KR20080057300A - 6-헤테로아릴피리도인돌론 유도체, 그의 제법 및 그의치료적 용도 - Google Patents

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KR20080057300A
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이브떼 뮈노이스
사미르 제그함
베르나르 부리
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파올라 씨아뻬띠
장-마리 데로크
까밀-조지 베르무스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008027824353-PCT00298
식 중에서,
- R1은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬 기, CN, CF3 또는 CHF2 기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬 기를 나타내고;
- R3은 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고;
- R4는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R5는 수소 원자, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기를 나타낸다.
6-헤테로아릴피리도인돌론 유도체, 종양 세포 증식, 암

Description

6-헤테로아릴피리도인돌론 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 용도 {6-HETEROARYLPYRIDOINDOLONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 6-헤테로아릴피리도인돌론 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
프랑스 특허 번호 97 08409에는 화학식 A의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112008027824353-PCT00001
식 중에서,
- x는 수소 또는 염소 원자 또는 메틸 또는 메톡시 기이고;
- r1은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기이고;
- r2는 메틸 또는 에틸 기이거나; 또는 달리
- r1 및 r2는 함께 (CH2)3 기를 형성하고;
- r3은 할로겐 원자 또는 메틸 또는 메톡시 기로 임의로 치환된 페닐 기, 또는 티에닐 기이다.
상기 특허의 기재에는, GABAA-수용체-관련 오메가 조절 부위에 대해 친화성을 갖는 화학식 A의 화합물이 GABAA-수용체 아형에 관련된 gaba작용성 전달 장애, 예컨대 불안증, 수면 장애, 간질 등에 관한 증상의 치료에 사용할 수 있는 것으로 언급되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2002/087574 및 WO 2002/087575에는 화학식 A의 화합물의 항암제, 및 다른 항암제와의 조합물로서의 용도가 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2004/041817에는 화학식 B의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112008027824353-PCT00002
(식 중에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 다양한 의미를 갖는다). 이들 화합물은 항암 활성을 나타낸다.
본 발명의 주제는 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
Figure 112008027824353-PCT00003
식 중에서,
- R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, CN, CF3 또는 CHF2 기이고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고;
- R3은 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이고;
- R4는
Figure 112008027824353-PCT00004
로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 또는 (C1-C4)알콕시 기이고;
- R6은 수소 원자; -SO2-R12 기; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오 로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, -CO-NH-R10, 또는 -CO-(C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬 기로부터 선택되고;
- R7은 수소 원자; (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4) 알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, -CO-NH-R10, 또는 -CO-(C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬 기로부터 선택되고;
- R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이거나; 또는 달리
- R8 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피 페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 그의 제2 질소 원자 상에서 임의로 치환된 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R10은 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C1-C4)알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬 기, (C5-C6)헤테로시클로알킬 기, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬 기이고;
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
- R12는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬알킬- 기, 또는 (C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬- 기이고;
- m은 1 또는 2이고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- Hal은 할로겐 원자이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부이다.
염은 유리하게는 제약상 허용되는 산과 함께 제조할 수 있으나, 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용할 수 있는 다른 산의 염도 본 발명의 일부이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 분자, 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부이다.
본 발명의 맥락에서:
- "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 하고;
- "(C1-C6)알킬 기"는 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 하며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 기, 및 또한 이들의 이성질체를 언급할 수 있고;
- "(C1-C6)알콕시 기"는 O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 하고;
- "(C3-C6)시클로알킬 기"는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기가 있고;
- "(C5-C6)헤테로시클로알킬 기"는 특히 그 자체가 알킬 라디칼로 임의로 치환된 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 모르폴리닐, 피페리딘, 피롤리딘 및 피 페라지닐 고리이다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서,
- R4가 R7로 치환된 1,3-티아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물;
- R4가 R7로 치환된 1,3,4-티아디아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물;
- R4가 R7로 치환된 1,3-옥사졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IC의 화합물;
- R4가 R7로 치환된 이속사졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 ID의 화합물;
- R4가 R6 및 R7로 치환된 1H-피라졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물;
- R4가 R6 및 R7로 치환된 1,2,3-트리아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IF의 화합물
이 구별된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서,
- R1이 수소 원자, 메틸 또는 CHF2이고;
- R2가 메틸이고;
- R3이 2,4-디클로로페닐; 4F 페닐 또는 4Cl-페닐이고;
- R4가
Figure 112008027824353-PCT00005
로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
- R5가 수소 원자이고;
- R6이 수소 원자; -SO2-R12 기; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4) 알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, 또는 CO-NH-R10 기로부터 선택되고;
- R7이 수소 원자; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4) 알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, 또는 CO-NH-R10 기로부터 선택되고;
라디칼 R8, R9, R10, R11, 및 n 및 m이 상기 정의를 갖는,
염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 바람직한 화합물을 언급할 수 있다.
비제한적인 예로서, R6 및/또는 R7이
- -(CH2)n-NR8R9 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2 또는 CH2-헤테로시클로알킬일 수 있고;
- -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 -(CH2)n-NH-(CH2)m-헤테로시클로알킬일 수 있고;
- -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 -(CH2)n-O-(CH2)m-헤테로시클로알킬일 수 있고;
- -(CH2)nHal 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 CH2-Cl일 수 있고,
- -(C1-C6)알킬-O-R10 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 CH2-OH, CH2-O-CH3 또는 CH2-O-C2H5일 수 있고,
- CO-NH-R10 기인 경우에는, 이러한 기는, 예를 들어 -CO-NH-(C1-C4)알킬일 수 있는 라디칼을 언급할 수 있다.
R6 또는 R7이 -(CH2)n-NR8R9 기, -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, 또는 -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기 (여기서, NR8R9는 특히 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환된 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼임)인 경우를 주목할 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:
<화학식 I>
Figure 112008027824353-PCT00006
식 중에서,
- R1은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
- R3은 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬 기 및 (C1-C4) 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이고;
- R4는
Figure 112008027824353-PCT00007
로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬 기 또는 (C1-C4) 알콕시 기이고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
- R7은 수소 원자, (C1-C4) 알킬 기, -(CH2)n-NR8R9 기, -(CH2)nHal 기, -CH2-O-R10 기 또는 -(CH2)n-COOR11 기이고;
- R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이거나; 또는 달리
- R8 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피 페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R10은 수소 원자, (C1-C4) 알킬 기, (C1-C4) 알킬카르보닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬카르보닐 기이고;
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
- n은 0 또는 1이고;
- Hal은 할로겐 원자이다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서,
- R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
- R2가 메틸이고;
- R3이 2,4-디클로로페닐이고;
- R4가
Figure 112008027824353-PCT00008
로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
- R5가 수소 원자이고;
- R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
- R7이 수소 원자, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 에톡시메틸, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸, [(시클로프로필카르보닐)옥시]메틸, 메톡시카르보닐, 2-메톡시-2-옥소에틸 또는 카르복시메틸인
염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 바람직한 화합물을 언급할 수 있다.
후자의 그룹의 화합물 중에서,
- R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
- R2가 메틸이고;
- R3이 2,4-디클로로페닐이고;
- R4가
ㆍ 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일, 2-(에톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일, 2-[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸]-1,3-티아졸-4-일, 또는 2-[(시클로프로필카르보닐)옥시]메틸;
ㆍ 1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-아미노-1,3-티아졸-2-일, 4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일, 4-(피 롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일, 또는 4-(카르복시메틸)-1,3-티아졸-2-일;
ㆍ 1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-아미노-1,3-옥사졸-4-일, 2-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-4-일, 2-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸-4-일, 또는 2-[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸]-1,3-옥사졸-4-일;
ㆍ 1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 또는 2-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸-5-일;
ㆍ 1,3-옥사졸-2-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 또는 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일;
ㆍ 이속사졸-5-일, 4-메틸이속사졸-5-일, 또는 3-(메톡시카르보닐)이속사졸-5-일;
ㆍ 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일, 3-메틸-1H-피라졸-5-일, 또는 3-아미노-1H-피라졸-5-일;
ㆍ 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 또는 1-에틸-1H-피라졸-3-일;
ㆍ 3-아미노-1H-피라졸-4-일;
ㆍ 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일;
ㆍ 1H-1,2,3-트리아졸-4-일이고;
- R5가 수소 원자인
염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 6-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- [4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 6-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 6-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 및 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(4-브로모페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-메톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9- 디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(4-클로로페닐)-6-(2-에톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
- 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온.
하기 텍스트에서, 용어 "보호기 Gp 또는 G'p"는, 먼저 합성 동안에 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호하고, 그 다음으로 합성 말미에 순전한 반응성 관능기를 재생성시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 한다. 보호기의 일례 및 또한 보호 방법 및 탈보호 방법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)]에 나타나 있다.
하기 텍스트에서, 용어 "이탈기"는, 전자쌍의 이탈과 함께 불균일 결합 절단에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 한다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또 다른 기로 용이하게 대체할 수 있 다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 일례 및 또한 그의 제법에 대한 언급은 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985]에 제시되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법, 예컨대 하기에 기재하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00009
인 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00010
Figure 112008027824353-PCT00011
식 중에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
상기 반응은 N-메틸피롤리딘-2-온, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00012
인 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00014
식 중에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
상기 반응은 용매 없이 또는 아세토니트릴 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
특히, N-메틸피롤리돈-2-온과 같은 용매 중에 Cu2O, 팔라듐(II) 아세테이트 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 존재하에 주위 온도 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸과 반응시켜
Figure 112008027824353-PCT00015
인 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00016
식 중에서,
R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
본 발명에 따라, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00017
인 화학식 IB의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00018
Figure 112008027824353-PCT00019
식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 POCl3의 존재하에, 주위 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라, 화학식 II의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00020
인 화학식 IC의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112008027824353-PCT00021
Figure 112008027824353-PCT00022
식 중에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
상기 반응은 용매 없이 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에, 주위 온도 내지 160 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라, A) 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 산의 관능성 유도체와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고, B) 이와 같이 수득된 화학식 XII의 화합물을 산의 작용을 통해 고리화시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00023
인 화학식 IC의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00024
Figure 112008027824353-PCT00025
Figure 112008027824353-PCT00026
식 중에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
단계 A)에서, 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 산 그 자체로 처리하는 경우에, 상기 방법은 디클로로메탄, 디클로로에탄, N-N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 펩티드 화학에서 사용되는 커플링제의 존재하에, -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
산 (XI)의 관능성 유도체로서, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, C1-C4 알킬 에스테르 (여기서, 알킬은 선형 또는 분지형임), 또는 활성화 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 에스테르를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방법에서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 화학식 XI의 산과의 반응에 의해 수득된 산 클로라이드를, 염소화된 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 또는 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매 중 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 비활성 분위기하 0 ℃ 내지 주위 온도에서 화학식 X의 화합물과 반응시킬 수 있다.
변형법은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 클로로포르메이트를 화학식 XI의 산과 반응시켜 화학식 XI의 산의 혼합 무수물을 제조하는 것, 및 이를 디클로로메탄과 같은 용매 중 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 비활성 분위기 하 주위 온도에서 화학식 X의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다.
단계 B에서, 고리화 반응은 0 ℃ 내지 주위 온도에서 황산과 같은 산의 작용을 통해 수행한다.
특히,
Figure 112008027824353-PCT00027
인 화학식 IC의 화합물은, 촉매량의 4-톨루엔 술폰산과 같은 산의 존재하에 주위 온도 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 X의 화합물을 트리에틸 오르토아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
특히 또한,
Figure 112008027824353-PCT00028
인 화학식 IC의 화합물은, 메탄올과 같은 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 XIII의 화합물을 1-[(이소시아노메틸)술포닐]-4-메틸벤젠과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00029
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00030
인 화학식 IC의 화합물은, 화학식 XIV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00031
<화학식 V>
Figure 112008027824353-PCT00032
식 중에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
상기 반응은 문헌 [Chem. Ber., 1982,115 (7),2494-2507]에 기재된 작업 조건에 따라 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00033
인 화학식 IC의 화합물은 문헌 [Tetrahedron, 1989,45(19),6249-6262]에 기재된 작업 조건에 따라 화학식 XIV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
특히,
Figure 112008027824353-PCT00034
인 화학식 IC의 화합물은, H3PO4과 같은 산의 존재하에 주위 온도 내지 170 ℃의 온도에서 화학식 XIV의 화합물을 1,3-디옥솔-2-온과 반응시켜 제조할 수 있다.
특히 또한,
Figure 112008027824353-PCT00035
인 화학식 IC의 화합물은 황산과 같은 산의 존재하에 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 화학식 XV 화합물을 프로파르길 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00036
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특히, 최종적으로,
Figure 112008027824353-PCT00037
인 화학식 IC의 화합물은, 화학식 XVI의 화합물의 고리화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00038
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 고리화는 아세트산수은의 존재 및 아세트산과 같은 산의 존재하에 주위 온도 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00039
인 화학식 ID의 화합물은, 화학식 XVII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00040
식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 메탄올과 같은 용매 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00041
인 화학식 ID의 화합물은, 화학식 XVIII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00042
식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 메탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00043
인 화학식 ID의 화합물은, 화학식 XX의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00044
식 중에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 메탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00045
인 화학식 IE의 화합물은, 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 XVII>
Figure 112008027824353-PCT00046
Figure 112008027824353-PCT00047
식 중에서, R1, R2 , R3, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바 와 같다.
상기 반응은 메탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00048
인 화학식 IE의 화합물은, 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 XVIII>
Figure 112008027824353-PCT00049
식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00050
인 화학식 IE의 화합물은, 화학식 XX의 화합물을 히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 XX>
Figure 112008027824353-PCT00051
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 에탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
특히,
Figure 112008027824353-PCT00052
인 화학식 IE의 화합물은 화학식 XXI의 화합물을 히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00053
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 MeOH와 같은 용매 중 아세트산과 같은 산의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라,
Figure 112008027824353-PCT00054
인 화학식 IF의 화합물은, 화학식 XXII의 화합물을 나트륨 아지드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008027824353-PCT00055
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 염화암모늄의 존재하에 주위 온도 내지 200 ℃의 온도에서 수행한다.
또한, R1 및/또는 R2가 (C1-C4)알킬 기인 화학식 I의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 R1 및/또는 R2가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, R4가 R7 = -(CH2)n-NR8R9로 치환된 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은, 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 R7 = -(CH2)n-Hal 인 상응하는 화학식 I의 화합물을 화학식 HNR8R9의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, R4가 R7 = -CH2-O-R10 및 R10 = (C1-C4)알킬로 치환된 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 R7 = -CH2-OH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, R4가 R7 = -CH2-O-R10, 및 R10 = (C1-C4)알킬카르보닐 또는 (C3-C6)시클로알킬카르보닐로 치환된 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 주위 온도에서 R7 = -CH2-OH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬카르보닐 할라이드 또는 (C3-C6)시클로알킬카르보닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, R4가 R6 = (C1-C4)알킬로 치환된 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 R6 = H인 상응하는 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 순차적으로 반응 매질로부터 분리하고 정제할 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물은 통상의 기법에 따라 유리 염기 또는 염의 형태로 단리된다.
화학식 II의 화합물은 프리델-크라프트(Friedels-Craft) 반응의 조건에 따라 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112008027824353-PCT00056
Figure 112008027824353-PCT00057
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자이다.
따라서, 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중 염화알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에 0 ℃ 내지 주위 온도에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 IV의 화합물은, N-메틸피롤리딘-2-온과 물의 혼합물 중에 주위 온도 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 XV의 화합물을 O,O'-디에틸디티오인산염과 반응시 켜 제조한다.
<화학식 XV>
Figure 112008027824353-PCT00058
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있으며, WO 2004/041817에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 XXV의 화합물을 통상적으로 가수분해시켜 제조한다.
<화학식 XXV>
Figure 112008027824353-PCT00059
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Alk는 (C1-C2)알킬이다.
상기 반응은 물과의 혼합물로서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중 수산화칼륨과 같은 염기의 작용을 통해 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
화학식 VIII 및 화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 X의 화합물은, 클로로포름과 같은 용매 중에 주위 온도에서 화학식 II의 화합물과 헥사메틸렌테트라민을 반응시키고, 이어서 산 가수분해시켜 제조한다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 XIII의 화합물은 피리딘과 같은 염기, 아세트산과 같은 산 및 라니(Raney(등록상표)) 니켈과 같은 촉매의 존재하에 주위 온도 내지 반응 매질의 환류 온도에서 화학식 XV의 화합물을 NaH2PO2와 반응시켜 제조한다.
화학식 XIV의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 VI의 화합물을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔과 반응시켜 제조한다.
화학식 XV의 화합물은 공지되어 있으며, WO 2004/041817에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 XVI의 화합물은 상기된 펩티드 커플링 방법에 따라 화학식 VII의 화합물을 프로파르길아민과 반응시켜 제조한다.
화학식 XVII의 화합물은 고온 조건하에서 화학식 XXVI의 화합물을 브레데렉 시약[Bredereck's reagent; tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄]과 반응시켜 제조한다.
<화학식 XXVI>
Figure 112008027824353-PCT00060
식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XVIII의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 R7 = H인 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112008027824353-PCT00061
식 중에서,
R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Alk는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 XIX의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 XX의 화합물은, 물과 혼합물로서 에탄올과 같은 용매 중에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 II의 화합물을 시안화칼륨과 반응시켜 제조한 다.
화학식 XXI의 화합물은 고온 조건하에서 화학식 XXVIII의 화합물을 브레데렉 시약과 반응시켜 제조한다.
Figure 112008027824353-PCT00062
식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XXII의 화합물은 피롤리딘과 같은 용매 중 Pd(PPh3)4의 존재하에 150 ℃의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 (트리메틸실릴)아세틸렌과 반응시키고, 이어서 염기성 가수분해시켜 제조한다.
화학식 XXIII 및 화학식 XXV의 화합물은 공지되어 있으며, WO2004/041817에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 XXIV 및 화학식 XXVII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조한다.
화학식 XXVI의 화합물은, 디클로로메탄과 같은 용매 중 염화알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에 0 ℃ 내지 주위 온도에서 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112008027824353-PCT00063
식 중에서, R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XXVIII의 화합물을 하기 반응식 I에 따라 제조한다.
Figure 112008027824353-PCT00064
달리 언급하지 않는 한, 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 DMSO-d6 중에서 기록하였으며, 2.50 ppm의 테트라메틸실란인 참조물을 DMSO-d6 중에 위치시켰다.
NMR로 관찰되는 신호는 하기 방식으로 표현된다: s: 단일선; bs 넓은 단일선, d: 이중선, s.d: 분리된 이중선; t: 삼중선, st: 분리된 삼중선; q: 사중선; m: 분리되지 않은 피크; mt: 다중선.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 한정되지 않으며, 단지 본 발명을 예시한다. 예시되는 특정 수의 화합물은, 본 발명의 특정 화합물의 화학식 및 물성을 나타낸 하기 표 I에 제시되는 것들을 참고한다.
하기 제법 및 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
PE: 석유 에테르
NMP: N-메틸피롤리딘-2-온
LAH: 수소화리튬알루미늄
THF: 테트라히드로푸란
Ether: 디에틸 에테르
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
dppp: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
iPrOH: 프로판-2-올
브레데렉 시약: tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페 이트
CNBr: 브롬화시아노겐
AT: 주위 온도
Mp: 융점
제법 1.1
6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) N'-페닐포름산 히드라지드
K2CO3 25 g을 메틸 포르메이트 150 ml 및 물 60 ml 중 페닐히드라진 염산염 20 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 프로판-2-올/석유 에테르 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 18.8 g을 수득하였다.
B) N-메틸-N'-페닐아세토히드라지드
THF 중 2M LiAlH4 170 ml의 용액을 환류시키고, THF 120 ml 중 전 단계로부터의 화합물 18.8 g의 현탁액을 서서히 첨가하고, 환류를 15시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 빙욕조 중에서 냉각시키고, 물 6 ml에 이어 1N NaOH 20 ml를 적가하고, 무기 염을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 150 ml에 녹이고, 물 100 ml 중 K2CO3 48 g의 용액에 이어서 아세트산 무수물 11 ml를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침강시킴으로써 분리한 후에, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 형성된 결정질 생성물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 19.9 g을 수득하였다.
C) N-[1,3-디히드로-2H-인돌-2-일리덴]메탄아민 염산염
POCl3 80 ml 중 전 단계로부터의 화합물 19.9 g의 용액을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하였다. 침전물을 EtOH 60 ml에 녹이고, 생성물을 4시간 동안 환류시키고, 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 12 g을 수득하였다.
D) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
AcOH 25 ml 중 전 단계로부터의 화합물 5 g의 용액을 15분 동안 110 ℃에서 가열하고, 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 7.5 g을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 프로판-2-올/석유 에테르 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하였다. 예상 화합물 7.8 g을 수득하였다.
E) 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DCM 60 ml 중 전 단계로부터의 화합물 2 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, AlCl3 3.1 g에 이어서 브로모아세틸 클로라이드 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, EtOAc로 추출하고, EtOAc/시클로헥산 (50/50; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 1.2 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00065
제법 1.2
6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) N,1-디메틸-1H-인돌-2-아민
본 화합물은 WO 2004/041817에 기재된 방법에 따라 제조하였다. Mp = 249 ℃.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
AcOH 15 ml 중 전 단계로부터의 화합물 3 g의 용액을 15분 동안 환류시키고, 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 4.2 g을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 EtOAc로 세척하였다. 예상 생성물 4.1 g을 수득하였다.
C) 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DCM 40 ml 중 전 단계로부터의 화합물 1.2 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, AlCl3 1.8 g을 첨가하고, 이어서 브로모아세틸 클로라이드 0.6 ml를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 1 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00066
제법 1.3
6-(클로로아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DCM 25 ml 중 제법 1.2의 단계 B로부터의 화합물 0.7 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, AlCl3 1.04 g을 첨가하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드 0.19 ml를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc, 최종적으로 EtOAc/MeOH/NH3 (90/10/1; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 수득된 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (25/75; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.56 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00067
제법 1.4
6-브로모-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
본 화합물은 WO 2004/041817의 실시예 114에 기재된 방법에 따라 제조하였다. Mp = 386 ℃ (분해).
제법 1.5
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴
A) N'-(4-시아노페닐)아세토히드라지드
아세트산나트륨 2.7 g을 아세트산 40 ml 중 4-시아노페닐히드라진 염산염 5 g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 80 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (90/10; v/v) 혼합물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 4.8 g을 수득하였다.
B) N'-(4-시아노페닐)-N,N'-디메틸아세토히드라지드
DMF 20 ml 중 전 단계에서 수득된 화합물 4.8 g의 용액을 DMF 50 ml 중 오일 중 60%의 NaH 2.8 g의 현탁액에 주위 온도에서 적가하고, 기체가 더 이상 발생하지 않을 때까지 혼합물을 교반하였다. 메틸 요오다이드 6.8 ml를 후속적으로 첨가하고, 이어서 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PE에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 4.5 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00069
C) 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르보니트릴
POCl3 30 ml 중 전 단계에서 수득된 화합물 4.0 g의 용액을 75 ℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 3.4 g을 수득하였다.
D) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴
아세트산 4 ml 중 전 단계에서 수득된 화합물 0.4 g의 혼합물을 100 ℃에서 15분 동안 가열하고, 이어서 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레 이트 0.43 g을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 베이지색 침전물을 여과-건조시키고, 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH에 녹이고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 예상 화합물 0.5 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00070
제법 1.6
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오아미드
O,O'-디에틸디티오인산염 0.4 ml를 NMP 10 ml 및 물 1.5 ml 중 제법 1.5로부터의 화합물 0.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물에 이어서 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 침전물을 MeOH에 녹이고, 용매를 진공하에 농축시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (99/1; v/v) → (98/2; v/v)로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.41 g을 수득하였다.
제법 1.7
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드
NaH2PO2 3.4 g 및 라니(등록상표) 니켈 1.7 ml를 피리딘 30 ml, 아세트산 10 ml 및 물 6 ml 중 제법 1.5로부터의 화합물 0.45 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 36시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. 촉매를 여과하고, MeOH를 사용하는 세척을 수행하고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE (50/50; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.2 g을 수득하였다. Mp = 284 ℃.
제법 1.8
2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
NaBH4 0.06 g을 EtOH 15 ml 중 제법 1.7로부터의 화합물 0.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 6N NaOH 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH에 녹이고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 예상 화합물 0.49 g을 수득하였다.
B) 6-(클로로메틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
메틸술포닐 클로라이드 0.27 ml를 DCM 10 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.49 g 및 트리에틸아민 0.53 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 반응 혼합물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.4 g을 수득하였다.
C) [3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]아세토니트릴
DMSO 3 ml를 DCM 2 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.2 g과 NaCN 0.049 g의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 침강에 의해 분리시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 진공하에 증발시켰다. 예상 화합물 0.18 g을 수득하였다.
D) 2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴
전 단계로부터의 화합물 0.18 g과 브레데렉 시약 5 ml의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, PE 및 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물에 이어서 PE/프로판-2-올 (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 침전물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 진공하에 증발시켰다. 예상 화합물 0.15 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00071
제법 1.9
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-메틸-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DCM 60 ml 중 제법 1.1의 단계 D로부터의 화합물 1.5 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, AlCl3 2.33 g 및 이어서 아세틸 클로라이드 0.624 ml를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 여과-건조시킨 액체를 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물과 침전물을 합하고, 조합물을 MeOH/에테르 혼합물로 분쇄시키고, 생성물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 1.36 g을 수득하였다.
B) 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60%의 NaH 0.311 g 및 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 0.69 ml를 DMF 13 ml 중 전 단계로부터의 화합물 1 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 NaCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 시클로헥산 및 이어서 시클로헥산/EtOAc 혼합물 (90/10; v/v) → (50/50; v/v)의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.639 g을 수득하였다.
C) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-메틸-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
브레데렉 시약 5 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.25 g의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, PE를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하고, 건조시켰다. 예상 화합물 0.236 g을 수득하였다.
제법 1.10
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) N'-(4-요오도페닐)아세토히드라지드
아세트산 80 ml 중 4-요오도페닐히드라진 10 g의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 9 g을 수득하였다.
B) N'-(4-요오도페닐)-N,N'-디메틸아세토히드라지드
DMF 30 ml 중 전 단계로부터의 화합물 9 g의 용액을 DMF 50 ml 중 오일 중 60%의 NaH 3.9 g의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 6.1 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추 출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 오일성 잔류물을 PE로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 6.7 g을 수득하였다.
C) N-[5-요오도-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-일리덴)메탄아민 염산염
전 단계로부터의 화합물 6.7 g과 POCl3 50 ml의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하였다. 침전물을 EtOH 20 ml에 녹이고, 생성물을 5시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 4.4 g을 수득하였다.
D) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-요오도-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
아세트산 8 ml 중 전 단계로부터의 화합물 1.4 g의 용액을 15분 동안 환류시키고, 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 1.2 g을 첨가하고, 이어서 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 수득된 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (25/75; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 1.3 g을 수득하였다. Mp = 223-225 ℃.
E) 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
Cu2O 0.5 g을 NMP 15 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.4 g의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 스파징(sparging)하여 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 0.075 g, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 0.273 g 및 트리부틸-(1-에톡시비닐)스탄난 0.64 ml를 후속적으로 첨가하고, 이어서 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 100 ml에 붓고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 침전물을 크로마토그래피시켰다. 수득된 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.15 g을 수득하였다. Mp = 254-255 ℃.
F) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
브레데렉 시약 5 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.5 g의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, PE를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하였다. 예상 화합물 0.575 g을 수득하였다.
제법 1.11
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스아미드
DMF 8.5 ml 중 제법 1.10의 단계 D로부터의 화합물 1.28 g, PdCl2(PPh3)2 0.055 g 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 2.24 ml의 용액을 CO로 5분 동안 스파징하고, 이어서 혼합물을 CO의 분위기하 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, MeOH 1.39 ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N H2SO4 56 ml에 붓고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물에 이어서 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. EtOAc/시클로헥산 (80/20; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 침전물 및 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.6 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00072
제법 1.12
4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2,4-디옥소부타노에이트
DMF 4 ml 중 제법 1.10의 단계 E로부터의 화합물 0.3 g의 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 오일 중 60%의 NaH 0.036 g 및 디메틸 옥살레이트 0.1 g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 2.4N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발 시켰다. 예상 화합물 0.46 g을 수득하였으며, 이 화합물을 그 자체로 사용하였다.
제법 1.13
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-프로피오닐-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DCM 50 ml 중 제법 1.2의 단계 B로부터의 화합물 0.9 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, AlCl3 1.34 g을 소량씩 첨가하고, 이어서 프로피오닐 클로라이드 0.5 ml를 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (90/10; v/v) 혼합물에 용해시키고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.65 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
전 단계로부터의 화합물 0.6 g과 브레데렉 시약 2 ml의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, PE를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.63 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00073
제법 1.14
1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]부탄-1,3-디온
오일 중 60%의 NaH 0.052 g과 THF 2 ml 중 EtOAc 0.12 ml의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF 2 ml 중 제법 1.10의 단계 E로부터의 화합물 0.246 g의 용액, EtOH 2 방울 및 디벤조-18-크라운-6 0.0035 g을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 1N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH로 세척하였다. 예상 화합물 0.242 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00074
제법 1.15
3-(2,4-디클로로페닐)-6-에티닐-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[(트리메틸실릴)에티닐]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
피롤리딘 5 ml 중 제법 1.10의 단계 D로부터의 화합물 0.5 g, (트리메틸실릴)아세틸렌 0.161 ml 및 Pd(PPh3)4 0.06 g의 용액을 아르곤으로 5분 동안 스파징하고, 이어서 혼합물을 마이크로파 내 150 ℃에서 가열하였다. EtOAc/시클로헥산 (70/30; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 반응 혼합물을 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.292 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-에티닐-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
KOH 0.079 g을 THF 6.7 ml, MeOH 1.7 ml 및 물 0.3 ml 중 전 단계로부터의 화합물 0.29 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc/시클로헥산 (80/20; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 수득된 생성물을 MeOH로 분쇄시키고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH로 세척하였다. 예상 화합물 0.2 g을 수득하였다. Mp = 184-185 ℃.
제법 1.16
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실산
A) 메틸 4-(2-아세틸히드라지노)벤조에이트
메틸 4-히드라지노벤조에이트 5.5 g을, 아세트산나트륨 2.4 g을 함유한 AcOH 38.2 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 무기물을 여과-건조시키고, 이어서 증발을 수행하고, 생성물을 최소량의 Et2O에 녹였다. 생성물을 여과-건조시켜서 예상 화합물 7.97 g을 수득하였다.
B) 메틸 4-(2-아세틸-1,2-디메틸히드라지노)벤조에이트
95%의 NaH 2.95 g을 DMF 90 ml 중에 현탁시키고, 최소량의 DMF 용액 중 전 단계로부터의 화합물 8.135 g을 적가하고, 이어서 몇 분 후에, 메틸 요오다이드 9.75 ml를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 매질을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 예상 화합물 5.4 g을 수득하였다.
C) 메틸 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르복실레이트
전 단계로부터의 화합물 5.4 g 및 인 옥시클로라이드 62 ml를 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 매질을 증발시키고, 생성물을 EtOAc에 녹였다. 형성된 고체를 여과-건조시키고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 예상 화합물 4 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00075
D) 메틸 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트
아세트산 100 ml 중 전 단계에서 수득된 화합물 25.47 g과 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 27.4 g의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 빙수 혼합물 500 ml에 붓고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물에 이어서 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 예상 화합물 22 g을 수득하였다.
E) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리 도[2,3-b]인돌-6-카르복실산
물 90 ml 중 KOH 펠렛 5.14 g의 용액을 MeOH 100 ml 중 전 단계에서 수득된 화합물 9.5 g의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 및 이어서 빙욕조에서 냉각시킨 후, 5N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 1로 산성화시키고, 물로 희석하여 교반하였다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 예상 화합물 9.1 g을 수득하였다.
제법 1.17
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-N-프로프-2-인-1-일-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스아미드
DCM 7 ml 및 DMF 1.3 ml 중 제법 1.16으로부터의 화합물 0.2 g, 프로파르길아민 0.038 ml, PyBOP 0.285 g 및 DIPEA 0.096 ml의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NH4Cl 용액에 녹이고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 혼합물에 용해시키고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.21 g을 수득하였다.
실시예 1: 화합물 번호 1
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
티오아세트아미드 0.08 g을 NMP 3 ml 중의 제법 1.1로부터의 화합물 0.5 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 침강시켜 분리하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/PE (50/50; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, EtOAc로 세척하였다. 예상 화합물 0.21 g을 수득하였다, Mp > 350℃ (분해).
Figure 112008027824353-PCT00076
실시예 2: 화합물 번호 2
6-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
티오우레아 0.04 g을 MeOH 7 ml 중의 제법 1.1로부터의 화합물 0.2 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 포화 K2CO3 용액으로 분쇄하고, 여과-건조시키고, 물에 이어서 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 0.17 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00077
실시예 3: 화합물 번호 3
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) [4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트
2-아미노-2-티옥소에틸 피발레이트 0.12 g을 EtOH 15 ml 중의 제법 1.1로부터의 화합물 0.33 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH에 녹이고, EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.18 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 5 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.18 g의 현탁액을 MeOH 10 ml 중의 나트륨 0.016 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 교반하에 AT에서 16시간 동안 두었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (90/10; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.06 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00078
실시예 4: 화합물 번호 4
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
아세트아미드 0.064 g을 NMP 2 ml 중의 제법 1.1로부터의 화합물 0.2 g의 용 액에 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH 5 ml에 녹이고, 분쇄를 수행하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하였다. 예상 화합물 0.12 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00079
실시예 5: 화합물 번호 5
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 6-(아미노아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
클로로포름 혼합물 13 ml 중의 제법 1.1로부터의 화합물 0.845 g 및 헥사메틸렌테트라민 0.255 g의 혼합물을 교반하에 AT에서 20시간 동안 두었다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, DCM에 이어서 에테르로 세척하였다. 침전물을 EtOH 3.5 ml에 녹이고, 37% HCl 0.395 ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 예상 화합물 0.547 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로- 2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
파라-톨루엔술폰산 일수화물 6 mg을 트리에틸 오르토아세테이트 10 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 45분 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 용해시키고 EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH (97/3; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.045 g을 수득하였다, Mp = 338-340℃.
실시예 6: 화합물 번호 6
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
티오아세트아미드 0.047 g을 MeOH 20 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.2 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하였다. 침전물을 DCM에 용해시키고 DCM/MeOH (99/1; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.13 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00080
실시예 7: 화합물 번호 7
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
N-메틸티오우레아 0.045 g을 MeOH 10 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.2 g의 용액에 첨가한 다음, 16시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 0.19 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00081
실시예 8: 화합물 번호 8
[4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트
2-아미노-2-티옥소에틸 피발레이트 0.25 g을 EtOH 20 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.45 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 침전물을 DCM에 용해시키고 DCM/MeOH (99/1; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 PE에 녹이고, 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.4 g을 수득하였다, Mp = 193-195℃.
Figure 112008027824353-PCT00082
실시예 9: 화합물 번호 9
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 번호 8 0.2 g을 MeOH 20 ml 중의 나트륨 0.017 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 6시간 동안 두었다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물, 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물에 이어서 DCM로 세척하였다. 예상 화합물 0.16 g을 수득하였다, Mp = 261-262℃.
Figure 112008027824353-PCT00083
실시예 10: 화합물 번호 10
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60% NaH 0.02 g을 DMF 10 ml 중의 화합물 번호 9 0.13 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 30분 동안 두었다. 요오도에탄 0.05 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 PE로 녹이고 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.1 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00084
실시예 11: 화합물 번호 11
[4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-2-일]메틸 시클로프로판카르복실레이트
시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.1 ml를 피리딘 5 ml 중의 화합물 번호 9 0.1 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 교반하에 AT에서 48시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (90/10; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (10/90; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.105 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00085
실시예 12: 화합물 번호 12
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1,3-옥사졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
포름아미드 1 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.1 g의 용액을 160℃에서 35분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.042 g을 수득하였다, Mp = 221-222℃.
Figure 112008027824353-PCT00086
실시예 13: 화합물 번호 13
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
아세트아미드 0.22 g을 NMP 2 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.3 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액 및 1N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (90/10; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.11 g을 수득하였다, Mp = 222-223℃.
Figure 112008027824353-PCT00087
실시예 14: 화합물 번호 14
6-(2-아미노-1,3-옥사졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
우레아 0.22 g을 NMP 2 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.3 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. MeOH에 용해시킨 침전물을 EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.04 g을 수득하였다, Mp = 295-297℃.
Figure 112008027824353-PCT00088
실시예 15: 화합물 번호 15
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세트아미드 0.39 g을 NMP 2 ml 중의 용제법 1.2로부터의 화합물 0.2 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 150℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. EtOAc/DCM 혼합물에 용해된 침전물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (10/90; v/v) 혼합물에 녹이고 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.035 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00089
실시예 16: 화합물 번호 16
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60% NaH 0.032 g을 DMF 4 ml 중의 화합물 번호 15 0.12 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 교반하에 AT에서 30분 동안 두었다. 요오도에탄 0.06 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물에 부었다, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE (20/80; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.07 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00090
실시예 17: 화합물 번호 17
[4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-옥사졸-2-일]메틸 피발레이트
피발로일 클로라이드 0.14 ml를 피리딘 4 ml 중의 화합물 번호 15 0.1 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 교반하에 AT에서 2시간 동안 두었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 에테르/PE 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.07 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00091
실시예 18: 화합물 번호 18
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 6-(아미노아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
상기 화합물은 제법 1.2로부터의 화합물을 사용하여 실시예 5의 단계 A에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 화합물은 실시예 5의 단계 B에 기재된 과정에 따라 제조하였다, Mp = 239-240℃.
실시예 19: 화합물 번호 19
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) N-[2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소에틸]-2-에톡시아세트아미드
DCM 3 ml 중의 실시예 18의 단계 A로부터의 화합물 0.25 g, 에톡시아세트산 0.058 ml, PyBOP 0.318 g 및 DIPEA 0.29 ml의 혼합물을 교반하에 AT에서 16시간 동안 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH (95/5; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.268 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
진한 H2SO4 0.5 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.268 g의 용액을 교반하에 AT에서 20시간 동안 두었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (50/50; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.04 g을 수득하였다, Mp = 179-180℃.
실시예 20: 화합물 번호 20
6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소프로판니트릴
KCN 0.19 g을 EtOH 11 ml 및 물 2 ml 중의 제법 1.2로부터의 화합물 0.7 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH/EtOAc 혼합물에 용해시키고 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (75/25; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.2 g을 수득하였다.
B) 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
히드라진 일수화물 0.2 ml를 EtOH 10 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.2 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 이 어서 EtOAc/MeOH/NH3 (90/10/0.2; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.05 g을 수득하였다, Mp = 284-286℃.
실시예 21: 화합물 번호 21
6-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
티오우레아 0.053 g을 MeOH 12 ml 중의 제법 1.3으로부터의 화합물 0.25 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 포화 K2CO3 용액, MeOH 및 EtOAc/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 0.18 g을 수득하였다, Mp = 272-273℃.
실시예 22: 화합물 번호 22
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
Cu2O 0.37 g을 NMP 10 ml 중의 제법 1.4로부터의 화합물 0.25 g의 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 0.055 g, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 0.2 g 및 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸 1 g을 후속적으로 첨가한 다음, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 30% AcOH 용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.06 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00092
실시예 23: 화합물 번호 23
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 번호 22 0.25 g을 DMF 10 ml 중의 오일 중 60% NaH 0.35 g의 현탁액에 첨가하고, 더 이상 기체가 방출되지 않을 때까지 혼합물을 교반하에 두었다. 요오드화메틸 0.07 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 1시간 동안 두었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (25/75; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하였다.
Figure 112008027824353-PCT00093
실시예 24: 화합물 번호 24
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
진한 H2SO4 10 ml를 -15℃로 냉각시키고, 제법 1.5로부터의 화합물 0.6 g 및 프로파르길 알코올 0.092 ml를 첨가하고, 혼합물을 교반하에 0℃에서 3시간 동안, 및 이어서 AT에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 얼음/H2O 혼합물에 붓고, Na2CO3를 pH = 7로 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH (99/1; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.015 g을 수득하였다, Mp = 258-261℃.
실시예 25: 화합물 번호 25
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.6으로부터의 화합물 0.2 g 및 클로로아세톤 3 ml의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 80℃에서 밤새 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물에 이어서 프로판-2-올/PE (50/50; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 0.175 g을 수득하였다, Mp = 255-257℃.
실시예 26: 화합물 번호 26
6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
아세토니트릴 5 ml 중의 제법 1.6으로부터의 화합물 0.2 g 및 브로모아세토 니트릴 0.04 ml의 혼합물을 밤새 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, MeOH을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (90/10; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 PE/MeOH/에테르 혼합물에 녹이고 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.06 g을 수득하였다, Mp > 300℃ (분해).
Figure 112008027824353-PCT00094
실시예 27: 화합물 번호 27
6-[4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
1,3-디클로로아세톤 0.073 g을 1,4-디옥산 6 ml 중의 제법 1.6으로부터의 화합물 0.2 g의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물, 이어서 에테르/MeOH (50/50; v/v) 혼합물, 및 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 침전물을 DCM/MeOH (99/1; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 에테르에 녹이고 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.145 g을 수득하였다, Mp = 277-281℃ (분해).
실시예 28: 화합물 번호 28
6-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 6-[4-(아지도메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
NaN3 0.16g을 DMSO 15 ml 중의 화합물 번호 27 0.4 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 침전물을 EtOAc/MeOH 혼합물에 녹이고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르/MeOH 혼합물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.33 g을 수득하였다.
B) 6-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 10 ml 및 아세트산 40 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.33 g 및 10% Pd/C 0.033 g의 혼합물을 AT에서 및 4 bar의 압력하에 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 K2CO3 용액에 녹이고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/트리에틸아민 (95/5/1; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 에테르로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.12 g을 수득하였다, Mp = 261-266℃.
실시예 29: 화합물 번호 29
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2- 일]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
K2CO3 0.068 g 및 피롤리딘 0.021 ml를 DMF 3 ml 중의 화합물 번호 27 0.1 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액에 붓고, 산성 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 2N NaOH 용액을 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 녹이고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/피리딘 혼합물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc/MeOH/NH4OH 28% (89/10/1; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 에테르로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.03 g을 수득하였다, Mp = 222-226℃.
실시예 30: 화합물 번호 31
메틸 [2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-4-일]아세테이트
메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 0.07 g을 1,4-디옥산 6 ml 중의 제법 1.6으로부터의 화합물 0.16 g의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물, 이어서 PE/프로판-2-올 (50/50; v/v) 혼합물, 이어서 에테르/MeOH (50/50; v/v) 혼합물, 및 이어서 에테르로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.145 g을 수 득하였다, Mp = 198-201℃.
실시예 31: 화합물 번호 32
[2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-4-일]아세트산
수산화리튬 일수화물 0.168 g을 MeOH 10 ml 및 물 3.5 ml 중의 화합물 번호 31 0.345 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N NaOH 용액에 붓고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 생성물을 6N HCl 용액을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH/AcOH (94.5/5/0.5; v/v/v), 이어서 (89/10/1; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.09 g을 수득하였다, Mp = 234-239℃.
실시예 32: 화합물 번호 33
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
1-[(이소시아노메틸)술포닐]-4-메틸벤젠 0.073 g 및 K2CO3 0.062 g을 MeOH 4 ml 중의 제법 1.7로부터의 화합물 0.145 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 물로 세척하였다. 침전물을 EtOAc/시클로헥산 (80/20; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래 피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH/DCM 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH로 세척하였다. 예상 화합물 0.048 g을 수득하였다, Mp = 170-174℃.
실시예 33: 화합물 번호 34
6-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
히드라진 일수화물 0.044 ml에 이어서 아세트산 0.029 ml를 MeOH 5 ml 중의 제법 1.8로부터의 화합물 0.15 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/EtOAc 혼합물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc, EtOAc/MeOH (95/5; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc/MeOH/트리에틸아민 (90/10/2; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 에테르로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.05 g을 수득하였다, Mp = 240-245℃.
실시예 34: 화합물 번호 35
3-(2,4-디클로로페닐)-6-이속사졸-5-일-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b] 인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-이속사졸-5-일-1-메틸-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 3 ml 중의 제법 1.9로부터의 화합물 0.236 g 및 히드록실아민 염산염 0.043 g의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, PE를 첨가하고, 형 성된 침전물을 여과-건조시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 예상 화합물 0.147 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-이속사졸-5-일-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
전 단계로부터의 화합물 0.147 g, 3M HCl 10 ml 및 THF 5 ml의 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 혼합물을 1N NaOH 용액을 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/EtOAc (50/50; v/v) 혼합물, EtOAc, 및 이어서 EtOAc/MeOH (95/5; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH 및 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 0.053 g을 수득하였다, Mp = 320-323℃.
실시예 35: 화합물 번호 36
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 4 ml 중의 제법 1.9로부터의 화합물 0.208 g 및 히드라진 일수화물 0.068 ml의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, PE를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, PE로 세척하고, 건조시켰다. 예상 화합물 0.149 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도-[2,3-b]인돌-2-온
전 단계로부터의 화합물 0.098 g, 3M HCl 6.7 ml 및 THF 3.3 ml의 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 용액을 1N NaOH 용액의 첨가에 의해 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 0.02 g을 수득하였다, Mp = 246-250℃.
실시예 36: 화합물 번호 37
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로-2H-피리도 [2,3-b]인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도 [2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60% NaH 0.011 g에 이어서 요오도메탄 0.017 ml를 DMF 2 ml 중의 실시예 35의 단계 A로부터의 화합물 0.099 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 밤새 두었다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (60/40; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.111 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로- 2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
전 단계로부터의 화합물 0.111 g, 3M HCl 7.4 ml 및 THF 3.7 ml의 혼합물을 100℃에서 4일 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 혼합물을 1N NaOH를 첨가하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (80/20; v/v) 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.028 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00095
실시예 37: 화합물 번호 38
3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도 [2,3-b]인돌-2-온
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-9-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,9-디히드로-2H-피리도 [2,3-b]인돌-2-온
MeOH 5 ml 중의 제법 1.9로부터의 화합물 0.15 g 및 에틸히드라진 옥살레이트 0.118 g의 용액을 밤새 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 예상 화합물 0.158 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도 [2,3-b]인돌-2-온
전 단계로부터의 화합물 0.158 g, 3M HCl 10 ml 및 THF 5 ml의 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 혼합물을 1N NaOH를 첨가하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (80/20; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH에 녹이고, 밤새 결정화시켰다. 형성된 결정성 생성물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 0.045 g을 수득하였다, Mp = 255-258℃.
실시예 38: 화합물 번호 39
3-(2,4-디클로로페닐)-6-이속사졸-5-일-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 3 ml 중의 제법 1.10으로부터의 화합물 0.221 g, 아세트산 0.042 ml 및 히드록실아민 염산염 0.051 g의 혼합물을 교반하에 AT에서 48시간 동안 두었다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 생성물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH/DCM/EtOAc 혼합물 중에서 분쇄하고 형성된 침전물을 여과-건조시켰다, Mp = 241-242℃.
실시예 39: 화합물 번호 40
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리 도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 1 ml 중의 제법 1.10으로부터의 화합물 0.114 g, 아세트산 0.021 ml 및 히드라진 일수화물 0.018 ml의 혼합물을 교반하에 AT에서 48시간 동안 두었다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 생성물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.027 g을 수득하였다, Mp = 281-282℃.
실시예 40: 화합물 번호 41
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60% NaH 0.033 g을 DMF 8 ml 중의 화합물 번호 40 0.23 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 5분 동안 두었다. 요오도메탄 0.051 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 밤새 두었다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 0.103 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00096
실시예 41: 화합물 번호 42
3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
오일 중 60% NaH 0.033 g을 DMF 8 ml 중의 화합물 번호 40 0.23 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 5분 동안 두었다. 요오도에탄 0.065 ml를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하에 AT에서 밤새 두었다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 에테르로 세척하였다.
Figure 112008027824353-PCT00097
실시예 42: 화합물 번호 43
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.11로부터의 화합물 0.2 g, 1,3-디옥솔-2-온 0.047 g 및 H3PO4 1 g의 혼합물을 170℃에서 밤새 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침강에 의한 분리 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.062 g을 수득하였다, Mp = 232-233℃.
실시예 43: 화합물 번호 44
메틸 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b] 인돌-6-일]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
A) 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1H-피라졸-3-카르복실산
히드라진 일수화물 0.04 ml를 EtOH 10 ml 중의 제법 1.12로부터의 화합물 0.364 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 이어서 혼합물 EtOAc/MeOH/트리에틸아민 (45/45/10; v/v/v)의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.27 g을 수득하였으며, 이 화합물을 그 자체로 사용하였다.
B) 메틸 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
H2SO4 0.1 ml를 MeOH 5 ml 중의 전 단계로부터의 화합물 0.27 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 피리딘/MeOH 혼합물에 녹이고, 생성물을 분쇄하고, 불용물을 여과-건조시키고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마 토그래피시켰다. 예상 화합물 0.068 g을 수득하였다, Mp = 290-292℃.
실시예 44: 화합물 번호 45
메틸 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]이속사졸-3-카르복실레이트
히드록실아민 염산염 0.156 g을 MeOH 5 ml 중의 제법 1.12로부터의 화합물 0.364 g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, MeOH에 이어서 에테르로 세척하였다. 예상 화합물 0.037 g을 수득하였다, Mp = 280-281℃.
실시예 45: 화합물 번호 46
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸이속사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
히드록실아민 염산염 0.09 g을 MeOH 7 ml 중의 제법 1.13으로부터의 화합물 0.3 g의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 교반하에 AT에서 48시간 동안 두었다. 형성된 침전물을 여과-건조시키고, 시클로헥산/EtOAc (75/25; v/v) 혼합물로 세척하였다. 예상 화합물 0.25 g을 수득하였다, Mp = 233-234℃.
실시예 46: 화합물 번호 47
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
MeOH 3 ml 중의 제법 1.14로부터의 화합물 0.12 g 및 히드라진 일수화물 0.109 g의 용액을 교반하에 AT에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH의 첨가에 의해 용해시키고 생성물을 EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH (95/5; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.09 g을 수득하였다, Mp = 309-310℃.
실시예 47: 화합물 번호 48
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
DMF 5 ml 중의 제법 1.15로부터의 화합물 0.178 g, NaN3 0.410 g 및 NH4Cl 0.337 g의 혼합물을 마이크로파로 190℃에서 30분 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (70/30; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 DCM/MeOH 혼합물에 녹이고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.031 g을 수득하였다, Mp = 274-275℃.
실시예 48: 화합물 번호 49
6-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
히드라진 카르보티오아미드 0.15 g을 POCl3 6 ml 중의 제법 1.16으로부터의 화합물 0.6 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 침전물이 형성될 때까지 적가한 다음, 이를 2시간 동안 환류시켰다. AT로 냉각시킨 후, 혼합물을 1N NaOH의 첨가에 의해 염기성화시키고, 형성된 침전물을 여과-건조시키고, DCM/MeOH 혼합물에 녹이고, 생성물을 EtOAc/MeOH/NH4OH (95/5/0.5; v/v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 예상 화합물 0.065 g을 수득하였다, Mp = 321-323℃.
실시예 49: 화합물 번호 50
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.17로부터의 화합물 0.21 g, 수은 아세테이트 0.017 g 및 아세트산 5.5 ml의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 포화 K2CO3 용액에 녹이고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH (99/1; v/v) 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과-건조시켰다. 예상 화합물 0.076 g을 수득하였다, Mp = 289-292℃.
실시예 50: 화합물 번호 30: 표 중 화합물 30을 실시예 29에 대해 제시한 바와 같이 제조하였다.
실시예 51: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39에 기재된 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 (Collect. Czech. Chem. Commun.; EN; 69; 10; 2004; 1843-1876)을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00098
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 311 mg (0.56 mmol), 아세트산 2.7 ml, THF 1.3 ml 및 H2O 0.7 ml를 함유하는 용액을 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각시키고, 실리카 상에 흡착시키고, EtOAc/20% 시클로헥산, 이어서 100% EtOAc, 및 최종적으로 EtOAc/5% MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 여과한 다음, MeOH로 세척하였다.
백색 분말 147 mg을 수득하였다.
Mp: 239-240℃
Figure 112008027824353-PCT00099
실시예 52: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 제법 1.13으로부터의 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노-2-메틸아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸히드라진 옥살레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00100
실시예 53: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 제법 1.13으로부터의 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노-2-메틸아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 40에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00101
실시예 54: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(3-메틸이속사졸-5-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 제법 1.14로부터의 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]부탄-1,3-디온 및 히드록실아민 염산염을 사용 하여 공정을 상기 실시예 44에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Mp: 288-289℃
Figure 112008027824353-PCT00102
실시예 55: 6-(5-아미노이속사졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
CH2Cl2 4 ml 및 MeOH 4 ml 중의 실시예 20A로부터의 화합물 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-3-옥소프로피오니트릴 300 mg (0.707 mmol), 나트륨 아세테이트 238 mg (2.9 mmol) 및 히드록실아미드 염산염 152 mg (2.2 mmol)의 용액을 50℃에서 24시간 동안 및 이어서 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 실리카 상에 흡착시켜 농축시키고, EtOAc/20% 시클로헥산에 이어서 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
베이지색 분말 67 mg을 수득하였다.
Mp: 234-235℃
Figure 112008027824353-PCT00103
실시예 56: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에톡시메틸옥사졸-5-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: N-{2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H- 피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소에틸}-2-에톡시아세트아미드
상기 실시예 5A로부터의 화합물 6-(아미노아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염 756 mg (1.73 mmol), 에톡시아세트산 180 ㎕ (1.90 mmol), PyBOP 991 mg (1.90 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 905 ㎕ (5.2 mmol)를 CH2Cl2 9 ml에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc에 이어서 EtOAc/3% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다.
베이지색 오일 841 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00104
B): 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에톡시메틸옥사졸-5-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
H2SO4 2 ml 중의 화합물 A N-{2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소에틸}-2-에톡시아세트아미드 (841 mg, 1.73 mmol)를 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하고, 생성물을 건조시키지 않고 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피 에 의해 정제를 수행하였다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 생성물을 여과하고 최소량의 Et2O로 세척하였다.
베이지색 분말 372 mg을 수득하였다.
Mp: 분해 320℃
Figure 112008027824353-PCT00105
실시예 57: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 46에 기재된 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00106
실시예 58: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 46에 기재된 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00107
실시예 59: 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
A) 화합물 A: 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르
디에틸 옥살레이트 940 mg (6.4 mmol)을 무수 THF 5 ml에 용해시켰다. 60% NaH 273 mg (6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 무수 THF 20 ml에 용해된 상기 제법 1.2로부터의 화합물 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 1.3 g (3.2 mmol) 및 디벤조-18-크라운-6 18 mg (0.052 mmol)의 용액을 첨가하고, 몇 방울의 무수 EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도가 되도록 하였다. EtOAc를 반응 매질에 첨가하고, 유기상을 1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 증발에 의해 건조시키고, 수득한 생성물을 물에 분쇄하고 여과하였다. 생성물을 EtOH에 녹이고 증발에 의해 건조시켰다.
오렌지색 분말 1.85 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00108
B) 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리 도[2,3-b]인돌-6-일]-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
화합물 A 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르 930 mg (1.85 mmol)을 무수 에탄올 20 ml에 용해시켰다. 에틸히드라진 옥살레이트 583 mg (5.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 매질을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 포화 K2CO3 용액으로 분쇄하였다. 생성물을 여과하고 물로 세척하였다. EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
백색 발포체 510 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00109
실시예 60: 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
메틸-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아민 염산염 (WO 2004/041817에 기재된 과정에 따라 제조함) 및 WO 2005/108398의 제법 2.10으로부터의 3-디메틸아미노-2-(4-브로모페닐)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 제법 1.2B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00110
B) 화합물 B: 6-아세틸-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.9A에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00111
C) 화합물 C: 3-(4-브로모페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 6-아세틸-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00112
D) 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 3-(4-브로모페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00113
실시예 61: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에틸-5-히드록시메틸-2H-피라졸-3-일)1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 59로부터의 화합물, 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 450 mg (0.86 mmol)을 무수 에탄올 10 ml에 용해시키고 NaBH4 42 mg (1.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 매질을 주위 온도가 되도록 하고, CH2Cl2 및 MeOH를 첨가하고, 생성물을 실리카 상에 흡착시켰다. EtOAc에 이어서 95/05 EtOAc/MeOH 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다. 수득한 오일을 에테르로 분쇄하였다.
백색 분말 50 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00114
실시예 62: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 9로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 150 mg (0.3 mmol)을 DMF 10 ml에 용해시켰다. 60% NaH 50 mg (0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 시클로프로필 브로마이드 0.05 ml (0.6 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 생성물을 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 실리카 상에 흡착시켰다. EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
백색 분말 60 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00115
실시예 63: 3-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
메틸-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아민 염산염 (WO 2004/041817에 기재된 과정에 따라 제조함) 및 WO5108398의 제법 2.12로부터의 2-(4-플루오로페닐)-3-디메틸아미노아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 제법 1.2B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
B) 화합물 B: 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도 [2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2- 온 및 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.1E에 제시된 바와 같이 수행하였다.
C) 화합물 C: 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-티아졸-2-일메틸 에스테르
화합물 B 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-아미노-2-티옥소에틸 피발레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 3에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00116
D): 3-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 C 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-티아졸-2-일메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 3에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00117
실시예 64: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸옥사졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 2-벤질옥시-N-{2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소에틸}아세트아미드
상기 실시예 18A에 기재된 6-(아미노아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온, 염산염 500 mg (1.11 mmol), 벤질옥시아세트산 175 ㎕ (1.22 mmol), PyBop 635 mg (1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 580 ㎕ (3.33 mmol)를 CH2Cl2 6 ml에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. EtOAc에 이어서 EtOAc/5% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
황색 결정 454 mg을 수득하였다.
B): 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸옥사졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
H2SO4 2 ml 중의 화합물 A 2-벤질옥시-N-{2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-옥소에틸}아세트아미드 (454 mg, 0.81 mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. H2O 및 EtOAc의 혼합물을 첨가하고, 수득한 녹색 고체를 여과하고, 여과물을 취하여 EtOAc로 추출하고, 이들 합한 유기상을 건조시키지 않고 침전물과 함께 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에 흡착시키고 EtOAc에 이어서 EtOAc/5% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 여과하고 최소량의 MeOH에 이어서 Et2O로 세척하였다.
베이지색 분말 221 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00118
실시예 65: 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
3-디메틸아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 60에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00119
B) 화합물 B: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
60% NaH 3.25 g (81.1 mmol)을 DMF 300 ml 및 MeOH 9.6 ml에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 화합물 A 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 9.22 g (27.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, 기체 방출이 더 이상 되지 않자마자, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각시키고, 물에 붓고, 황색 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 농축시켜 건조시켰다.
황색 분말 10.6 g을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00120
C) 화합물 C: 6-아세틸-3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B: 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 60에 제시된 바와 같이 수행하였다.
D) 화합물 D: 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 C 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 실시예 60에 제시된 바와 같이 수행하였다.
E) 화합물 E: 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 D 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 60에 제시된 바와 같이 수행하였다.
F) 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
-78℃에서, CH2Cl2 중의 BBr3 (2.19 ml, 2.19 mmol)의 1M 용액을 CH2Cl2 3 ml 중의 화합물 E 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 (306 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 16시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 MeOH/CH2Cl2에 녹이고, 생성물을 실리카 상에 흡착시켰다. CH2Cl2/5% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 세척하고 MeOH로 여과하였다.
백색 분말 199 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00121
실시예 66: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 39로부터의 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모메틸 메틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00122
실시예 67: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일]- 1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 51로부터의 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 10에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00123
실시예 68: 3-(4-브로모페닐)-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 60C로부터의 화합물 3-(4-브로모페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸히드라진 옥살레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00124
실시예 69: 6-(2-에톡시메틸티아졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
3-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 실시예 63으로부터의 화합물 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 10에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00125
실시예 70: 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스테르
실시예 63으로부터의 화합물 3-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 200 mg (0.48 mmol)을 피리딘 3 ml에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 294 ㎕ (2.38 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 생성물을 여과하고 농축시켰다. EtOAc로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
황색 분말 209 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00126
실시예 71: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-티아졸-4-일-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 63으로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실 시예 62에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00127
실시예 72: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 6-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 63A로부터의 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.9B에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00128
B) 화합물 B: 6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 6-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00129
C) 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 40에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00130
실시예 73: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 39로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 클로로에틸모르폴린을 사용하여 공정을 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00131
실시예 74: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
클로로에틸피롤리딘을 사용하여 공정을 상기 실시예 73에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00132
실시예 75: 6-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9- 디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드 [상기 제법 1.6에 따라 제조함 (1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 7.60 (m, 3H); 7.77 (m, 2H); 7.90 (d, J=1.8, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.42 (s, 1H), 9.75 (s, 1H))] 3.3 g (7.7 mmol)을 디옥산 40 ml에 용해시켰다.
디클로로아세톤 1.2 g (9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도가 되도록 하였다. 메탄올 및 EtOAc를 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 실리카 상에 흡착시켰다. 99/01 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
황색 분말 2.5 g을 수득하였다.
B) 화합물 B: 6-(4-아지도메틸티아졸-2-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 400 mg (0.8 mmol)을 DMSO 10 ml에 용해시켰다. NaN3 160 mg (2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합 물을 주위 온도가 되도록 하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 에탄올에 녹이고, 증발에 의해 건조시켰다.
황색 분말 370 mg을 수득하였다.
MS: 504.96
C): 6-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 6-(4-아지도메틸티아졸-2-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 370 mg (0.73 mmol)을 메탄올 40 ml 및 빙초산 40 ml에 용해시켰다. Pd/C 40 mg을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 60 psi하에 수소화시켰다. 반응 매질을 셀라이트 상에서 여과하였다. 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 혼합물에 용해시키고, 생성물을 실리카 상에 흡착시켰다. 97/02/01 CH2Cl2/MeOH/NH4OH에 이어서 93/05/02 CH2Cl2/MeOH/NH4OH로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
미황색 분말 110 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00134
실시예 76: 3-(4-브로모페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 60으로부터의 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3- 일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00135
실시예 77: 6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
6-(2-브로모아세틸)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 [상기 실시예 65A로부터의 화합물, 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 상기 제법 1.1에 따라 제조함] 및 티오우레아를 사용하여 공정을 상기 실시예 21에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00136
실시예 78: 6-(2-아미노메틸티아졸-4-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: {4-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸}카밤산 벤질 에스테르
6-(2-브로모아세틸)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 [3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 상기 제법 1.1에 따라 제조함, 1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 3.97 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 7.56 (sd, J = 6.9, J = 2.1, 2H); 7.70 - 7.81 (m, 3H); 7.90 - 7.98 (m, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.71 (d, J = 1.5, 1H)] 및 N-벤질옥시카르보닐 글리신 티오아미드를 사용하여 공정을 상기 실시예 3에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00137
B): 6-(2-아미노메틸티아졸-4-일)-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
TFA 2 ml 중의 화합물 A {4-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸}카밤산 벤질 에스테르 (200 mg, 0.32 mmol) 및 티오아니솔 (308 ㎕, 2.60 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 H2O로 세척하고 생성물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 100% EtOAc, EtOAc/5% MeOH 혼합물, 및 이어서 EtOAc/5% MeOH/1% TEA 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 잔류물을 1/1 EtOAc/Et2O 혼합물에 녹이고, 생성물을 여과하고 최소량의 Et2O로 세척하였다.
황토색 분말 82 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00138
실시예 79: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.13B로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00139
실시예 80: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시부탄-1,3-디온
제법 1.10E로부터의 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 200 mg (0.5 mmol)을 무수 THF 5 ml에 용해시켰다. 스패튤라 팁 (spatula tip) 분량의 디벤조-18-크라운-6 및 몇 방울의 무수 EtOH를 첨가하였다. 무수 THF 5 ml 중의 에틸에톡시 아세테이트 132 mg (1 mmol) 및 60% NaH 42 mg (1.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 주위 온도가 되도록 하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다.
오렌지색 분말 280 mg을 수득하였다.
수율: 정량적
MS: 485.13
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시부탄-1,3-디온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00140
실시예 81: 3-(4-브로모페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 4-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르
실시예 60B로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디 히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 디에틸 옥살레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00141
B) 화합물 B: 5-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
화합물 A, 4-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00142
C) 화합물 C: 5-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
화합물 B 5-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00143
D) 3-(4-브로모페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 C: 5-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 100 mg (0.2 mmol)을 무수 CH2Cl2 5 ml에 용해시켰다. 혼합물을 환류시킨 다음, THF 중의 1M LiBH4 0.2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류시키면서 추가로 LiBH4 0.2 ml를 3회 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 2N NaOH 1 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 증발에 의해 건조시켰다. 물을 첨가하고, 매질을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 증발에 의해 건조시켰다. 생성물을 물로 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 메탄올에 녹이고, 증발에 의해 건조시켰다.
백색 분말 65 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00144
실시예 82: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 43으로부터의 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 81D에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00145
실시예 83: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 53으로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00146
실시예 84: 3-(4-브로모페닐)-6-(5-에톡시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
A) 화합물 A: 1-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시-부탄-1,3-디온
상기 실시예 60B로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸에톡시 아세테이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
MS: 495.10
B) 3-(4-브로모페닐)-6-(5-에톡시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
화합물 A 1-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시-부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에서와 같이 수행하였다.
Mp: >340℃ (분해)
Figure 112008027824353-PCT00147
실시예 85: N-{2-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-4-일메틸}-2,2-디메틸프로피온아미드
상기 실시예 75로부터의 화합물 6-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-3,4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 70 mg (0.15 mmol)을 무수 피리딘 4 ml에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 90 ㎕ (0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발에 의해 건조시키고, 생성물을 포화 NH4Cl 용액으로 분쇄하고, 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH 혼합물로 분쇄하고, 여과하였다.
미황색 분말 30 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00148
실시예 86: 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-[3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1,3-디온
상기 실시예 60B로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 (테트라히드로피란-2-일옥시)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
MS: 551.16
B): 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 1-[3-(4-브로모-페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00149
실시예 87: 3-(4-브로모페닐)-6-(5-히드록시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메 틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 86으로부터의 화합물, 3-(4-브로모페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 110 mg (0.2 mmol)을 MeOH 6 ml에 용해시켰다. 스패튤라 팁 분량의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 매질을 증발에 의해 건조시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 생성물을 물로 분쇄하고, 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 메탄올에 녹이고, 증발에 의해 건조시켰다.
베이지색 분말 80 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00150
실시예 88: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1,3-디온
제법 1.10E로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 (테트라히드로피란-2-일옥시)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
MS: 541.19
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메 틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00151
실시예 89: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 88B로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 87에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00152
실시예 90: 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-b]인돌-9-카르보니트릴
상기 실시예 37로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 460 mg (1.09 mmol)을 CH2Cl2 50 ml에 용해시켰다. CNBr 576 mg (5.43 mmol), DMAP 44 mg (0.36 mmol)에 이어서 트리에틸아민 308 ㎕ (2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, EtOAc/50% 시클로헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
백색 분말 128 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00153
실시예 91: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 80A로부터의 화합물, 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시부탄-1,3-디온 및 에틸히드라진 옥살레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00154
실시예 92: 3-(4-플루오로페닐)-6-(5-에톡시메틸-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시부탄-1,3-디온
상기 실시예 72B로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸- 1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸에톡시 아세테이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
B) 3-(4-플루오로페닐)-6-(5-에톡시메틸-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 1-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-에톡시-부탄-1,3-디온 및 에틸히드라진 옥살레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00155
Mp=77℃-83℃
실시예 93: 3-(4-브로모페닐)-6-(5-에톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 84로부터의 화합물, 3-(4-브로모페닐)-6-(5-에톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도 [2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00156
실시예 94: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-디메틸아미노메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-디메틸아미노부탄-1,3-디온
제법 1.10E로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 디메틸글리신 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
MS: 484.17.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-디메틸아미노메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-디메틸아미노부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00157
실시예 95: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스이미도일술파닐]-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르
DMF 3 ml 중에 상기 제법 1.6으로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드 200 mg (0.48 mmol) 및 에틸브로모피루베이트 91 ㎕ (0.72 mmol)를 함유하는 용액을 주위 온도 2시간 30분 동안 교반하였다. H2O 5 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, H2O에 이어서 최소량의 Et2O (페이스트상으로 되는 흡습성 분말)로 세척하였다. 페이스트상 잔류물을 CH2Cl2 및 MeOH에 녹이고, 생성물을 농축시켜 건조시켰다. 이를 그 자체로 단계 B에 사용하였다.
MS: 529.98
B) 화합물 B: 2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
H2SO4 3 ml를 상기 수득된 화합물 A, 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스이미도일술파닐]-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. H2O 15 ml 및 1M NaOH 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키지 않고 MgSO4 상에서 농축시켰다.
황색 분말 218 mg을 수득하였다.
MS: 512.03
Figure 112008027824353-PCT00158
C) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
CH2Cl2 8 ml 중에 화합물 B, 2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 218 mg (0.43 mmol)을 함유하는 용액을 환류시켰다. THF 중의 2M LiBH4 430 ㎕ (0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 10 ml의 1M NaOH를 첨가하고, 반응 매질을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 H2O에 녹이고, 여과한 다음, H2O에 이어서 MeOH로 세척하였다.
백색 분말 177 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00159
실시예 96: 2,2-디메틸-프로피온산 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스테르
실시예 3A에 기재된 바와 같음.
Figure 112008027824353-PCT00160
실시예 97: 2,2-디메틸프로피온산 4-[9-시아노-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스테르
실시예 96으로부터의 화합물, 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스 테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 90에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00161
실시예 98: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-메톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 10에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00162
실시예 99: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 53으로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 0.14 g (0.32 mmol)을 피리딘 5 ml에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 0.2 ml (1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 실리카 상에서의 흡착을 수행하였다. 75/25 EtOAc/시클로헥산 혼합물에 이어서 순수한 EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
백색 분말 100 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00163
실시예 100: 3-(4-플루오로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴
상기 제법 1.5C로부터의 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르보니트릴 염산염 및 WO5108398의 제법 2.12로부터의 2-(4-플루오로페닐)-3-디메틸아미노아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 제법 1.2B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00164
B) 화합물 B: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드
화합물 A, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴 및 O,O'-디에틸디티오인산염을 사용하여 공정을 상기 제법 1.6에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00165
C) 화합물 C: 3-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2, 3-b]인돌-6-카르복스이미도일술파닐]-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르
화합물 B, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드 및 에틸브로모피루베이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 95에 제시된 바와 같이 수행하였다.
MS: 480.4
D) 화합물 D: 2-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
상기 수득된 화합물 C, 3-3-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스이미도일술파닐]-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 95에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00166
E) 3-(4-플루오로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 D, 2-[3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 95에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00167
실시예 101: 3-(4-플루오로페닐)-6-(4-메톡시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 100으로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 120 mg (0.286 mmol)을 DMF 3 ml에 용해시켰다. 60% NaH 17 mg (0.429 mmol) 및 스패튤라 분량의 디벤조-18-크라운-6을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄 27 ㎕ (0.429 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 이어서 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 건조시키지 않고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 백색 침전물을 여과하고, MeOH에 이어서 최소량의 Et2O로 세척하였다.
백색 분말 94 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00168
실시예 102: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-메톡시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 95로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00169
실시예 103: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-에톡시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 95로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00170
실시예 104: (4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
메틸-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아민 염산염 (WO 2004/041817에 기재된 과정에 따라 제조함) 및 WO2005/108398의 제법 2.8로부터의 3-디메틸아미노-2-(4-클로로페 닐)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 제법 1.2B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00171
B) 화합물 B: 6-아세틸-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.9B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
C) 화합물 C: (4-클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 6-아세틸-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에 제시된 바와 같이 수행하였다.
D) (4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 3-(4-클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00172
실시예 105: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-피페리딘-1-일메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-피페리딘-1-일부탄-1,3-디온
제법 1.10E로부터의 화합물 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 피페리딘-1-일아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
MS: 524.19
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-피페리딘-1-일메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-4-피페리딘-1-일부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 80에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00173
실시예 106: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
실시예 105로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-피페리딘-1-일메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00174
실시예 107: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 82로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00175
실시예 108: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
실시예 61로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-에틸-5-히드록시메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 클로로에틸피롤리딘을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00176
실시예 109: 6-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴 (1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 3.70 (s, 3H); 7.47 (m, 2H); 7.63 (m, 3H); 8.27 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 12.69 (s, 1H)) 및 O,O'-디에틸디티오인산염을 사용하여 공정을 상기 제법 1.6에서와 같이 수행하였다.
1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 3.70 (s, 3H); 7.46 (m, 3H); 7.69 (s, 1H); 7.87 (d, J=8.52, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 9.38/9.69 (2s, 2H); 12.39 (s, 1H).
B) 화합물 B: 6-(4-클로로메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보티오산 아미드 및 1,3-디클로로아세톤을 사용하여 공정을 상기 실시예 75에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00177
C) 화합물 C: 6-(4-아지도메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B: 6-(4-클로로메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 75에서와 같이 수행하였다.
MS: 481.2.
D) 6-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 C: 6-(4-아지도메틸티아졸-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실시예 75에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00178
실시예 110: 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 1-(아미노아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 72B로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9- 디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에서와 같이 수행하였다.
B) 화합물 B: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 1-아미노아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 40에 제시된 바와 같이 수행하였다.
C) 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 303 mg (0.81 mmol)을 DMF 8 ml에 용해시켰다. 60% NaH 50 mg (1.22 mmol) 및 스패튤라 분량의 디벤조-18-크라운-6을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 브로모메틸 메틸 에테르 73 ㎕ (0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시키고 실리카 상에 흡착시켰다. 혼합물을 70/30 EtOAc/시클로헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (수득비: 62/38 β/α)에 이어서, 60/40 EtOAc/시클로헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서서의 크로마토그래피에 의한 제2 정제에 의해 β 이성질체 풍부화시켰다.
황색 결정 (67/33 베타/알파) 215 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00179
제2 크로마토그래피에 의해 순수한 베타 유도체를 수득하였다.
실시예 111: 3-(4-클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 105로부터의 화합물, (4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모메틸 메틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 110에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00180
실시예 112: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-프로피오닐-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 63A로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.1E에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00181
B) 화합물 B: 6-(-3-디메틸아미노-2-메틸아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-프로피오닐-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00182
C) 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B, 6-(-3-디메틸아미노-2-메틸아크릴로일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 40에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00183
실시예 113: 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 112로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모메틸 메틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00184
실시예 114: 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일 메틸 에스테르
A) 화합물 A: 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 104A로부터의 화합물, 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.1에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00185
B) 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스테르
화합물 A, 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-아미노-2-티옥소에틸 피발레이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 8에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00186
실시예 115: 3-(4-클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸- 1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 114로부터의 화합물, 2,2-디메틸프로피온산 4-[3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 9에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00187
실시예 116: 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 114A로부터의 화합물 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 티오우레아를 사용하여 공정을 상기 실시예 21에서와 같이 수행하였다.
1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 4.02 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 6.93 (s, 1H); 6.99 (bs, 2H); 7.45 (d, J=8.4, 2H); 7.57 (d, J=8.7, 1H); 7.76 (d, J=8.4, 1H); 7.85 (d, J=8.7, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
Mp= 320℃-323℃ (분해)
실시예 117: 6-(5-에톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]부탄-1,3-디온
실시예 72A로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸에톡시 아세테이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 59에서와 같이 수행하였다.
MS: 435.24
B) 6-(5-에톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]부탄-1,3-디온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 43에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00188
실시예 118: 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 72A로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.1에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00189
B) 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 6-(2-브로모아세틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 티오우레아를 사용하여 공정을 상기 실시예 21에서와 같이 수행하였다.
1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.13 (s, 3H); 6.92 (s, 1H); 6.99 (bs, 2H); 7.22 (t, J=9.0, 2H); 7.55 (d, J=8.4, 1H); 7.75 (d, J=8.4, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.38 (s, 1H).
Mp= 265℃-268℃ (분해)
실시예 119: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.10F로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 메틸히드라진을 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00190
실시예 120: 6-(5-에톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 117로부터의 화합물, 6-(5-에톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-플루오 로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오드화메틸을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00191
실시예 121: 3-(4-클로로페닐)-6-(2-에톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 115로부터의 화합물, 3-(4-클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 10에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00192
실시예 122: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
A) 화합물 A: 6-(5-클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 82로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 690 mg (1.48 mmol)을 무수 CH2Cl2 20 ml에 용해시켰다. Et3N 0.62 ml (4.44 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.32 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였 다. 반응 매질을 실리카 상에 흡착시키고, 75/25 EtOAc/시클로헥산 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
백색 분말 400 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00193
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
화합물 A, 6-(5-클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 100 mg (0.2 mmol)을 무수 DMF 5 ml에 용해시켰다. K2CO3 55 mg (0.4 mmol) 및 모르폴린 22 ㎕ (0.25 mmol를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 95/05 EtOAc/MeOH 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다. 수득한 생성물을 EtOAc에 용해시키고, Et2O/석유 에테르 중의 HCl의 포화 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 생성물을 MeOH에 녹이고, 증발에 의해 건조시켰다.
백색 분말 40 mg을 수득하였다.
1H NMR 피리딘-d6 (300 MHz): 2.28 (t, J=4.5, 4H); 3.35 (s, 2H); 3.55 (t, J=4.5, 4H); 3.73 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.73 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.09 (sd, J=1.6, J=8.5, 1H).
Mp: 225℃-230℃ (분해)
실시예 123: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[1-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
실시예 122A: 6-(5-클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 100 mg (0.2 mmol)을 무수 THF 6 ml 및 NMP 1 ml에 용해시켰다. K2CO3 55 mg (0.4 mmol) 및 N-메틸피페라진 28 ㎕ (0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 생성물을 EtOAc 5 ml 및 Et2O/석유 에테르 중의 HCl의 포화 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 생성물을 MeOH에 녹이고, 증발에 의해 건조시켰다.
베이지색 분말 65 mg을 수득하였다.
1H NMR 피리딘-d6 (300 MHz): 2.55 (s, 3H); 2.83 (bs, 4H); 3 (bs, 4H); 3.39 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.65 (s, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 8 (s, 1H); 8.08 (sd, J=1.5, J=8.5, 1H).
Mp: 235℃-241℃ (분해)
실시예 124: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{1-메틸-5-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)메틸]-1H-피라졸-3-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
실시예 122A로부터의 화합물: 6-(5-클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아미노에틸모르폴린을 사용하여 공정을 상기 실시예 122에서와 같이 수행하였다.
1H NMR 피리딘-d6 (300 MHz): 2.38 (bs, 4H); 2.85 (t, J=5.9, 2H); 3.28 (t, J=5.9, 2H); 3.46 (t, J=4.5, 4H); 3.71 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 4.50 (s, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.50 (s, 1H).
Mp: 233℃-237℃ (분해)
실시예 125: 6-[1-(2-시클로프로필메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 51로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00194
실시예 126: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-{1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 51로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-브로모에틸 에틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 101에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00195
실시예 127: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[5-(2-에톡시에톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 82로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-클로로에틸 에틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 101에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00196
실시예 128: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{2-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)메틸]티아졸-4-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
A) 화합물 A: 6-(2-클로로메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온을 사용하여 공정을 상기 실 시예 122A에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00197
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{2-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]티아졸-4-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 염산염
화합물 A: 6-(2-클로로메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아미노에틸모르폴린을 사용하여 공정을 상기 실시예 122에서와 같이 수행하였다.
Mp = 205-210℃ (분해)
Figure 112008027824353-PCT00198
실시예 129: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-메톡시에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-6-이속사졸-5-일-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 메톡시에톡시메틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 10에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00199
실시예 130: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-모르폴린-4-일메틸-티아 졸-4-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 128A로부터의 화합물 6-(2-클로로메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 모르폴린을 사용하여 공정을 상기 실시예 122에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00200
실시예 131: 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-프로피오닐-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 104A로부터의 화합물 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.9B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00201
B) 화합물 B: 6-(-3-디메틸아미노-2-메틸아크릴로일)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-프로피오닐-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00202
C) 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B, 6-(3-디메틸아미노-2-메틸-아크릴로일)-3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00203
실시예 132: 3-(4-클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 131로부터의 화합물, 3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브로모메틸 메틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00204
실시예 133: 6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 72로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3- 일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00205
실시예 134: 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]피라졸-1-카르복실산 2-메톡시에틸 에스테르
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00206
실시예 135: 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]피라졸-1-카르복실산 이소프로필아미드
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 100 mg (0.24 mmol)을 클로로포름 4 ml에 용해시켰다. 이소프로필 이소시아네이트 232 ㎕ (2.36 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 다음, Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 최소량의 Et2O로 세척하였다.
백색 분말 96 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00207
실시예 136: 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]피라졸-1-카르복실산 2,2-디메틸프로필 에스테르
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 네오펜틸 클로로포르메이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00208
실시예 137: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 피발로일 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00209
실시예 138: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메탄술포닐-1H-피라졸-3-일)-1,9-디 메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
1H NMR DMSO-d6 (300 MHz): 3.56 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 7.09 (s, 1H); 7.40-7.47 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.85 (d, J=8.5, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.30 (d, J=2.8, 1H); 8.45 (s, 1H).
Mp = 267-268℃ (분해)
실시예 139: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.2로부터의 화합물, 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 에틸티오옥사메이트를 사용하여 공정을 상기 실시예 21에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00210
B): 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 131 mg (0.25 mmol)을 톨루엔 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 5 ml에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에 서 3일 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 건조시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 100% CH2Cl2에 이어서 CH2Cl2/3% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 생성물을 여과하고 MeOH로 세척하였다.
밝은 베이지색 분말 54 mg을 수득하였다.
수율: 42%
Figure 112008027824353-PCT00211
실시예 140: 6-(2-시클로헥실-2H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.10으로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 시클로헥실히드라진 염산염을 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00212
실시예 141: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리 도[2,3-b]인돌-2-온
메틸-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아민 염산염 (WO 2004/041817에 기재된 과정에 따라 제조함) 및 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-디메틸아미노-아크릴산 메틸 에스테르를 사용하여 공정을 상기 제법 1.2B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
B) 화합물 B: 6-아세틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 제법 1.9B에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00213
C) 화합물 C: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9-디메틸 -1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B 6-아세틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.9C에 제시된 바와 같이 수행하였다.
MS: 437.99
D) 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 C 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(3-디메틸아미노아크릴로일)-1,9- 디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 36에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00214
실시예 142: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 141로부터의 화합물, 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 110에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00215
실시예 143: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.10으로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 2-히드록시에틸히드라진을 사용하여 공정을 상기 실시예 37에서와 같이 수행하였다.
MS: 466.85
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 요오도메탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00216
실시예 144: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-에톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 클로로메틸 에틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 36에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00217
실시예 145: 6-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸- 3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00218
Mp= 256℃-260℃ (분해)
실시예 146: 6-(2-아미노메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: {4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸}카밤산 벤질 에스테르
제법 1.2로부터의 화합물, 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 N-벤질옥시카르보닐글리신 티오아미드를 사용하여 공정을 상기 실시예 8에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00219
B) 6-(2-아미노메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A {4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸}카밤산 벤질 에스테르 780 mg (1.3 mmol)을 트리플루오로아세트산 12 ml에 용해시켰다. 티오아니솔 8 ml (10.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 K2CO3 용액에 붓고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 실리카 상에 흡착시키고, EtOAc에 이어서 90/10/1 EtOAc/MeOH/NH3로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
미황색 분말 100 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00220
실시예 147: N-{4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-일메틸}메탄술폰아미드
실시예 147로부터의 화합물, 6-(2-아미노메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00221
실시예 148: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-메톡시메톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 브로모메틸 메틸 에테르를 사용하여 공정을 상기 실시예 10에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00222
실시예 149: 6-(2-시클로프로필메톡시메틸티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 브로모메틸시클로프로판을 사용하여 공정을 상기 실시예 10에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00223
실시예 150: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-메톡시에틸아미노)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.2로부터의 화합물, 6-(브로모아세틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 1-(2-메톡시에틸)-2-티오우레아를 사용하여 공정을 상기 실시예 21에서와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00224
실시예 151: 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.9A로부터의 화합물, 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온 460 mg (1.19 mmol)을 DMF 7 ml 및 물 2 ml에 용해시켰다. 탄산세슘 543 mg (1.67 mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 419 mg (2.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도가 되도록 하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH 혼합물에 녹이고, 실리카 상에 흡착시켰다. 50/50 EtOAc/시클로헥산 혼합물에 이어서 EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다.
베이지색 분말 170 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00225
B) 화합물 B: 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-((E)-3-디메틸아미노아크릴로일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A: 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 브레데렉 시약을 사용하여 공정을 상기 제법 1.10에서와 같이 수행하였다.
C) 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 B, 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-((E)-3-디메틸아미노아크릴로일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 에틸히드라진 옥살레이 트를 사용하여 공정을 상기 실시예 37에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00226
실시예 152: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]티아졸-2-카르브알데히드
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 258 mg (0.548 mmol)을 CHCl3 10 ml에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 177 mg (0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 실리카 컬럼 상에 직접 로딩시키고 혼합물을 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하였다.
황색 분말 163 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00227
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(1-히드록시에틸)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-티아졸-2-카르브알데히드, 및 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 139에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00228
실시예 153: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-플루오로메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 9로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 150 mg (0.319 mmol)을 CH2Cl2 3 ml에 용해시켰다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) 51 ㎕를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 DAST 100 ㎕를 첨가하고 (출발 생성물의 존재하에) 및 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 더 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고 실리카 상에 흡착시켰다. EtOAc/40% 시클로헥산에 이어서 EtOAc/30% 시클로헥산으로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 침전물을 여과하고, MeOH에 이어서 최소량의 Et2O로 세척하였다.
미황색 분말 50 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00229
실시예 154: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 47로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 209 mg (0.49 mmol)을 DMF 3 ml에 용해시켰다. 60% NaH 30 mg (0.74 mmol) 및 스패튤라 팁 분량의 디벤조-18-크라운-6을 첨가하였다. 브로모메틸 메틸 에테르 80 ㎕를 이어서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 부은 다음, EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. EtOAc/50% 시클로헥산에 이어서 EtOAc/40% 시클로헥산, 및 최종적으로 100% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 상에서 정제를 수행하였다. 베이지색 고체를 수득하도록 잔류물을 MeOH에 녹였다.
베이지색 분말 28 mg을 수득하였다.
Figure 112008027824353-PCT00230
실시예 155: 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
실시예 39로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 디메틸 술파모일 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 99에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00231
실시예 156: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(1-플루오로-1-메틸에틸)티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 139로부터의 화합물을 사용하여 공정을 상기 실시예 153에 제시된 바와 같이 수행하였다.
실시예 157: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
제법 1.10으로부터의 화합물 및 2-히드록시에틸히드라진을 사용하여 공정을 상기 실시예 37에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00232
실시예 158: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-{1-[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
상기 실시예 51로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 공정을 상기 실시예 101에 제시된 바와 같이 수행하였다.
실시예 159: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-메톡시아세틸)-4-메틸-1H-피라졸 -3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 53으로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 70에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00233
실시예 160: 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2-메톡시아세틸)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 70에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00234
실시예 161: 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
A) 화합물 A: 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-1-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 151B로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 히드라진 일수화물을 사용하여 공정을 상기 실시예 40에 제시된 바와 같이 수행하 였다.
Figure 112008027824353-PCT00235
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
화합물 A, 3-(2,4-디클로로페닐)-9-디플루오로메틸-1-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 요오도에탄을 사용하여 공정을 상기 실시예 110에 제시된 바와 같이 수행하였다.
실시예 162: 2,2-디메틸프로피온산 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르
실시예 82로부터의 화합물, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-히드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 피발로일 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 70에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00236
Mp=145℃-150℃
실시예 163: 6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 53으로부터의 화합물, 3-(4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-6-(4-메틸-2H- 피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온, 및 피발로일 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 70에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00237
실시예 164: 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
실시예 39로부터의 화합물 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드를 사용하여 공정을 상기 실시예 70에 제시된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008027824353-PCT00238
Mp= 262℃-268℃ (분해)
하기 표는 본 발명에 따른 일부 실시예의 화합물의 화학식 및 물성을 예시한다.
Figure 112008027824353-PCT00239
Figure 112008027824353-PCT00240
Figure 112008027824353-PCT00241
Figure 112008027824353-PCT00242
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Figure 112008027824353-PCT00245
하기 표는 본 발명에 따른 일부 실시예의 화합물의 화학식 및 물성을 예시한다.
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본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 시험관내에서 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 입수한 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231 세포주 (참조번호 HTB26)에 대해 시험하였다.
항증식성 효과의 평가를 문헌 [J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425]에 따라 수행하였으며: 화학식 I의 화합물과 함께 96시간 배양한 후에 [3H]티미딘의 처리 세포 DNA로의 혼입률을 측정하였다. 억제 농도 50 (IC50)은 세포 증식을 50%까지 억제하는 농도로 정의된다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 MDA-MB-231 세포주에 대해 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
또한, 화학식 I의 화합물은, MDR (다중-약물-내성) 세포주라고 명하며 MDA-A1으로 칭하는 또 다른 인간 유방암 세포주에 대해 시험하였다. 이러한 세포주는 문헌 [E. Collomb, C. Dussert and P.M. Martin in Cytometry, 1991, 12(1), 15-25]에 기재되어 있다.
상기 세포주를 기술하는 용어 "다중-약물-내성"은 일반적으로 상기 세포주가 통상적으로 사용하는 화학요법 약물, 특히 파클리탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 자연 기원의 항유사분열제에 대해 매우 감응성이지 않다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 다중-약물-내성 세포주 MDA-A1에 대해 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물이 다중-약물-내성을 나타내는 세포의 증식을 비롯한 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물이 항암 활성을 갖는 것으로 보인다.
따라서, 또 따른 그의 국면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이러한 의약은 치료제로, 특히 종양 세포 증식에 의해 발생되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
종양 세포 증식의 억제제로서, 이들 화합물은 고형 또는 비-고형, 양성 또는 악성, 원발성 또는 전이성, 암종, 육종, 선종, 선암종, 특히: 유방암; 폐암; 소장암, 결직장암; 호흡 경로, 구강인두부 및 인두후두부의 암; 식도암; 간암, 위암, 장관암, 담낭암, 췌장암; 신장, 요로상피 및 방광을 비롯한 요로의 암; 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양을 비롯한 여성 생식관의 암; 전립선암, 정낭암, 고환암, 생식 세포 종양을 비롯한 남성 생식관의 암; 갑상선암, 뇌하수체암, 부신암을 비롯한 내분비선의 암; 혈관종, 흑색종, 및 카포시 육종을 비롯한 육종을 포함하는 피부암; 성상세포종, 신경교종, 교아세포종, 망막모세포종, 신경초종, 신경아세포종, 슈반종, 수막종을 비롯한 뇌 종양, 및 신경, 안구 및 수막의 종양; 백혈병, 녹색종, 형질세포종, 균상식육종, T-세포 백혈병 또는 림프종, 비-호지킨 림프종, 악성 혈액병증, 골수종을 비롯한 악성 조혈 종양 기원의 종양인 모든 유형의 신생물 및 모든 기원의 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
또 다른 그의 국면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택한다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물 중에, 상기 화학식 I, 또는 이의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 활성 성분을 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 증상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 인간에게 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제, 및 경구 용액제 또는 현탁액제와 같은 경구 투여 형태, 설하, 협측, 기관내, 안구내, 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국부 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 치료할 포유동물의 체중 1 kg 당 0.002 내지 2000 mg의 1일 투여량, 바람직하게는 0.1 내지 300 mg/kg의 1일 투여량으로 사용할 수 있다. 인간의 경우, 투여량은 치료할 개체의 연령 또는 치료: 예방 또는 치유 유형에 따라 1일에 바람직하게는 0.02 내지 10000 mg, 보다 특히 1 내지 3000 mg의 범위일 수 있다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으며: 이러한 투여량은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않는다. 통상적인 실습에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
또 다른 그의 국면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물(들)은 참조문헌에 기재된 것들 또는 당업자에게 공지된 것들로부터 선택된 하나 (또는 그 이상)의 항암 활성 성분(들)과 조합하여 투여할 수 있으며: 항암 활성 성분으로는 특히 항종양 화합물, 예컨대 알킬화제, 예를 들어 알킬 술포네이트 (부술판), 다카르바진, 프로카르바진, 질소 머스타드 (클로로메탄, 멜팔란, 클로람부실), 시클로포스파미드, 이포스파미드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신; 항신생물성 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 탁소테레; 항신생물성 항생제, 예컨대 악티노마이신; 삽입제, 항신생물성 항대사물질, 폴리에이트 길항제, 메토트렉세이트; 퓨린 합성 억제제; 퓨린 유사제, 예컨대 머캅토퓨린, 6-티오구아닌; 피리미딘 합성 억제제, 아로마타제 억제제, 카페시타빈, 피리미딘 유사제, 예컨대 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈 및 시토신 아라비노시드; 브레퀴나르; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 캄프토테신 또는 에토포시드; 항암 호르몬 효능제 및 길항제, 예컨대 타목시펜; 키나제 억제제, 이마티니브, 수티니브, 소라페니브; 성장 인자 억제제; 항염증제, 예컨대 펜토산 폴리술페이트, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 덱사메타손, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신 및 메트라마이신; 항암 금속 착체, 백금 착체, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴; 인터페론 알파, 트리페닐티오포스포라미드, 알트레타민; 항혈관신생제, 예컨대 베바시주마브; 성장 인자 또는 그의 수용체를 차단하기 위한 항체, 예컨대 트라스투주마브; 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조미브; 탈리도미드; 면역요법 보조제; 백신을 언급할 수 있다.
또 다른 그의 국면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (28)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008027824353-PCT00258
    식 중에서,
    - R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, CN, CF3 또는 CHF2 기이고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고;
    - R3은 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이고;
    - R4는
    Figure 112008027824353-PCT00259
    로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
    - R5는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 또는 (C1-C4)알콕시 기이고;
    - R6은 수소 원자; -SO2-R12 기; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, -CO-NH-R10, 또는 -CO-(C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬 기로부터 선택되고;
    - R7은 수소 원자; (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기; -(CH2)n-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)알킬 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9 기; -(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4) 알킬 기; -(CH2)nHal 기; -(C1-C6)알킬-O-R10 기; -CO2-(CH2)m-O-R10 기; -(CH2)n-COOR11 기; (C1-C6)알킬카르보닐-, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬카르보닐-, -CO-NH-R10, 또는 -CO-(C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬 기로부터 선택되고;
    - R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이거나; 또는 달리
    - R8 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 그의 제2 질소 원자 상에서 임의로 치환된 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R10은 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C1-C4)알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬카르보닐- 기, (C3-C6)시클로알킬 기, (C5-C6)헤테로시클로알킬 기, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬 기이고;
    - R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    - R12는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6) 모노 또는 퍼플루오로 알킬 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬알킬- 기, 또는 (C1-C6)알킬-O-(C1-C4)알킬- 기이고;
    - m은 1 또는 2이고;
    - n은 0, 1 또는 2이고;
    - Hal은 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
    - R2가 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
    - R3이 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬 기 및 (C1-C4) 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이고;
    - R4가
    Figure 112008027824353-PCT00260
    로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
    - R5는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬 기 또는 (C1-C4) 알콕시 기이고;
    - R6은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
    - R7은 수소 원자, (C1-C4) 알킬 기, -(CH2)n-NR8R9 기, -(CH2)nHal 기, -CH2-O-R10 기 또는 -(CH2)n-COOR11 기이고;
    - R8 및 R9가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이거나; 또는 달리
    - R8 및 R9가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R10이 수소 원자, (C1-C4) 알킬 기, (C1-C4) 알킬카르보닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬카르보닐 기이고;
    - R11이 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬 기이고;
    - n이 0 또는 1이고;
    - Hal이 할로겐 원자인
    염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R7로 치환된 1,3-티아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 IA의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R7로 치환된 1,3,4-티아디아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 IB의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R7로 치환된 1,3-옥사졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 IC의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R7로 치환된 이속사졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 ID의 화합 물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R6 및 R7로 치환된 1H-피라졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 IE의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R6 및 R7로 치환된 1,2,3-트리아졸이고, 치환체 R1 내지 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 IF의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
    - R2가 메틸이고;
    - R3이 2,4-디클로로페닐이고;
    - R4가
    Figure 112008027824353-PCT00261
    로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;
    - R5가 수소 원자이고;
    - R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
    - R7이 수소 원자, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 에톡시메틸, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸, [(시클로프로필카르보닐)옥시]메틸, 메톡시카르보닐, 2-메톡시-2-옥소에틸 또는 카르복시메틸인
    염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
    - R2가 메틸이고;
    - R3이 2,4-디클로로페닐이고;
    - R4가
    ㆍ 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일, 2-(에톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일, 2-[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸]-1,3-티아졸-4-일, 또는 2-[(시클로프로필카르보닐)옥시]메틸;
    ㆍ 1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-아미노-1,3-티아졸-2-일, 4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일, 4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일, 또는 4-(카르복시메틸)-1,3-티아졸-2-일;
    ㆍ 1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-아미노-1,3-옥사졸-4-일, 2-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-4-일, 2-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸-4-일, 또는 2-[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸]-1,3-옥사졸-4-일;
    ㆍ 1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 또는 2-(에톡시메틸)-1,3-옥사졸-5-일;
    ㆍ 1,3-옥사졸-2-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 또는 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일;
    ㆍ 이속사졸-5-일, 4-메틸이속사졸-5-일, 또는 3-(메톡시카르보닐)이속사졸-5-일;
    ㆍ 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일, 3-메틸-1H-피라졸-5-일, 또는 3-아미노-1H-피라졸-5-일;
    ㆍ 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 또는 1-에틸-1H-피라졸-3-일;
    ㆍ 3-아미노-1H-피라졸-4-일;
    ㆍ 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일;
    ㆍ 1H-1,2,3-트리아졸-4-일이고;
    - R5가 수소 원자인
    염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 6-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - [4-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[2-(에톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 6-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 6-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온
    으로부터 선택된, 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(4-브로모페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-메톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(5-에톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시메틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(4-클로로페닐)-6-(2-에톡시메틸티아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1H-피라졸-3-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(1-메톡시메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온
    으로부터 선택된, 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  13. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00262
    인 제1항에 따른 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008027824353-PCT00263
    <화학식 III>
    Figure 112008027824353-PCT00264
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이다.
  14. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00265
    인 제1항에 따른 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008027824353-PCT00266
    <화학식 V>
    Figure 112008027824353-PCT00267
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이다.
  15. 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00268
    인 제1항에 따른 화학식 IB의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112008027824353-PCT00269
    <화학식 VIII>
    Figure 112008027824353-PCT00270
    식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  16. 화학식 II의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00271
    인 제1항에 따른 화학식 IC의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008027824353-PCT00272
    <화학식 IX>
    Figure 112008027824353-PCT00273
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이다.
  17. A) 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 산의 관능성 유도체와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고,
    B) 이와 같이 수득된 화학식 XII의 화합물을 산의 작용을 통해 고리화시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00274
    인 제1항에 따른 화학식 IC의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112008027824353-PCT00275
    <화학식 XI>
    Figure 112008027824353-PCT00276
    <화학식 XII>
    Figure 112008027824353-PCT00277
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  18. 화학식 XIV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00278
    인 제1항에 따른 화학식 IC의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112008027824353-PCT00279
    <화학식 V>
    Figure 112008027824353-PCT00280
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같 고,
    Hal은 할로겐 원자이다.
  19. 화학식 XIV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00281
    인 제1항에 따른 화학식 IC의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112008027824353-PCT00282
    <화학식 V>
    Figure 112008027824353-PCT00283
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이다.
  20. 화학식 XVII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00284
    인 제1항에 따른 화학식 ID의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112008027824353-PCT00285
    식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  21. 화학식 XX의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00286
    인 제1항에 따른 화학식 ID의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XX>
    Figure 112008027824353-PCT00287
    식 중에서, R1, R2 및 R3은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  22. 화학식 XVIII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00288
    인 제1항에 따른 화학식 ID의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112008027824353-PCT00289
    식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  23. 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00290
    인 제1항에 따른 화학식 IE의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112008027824353-PCT00291
    <화학식 XIX>
    Figure 112008027824353-PCT00292
    식 중에서, R1, R2 , R3, R5, R6 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  24. 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00293
    인 제1항에 따른 화학식 IE의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112008027824353-PCT00294
    <화학식 XIX>
    Figure 112008027824353-PCT00295
    식 중에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  25. 화학식 XXII의 화합물을 나트륨 아지드와 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112008027824353-PCT00296
    인 제1항에 따른 화학식 IF의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XXII>
    Figure 112008027824353-PCT00297
    식 중에서, R1, R2, R3 및 R5는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  28. 종양 세포 증식에 의해 발생되거나 악화되는 질환의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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