CN101312970A - 6-杂芳基吡啶并吲哚酮衍生物，它们的制备及其治疗应用 - Google Patents

6-杂芳基吡啶并吲哚酮衍生物，它们的制备及其治疗应用 Download PDF

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CN101312970A CNA2006800433247A CN200680043324A CN101312970A CN 101312970 A CN101312970 A CN 101312970A CN A2006800433247 A CNA2006800433247 A CN A2006800433247A CN 200680043324 A CN200680043324 A CN 200680043324A CN 101312970 A CN101312970 A CN 101312970A
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S·杰加姆
B·保里
P·卡塞拉斯
P·西亚佩蒂
J·-M·德罗克奇
C·-G·沃穆思
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物，其中：R1代表氢原子或(C1－C4)烷基基团，CN，CF3或CHF2；R2代表氢原子或(C1－C4)烷基基团；R3是未被取代的或取代的苯基；R4代表杂环基；R5代表氢原子，(C1－C4)烷基基团，(C1－C4)烷氧基基团。本发明还涉及制备所说的化合物的方法和其治疗应用。

Description

6-杂芳基吡啶并吲哚酮衍生物，它们的制备及其治疗应用
本发明涉及6-杂芳基吡啶并吲哚酮衍生物，其制备和其治疗应用。
法国专利号9708409描述了具有下式的化合物：
Figure A20068004332400161
其中：
-x是氢或氯原子或甲基或甲氧基基团；
-r1是氢原子或甲基或乙基基团；
-r2是甲基或乙基基团；或
-r1和r2共同形成(CH2)3基团；
-r3或者是任选被卤原子或甲基或甲氧基基团取代的苯基基团，或者是噻吩基基团。
在该专利的说明书中，提到对于与GABAA-受体关联的Ω调节位置具有亲合力的具有式(A)的化合物可被用于涉及关于GABAA-受体亚型的gaba能的传播疾病，例如焦虑，睡眠障碍，癫痫症等有关的情形的治疗。
国际专利申请WO 2002/087574和WO 2002/087575描述了具有式(A)的化合物作为抗癌剂和其与其它的抗癌剂组合的应用。
国际专利申请WO 2004/041817描述了具有下式的化合物：
Figure A20068004332400162
其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re具有多个值。这些化合物显示了抗癌活性。
本发明的主题是具有对应下式(I)的化合物：
Figure A20068004332400171
其中：
-R1是氢原子或(C1-C4)烷基，CN，CF3或CHF2基团；
-R2是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3是未被取代的或被取代基取代一次或多次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基基团和(C1-C4)烷氧基基团；
-R4是选自以下的杂环基：
Figure A20068004332400172
-R5是氢原子，卤原子，(C1-C4)烷基基团或(C1-C4)烷氧基基团；
R6选自氢原子，
-SO2-R12基团，
(C1-C6)烷基或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基，-CO-NH-R10，或-CO-(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
R7选自氢原子，
(C1-C6)烷基，或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2-(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基-，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基-，-CO-NH-R10，或-CO-(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
-R8和R9彼此独立是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R8和R9，与它们连接的氮原子一起，构成选自在它的第二氮原子上任选取代的吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或哌嗪基的杂环基基团；
-R10是氢原子，(C1-C4)烷基基团，(C1-C4)烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基基团，(C5-C6)杂环烷基基团，(C1-C6)一或全氟代烷基基团，或(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基基团；
-R11是氢原子或(C1-C6)烷基基团；
-R12是(C1-C6)烷基基团，(C1-C6)一或全氟代烷基基团，环烷基基团，环烷基烷基基团，或(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
-m是1或2
-n是0，1或2；
-Hal是卤原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
具有式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们可以因此以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
具有式(I)的化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这种加成盐是本发明的一部分。
这些盐用药学可接受的酸制备是有利的，但是可以使用的其它的酸的盐，例如用于提纯或分离具有式(I)的化合物的那些也是本发明的一部分。
具有式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式，即以与一个或多个水分子或与溶剂的缔合或结合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的上下文中：
-“卤原子”意思是：氟，氯，溴或碘；
-“(C1-C6)烷基基团”意思是：包含1-6个碳原子的线性的或分支的饱和脂族基团。例如，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基或己基基团，和其异构体；
-“(C1-C6)烷氧基基团”意思是：O-烷基基团，其中烷基基团是如以上所定义；
-“(C3-C6)环烷基基团”意思是：具有3-6个碳原子的环烷基基团，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基基团；
-“(C5-C6)杂环烷基基团”特别是环四氢吡喃，四氢呋喃，吗啉基，哌啶，吡咯烷和哌嗪基，其本身任选被烷基基团取代。
在是本发明的主题的具有式(I)的化合物中，区别如下：
-具有式(IA)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3-噻唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义；
-具有式(IB)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3，4-噻二唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义；
-具有式(IC)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3-噁唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义；
-具有式(ID)的化合物，其中R4是被R7取代的异噁唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义；
-具有式(IE)的化合物，其中R4是被R6和R7取代的1H-吡唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义；
-具有式(IF)的化合物，其中R4是被R6和R7取代的1，2，3-三唑并且取代基R1-R7是如具有式(I)的化合物所定义。
在是本发明的主题的具有式(I)的化合物中，可以提及如下定义的优选化合物：
-R1是氢原子，甲基或CHF2；
-R2是甲基；
-R3是2，4-二氯苯基；4F苯基或4Cl-苯基；
-R4是选自以下的杂环基基团：
Figure A20068004332400201
-R5是氢原子；
R6选自氢原子，
-SO2-R12基团，
(C1-C6)烷基或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2-(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基-，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基-，或
CO-NH-R10基团；
R7选自氢原子，
(C1-C6)烷基或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2-(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基-，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基-，或CO-NH-R10基团；
基团R8，R9，R10，R11，n和m具有以上的定义，
所说的具有式(I)的产物是以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
作为非限制性例子，可以提及以下基团这是指当R6和/或R7是：
-(CH2)n-NR8R9基团，则该基团可以例如是CH2-NH2，CH2-NH烷基，CH2-N(烷基)2或CH2-杂环烷基；
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，则该基团可以例如是(CH2)n-NH-(CH2)m-杂环烷基；
-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团，则该基团可以例如是-(CH2)n-O-(CH2)m-杂环烷基；
-(CH2)n卤基团，则该基团可以例如是CH2-Cl，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，则该基团可以例如是CH2OH，CH2-O-CH3或CH2-O-C2H5，
-CO-NH-R10基团，则该基团可以例如是-CO-NH-(C1-C4)烷基。
可注意到，当R6或R7是-(CH2)n-NR8R9基团，-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9，或-(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9基团时，在这些基团中，NR8R9特别是选自在它的第二氮原子上任选被烷基基团取代的吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或哌嗪基的杂环基基团。
本发明的主题因此是对应下式的化合物：
Figure A20068004332400221
其中：
-R1是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R2是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3是未被取代的或被取代基取代一次或多次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基基团和(C1-C4)烷氧基基团；
-R4是选自以下的杂环基基团：
Figure A20068004332400222
-R5是氢原子，卤原子，(C1-C4)烷基基团或(C1-C4)烷氧基基团；
-R6是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R7是氢原子，(C1-C4)烷基基团，-(CH2)n-NR8R9基团，(CH2)n卤基团，-CH2-O-R10基团或-(CH2)n-COOR11基团；
-R8和R9彼此独立是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R8和R9，与它们连接的氮原子一起，构成选自吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或吗啉-4-基的杂环基基团；
-R10是氢原子，(C1-C4)烷基基团，(C1-C4)烷基羰基基团或(C3-C6)环烷基羰基基团；
-R11是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-n是0或1；
-卤是卤原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
在是本发明的主题的具有式(I)的化合物中，可以提及如下定义的优选化合物：
-R1是氢原子或甲基；
-R2是甲基；
-R3是2，4-二氯苯基；
-R4是选自以下的杂环基基团：
Figure A20068004332400231
-R5是氢原子；
-R6是氢原子，甲基或乙基；
-R7是氢原子，甲基，氨基，甲基氨基，氨基甲基，(二甲基氨基)甲基，吡咯烷-1-基甲基，氯甲基，羟甲基，乙氧基甲基，[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基，[(环丙基羰基)氧基]甲基，甲氧基羰基，2-甲氧基-2-氧乙基或羧基甲基；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
在具有后者的基团的化合物中，可以提及具有式(I)的化合物，对此：
-R1是氢原子或甲基；
-R2是甲基；
-R3是2，4-二氯苯基；
-R4是：
.2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-氨基-1，3-噻唑-4-基，2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基，2-(乙氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基，2-[[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基)-1，3-噻唑-4-基，或2-[(环丙基羰基)氧基]甲基；
.1，3-噻唑-2-基，4-甲基-1，3-噻唑-2-基，4-氨基-1，3-噻唑-2-基，4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基，4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基，或4-(羧基甲基)-1，3-噻唑-2-基；
.1，3-噁唑-4-基，2-甲基-1，3-噁唑-4-基，2-氨基-1，3-噁唑-4-基，2-(羟甲基)-1，3-噁唑-4-基，2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基，或2-[[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-1，3-噁唑-4-基；
.1，3-噁唑-5-基，2-甲基-1，3-噁唑-5-基，或2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-5-基；
.1，3-噁唑-2-基，4-甲基-1，3-噁唑-2-基，或5-甲基-1，3-噁唑-2-基；
.异噁唑-5-基，4-甲基异噁唑-5-基，或3-(甲氧基羰基)异噁唑-5-基；
.1H-吡唑-5-基，1-乙基-1H-吡唑-5-基，3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-基，3-甲基-1H-吡唑-5-基，或3-氨基-1H-吡唑-5-基；
.1-甲基-1H-吡唑-3-基，或1-乙基-1H-吡唑-3-基；
.3-氨基-1H-吡唑-4-基；
.5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基；
.1H-1，2，3-三唑-4-基；
-R5是氢原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
在是本发明的主题具有式(I)的化合物中，可以特别提及以下化合物：
-6-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-新戊酸[4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-2-基]甲基酯；
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
在是本发明的主题具有式(I)的化合物中，可以特别提及以下化合物：
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(4-溴苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氯苯基)-6-(2-乙氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[1，2，3]吲哚-2-酮
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
在随后的本文中，术语“保护基Gp或G′p”意思是这样的基团，其首先可以在合成期间保护反应官能团，例如羟基或胺和，其次，在合成结束时再生完整的反应官能团。在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Green等，第二版(John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1991)中给出了保护基和保护和脱保护方法的例子。
在后文中，术语“离去基团”意思是可以容易地通过键异裂从分子裂开的基团，伴随一对电子离开。该基团因此可以在例如取代反应期间容易地被另一个基团替换。这种离去基团是例如卤素或活性羟基基团，例如甲烷磺酸根，苯磺酸根，对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根，醋酸根等。在“Advanced Organic Chemistry”，J.March，第三版，Wiley Interscience，310-316页，1985中给出了离去基团和其制备的参考的例子。
根据本发明，具有式(I)的化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法，例如在下文中描述的那些制备。
根据本发明，具有式(IA)的化合物，其中
Figure A20068004332400271
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400272
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义和Hal是卤原子，与具有下式的化合物反应：
Figure A20068004332400273
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义。
本反应在溶剂，例如N-甲基吡咯烷-2-酮，甲醇或乙醇中，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(IA)的化合物，其中
Figure A20068004332400274
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400281
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。
本反应无溶剂或在溶剂，例如乙腈或1，4-二噁烷中，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
特别地，具有式(IA)的化合物，其中：
Figure A20068004332400283
可以通过具有下式的化合物：
Figure A20068004332400284
其中R1，R2，R3和R5是如具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子，与2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑，在Cu2O，醋酸钯(II)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷存在的条件下，在溶剂，例如N-甲基吡咯烷-2-酮中在环境温度-100℃的温度下的反应制备。
根据本发明，具有式(IB)的化合物，其中
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400291
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义。
反应在POCl3存在的条件下，在环境温度-反应混合物的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(IC)的化合物，其中
Figure A20068004332400293
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400294
其中R1，R2，R3和R5如具有(I)的化合物所定义，和Hal是卤原子，与具有下式的化合物反应：
Figure A20068004332400295
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义。
本反应无溶剂或在溶剂，例如N-甲基吡咯烷-2-酮，甲醇或乙醇中，在环境温度-160℃的温度下进行。
根据本发明，具有式(IC)的化合物，其中
Figure A20068004332400301
可以根据特征在于以下的方法制备：
A)具有下式的化合物：
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的官能衍生物反应：
Figure A20068004332400303
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义，以便获得具有下式的化合物：
Figure A20068004332400304
B)因此获得的具有式(XII)的化合物通过酸的作用环化。
在步骤A)中，当具有式(X)的化合物用具有式(XI)的酸本身处理时，本方法在用于缩氨酸(peptidique)化学的偶联剂，例如1，3-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐存在的条件下，在碱，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，在溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，N-N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂的回流温度的温度下进行。
作为酸(XI)的官能衍生物，可以使用酰基氯，酸酐，混合酸酐，C1-C4烷基酯，其中烷基是线性的或分支的，或活化的酯，例如对-硝基苯基酯。
因此，在根据本发明的方法中，也可以通过亚硫酰氯或草酰氯与具有式(XI)的酸的反应获得酰基氯与具有式(X)的化合物在溶剂，例如氯化溶剂(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，或氯仿)，醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中，在惰性气氛下，在0℃-环境温度的温度下，在叔胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉或吡啶存在的条件下反应。
一种变换方法是在碱，例如三乙胺存在的条件下，通过氯甲酸乙酯与具有式(XI)的酸的反应制备具有式(XI)的酸的混合酸酐，和在溶剂，例如二氯甲烷中，在惰性气氛下，在环境温度下，在碱，例如三乙胺存在的条件下它与具有式(X)的化合物反应。
在步骤B)中，环化反应通过酸，例如硫酸的作用，在0℃-环境温度的温度下进行。
特别地，具有式(IC)的化合物，其中：
可以通过在催化量的酸，例如4-甲苯磺酸存在的条件下，在环境温度-150℃温度下，具有式(X)的化合物与原乙酸三乙酯(1’orthoacétate detriéthyle)的反应制备。
还是特别地，具有式(IC)的化合物，其中：
Figure A20068004332400312
可以通过具有下式的化合物：
Figure A20068004332400321
其中R1，R2，R3和R5是如具有式(I)的化合物所定义，与1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲苯，在碱，例如碳酸钾存在的条件下，在溶剂，例如甲醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下反应制备。
根据本发明，具有式(IC)的化合物，其中
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。反应根据在Chem.Ber.，1982，115(7)，2494-2507中描述的操作条件进行。
根据本发明，具有式(IC)的化合物，其中
Figure A20068004332400325
可以根据特征在于以下的方法制备：
根据在Tetrahedron，1989，45(19)，6249-6262中描述的操作条件，具有式(XIV)的化合物与具有式(V)的化合物反应。
特别地，具有式(IC)的化合物，其中：
Figure A20068004332400331
可以通过在酸，例如H3PO4存在的条件下，在环境温度-170℃的温度下具有式(XIV)的化合物与1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮反应制备。
还是特别地，具有式(IC)的化合物，其中：
Figure A20068004332400332
可以通过具有下式的化合物：
Figure A20068004332400333
其中R1，R2，R3和R5是如具有式(I)的化合物所定义，与炔丙醇，在酸，例如硫酸存在的条件下，在-20℃-环境温度的温度下反应制备。
特别地，最后，具有式(IC)的化合物，其中：
可以通过具有下式的化合物环化制备：
Figure A20068004332400335
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义。环化反应在乙酸汞和酸，例如乙酸存在的条件下，在环境温度-120℃的温度下进行。
根据本发明，具有式(ID)的化合物，其中
Figure A20068004332400341
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
其中R1，R2，R3，R5和R7是如具有(I)的化合物所定义，与羟胺反应。本反应在溶剂，例如甲醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(ID)的化合物，其中
Figure A20068004332400343
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400344
其中R1，R2，R3，R5和R7是如具有(I)的化合物所定义，与羟胺反应。本反应在溶剂，例如甲醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(ID)的化合物，其中
Figure A20068004332400351
可以根据特征在于以下的方法制备：具有式(XX)的化合物
其中R1，R2和R3是如具有(I)的化合物所定义，与羟胺反应。本反应在溶剂，例如甲醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(IE)的化合物，其中
Figure A20068004332400353
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
其中R1，R2，R3，R5和R7是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
NH2-NH-R6    (XIX)
其中R6是如具有式(I)的化合物所定义。反应在溶剂，例如甲醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(IE)的化合物，其中
Figure A20068004332400361
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400362
其中R1，R2，R3，R5和R7是如具有(I)的化合物所定义，与具有式(XIX)的肼反应。本反应在溶剂，例如甲醇或乙醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
特别地，具有式(IE)的化合物，其中：
Figure A20068004332400363
可以通过具有下式的化合物与肼反应的反应制备：
Figure A20068004332400364
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义。本反应在溶剂，例如乙醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
特别地，具有式(IE)的化合物，其中：
Figure A20068004332400365
可以通过具有下式的化合物与肼反应的反应制备：
Figure A20068004332400371
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义。本反应在酸，例如乙酸存在的条件下，在溶剂例如MeOH中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下进行。
根据本发明，具有式(IF)的化合物，其中
Figure A20068004332400372
可以根据特征在于以下的方法制备：
具有下式的化合物：
Figure A20068004332400373
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与叠氮化钠反应。反应在氯化铵存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-200℃温度下进行。
具有式(I)的化合物，其中R1和/或R2是(C1-C4)烷基基团，还可以在碱，例如氢化钠存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下通过其中R1和/或R2是氢原子的具有式(I)的化合物与(C1-C4)烷基卤反应制备。
具有式(I)的化合物，其中R4是被R7＝-(CH2)n-NR8R9取代的杂环，还可以在碱，例如碱金属碳酸盐存在的条件下，在溶剂，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下通过其中R7＝-(CH2)n-Hal的具有式(I)的相应化合物与具有式HNR8R9的胺反应制备。
具有式(I)的化合物，其中R4是被R7＝-CH2-O-R10，R10＝(C1-C4)烷基取代的杂环，还可以在碱，例如氢化钠存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下通过其中R7＝-CH2-OH的具有式(I)的相应化合物与(C1-C4)烷基卤的反应制备。
具有式(I)的化合物，其中R4是被R7＝-CH2-O-R10，R10＝(C1-C4)烷基羰基或(C3-C6)环烷基羰基取代的杂环，还可以在碱，例如吡啶存在的条件下，在0℃-环境温度的温度下通过其中R7＝-CH2-OH的具有式(I)的相应化合物与(C1-C4)烷基羰基卤化物或(C3-C6)环烷基羰基卤化物的反应制备。
具有式(I)的化合物，其中R4是被R6＝(C1-C4)烷基取代的杂环，还可以在碱，例如氢化钠存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中和在0℃-溶剂的回流温度的温度下通过其中R6＝H的具有式(I)的相应化合物与(C1-C4)烷基卤的反应制备。
因此获得的具有式(I)的化合物随后可以根据常规方法，例如通过结晶或色谱分离与反应介质分离和提纯。
因此获得的具有式(I)的化合物根据常规技术以游离碱或盐的形式分离。
具有式(II)的化合物通过具有下式的化合物：
Figure A20068004332400381
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物的反应制备：
Figure A20068004332400382
其中Hal是卤原子，根据弗里德尔和克拉夫特(Friedels和Craft)反应的条件。因此，本反应在路易斯酸，例如氯化铝存在的条件下，在溶剂，例如二氯甲烷中和在0℃-环境温度的温度下进行。
具有式(III)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(IV)的化合物在N-甲基吡咯烷-2-酮和水的混合物中，在环境温度-100℃的温度下通过具有下式的化合物与O，O’-二乙基二硫磷酸酯(O，O’-diéthyldithiophosphate)的反应制备：
Figure A20068004332400391
其中R1，R2，R3，和R5是如具有式(I)的化合物所定义。
具有式(V)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(VI)的化合物是已知的并且根据在WO 2004/041817中描述的方法制备。
具有式(VII)的化合物通过具有下式的化合物的常规水解制备：
Figure A20068004332400392
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义，和Alk是(C1-C2)烷基。本反应在溶剂，例如甲醇，或乙醇中，作为与水的混合物，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下通过碱，例如氢氧化钾的作用进行。
具有式(VIII)和(IX)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(X)的化合物在溶剂，例如氯仿中，在环境温度下通过具有式(II)的化合物与六亚甲基四胺的反应，随后酸解制备。
具有式(XI)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(XIII)的化合物通过在碱，例如吡啶，酸，例如乙酸和催化剂，例如阮内镍存在的条件下在环境温度-反应介质的回流温度的温度下具有式(XV)的化合物与NaH2PO2的反应制备。
具有式(XIV)的化合物通过在PdCl2(PPh3)2存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下具有式(VI)的化合物与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的反应制备。
具有式(XV)的化合物是已知的并且根据在WO 2004/041817中描述的方法制备。
具有式(XVI)的化合物通过根据先前描述的缩氨酸偶联方法，具有式(VII)的化合物与炔丙基胺的反应制备。
具有式(XVII)的化合物通过在加热条件下，具有下式的化合物与布雷德奈克试剂(Bredereck′s reagent)(叔-丁氧基双(二甲基氨基)甲烷)的反应制备：
Figure A20068004332400401
其中R1，R2，R3，R5和R7是如具有(I)的化合物所定义。
具有式(XVIII)的化合物通过在碱，例如氢化钠存在的条件下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中和在0℃-溶剂的回流温度的温度下，具有其中R7＝H的式(XXVI)的化合物与具有下式的化合物的反应制备：
Figure A20068004332400402
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义，和Alk是(C1-C4)烷基。
具有式(XIX)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(XX)的化合物通过在溶剂，例如作为与水的混合物的乙醇中和在环境温度-溶剂的回流温度的温度下，具有式(II)的化合物与氰化钾的反应制备。
具有式(XXI)的化合物通过在加热条件下，具有下式的化合物与布雷德奈克试剂的反应制备：
Figure A20068004332400403
其中R1，R2，R3和R5是如具有(I)的化合物所定义。
具有式(XXII)的化合物通过在Pd(PPh3)4存在的条件下，在溶剂，例如吡咯烷中，在150℃的温度下，具有式(VI)的化合物与(三甲基甲硅烷基)乙炔反应，随后碱性水解制备。
具有式(XXIII)和(XXV)的化合物是已知的并且根据在WO2004/041817中描述的方法制备。
具有式(XXIV)和(XXVII)的化合物是已知的或根据已知方法制备。
具有式(XXVI)的化合物通过在路易斯酸，例如氯化铝存在的条件下，在溶剂，例如二氯甲烷中和在0℃和环境温度的温度下，具有式(XXIII)的化合物与具有下式的化合物的反应制备：
Figure A20068004332400411
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。
具有式(XXVIII)的化合物根据以下方案I制备：
方案I
Figure A20068004332400412
除非另外指明，在DMSO-d6中记录质子核磁共振(1H NMR)谱，对照是置于DMSO-d6(其位于四甲基硅烷的2.50ppm)中。
在核磁共振中观察到的信号用以下方法表示：s：单峰；bs：宽单峰；d：双峰；s.d：分裂双峰；t：三峰；st：裂开三峰；q：四峰；m：未分辨的峰；mt：多峰。
以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅解释本发明。举例说明的化合物的数量参照在下文中的表I中给出的那些，其解释了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性能。
在制备和随后的实施例中，使用以下缩写：
DIPEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
PE：石油醚
NMP：N-甲基吡咯烷-2-酮
LAH：氢化铝锂
THF：四氢呋喃
Ether：乙醚
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
dppp：1，3-双(二苯基膦基)丙烷
iPrOH：丙-2-醇
布雷德奈克试剂：叔-丁氧基双(二甲基氨基)甲烷
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻的六氟磷酸盐
CNBr：溴化氰
AT：环境温度
Mp：熔点
制备
制备1.1
6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)N′-苯基甲酰肼
向20g盐酸苯肼在150ml甲酸甲酯和60ml水中的溶液中添加25gK2CO3，并且混合物回流1小时和伴随搅拌在AT下放置12小时。形成的沉淀过滤-干燥，并且用丙-2-醇/石油醚混合物洗涤。获得18.8g期望化合物。
B)N-甲基-N′-苯基乙酰肼
回流170ml 2M LiAlH4在THF中的溶液，缓慢添加18.8g来自前面阶段的化合物在120ml THF中的悬浮液并且继续回流15小时。在冰浴中冷却反应混合物，滴加6ml水随后20ml 1N NaOH，滤出无机盐并且用EtOAc洗涤，并且滤液在真空浓缩下。残余物在150ml EtOAc中吸收，添加48g K2CO3在100ml水中的溶液，随后11ml乙酸酐，并且混合物在AT下伴随搅拌放置2小时。通过沉淀分离后，有机相通过MgSO4干燥并且溶剂在真空下蒸发掉。残余物用石油醚吸收并且形成的结晶产物过滤-干燥。获得19.9g期望化合物。
C)N-[1，3-二氢-2H-吲哚-2-亚基(ylidène)]甲胺盐酸盐
在80℃下19.9g来自前面阶段的化合物在80ml POCl3中的溶液加热16小时。冷却到AT后，添加乙醚，并且形成的沉淀过滤干燥和用乙醚洗涤。沉淀在60ml EtOH中吸收，产物回流4小时，并且沉淀过滤-干燥和用乙醚洗涤。获得12g期望化合物。
D)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
在110℃下5g来自前面阶段的化合物在25ml AcOH中的溶液加热15分钟，添加7.5g 2-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲基酯并且混合物在110℃下加热16小时。向反应混合物中添加水，并且形成的沉淀过滤-干燥和用丙-2-醇石油醚混合物(50/50；v/v)洗涤。获得7.8g期望化合物。
E)6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
2g来自前面阶段的化合物在60ml DCM中的溶液冷却到0℃，添加3.1g AlCl3，随后1ml溴乙酰氯，并且混合物伴随搅拌在0℃下放置1小时。反应混合物倒在冰上，用EtOAc提取并且在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(50/50；v/v)混合物，之后用EtOAc进行洗脱。获得1.2g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.71：s：3H；4.94：s：2H；7.44-7.48：m：2H；7.59：d：1H；7.70：s：1H；7.90：d：1H；8.32：s：1H；8.68：s：1H；12.61：s：1H.
制备1.2
6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)N，1-二甲基-1H-吲哚-2-胺
该化合物根据在WO 2004/041817中描述的步骤制备，Mp＝249℃。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
3g来自前面阶段的化合物在15ml AcOH中的溶液回流15分钟，添加4.2g 2-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲基酯，并且混合物回流16小时。向反应混合物中添加水，并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH之后用EtOAc洗涤。获得4.1g期望产物。
C)6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
1.2g来自前面阶段的化合物在40ml DCM中的溶液冷却到0℃，添加1.8g AlCl3，随后，逐滴地添加0.6ml溴乙酰氯，并且混合物伴随搅拌在AT下放置1小时。反应混合物倒在冰上，用DCM提取产物，有机相通过Na2SO4干燥并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物，之后用EtOAc进行洗脱。获得1g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.01：s：3H；4.19：s：3H；4.93：s：2H；7.41-7.49：m：2H；7.69：d：1H；7.75：d：1H；7.91：sd：1H；8.34：s：1H；8.67：d：1H.
制备13
6-(氯乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.7g来自制备1.2的阶段B的化合物在25ml DCM中的溶液冷却到0℃，添加1.04g AlCl3，接着，逐滴地添加0.19ml氯乙酰氯，并且混合物伴随搅拌在AT下放置1小时。反应混合物倒在冰上，用DCM提取产物，有机相通过Na2SO4干燥并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物，之后用EtOAc，和最后用EtOAc/MeOH/NH3(90/10/1；v/v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(25/75；v/v)混合物中吸收和形成的沉淀过滤-干燥。获得0.56g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.03：s：3H；4.21：s：3H；5.22：s：2H；7.43-7.51：m：2H；7.70：d：1H；7.76：d：1H；7.91：sd：1H；8.35：s：1H；8.66：s：1H.
制备1.4
6-溴-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
该化合物根据在WO 2004/041817中的实施例114中描述的步骤制备，Mp＝386℃(分解)。
制备1.5
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈
A)N′-(4-氰基苯基)乙酰肼
向5g 4-氰基苯基肼盐酸盐在40ml乙酸中的溶液中添加2.7g乙酸钠并且混合物之后在80℃下加热20小时。反应混合物减压浓缩，残余物用水吸收，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过MgSO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在PE/EtOAc(90/10；v/v)混合物中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得4.8g期望化合物。
1H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：1.92：s：3H；6.75：d：2H；7.53：d：2H；8.25：s：1H；9.76：s：1H.
B)N′-(4-氰基苯基)-N，N′-二甲基乙酰肼
逐滴地并且在AT下向在油中60％的2.8g NaH在50ml DMF中的悬浮液中添加4.8g在前面阶段中获得的化合物在20ml DMF中的溶液，并且混合物搅拌放置直到不再释放气体。随后添加6.8ml甲基碘并且混合物伴随搅拌在AT下放置2小时。反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过MgSO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在PE中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得4.5g期望化合物。
1H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：2.04：s：3H；3.03：s：3H；3.21：s：3H；6.70：d：3H；7.57：d：2H.
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈
4.0g在前面阶段中获得的化合物在30ml POCl3中的溶液在75℃下加热1小时30分钟。冷却到AT后，形成的沉淀过滤-干燥和用乙醚洗涤。获得3.4g期望化合物。
D)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈
0.4g在前面阶段中获得的化合物在4ml乙酸中的混合物在100℃下加热15分钟，之后添加0.43g 2-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲基酯并且混合物在100℃下加热3小时。冷却到AT后，向反应混合物中添加水，并且形成的浅褐色的沉淀过滤-干燥和用水洗涤。沉淀在MeOH中吸收并且溶剂在真空下浓缩。获得0.5g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.02：s：3H；4.21：s：3H；7.42-7.51：m：2H；7.66-7.70：m：2H；7.83：d：1H；8.31：s：1H；8.42：s：1H.
制备1.6
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代甲酰胺
向0.5g来自制备1.5的化合物在10ml NMP和1.5ml水中的溶液中添加0.4ml O，O′-二乙基二硫代磷酸酯，并且混合物在90℃加热过夜。冷却到AT后，反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，和形成的沉淀过滤-干燥，用水之后用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。沉淀用MeOH吸收并且溶剂在真空下浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用DCM/MeOH混合物从(99/1；v/v)到(98/2；v/v)进行洗脱。获得0.41g期望化合物。
制备1.7
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛
向0.45g来自制备1.5的化合物在30ml吡啶，10ml乙酸和6ml水中的溶液中添加3.4g NaH2PO2和1.7ml阮内
Figure A20068004332400461
镍，并且混合物在65℃下加热36小时。滤掉催化剂，用甲醇进行洗涤，并且滤液在真空下浓缩。残余物用水吸收，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤和通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在EtOAc/PE(50/50；v/v)混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.2g期望化合物，Mp＝284℃。
制备1.8
2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-3-(二甲基氨基)丙烯腈
A)3-(2，4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.5g来自制备1.7的化合物在15ml EtOH中的溶液中添加0.06gNaBH4，并且混合物回流5小时。冷却到AT后，添加1ml 6N NaOH并且混合物在真空下浓缩。残余物在水中研磨，并且形成的沉淀过滤-干燥和用水洗涤。沉淀在MeOH中吸收并且溶剂在真空下蒸发掉。获得0.49期望化合物。
B)6-(氯甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.49g来自前面阶段的化合物和0.53ml三乙胺在10ml DCM中的溶液中添加0.27ml甲基磺酰氯，并且混合物伴随搅拌在AT下放置3天。反应混合物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得0.4g期望化合物。
C)[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]乙腈
逐滴地向0.2g来自前面阶段的化合物和0.049g NaCN在2ml DCM中的混合物中添加3ml DMSO，并且混合物伴随搅拌在AT下放置过夜。添加水和EtOAc，混合物通过沉淀分离，有机相用水洗涤并且通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物用MeOH吸收并且产物在真空下蒸发。获得0.18g期望化合物。
D)2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-3-(二甲基氨基)丙烯腈
0.18g来自前面阶段的化合物和5ml布雷德奈克试剂的混合物在100℃下加热过夜。冷却到AT后，添加PE和水，形成的沉淀过滤-干燥，用水之后用PE/丙-2-醇(50/50；v/v)混合物洗涤。沉淀在MeOH中吸收并且产物在真空下蒸发。获得0.15期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.19：s：6H；4.00：s：3H；4.13：s：3H；7.22-7.26：sd：1H；7.39-7.46：m：3H；7.54：d：1H；7.68：s：1H；7.80：s：1H；8.18：s：1H.
制备1.9
3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-甲基-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
1.5g来自制备1.1的阶段D的化合物在60ml DCM中的溶液冷却到0℃，添加2.33g AlCl3，之后0.624ml乙酰氯，混合物在AT下伴随搅拌放置2小时。反应混合物倒在冰上，产物用DCM提取，形成的沉淀过滤干燥，过滤-干燥液体用DCM提取，有机相通过MgSO4干燥并且在真空下蒸发。组合残余物和沉淀，组合物在MeOH/乙醚混合物中研磨和过滤-干燥产物。获得1.36g期望化合物。
B)6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向1g来自前面阶段的化合物在13ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.311g NaH，之后0.69ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物，混合物在AT下伴随搅拌放置5小时。添加饱和NaCl溶液，混合物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过MgSO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用环己烷之后用(90/10；v/v)-(50/50；v/v)梯度的环己烷/EtOAc混合物进行洗脱。获得0.639g期望化合物。
C)3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-甲基-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.25g来自前面阶段的化合物在5ml布雷德奈克试剂中的溶液在100℃下加热过夜。冷却到AT后，添加PE，并且形成的沉淀过滤-干燥，用PE洗涤并干燥。获得0.236g期望化合物。
制备1.10
3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)N′-(4-碘苯基)乙酰肼
10g 4-碘苯基肼在80ml乙酸中的混合物回流5小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物用水吸收，和形成的沉淀过滤-干燥并用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。获得9g期望化合物。
B)N′-(4-碘苯基)-N，N′-二甲基乙酰肼
向3.9g在油中占60％的NaH在50ml DMF中的悬浮液中添加9g来自前面阶段的化合物在30ml DMF中的溶液，并且混合物在AT下伴随搅拌放置5分钟。随后添加6.1ml甲基碘并且混合物在AT下伴随搅拌放置1小时。反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过MgSO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。含油的残余物在PE中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得6.7g期望化合物。
C)N-[5-碘-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-亚基)甲胺盐酸盐
6.7g来自前面阶段的化合物和50ml POCl3的混合物在80℃下加热16小时。冷却到AT后，添加乙醚，并且形成的沉淀过滤干燥和用乙醚洗涤。沉淀在20ml EtOH中吸收并且产物回流5小时。形成的沉淀过滤-干燥和用乙醚洗涤。获得4.4g期望化合物。
D)3-(2，4-二氯苯基)-6-碘-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
1.4g来自前面阶段的化合物在8ml乙酸中的溶液回流15分钟，添加1.2g 2-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲基酯并且之后混合物回流16小时。反应混合物倒入水中，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤和通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(25/75；v/v)混合物中吸收和形成的沉淀过滤-干燥。获得1.3g期望化合物，Mp＝223-225℃。
E)6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.4g来自前面阶段的化合物在15ml NMP中的溶液中添加0.5gCu2O，并且反应混合物之后通过用氩吹气除气30分钟。随后添加0.075g乙酸钯(II)，0.273g 1，3-双(二苯基膦基)丙烷和0.64ml三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷并且混合物之后在80℃下加热8小时。反应混合物倒入100ml 1N HCl中，混合物搅拌下放置10分钟，和形成的沉淀过滤-干燥。沉淀在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(25/75；v/v)混合物中研磨和形成的沉淀过滤-干燥。获得0.15g期望化合物，Mp＝254-255℃。
F)[3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.5g来自前面阶段的化合物在5ml布雷德奈克试剂中的溶液在100℃下加热过夜。冷却环境温度后，添加PE，并且形成的沉淀过滤-干燥和用PE洗涤。获得0.575g期望化合物。
制备1.11
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酰胺
1.28g来自制备1.10的阶段D的化合物，0.055g PdCl2(PPh3)2和2.24ml 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在8.5ml DMF中的溶液用CO吹气5分钟，之后混合物在80℃下在CO氛下加热12小时。冷却到AT后，添加1.39ml MeOH和混合物搅拌放置10分钟。反应混合物倒入56ml 2NH2SO4中，并且形成的沉淀过滤干燥和用水之后用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc提取，有机相用饱和NaHCO3溶液和用饱和NaCl溶液洗涤并通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。沉淀和残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(80/20；v/v)混合物进行洗脱。获得0.6g期望化合物。
1H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：4.09：s：3H；4.17：s：3H；7.28-7.45：m：3H；7.50：d：1H；7.79：sd：1H；8.02：s：1H；8.25：d：1H
制备1.12
4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2，4-二氧代丁酸甲酯
0.3g来自制备1.10的阶段E的化合物在4ml DMF中的溶液冷却到5℃，添加在油中占60％的0.036g NaH和0.1g草酸二甲酯，并且混合物在AT下伴随搅拌放置1小时，之后在50℃下加热1小时。冷却到AT后，添加2.4N HCl溶液，混合物用EtOAc提取，有机相用水洗涤并且通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。获得0.46g期望化合物，该化合物按照原样使用。
制备1.13
3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-丙酰基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.9g来自制备1.2阶段B的化合物在50ml DCM中的溶液冷却到0℃，分小批添加1.34g AlCl3，接着滴加0.5ml丙酰氯，并且混合物在0℃下伴随搅拌放置2小时。反应混合物倒在冰上，用DCM提取产物，有机相通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在PE/EtOAc(90/10；v/v)混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.65g期望化合物。
B)[3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-甲基丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.6g来自前面阶段的化合物和2ml布雷德奈克试剂的混合物在100℃下加热16小时。冷却到AT后，添加PE并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.63g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.04：s：3H；2.98：s：6H；4.02：s：3H；4.17：s：3H；6.89：s：1H；7.26：d：1H；7.44：m：2H；7.59：d：1H；7.68：s：1H；7.89：s：1H；8.29：s：1H.
制备1.14
1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-丁-1，3-二酮
在2ml THF中的在油中占60％的0.052g NaH和0.12ml EtOAc的混合物搅拌放置10分钟，之后添加0.246g来自制备1.10阶段E的化合物，2滴EtOH和0.0035g二苯并-18-冠-6在2ml THF中的溶液并且混合物在80℃下加热3小时。冷却到AT后，添加1N HCl溶液，混合物用EtOAc提取，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物用MeOH吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH洗涤。获得0.242g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.17：s：2H；2.25：s：1H；4.02：s：3H；4.20：s：3H；6.63：s：1H；7.40-7.52：m：2H；7.67-7.80：m：2H；7.85-7.95：m：1H；8.36：d：1H；8.62：d：1H.
制备1.15
3-(2，4-二氯苯基)-6-乙炔基-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.5g来自制备1.10阶段D的化合物，0.161ml(三甲基甲硅烷基)乙炔和0.06g Pd(PPh3)4在5ml吡咯烷中的溶液用氩吹气5分钟，之后混合物在微波中在150℃下加热。反应混合物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(70/30；v/v)混合物进行洗脱。获得0.292g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-乙炔基-1，9-二甲基-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.29g来自前面阶段的化合物在6.7ml THF，1.7ml MeOH和0.3ml水中的溶液中添加0.079g KOH并且混合物在AT下伴随搅拌放置3小时。混合物在真空下浓缩和残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(80/20；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在MeOH中研磨，并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH洗涤。获得0.2g期望化合物，Mp＝184-185℃。
制备1.16
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸
A)4-(2-乙酰基肼基)苯甲酸甲基酯
5.5g 4-肼基苯甲酸甲基酯溶解于包含2.4g乙酸钠的38.2ml AcOH中，并且混合物在80℃下加热18小时。无机物过滤-干燥，之后进行蒸发并且产物用最少的Et2O吸收。产物过滤-干燥以便获得7.97g期望化合物。
B)4-(2-乙酰基-1，2-二甲基肼基)苯甲酸甲基酯
以95％的2.95g NaH悬浮于90ml DMF中并且滴加处于最少量的DMF溶液中的8.135g来自前面阶段的化合物，几分钟后，滴加9.75ml甲基碘。混合物在AT下搅拌1小时。介质倒入饱和NH4Cl溶液中并且用EtOAc提取。有机相用NaCl洗涤，干燥，并且蒸发以产生5.4g期望化合物。
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲基酯
5.4g来自前面阶段的化合物和62ml磷酰氯混合并且混合物在80℃下加热2个半小时。蒸发介质并且产物用EtOAc吸收。形成的固体过滤-干燥，用EtOAc洗涤，并干燥以产生4g期望化合物。
NMR MeOD(250MHz)：3.2ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.9ppm：s：3H；7.3-7.4ppm：m：2H；8.1-8.2ppm：m：2H.
D)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸甲基酯
在100ml乙酸中的25.47g在前面阶段中获得的化合物和27.4g 2-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲基酯的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物倒入500ml水/冰混合物中，并且形成的沉淀过滤干燥，用水之后用乙醚洗涤，并干燥。获得22g期望化合物。
E)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸
向9.5g在前面阶段获得的化合物在100ml MeOH中的混合物中添加5.14g KOH颗粒在90ml水中的溶液，并且混合物回流18小时。冷却到AT后，之后在冰浴中，通过添加5NHCl溶液反应混合物酸化到pH＝1，用水稀释以能够搅拌。形成的沉淀过滤-干燥，用水洗涤并且干燥。获得9.1g期望化合物。
制备1.17
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-N-丙-2-炔-1-基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酰胺
0.2g来自制备1.16的化合物，0.038ml炔丙基胺，0.285g PyBOP和0.096ml DIPEA在7ml DCM和1.3ml DMF中的混合物在AT下伴随搅拌放置过夜。反应混合物在真空下浓缩，残余物用饱和NH4Cl溶液吸收，产物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在MeOH/DCM混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.21g期望化合物。
实施例1：1号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.5g来自制备1.1的化合物在3ml NMP中的溶液中添加0.08g硫代乙酰胺，并且之后混合物在150℃下加热30分钟。冷却到AT后，添加水和EtOAc，混合物通过沉淀分离，有机相用饱和NH4Cl溶液和用饱和NaCl溶液洗涤并且通过Na2SO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在MeOH/PE(50/50；v/v)混合物中吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥和用EtOAc洗涤。获得0.21g期望化合物，Mp＞350℃(分解)。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.72：s：3H；3.70：s：3H；7.46-7.52：m：3H；7.69：s：1H；7.77-7.85：m：2H；8.25：s：1H；8.44：s：1H；12.21：s：1H.
实施例2：2号化合物
6-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备11的化合物在7ml MeOH中的溶液中添加0.04g硫脲，并且之后混合物回流18小时。形成的沉淀过滤-干燥，在饱和K2CO3溶液中研磨，过滤-干燥，并且用水之后用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。获得0.17g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.71：s：3H；7.06：s：1H；7.43-7.50：m：2H；7.57：s：2H；7.70：s：1H；8.19：s：1H；8.25：s：1H；8.60-8.85：bs：2H；12.40：s：1H.
实施例3：3号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)新戊酸[4-[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]1，3-噻唑-2-基]甲基酯
向0.33g来自制备1.1的化合物在15ml EtOH中的溶液中添加0.12g新戊酸2-氨基-2-硫代乙基酯并且混合物回流3天。反应混合物在DCM和MeOH中吸收并在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得0.18g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.016g钠在10ml MeOH中的溶液中添加0.18g来自前面阶段的化合物在5ml MeOH中的悬浮液并且混合物在AT下伴随搅拌放置16小时。添加水，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(90/10；v/v)混合物进行洗脱。获得0.06g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.69：s：3H；4.80：s：2H；6.11：m：1H；7.46-7.52：m：3H；7.69：s：1H；7.82：d：1H；7.88：s：1H；8.25：s：1H；8.44：s：1H；12.20：s：1H.
实施例4：4号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备1.1的化合物在2ml NMP中的溶液中添加0.064g乙酰胺，并且混合物在150℃下加热2小时。添加水，混合物用EtOAc提取，有机相通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在5ml MeOH中吸收，进行研磨，并且沉淀过滤-干燥和用PE洗涤。获得0.12g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.45：s：3H；3.67：s：3H；7.44-7.52：m：3H；7.60：d：1H；7.67：s：1H；8.20-8.34：m：3H；12.18：s：1H.
实施例5：5号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)6-(氨基乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
0.845g来自制备1.1的化合物和0.255g六亚甲基四胺在13ml氯仿中的混合物在AT下伴随搅拌放置20小时。形成的沉淀过滤-干燥，并用水之后用乙醚洗涤。沉淀在3.5ml EtOH中吸收，添加0.395ml 37％HCl，并且混合物在50℃下加热16小时。形成的沉淀过滤-干燥，用水洗涤并且在真空下干燥。获得0.547g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.5g来自前面阶段的化合物在10ml原乙酸三乙酯中的溶液中添加6mg对甲苯磺酸一水合物，然后混合物在140℃下加热45分钟。冷却到AT后，反应混合物用DCM溶解并在硅胶上色谱分离，用EtOAc之后用EtOAc/甲醇(97/3；v/v)混合物进行洗脱。获得0.045g期望化合物，Mp＝338-340℃。
实施例6：6号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备1.2的化合物在20ml MeOH中的溶液中添加0.047g硫代乙酰胺，之后混合物回流48小时。形成的沉淀过滤-干燥并用PE洗涤。沉淀溶解于DCM中并在硅胶上色谱分离，用DCM/甲醇(99/1；v/v)混合物进行洗脱。获得0.13g期望化合物，Mp＝253-254℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.70：s：3H；3.99：s：3H；4.15：s：3H；7.44：m：2H；7.62-7.67：m：2H；7.79：s：1H；7.86：d：1H；8.26：s：1H；8.43：s：1H.
实施例7：7号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备1.2的化合物在10ml MeOH中的溶液中添加0.045gN-甲基硫脲，之后混合物回流16小时。形成的沉淀过滤-干燥和用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。获得0.19g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.03：s：3H；4.03：s：3H；4.20：s：3H；7.08：s：1H；7.42-7.48：m：2H；7.70-7.72：m：3H；8.23：s：1H；8.30：s：1H.
实施例8：8号化合物
新戊酸[4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-2-基]甲基酯
向0.45g来自制备1.2的化合物在20ml EtOH中的溶液中添加0.25g新戊酸2-氨基-硫代乙基酯，并且混合物回流3天。形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。沉淀溶解于DCM中并在硅胶上色谱分离，用DCM/甲醇(99/1；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在PE中吸收并且沉淀过滤-干燥。获得0.4g期望化合物，Mp＝193-195℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：1.23：s：9H；4.02：s：3H；4.18：s：3H；5.46：s：2H；7.47：s：2H；7.68：s：2H；7.89：m：1H；8.04：s：1H；8.28：s：1H；8.48：s：1H.
实施例9：9号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.017g钠在20ml MeOH中的溶液中添加0.2g 8号化合物，并且混合物在AT下伴随搅拌放置6小时。形成的沉淀过滤-干燥，用水，用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物之后用DCM洗涤。获得0.16g期望化合物，Mp＝261-262℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.01：s：3H；4.17：s：3H；4.80：s：2H；6.12：s：1H；7.46：s：2H；7.64-7.69：m：2H；7.88-7.92：m：2H；8.28：s：1H；8.46：s：1H.
实施例10：10号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.13g 9号化合物在10ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.02g NaH，并且混合物在AT下伴随搅拌放置30分钟。随后添加0.05ml碘乙烷并且混合物在AT下伴随搅拌放置1小时。反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过Na2SO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物用PE吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.1g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：1.20：t：3H；3.64：q：2H；4.02：s：3H；4.18：s：3H；4.81：s：2H；7.46：s：2H；7.65-7.69：m：2H；7.89：d：1H；7.99：s：1H；8.28：s：1H；8.47：s：1H.
实施例11：11号化合物
环丙烷羧酸4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-2-基]甲基酯
向0.1g 9号化合物在5ml吡啶中的溶液中添加0.1ml环丙烷碳酰氯并且混合物在AT下伴随搅拌放置48小时。反应混合物倒入水中，产物用EtOAc提取，有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤和通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(90/10；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(10/90；v/v)混合物中吸收和形成的沉淀过滤-干燥。获得0.105g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：0.91-0.99：m：4H；1.77：m：1H；4.03：s：3H；4.18：s：3H；5.44：s：2H；7.47：m：2H；7.67-7.70：m：2H；7.90：d：1H；8.05：s：1H；8.29：s：1H；8.49：s：1H.
实施例12：12号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1，3-噁唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.1g来自制备1.2的化合物在1ml甲酰胺中的溶液在160℃下加热35分钟。冷却后，反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，产物用DCM提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得0.042g期望化合物，Mp＝221-222℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.01：s：3H；4.17：s：3H；7.43-7.50：m：2H；7.67-7.75：m：3H；8.25：s：1H；8.32：s：1H；8.47：d：1H：8.55：s：1H.
实施例13：13号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.3g来自制备1.2的化合物在2ml NMP中的溶液中添加0.22g乙酰胺并且混合物在150℃下加热30分钟。冷却后，混合物用EtOAc提取，有机相用饱和NH4Cl溶液和用1N HCl溶液洗涤并通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(90/10；v/v)混合物进行洗脱。获得0.11g期望化合物，Mp＝222-223℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：2.47：s：3H；4.01：s：3H；4.16：s：3H；7.46：m：2H；7.62-7.69：m：3H；8.25：s：1H；8.26：s：1H；8.38：s：1H.
实施例14：14号化合物
6-(2-氨基-1，3-噁唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.3g来自制备1.2的化合物在2ml NMP中溶液中添加0.22g脲并且混合物在150℃下加热30分钟。冷却后，添加水并且形成的沉淀过滤-干燥。溶解于MeOH的沉淀在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得0.04g期望化合物，Mp＝295-297℃。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.95：s：3H；4.10：s：3H；6.62：s：2H；7.37-7.43：m：2H；7.51：s：2H；7.63：s：1H；7.75：s：1H；8.06：s：1H；8.13：s：1H.
实施例15：15号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噁唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备1.2的化合物在2ml NMP中的溶液中添加0.39g 2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺并且混合物在150℃下加热1小时30分钟。反应混合物倒入水中并且形成的沉淀过滤-干燥。溶解于EtOAc/DCM中的沉淀在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(10/90；v/v)混合物中吸收并且沉淀过滤-干燥。获得0.035g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.02：s：3H；4.18：s：3H；4.56：d：2H；5.72：t：1H；7.47：m：1H；7.69：m：3H；8.26：s：1H；8.30：s：1H；8.49：s：1H.
实施例16：16号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.12g 15号化合物在4ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.032g NaH并且混合物在AT下伴随搅拌放置30分钟。随后添加0.06ml碘乙烷并且混合物在AT下伴随搅拌放置1小时。反应混合物倒入水中，混合物用EtOAc提取，有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤和通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在EtOAc/PE(20/80；v/v)混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.07g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：1.15：t：3H；3.56：q：2H；4.02：s：3H；4.17：s：3H；4.58：s：2H；7.43-7.50：m：2H；7.67：m：3H；8.27：s：1H；8.31：s：1H；8.53：s：1H.
实施例17：17号化合物
新戊酸[4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噁唑-2-基]甲基酯
向0.1g 15号化合物在4ml吡啶中的溶液中添加0.14ml新戊酰氯并且混合物在AT下伴随搅拌放置2小时。添加水，混合物用EtOAc提取，有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤和通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在乙醚/PE混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.07g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：1.19：s：9H；4.02：s：3H；4.18：s：3H；5.24：s：2H；7.43-7.50：m：2H；7.69：s：3H；8.26：s：1H；8.56：s：1H.
实施例18：18号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)6-(氨基乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
根据在实施例5阶段A中的步骤使用来自制备1.2的化合物制备该化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
根据在实施例5阶段B中描述的步骤制备该化合物，Mp＝239-240℃。
实施例19：19号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-5-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b)吲哚-2-酮
A)N-[2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧乙基]-2-乙酰胺
0.25g来自实施例18阶段A的化合物，0.058ml乙氧基乙酸，0.318gPyBOP和0.29ml DIPEA在3ml DCM中的混合物在AT下伴随搅拌放置16小时。添加饱和NH4Cl溶液，混合物用DCM提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc之后用EtOAc/MeOH(95/5；v/v)混合物进行洗脱。获得0.268g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.268g来自的化合物在0.5ml浓H2SO4中的溶液在AT下伴随搅拌放置20小时。添加水，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(50/50；v/v)混合物之后用EtOAc进行洗脱。获得0.04g期望化合物，Mp＝179-180℃。
实施例20：20号化合物
6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧代丙腈
向0.7g来自制备1.2的化合物在11ml EtOH和2ml水中的溶液中添加0.19g KCN并且混合物回流4小时。形成的沉淀过滤-干燥并溶解于MeOH/EtOAc混合物中并且产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(75/25；v/v)混合物之后用EtOAc进行洗脱。获得0.2g期望化合物。
B)6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自前面阶段的化合物在10ml EtOH中的溶液中添加0.2ml一水合肼并且混合物回流16小时。反应混合物在硅胶上色谱分离，用EtOAc之后用EtOAc/MeOH/NH3(90/10/0.2；v/v/v)混合物进行洗脱。获得0.05g期望化合物，Mp＝284-286℃。
实施例21：21号化合物
6-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.25g来自制备1.3的化合物在12ml MeOH中的溶液中添加0.053g硫脲并且混合物回流16小时。形成的沉淀过滤-干燥并用K2CO3溶液，用MeOH和用EtOAc/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。获得0.18g期望化合物，Mp＝272-273℃。
实施例22：22号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.25g来自制备1.4的化合物在10ml NMP中的溶液中添加0.37gCu2O，之后反应混合物除气10分钟。随后添加0.055g乙酸钯(II)，0.2g1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1g 2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑，之后在100℃下加热16小时。冷却到AT后，反应混合物倒入30％的AcOH溶液中，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在EtOAc中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.06g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.71：s：3H；7.46-7.88：m：7H；8.37：s：1H；8.50：s：1H；12.37：s：1H.
实施例23：23号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向在油中占60％的0.35g NaH在10ml DMF中的悬浮液中添加0.25g22号化合物，并且混合物在AT下放置5分钟，伴随搅拌，直到不再释放气体。随后添加0.07ml甲基碘并且混合物在AT下伴随搅拌放置1小时。添加水，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在EtOAc/环己烷(25/75；v/v)混合物中吸收，和形成的沉淀过滤-干燥并用PE洗涤。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.04：s：3H；4.20：s：3H；7.43-7.51：m：2H；7.69-7.75：m：3H；7.88-7.94：m：2H；8.41：s：1H；8.51：s：1H.
实施例24：24号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
10ml浓H2SO4冷却到-15℃，添加0.6g来自制备1.5的化合物和0.092ml炔丙醇，并且混合物在0℃下放置3小时，之后伴随搅拌在AT下过夜。反应混合物倒入冰/H2O混合物中，Na2CO3添加到pH＝7，混合物用EtOAc提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并且通过MgSO4干燥，和在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc之后用EtOAc/MeOH(99/1；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.015g期望化合物，Mp＝258-261℃。
实施例25：25号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.2g来自制备1.6的化合物和3ml氯丙酮的混合物在密封管中在80℃下加热过夜。冷却到AT后，反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，和形成的沉淀过滤-干燥并用水之后用丙-2-醇/PE(50/50；v/v)混合物洗涤。获得0.175g期望化合物，Mp＝255-257℃。
实施例26：26号化合物
6-(4-氨基-1，3-噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.2g来自制备1.6的化合物和0.04ml溴乙腈在5ml乙腈中的混合物回流过夜。冷却到AT后，添加MeOH并且混合物在真空下浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(90/10；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在PE/MeOH/乙醚混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.06g期望化合物，Mp＞300℃(分解)。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：4.02：s：3H；4.18：s：3H；5.39：s：2H；5.87：s：1H；7.43-7.50：m：2H；7.60-7.70：m：3H；8.35-8.39：m：2H.
实施例27：27号化合物
6-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.2g来自制备1.6的化合物在6ml 1，4-二噁烷中的悬浮液中添加0.073g 1，3-二氯丙酮并且混合物回流过夜。冷却到AT后，混合物在真空下浓缩，残余物在水中，之后用乙醚/MeOH(50/50；v/v)混合物，和用乙醚吸收，和形成的沉淀过滤-干燥。沉淀在硅胶上色谱分离，用DCM/甲醇(99/1；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在乙醚中吸收并过滤-干燥。获得0.145g期望化合物，Mp＝277-281℃(分解)。
实施例28：28号化合物
6-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)6-[4-(叠氮甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.4g 27号化合物在15ml DMSO中的溶液中添加0.16g NaN3并且混合物在50℃下加热过夜。反应混合物倒入水中并且形成的沉淀过滤-干燥。沉淀在EtOAc/MeOH混合物中吸收并且溶剂在真空下浓缩。残余物在乙醚/MeOH混合物中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.33g期望化合物。
B)6-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
在AT下和在4巴压力下，0.33g来自前面阶段的化合物和在10mlMeOH和40ml乙酸中10％的0.033g Pd/C的混合物氢化24小时。滤掉催化剂，滤液用甲醇进行洗涤并且在真空下浓缩。残余物用饱和K2CO3溶液吸收，产物用EtOAc提取，有机相通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用DCM/MeOH/三乙胺(95/5/1；v/v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在乙醚中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.12g期望化合物，Mp＝261-266℃。
实施例29：29号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.1g 27号化合物在3ml DMF中的溶液中添加0.068g K2CO3和0.021ml吡咯烷，混合物在80℃下加热过夜。冷却到AT后，反应混合物倒入1N HCl溶液中，酸性含水相用EtOAc洗涤，通过添加2N NaOH溶液碱化并用EtOAc提取，有机相通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在水中研磨，形成的沉淀过滤干燥并在MeOH中吸收并且溶剂在真空下浓缩。残余物溶解于MeOH/吡啶混合物中并且产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/MeOH/NH4OH 28％(89/10/1；v/v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在乙醚中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.03g期望化合物，Mp＝222-226℃。
实施例30：31号化合物
[2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲基酯
向0.16g来自制备1.6的化合物在6ml 1，4-二噁烷中的悬浮液中添加0.07g 4-氯-3-丁酮酸甲基酯，并且混合物回流过夜。冷却到AT后，反应混合物在真空下浓缩，残余物用水，之后用PE/丙-2-醇(50/50；v/v)混合物，之后用乙醚/MeOH(50/50；v/v)混合物，之后用乙醚研磨，并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.145g期望化合物，Mp＝198-201℃。
实施例31：32号化合物
[2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-4-基]乙酸
向0.345g 31号化合物在10ml MeOH和3.5ml水中的溶液中添加0.168g氢氧化锂一水合物并且混合物回流48小时。冷却到AT后，反应混合物倒入2N NaOH溶液中，含水相用EtOAc洗涤，产物通过添加6NHCl溶液酸化并用EtOAc提取，有机相通过Na2SO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/MeOH/AcOH(94.5/5/0.5；v/v/v)，之后(89/10/1；v/v/v)混合物进行洗脱。获得0.09g期望化合物，Mp＝234-239℃。
实施例32：33号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.145g来自制备1.7的化合物在4ml MeOH中的溶液中添加0.073g1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲苯和0.062g K2CO3，并且之后混合物回流3小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物在水中吸收，并且形成的沉淀过滤干燥并用水洗涤。沉淀在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(80/20；v/v)混合物，之后用EtOAc进行洗脱。获得的产物在MeOH/DCM混合物中吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥并用MeOH洗涤。获得0.048g期望化合物，Mp＝170-174℃。
实施例33：34号化合物
6-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.15g来自制备1.8的化合物在5ml MeOH中的溶液中添加0.044ml一水合肼，之后0.029ml乙酸，并且混合物回流过夜。反应混合物在真空下浓缩，残余物溶解于DCM/EtOAc混合物中并且产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc，用EtOAc/MeOH(95/5；v/v)混合物，之后用EtOAc/MeOH/三乙胺(90/10/2；v/v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在乙醚中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.05g期望化合物，Mp＝240-245℃。
实施例34：35号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-异噁唑-5-基-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-6-异噁唑-5-基-1-甲基-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.236g来自制备1.9的化合物和0.043g盐酸羟胺在3ml MeOH中的溶液回流3小时。冷却到AT后，添加PE，并且形成的沉淀过滤-干燥，用乙醚洗涤并干燥。获得0.147g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-异噁唑-5-基-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.147g来自前面阶段的化合物，10ml 3M HCl和5ml THF的混合物在100℃下加热3天。冷却到AT后，混合物通过添加1N NaOH溶液碱化并用EtOAc提取，并且有机相在真空下浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用环己烷/EtOAc(50/50；v/v)混合物，用EtOAc，之后用EtOAc/MeOH(95/5；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物用MeOH吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH和用乙醚洗涤。获得0.053g期望化合物，Mp＝320-323℃。
实施例35：36号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.208g来自制备1.9的化合物和0.068ml一水合肼在4ml MeOH中的溶液回流24小时。冷却到AT后，添加PE并且形成的沉淀过滤-干燥，用PE洗涤并干燥。获得0.149g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.098g来自前面阶段的化合物，6.7ml 3M HCl和3.3ml THF的混合物在100℃下加热2天。冷却到AT后，溶液通过添加1N NaOH溶液碱化，产物用EtOAc提取，并且有机相在真空下浓缩。残余物用MeOH吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥并用MeOH和之后用乙醚洗涤。获得0.02g期望化合物，Mp＝246-250℃。
实施例36：37号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.099g来自实施例35阶段A的化合物在2ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.011g NaH，之后0.017ml碘代甲烷，混合物在AT下伴随搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(60/40；v/v)混合物，之后EtOAc进行洗脱。获得0.111g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.111g来自前面阶段的化合物，7.4ml 3M HCl和3.7ml THF的混合物在100℃下加热4天。冷却到AT后，混合物通过添加1N NaOH碱化，产物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(80/20；v/v)混合物，之后用EtOAc进行洗脱。获得0.028g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(400MHz)：3.7s：3H；3.95：s：3H；6.65：s：1H；7.40-7.50：m：2H；7.55-7.70：m：3H；7.75：d：1H；8.15：s：1H；8.25：s：1H；10.70：bs：1H.
实施例37：38号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-9-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.15g来自制备1.9的化合物和0.118g乙肼草酸酯在5ml MeOH中的溶液回流过夜。冷却到AT后，添加饱和NaHCO3溶液，混合物用DCM提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。获得0.158g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.158g来自前面阶段的化合物，10ml 3M HCl和5ml THF的混合物在100℃下加热3天。冷却到AT后，混合物通过添加1N NaOH碱化，产物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(80/20；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在MeOH中吸收并结晶过夜。形成的结晶产物过滤-干燥，并用MeOH，之后乙醚洗涤。获得0.045g期望化合物，Mp＝255-258℃。
实施例38：39号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-异噁唑-5-基-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.221g来自制备1.10的化合物，0.042ml乙酸和0.051g盐酸羟胺在3ml MeOH中的混合物在AT下伴随搅拌放置48小时。混合物在真空下浓缩，残余物用DCM提取，有机相用NaHCO3溶液，用水和用饱和NaCl溶液洗涤，产物通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在MeOH/DCM/EtOAc混合物中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥，Mp＝241-242。
实施例39：40号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.114g来自制备1.10的化合物，0.021m1乙酸和0.018ml一水合肼在1ml MeOH中的混合物在AT下伴随搅拌放置48小时。混合物在真空下浓缩，残余物用DCM提取，有机相用饱和NaHCO3溶液，用水和用饱和NaCl溶液洗涤，产物通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在MeOH中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.027g期望化合物，Mp＝281-282℃。
实施例40：41号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.23g 40号化合物在8ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.033g NaH，并且混合物在AT下伴随搅拌放置5分钟。随后添加0.051ml碘代甲烷并且混合物在AT下伴随搅拌放置过夜。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在MeOH中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH，之后用乙醚洗涤。获得0.103g期望化合物。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：3.88：s：3H；4.01：s：3H；4.19：s：3H；6.68：d：1H；7.46：m：2H；7.61：m：1H；7.71：m：3H；8.28：s：2H.
实施例41：42号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.23g 40号化合物在8ml DMF中的溶液中添加在油中占60％的0.033g NaH，并且混合物在AT下伴随搅拌放置5分钟。随后添加0.065ml碘乙烷并且混合物在AT下伴随搅拌放置过夜。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得的产物在MeOH中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥和用MeOH之后用乙醚洗涤。
1H NMR：DMSO-d6(300MHz)：δ(ppm)：1.41：t：3H；4.02：s：3H；4.16：m：5H；6.68：d：1H；7.46：m：2H；7.61：d：1H；7.68：d：1H；7.76：m：2H；8.29：d：2H.
实施例42：43号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.2g来自制备1.11的化合物，0.047g 1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮和1gH3PO4的混合物在170℃下加热过夜。冷却到AT后，添加水和EtOAc并且混合物放置搅拌10分钟。通过沉淀分离后，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得0.062g期望化合物，Mp＝232-233℃。
实施例43：44号化合物
5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲基酯
A)5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸
向0.364g来自制备112的化合物在10ml EtOH中的溶液中添加0.04ml一水合肼并且之后混合物回流5小时。反应混合物在真空下浓缩并且残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc，之后用梯度的混合物EtOAc/MeOH/三乙胺(45/45/10；v/v/v)进行洗脱。获得0.27g期望化合物，该化合物按照原样使用。
B)5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲基酯
向0.27g来自前面阶段的化合物在5ml MeOH中的溶液中添加0.1mlH2SO4并且混合物回流12小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物在吡啶/MeOH混合物中吸收，产物研磨，并且不溶性物质过滤-干燥和用MeOH洗涤。滤液在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。获得0.068g期望化合物，Mp＝290-292℃。
实施例44：45号化合物
5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]异噁唑-3-羧酸甲基酯
向0.364g来自制备1.12的化合物在5ml MeOH中的溶液中添加0.156g盐酸羟胺，并且之后混合物回流4小时。反应混合物在真空下浓缩并且残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc进行洗脱。残余物用MeOH吸收，并且形成的沉淀过滤-干燥并用MeOH和之后用乙醚洗涤。获得0.037g期望化合物，Mp＝280-281℃。
实施例45：46号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基异噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.3g来自制备1.13的化合物在7ml MeOH中的悬浮液中添加0.09g盐酸羟胺并且混合物在AT下伴随搅拌放置48小时。形成的沉淀过滤-干燥并用环己烷/EtOAc(75/25；v/v)混合物洗涤。获得0.25g期望化合物，Mp＝233-234℃。
实施例46：47号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.12g来自制备1.14的化合物和0.109g一水合肼在3ml MeOH中的溶液在AT下伴随搅拌放置过夜。反应混合物通过添加DCM和MeOH溶解并且产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc，之后用EtOAc/MeOH(95/5；v/v)混合物进行洗脱。获得0.09g期望化合物，Mp＝309-310℃。
实施例47：48号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.178g来自制备1.15的化合物，0.410g NaN3和0.337g NH4Cl在5mlDMF中的混合物在微波中在190℃下加热30分钟。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc提取，有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/环己烷(70/30；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在DCM/MeOH混合物中吸收并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.031g期望化合物，Mp＝274-275℃。
实施例48：49号化合物
6-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向0.6g来自制备1.16的化合物在6ml POCl3中的溶液中添加0.15g肼硫代甲酰胺并且混合物回流3小时。冷却反应混合物，滴加水直到形成沉淀，之后回流2小时。冷却到AT后，混合物通过添加1N NaOH碱化，形成的沉淀过滤-干燥并且在DCM/MeOH混合物中吸收，产物在硅胶上色谱分离，用EtOAc/MeOH/NH4OH(95/5/0.5；v/v/v)混合物进行洗脱。获得0.065g期望化合物，Mp＝321-323℃。
实施例49：50号化合物
3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.21g来自制备1.17的化合物，0.017g乙酸汞和5.5ml乙酸的混合物在120℃下加热4小时。混合物在真空下浓缩，残余物用饱和K2CO3溶液吸收，产物用DCM提取，有机相通过MgSO4干燥并且在真空下蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用EtOAc，之后用EtOAc/MeOH(99/1；v/v)混合物进行洗脱。获得的产物在MeOH中研磨并且形成的沉淀过滤-干燥。获得0.076g期望化合物，Mp＝289-292℃。
实施例50：30号化合物：本表中的化合物30如实施例29指示制备
实施例51：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的进行，使用在实施例39中描述的3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(Collect.Czech.Chem.Commun.；EN；69；10；2004；1843-1876)。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.30-1.51(m，4H)；1.51-1.75(m，2H)；3.60(m，1H)；3.78(m，1H)；3.95-4.10(m，4H)；4.15(s，3H)；4.20(s，1H)；4.32(m，2H)；4.56(m，1H)；7.40-7.50(m，3H)；7.57-7.65(d，J＝8.63，1H)；7.70(d，J＝1.69，1H)；7.75-7.85(m，2H)；8.29(m，2H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
包含311mg(0.56mmol)化合物A 3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮，2.7ml乙酸，1.3ml THF和0.7ml H2O的溶液在45℃下加热16小时。让反应介质冷却，吸附到硅胶上并且用快速层析法提纯，用EtOAc/20％环己烷，之后100％EtOAc，和最后EtOAc/5％MeOH进行洗脱。残余物在MeOH中吸收并且产物过滤，之后用MeOH洗涤。
获得147mg白色粉末。
Mp：239-240℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：3.80(d，J＝5.08，2H)；4.02(s，3H)；4.19(m，5H)；4.95(m，1H)；6.70(d，J＝2.16，1H)；7.46(m，2H)；7.62(d，J＝8.64，1H)；7.70(d，J＝1.62，1H)；7.71-7.81(m，2H)；8.30(s，2H).
实施例52：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙基-4甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中指明的进行，使用来自以上制备1.13的3-(2，4-二氯苯基)-6-(3-二甲基氨基-2-甲基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙肼草酸酯。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.20(t，J＝7.1，3H)，1.94(s，3H)；3.97-7.04(m，5H)；4.20(s，3H)；7.25(d，J＝8.4，1H)；7.35(s，1H)；7.42-7.49(m，2H)；7.69(s，1H)；7.74(d，J＝8，4，1H)；7.91(s，1H)；8.32(s，1H).
实施例53：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例40中指明的进行，使用来自以上制备1.13的3-(2，4-二氯苯基)-6-(3-二甲基氨基-2-甲基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.23(s，3H)；4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；7.43-7.57(m，4H)；7.67-7.70(m，2H)；8.09(s，1H)；8.31(s，1H)；1267(s，1H).
实施例54：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例44中指明的进行，使用来自制备1.14的1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-丁-1，3-二酮和盐酸羟胺。
Mp：288-289℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.29(s，3H)；4.02(s，3H)；4.20(s，3H)；6.80(s，1H)；7.40-7.51(m，2H)；7.70(d，J＝1.93，1H)；7.75(d，J＝1.69，2H)；8.34(s，1H)；8.42(s，1H).
实施例55：6-(5-氨基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
包含300mg(0.707mmol)来自实施例20A的化合物3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-3-氧代丙腈，238mg(2.9mmol)乙酸钠和在4ML CH2Cl2和4ml MeOH中的152mg(2.2mmol)盐酸羟胺的溶液在50℃下搅拌24小时之后在环境温度下搅拌18小时。反应介质通过吸附到硅胶上浓缩，在硅胶柱上提纯，用EtOAc/20％环己烷，之后100％EtOAc进行洗脱。
获得67mg浅褐色粉末。
Mp：234-235℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.18(s，3H)；5.44(s，1H)；6.74(s，2H)；7.40-7.50(m，2H)；7.68(m，3H)；8.27(s，1H)；8.31(s，1H).实施例56：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙氧基甲基噁唑-5-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：N-{2-[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并{2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧乙基]-2-乙氧基乙酰胺
756mg(1.73mmol)来自以上实施例5A的化合物6-(氨基乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐，180μl(1.90mmol)乙氧基乙酸，991mg(1.90mmol)PyBOP和905μl(5.2mmol)二异丙基乙胺溶解于9ml CH2Cl2中。混合物在环境温度下搅拌16小时。添加NH4Cl的饱和溶液并且混合物用CH2Cl2提取，通过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。产物在硅胶柱上通过色谱分离提纯，用EtOAc，之后EtOAc/3％MeOH进行洗脱。
获得841mg棕色油。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.17-1.35(m，3H)；3.58(m，2H)；3.70(s，3H)；3.94(s，2H)；4.74(d，J＝5.34，2H)；7.40-7.52(m，2H)；7.59(d，J＝8.54，1H)；7.70(s，1H)；7.90(d，J＝8.51，1H)；7.95(m，1H)；8.37(s，1H)；8.71(s，1H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙氧基甲基噁唑-5-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
化合物A N-{2-[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧乙基}-2-乙氧基乙酰胺(841mg，1.73mmol)在2ml H2SO4中的溶液在环境温度下搅拌20小时。添加H2O，混合物用EtOAc和CH2Cl2提取，产物无干燥浓缩。产物吸附到硅胶上并通过在硅胶柱上色谱分离提纯，用EtOAc进行洗脱。残余物在Et2O中吸收，并且产物过滤之后用最少量的Et2O洗涤。
获得372mg浅褐色粉末。
Mp：减压320℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.16(t，J＝6.99，3H)；3.52-3.62(q，J＝3.72，2H)；3.70(s，3H)；4.58(s，2H)；7.40-7.50(m，2H)；7.55(m，1H)；7.58(m，2H)；7.70(d，J＝1.62，1H)；8.26(s，1H)；8.30(s，1H)；12.35(s，1H).
实施例57：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的进行，使用在实施例46中描述的3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-2-酮和碘甲烷。
Mp：286-287℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.28(s，3H)；3.75(s，3H)；4.00(s，3H)；4.15(s，3H)；6.47(s，1H)；7.40-7.50(m，2H)；7.58(d，J＝8.61，1H)；7.69(m，2H)；8.23(d，J＝1.24，1H)；8.27(s，1H).
实施例58：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的进行，使用在实施例46中描述3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘代乙烷。
Mp：270-272℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.21-1.40(2t，J＝7.18，3H)；2.20-2.32(2s，3H)；4.00(s，3H)；4.10(q，J＝7.20，2H)；4.15(s，3H)；6.11-6.46(2s，1H)；7.42(m，2H)；7.60(d，J＝8.62，1H)；7.70(2d，J＝1.65，2H)；8.20-8.40(m，2H).
实施例59：5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
A)化合物A：4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2，4-二氧代丁酸(dioxobutyric acid)乙基酯
940mg(6.4mmol)草酸二乙基酯溶解于5ml无水THF中。添加273mg(6.8mmol)60％的NaH并且混合物在环境温度下搅拌10分钟。添加来自以上制备1.2的1.3g(3.2mmol)化合物6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和18mg(0.052mmol)二苯并-18-冠-6溶解于20ml无水THF中的溶液，和几滴无水EtOH。混合物在70℃下在氩下加热3小时。使混合物回到环境温度。向反应介质中添加EtOAc并且有机相用1N HCl溶液洗涤。蒸干有机相并且获得的产物在水中研磨并过滤。产物在EtOH中吸收并蒸干。
获得1.85g橙色粉末。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.32(t，J＝7.08，3H)；4.03(s，3H)，4.21(s，3H)；4.29-4.36(q，J＝7.07，2H)；7.30(s，1H)，7.43-7.52(m，2H)；7.71(s，1H)；7.80(d，J＝8.85，1H)；8.00-8.04(sd，J＝1.74，J＝8.77，1H)；8.48(s，1H)；8.83(s，1H).
B)5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
930mg(1.85mmol)化合物A 4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2，4-二氧代丁酸乙基酯溶解于20ml无水乙醇中。添加583mg(5.56mmol)乙肼草酸酯并且混合物回流过夜。反应介质蒸干并且残余物在饱和K2CO3溶液中研磨。过滤产物并且用水洗涤。在硅柱上进行提纯，用EtOAc进行洗脱。
获得510mg白色泡沫。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.28-1.33(m，6H)；4.03(s，3H)；4.18-4.32(m，7H)，6.83(s，1H)；7.39-7.50(m，3H)；7.69(d，J＝1.93，1H)；7.76(d，J＝8.57，1H)；8.07(d，J＝1，33，1H)；8.32(s，1H).
实施例60：3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.2B中指明的用甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)胺盐酸盐(根据在WO 2004/041817中描述的步骤制备)和来自制备2.10WO2005/108398的3-二甲基氨基-2-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.12(s，3H)；7.24(m，2H)；7.58(m，3H)；7.75(sd，J＝1.91，J＝6.69，2H)；7.93(d，J＝7.24，1H)；8.45(s，1H).
B)化合物B：6-乙酰基-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9A中指明的用化合物A 3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.65(s，3H)；4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；7.59(d，J＝8.61，2H)；7.69-7.72(d，J＝8.71，1H)；7.79(d，J＝8.62，2H)；7.90(sd，J＝1.70，J＝8.67，1H)；8.65(s，1H)；8.69(d，J＝1.51，1H).
C)化合物C：3-(4-溴苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中指明的用化合物B6-乙酰基-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.96(bs，3H)；3.14(bs，3H)；4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；6.00(d，J＝12.27，1H)；7.60(t，J＝9.11，3H)；7.72(d，J＝12.25，1H)；7.79(d，J＝6.71，2H)；7.89(sd，J＝1.61，J＝8.64，1H)；8.57(d，J＝1.34，1H)；8.59(s，1H).
D)3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的用化合物3-(4-溴苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和一水合肼进行。
Mp：347℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.12(s，3H)；6.74(m，1H)；7.54-7.80(m，7H)；8.39-8.54(m，2H)；12.80(s，1H).
实施例61：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙基-5-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
450mg(0.86mmol)来自实施例59的化合物5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯溶解于10ml无水乙醇中并添加42mg(1.12mmol)NaBH4。混合物回流过夜。使反应介质回到环境温度，添加CH2Cl2，产物吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用EtOAc，之后用95/05EtOAc/MeOH混合物进行洗脱。获得的油在乙醚中研磨。
获得50mg白色粉末。
Mp：235℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.27(t，J＝7.13，3H)；4.03(s，3H)；4.05-4.13(q，J＝7.18，2H)；4.20(s，3H)；4.42(d，J＝5.43，2H)；5.03(t，J＝5.68，1H)；6.27(s，1H)；7.33(sd，J＝1.63，J＝8.46，1H)；7.42-7.50(m，2H)；7.69(d，J＝1.95，1H)；7.73(d，J＝8.55，1H)；7.98(d，J＝1.40，1H)；8.32(s，1H)；
实施例62：3-(2，4-二氯苯基)-6-(噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
150mg(0.3mmol)来自以上实施例9的化合物3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于10ml DMF中。添加50mg 60％的NaH(0.96mmol)并且混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加0.05ml(0.6mmol)环丙基溴并且之后混合物在环境温度下搅拌3小时。添加水并且混合物用EtOAc提取。产物用饱和NaCl溶液洗涤随后吸附到硅胶上。通过在硅柱上色谱分离进行提纯，用EtOAc进行洗脱。
获得60mg白色粉末。
Mp：289℃
MS：440.08
1H NMR DMSO d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.18(s，3H)；7.46(m，2H)；7.69(m，2H)；7.96(d，J＝8.6，1H)；8.06(s，1H)；8.28(s，1H)；8.53(s，1H)；9.20(s，1H).
实施例63：3-(4-氟苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.2B中指明的用甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)胺盐酸盐(根据在WO 2004/041817中描述的步骤制备)和制备2.12WO5108398的2-(4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸甲基酯进行。
B)化合物B：6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.1E中指明的用化合物A 3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴乙酰氯进行。
C)化合物C：2，2-二甲基丙酸4-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-噻唑-2-基甲基酯
本方法如在以上实施例3中指明的用化合物B 6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和新戊酸2-氨基-2-硫代乙基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.16(s，3H)；1.22(s，6H)；4.01(s，3H)；4.15(s，3H)；5.46(s，2H)；7.16-7.26(t，J＝8.96，2H)；7.63(d，J＝8.67，1H)；7.78-7.90(m，3H)；8.05(s，1H)；8.48(s，1H)；8.53(d，J＝1.48，1H).
D)3-(4-氟苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例3中指明的用化合物C 2，2-二甲基丙酸4-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-噻唑-2-基甲基酯进行。
Mp：162-166℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.15(s，3H)；4.82(s，2H)；7.16-7.28(t，J＝8.96，2H)；7.63(d，J＝8.64，1H)；7.80-7.90(m，3H)；7.94(s，1H)；8.48(s，1H)；8.52(d，J＝1.45).
实施例64：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噁唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：2-苄氧基-N-{2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧乙基}乙酰胺
500mg(1.11mmol)6-(氨基乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮的盐酸盐，在以上实施例18A中描述，175μl(1.22mmol)苄基氧乙酸，635mg(1.22mmol)PyBOP和580μl(3.33mmol)二异丙基乙胺溶解于6ml CH2Cl2中。混合物在环境温度下搅拌16h。添加饱和NH4Cl溶液，之后混合物用CH2Cl2提取和有机相通过MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶柱上进行提纯，用EtOAc，之后用EtOAc/5％MeOH进行洗脱。
获得454mg黄色结晶。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟甲基噁唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
化合物A 2-苄氧基-N-{2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-氧乙基}乙酰胺(454mg，0.8lmmol)在2ml H2SO4中的溶液在环境温度下搅拌20小时。添加H2O和EtOAc的混合物，滤掉获得的绿色固体，吸收滤液并用EtOAc提取，浓缩这些合并的有机相，沉淀无干燥。产物用最少量的吡啶吸附到硅胶上并通过在硅胶柱上色谱分离进行提纯，用EtOAc，之后EtOAc/5％MeOH进行洗脱。残余物在MeOH中吸收并且产物过滤和用最少量的MeOH，之后Et2O洗涤。
获得221mg浅褐色粉末。
Mp：296-297℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.18(s，3H)；4.54(bs，2H)；5.70(bs，1H)；7.40-7.48(m，2H)；7.52(m，1H)；7.60-7.76(m，3H)；8.25(s，1H)；8.31(s，1H).
实施例65：3-(2-氯-4-羟基苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例60中指明的使用3-二甲基氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.99(s，3H)；4.13(s，3H)；7.15-7.35(m，3H)；7.40-7.55(m，2H)；7.55-7.64(d，J＝8.10，1H)；7.82-7.90(d，J＝7.4，1H)；8.19(s，1H).
B)化合物B：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
向300ml DMF和9.6ml MeOH中添加3.25g(81.1mmol)60％的NaH。混合物放置搅拌5分钟，之后添加9.22g(27.0mmol)化合物A 3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。混合物在环境温度下搅拌之后，一旦不再释放气体，在80℃下加热16h。反应介质放置冷却并倒入H2O中，滤掉黄色沉淀并用H2O洗涤，残余物在MeOH中吸收并且产物浓缩至干燥。
获得10.6g黄色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.81(s，3H)；4.00(s，3H)；4.15(s，3H)；6.95(sd，J＝8.53，j＝2.1，1H)；7.10(d，J＝2.57，1H)；7.17-7.26(m，1H)；7.27-7.32(m，2H)；7.60(d，J＝8.06，1H)；7.87(d，J＝6.97，1H)；8.14(s，1H).
C)化合物C：6-乙酰基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例60中指明的使用化合物B：3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
D)化合物D：3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例60中指明的使用化合物C 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
E)化合物E：3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例60中指明的使用化合物D 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼进行。
F)3-(2-氯-4-羟基苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
在-78℃下，向化合物E 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮(306mg，0.73mmol)在3mlCH2Cl2中的溶液中添加BBr3在CH2Cl2(2.19ml，2.19mmol)中的1M溶液。混合物在AT下搅拌16h。添加H2O并且滤掉沉淀。固体在MeOH/CH2Cl2中吸收并且产物吸附到硅胶上。通过柱色谱法进行提纯，用CH2Cl2/5％MeOH进行洗脱。残余物用MeOH吸收，并且产物用MeOH洗涤并过滤。
获得199mg白色粉末。
Mp：319-320℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.00(s，3H)；4.16(s，3H)；6.70(bs，1H)；6.75-6.82(sd，J＝8.35，j＝2.42，1H)；6.90(d，J＝2.39，1H)；7.20(d，J＝8.36，1H)；7.45-7.82(m，3H)；8.05-8.20(m，1H)；8.30(bs，1H)；9.88(bs，1H).
实施例66：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的使用来自以上实施例39的3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴乙烷甲醚进行。
Mp：232-234℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.28(s，3H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；5.40(s，2H)；6.81(d，J＝2.34，1H)；7.41-7.51(m，2H)；7.60-7.71(m，2H)；7.80(sd，1H)；7.94(d，J＝2.34，1H)；8.28(s，1H)；8.34(d，1H).
实施例67：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中使用来自实施例51的3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
Mp：206-208℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.25(s，3H)；3.70-3.79(t，J＝5.31，2H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；4.24-4.32(t，J＝5.26，2H)；6.68(d，J＝2.25，1H)；7.40-7.50(m，2H)；7.59-7.64(d，J＝8.62，1H)；7.69(d，J＝1.65，1H)；7.73-7.81(m，2H)；8.29(d，J＝2.56，2H).
实施例68：3-(4-溴苯基)-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中用来自实施例60C的化合物3-(4-溴苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙肼草酸酯进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：1.29(t，J＝7.20，3H)；4.03(s，3H)；4.18(m，5H)；6.36(s，1H)；7.35(sd，J＝1.71，J＝8.47，1H)；7.50(d，J＝1.86，1H)；7.59(m，2H)；7.78(m，3H)；8.07(d，J＝1.53，1H)；8.57(s，1H).
Mp：200-203℃
实施例69：6-(2-乙氧基甲基噻唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中使用3-(4-氟苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮，来自实施例63的化合物和碘乙烷进行。
Mp：86℃-90℃
MS：448.15
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.21(t，J＝6.98，3H)；3.60-3.70(q，J＝7.0，2H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；4.82(s，2H)；7.18-7.28(t，J＝8.96，2H)；7.64(d，J＝8.62，1H)；7.80-7.92(m，3H)；8.00(s，1H)；8.48(s，1H)；8.52(d，J＝1.33，1H).
实施例70：2，2-二甲基丙酸4-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯
来自实施例63的200mg(0.48mmol)化合物3-(4-氟苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于3ml吡啶中。添加294μl(2.28mmol)新戊酰氯并且之后混合物在环境温度下搅拌2小时。添加H2O，混合物用EtOAc提取，有机相用饱之后NH4Cl溶液洗涤之后通过MgSO4干燥，并且过滤和浓缩产物。通过在硅胶柱上色谱分离进行提纯，用EtOAc进行洗脱。
获得209毫克黄色粉末。
Mp：90℃-92℃
MS：504.19
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.23(s，9H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；5.47(s，2H)；7.18-7.29(t，J＝8.95，2H)；7.65(d，J＝8.67，1H)；7.80-7.92(m，3H)；8.05(s，1H)；8.48(s，1H)；8.53(d，J＝1.41，1H).
实施例71：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-噻唑-4-基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例62中使用来自实施例63的化合物3-(4-氟苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
Mp：280℃-282℃
MS：390.13
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；7.15-7.30(t，J＝8.72，2H)；7.66(d，J＝8.53，1H)；7.76-7.89(q，J＝5.95，2H)；7.94(d，J＝8.33，1H)；8.08(s，1H)；8.49(s，1H)；8.59(s，1H)；9.21(s，1H).
实施例72：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：6-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9B中使用来自以上实施例63A的3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.64(s，3H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；7.24(t，J＝8.9，2H)；7.67(d；J＝8.7，1H)；7.80-7.89(m，3H)；8.57(s，1H)；8.66(s，1H).
B)化合物B：6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中使用化合物A 6-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-A]吲哚-2-酮进行。
1H NMR DMSO d6(300MHz)：2.95(s，3H)；3.14(s，3H)；401(s，3H)；4.15(s，3H)；6.00(d，J＝12.3，1H)；7.23(t，J＝8.9，2H)；7.59(d，J＝8.7，1H)；7.72(d，J＝12.3，1H)；7.80-7.95(m，3H)；8.55(s，1H)；8.56(s，1H).
C)3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例40中使用化合物B 6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼进行。
Mp：318℃
1H NMR DMSO d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.14(s，3H)；6.75(s，1H)；7.23(m，2H)；7.61-7.83(m，5H)；8.40(s，1H)；8.49(s，1H)；8.80(s，1H).
实施例73：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在实施例36中，使用来自以上实施例39的化合物3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氯乙基吗啉进行。
1H NMR CHCl3-d  (300MHz)：2.49-2.52(m，4H)；2.87(t，J＝6.4，2H)；3.69-3.72(m，4H)；4.06(s，3H)；4.11(s，3H)；4.30(t，J＝6.6，2H)；6.57(s，1H)；7.30(d，J＝2.0，1H)；7.36(t，J＝8.2，2H)；7.49-7.52(m，2H)；7.76(sd，J＝1.6，J＝8.5，1H)；8.04(s，1H)；8.16(d，J＝1.3，1H).
实施例74：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[1(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例73中使用氯乙基吡咯烷进行。
1H NMR CHCl3-d(300MHz)：1.76-1.80(m，4H)；2.54-2.58(m，4H)；3.00(t，J＝7.0，2H)；4.06(s，3H)；4.10(s，3H)；4.32(t，J＝7.0，2H)；6.57(s，1H)；7.30(d，J＝2.1，1H)；7.36(t，J＝8.2，2H)；7.50(s，2H)；7.76(sd，J＝1.6，J＝8.5，1H)；8.04(s，1H)；8.16(d，J＝1.3，1H).
实施例75：6-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-溴苯基)-6-(4-氯甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
3.3g(7.7mmol)3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸(carbothioic acid)酰胺[根据以上制备1.6制备(1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；7.60(m，3H)；7.77(m，2H)；7.90(d，J＝1.8，1H)；8.48(s，1H)；8.58(s，1H)；9.42(s，1H)，9.75(s，1H))]溶解于40ml二噁烷中。
添加1.2g(9.3mmol)二氯丙酮。混合物回流过夜。使混合物回到环境温度。向反应介质中添加甲醇和EtOAc并且混合物吸附到硅胶上。提纯在硅胶柱上进行，用99/01CH2Cl2/MeOH混合物进行洗脱。
获得2.5g黄色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；4.89(s，2H)；7.58(d，J＝8.4，2H)；7.80(m，5H)，8.58(d，J＝1.5，1H)；8.71(s，1H).
B)化合物B：6-(4-叠氮基甲基噻唑-2-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
400毫克(0.8mmol)化合物A，3-(4-溴苯基)-6-(4-氯甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于10ml DMSO中。添加160mg(2.4mmol)NaN3。混合物在45℃下加热过夜。使混合物回到环境温度。反应介质倒入水中，并且滤掉沉淀和用水洗涤。产物在乙醇中吸收并蒸干。
获得370毫克黄色粉末。
MS：504.96
C)6-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
370毫克(0.73mmol)化合物B 6-(4-叠氮基甲基噻唑-2-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于40ml甲醇和40ml冰醋酸中。添加40mg Pd/C。混合物在60psi下在25℃下氢化48小时。反应介质通过硅藻土过滤。用乙醇进行洗涤。蒸干滤液。残余物溶解于CH2Cl2/MeOH混合物中并且产物吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用97/02/01CH2Cl2/MeOH/NH4OH，之后用93/05/02CH2Cl2/甲醇/NH4OH进行洗脱。
获得110mg浅黄色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.94(bs，2H)；3.86(s，2H)；4.03(s，3H)；4.17(s，3H)；7.78(s，1H)；7.58(d，J＝8.7，2H)；7.70(d，J＝8.7，1H)；7.85(m，3H)；8.56(s，1H)；8.70(s，1H).
实施例76：3-(4-溴苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的使用来自以上实施例60的3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.29/1.43(t，m/M，J＝7.2，3H)；4.03(s，3H)；4.18(m，5H)；6.34/6.71(d，m/M，J＝2.1，1H)；7.60(m，3H)；7.80(m，4H)；8.07/8.37(s，m/M，1H)；8.57(s，1H).
实施例77：6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例21中指明的使用6-(2-溴乙酰)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮[根据以上制备1.1使用来自以上实施例65的化合物3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮]制备]和硫脲进行。
Mp：294℃-295℃
MS：438.8
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.00(s，3H)；4.14(s，3H)；6.89(s，1H)；6.99(s，2H)；7.22-7.29(st，J＝8.4，J＝2.7，1H)；7.43-7.59(m，2H)；7.57(d，J＝8.7，1H)；7.73-7.77(sd，J＝8.4，J＝1.5，1H)；8.17(s，1H)；8.27(d，J＝1.5，1H).
实施例78：6-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：{4-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基}氨基甲酸苯甲基酯
本方法如在以上实施例3中指明的，使用6-(2-溴乙酰基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮[根据以上制备1.1使用3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮制备，1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.97(s，3H)；4.17(s，3H)；4.93(s，2H)；7.56(sd，J＝6.9，J＝2.1，2H)；7.70-7.81(m，3H)；7.90-7.98(m，1H)；8.58(s，1H)；8.71(d，J＝1.5，1H)]和N-苄氧基羰基甘氨酸硫代酰胺进行。
Mp：238-240℃
MS：613.18
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.15(s，3H)；4.57(d，J＝6.3，2H)；5.11(s，2H)；7.20-7.41(m，5H)；7.52-7.68(m，3H)；7.75-7.82(m，2H)；7.87(d，J＝8.7，1H)；7.93(s，1H)；8.28(t，J＝60，1H)；8.52(s，2H).
B)：6-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
化合物A {4-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基}氨基甲酸苯甲基酯(200mg，0.32mmol)和茴香硫醚(thioanisole)(308μl，2.60mmol)在2ml TFA中的溶液在环境温度下放置搅拌过夜。添加H2O，混合物用EtOAc提取，有机相用H2O洗涤并且产物通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶柱上色谱分离进行提纯，用100％EtOAc，之后用EtOAc/5％MeOH混合物，之后用EtOAc/5％MeOH/1％TEA混合物进行洗脱。残余物在1/1EtOAc/Et2O混合物中吸收并且产物过滤并且用最少量Et2O洗涤。
获得82mg浅黄色-赭色粉末。
Mp：195℃-201℃
MS：480.8
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.00(s，3H)；4.14(s，3H)；4.41(s，2H)；7.57(d，J＝8.1，2H)；7.66(d，J＝8.7，1H)；7.74(d，J＝8.1，2H)；7.80-7.98(m，3H)；8.04(s，1H)；8.42(s，1H)；8.54(s，1H).
实施例79：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中用来自制备1.13B的化合物，[3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
Mp：232℃-235℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.25(t，J＝6.9，2H)；4.00(s，3H)；4.02-4.30(m，6H)；5.72(s，1H)；6.31(s，1H)；7.25-7.35(d，J＝8.1，1H)；7.36-7.50(m，2H)；7.60-7.75(m，2H)；7.96(s，1H)；8.28(s，1H).
实施例80：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基丁-1，3-二酮
200mg(0.5mmol)化合物6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮，制备110E，溶解于5ml无水THF中。添加一刮勺尖二苯并-18-冠-6和几滴无水EtOH。添加132mg(1mmol)乙酸乙基乙氧基酯和42mg(1.05mmol)60％的NaH在5ml无水THF中的溶液。混合物回流3小时。让反应介质回到环境温度并添加EtOAc。有机相用1N HCl溶液洗涤。有机相通过Na2SO4干燥，过滤并蒸干。
获得280mg橙色粉末。
产率：定量
MS：485.13
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例43中用化合物A 1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基丁-1，3-二酮和水合肼进行。
Mp：246℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.14(t，J＝1.9，3H)；3.49(q，J＝6.9，2H)；4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；4.45(d，J＝21，2H)；6.66(s，1H)；7.47(m，2H)；7.69(m，3H)；8.23(m，2H)；13.0(m，1H).
实施例81：3-(4-溴苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：4-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2，4-二氧代丁酸乙基酯
本方法如在以上实施例80中使用来自实施例60B的化合物，6-乙酰基-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和草酸二乙基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.31(t，J＝7.1，3H)；4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；4.35(q，J＝7.1，2H)；7.30(s，1H)；7.60(d，J＝8.6，2H)；7.80(d，J＝8.7，3H)；8.00(sd，J＝1.7，J＝8.8，1H)；8.72(s，1H)；8.86(s，1H).
B)化合物B：5-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
本方法如在以上实施例43中使用化合物A，4-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2，4-二氧代丁酸乙基酯和一水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.30(t，J＝7.20，3H)；3.98(s，3H)；4.12(s，3H)；4.30(q，J＝7.20，2H)；7.20(s，1H)；7.66(m，6H)；8.44(s，2H)；13.86(s，1H).
C)化合物C：5-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯
本方法如在以上实施例36中使用化合物B 5-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯和碘甲烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.32(t，J＝6.90，3H)；3.99(s，3H)；4.12(s，6H)；4.32(q，J＝6.90，2H)；7.34(s，1H)；7.59(m，3H)；7.76(d，J＝8.4，3H)；8.46(s，1H)；8.57(s，1H).
D)3-(4-溴苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
100mg(0.2mmol)化合物C：5-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯溶解于5ml无水CH2Cl2中。混合物回流之后添加0.2ml 1M在THF中的LiBH4。混合物回流20小时，同时进一步添加3次0.2ml LiBH4。让混合物回到环境温度并且添加1ml 2N NaOH。蒸干反应介质。添加水，并且介质用1N HCl酸化并用EtOAc提取。蒸干有机相。产物在水中研磨，过滤，并用水洗涤。产物在甲醇中吸收并蒸干。
获得65mg白色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.84(s，3H)；4.02(s，3H)；4.14(s，3H)；4.55(d，J＝5.1，2H)；5.33(t，J＝5.4，1H)；6.64(s，1H)；7.59(m，3H)；7.71(sd，J＝1.5，J＝9.2，1H)；7.81(d，J＝8.4，2H)；8.38(s，1H)；8.58(s，1H).
实施例82：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯
本方法如在以上实施例36中使用来自以上实施例43的5-[3-(2，4二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯和碘甲烷进行。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例81D中使用化合物A 5-[3-(2，4二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.82(s，3H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；4.52(s，2H)；5.34(bs，1H)；6.62(s，1H)；7.47(m，2H)；7.62(m，1H)；7.71(m，2H)；8.28(m，2H).
实施例83：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中使用来自以上实施例53的化合物3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.24(s，3H)；3.27(s，3H)；4.02(s，3H)；4.18(s，3H)；5.34(s，2H)；7.46-7.49(m，2H)；7.62-7.74(m，4H)；8.12(d，J＝0.9，1H)；8.35(s，1H).
Mp＝208-212℃
实施例84：3-(4-溴苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
A)化合物A：1-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基-丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例80中，使用来自以上实施例60B的化合物，6-乙酰基-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酸乙基乙氧基酯进行。
MS：495.10
B)3-(4-溴苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
本方法如在以上实施例43中使用化合物A 1-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基-丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
Mp：＞340℃(分解)
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.16(t，J＝6.9，3H)；3.50(q，J＝6.9，2H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；4.49(s，2H)；6.73(s，1H)；7.60(m，3H)；7.76(m，3H)；8.40(s，1H)；8.50(s，1H).
实施例85：N-{2-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-4-基甲基}-2，2-二甲基丙酰胺
70mg(0.15mmol)来自以上实施例75的化合物6-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于4ml无水吡啶中。添加90μl(0.73mmol)新戊酰氯。混合物在环境温度下在氩下搅拌过夜。反应介质蒸干，产物在饱和NH4Cl溶液中研磨，过滤并用水洗涤。产物在EtOAc/MeOH混合物中研磨并过滤。
获得30mg浅黄色粉末。
Mp：250-255℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.17(s，9H)；4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；4.42(d，J＝6.0，2H)；7.18(s，1H)；7.60(d，J＝8.4，2H)；7.72(d，J＝8.1，1H)；7.86(m，3H)；8.16(m，1H)；8.57(s，1H)；8.71(s，1H).
实施例86：3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-[3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例80中使用来自实施例60B的化合物，6-乙酰基-3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和(四氢吡喃-2-基氧基)乙酸乙基酯进行。
MS：551.16
B)：3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例43中使用化合物A 1-[3-(4-溴-苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
Mp：240-245℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.49(m，6H)；3.48(m，1H)；4.03(s，3H)；4.15(s，3H)；4.46(m，1H)；4.67(m，2H)；6.68(d，J＝6.50，1H)；7.69(m，6H)；8.40(m，2H)；12.90(m，1H).
实施例87：3-(4-溴苯基)-6-(5-羟基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
110mg(0.2mmol)来自以上实施例86的化合物，3-(4-溴苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基羟甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于6ml MeOH中。添加一刮勺尖对-甲苯磺酸并且混合物回流过夜。蒸干反应介质。添加饱和NaHCO3溶液并且混合物用EtOAc提取。蒸干有机相。获得的产物在水中研磨，过滤，并用水洗涤。产物在甲醇中吸收并蒸干。
获得80mg浅褐色粉末。
Mp：287-290℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.15(s，3H)；4.47/4.53(s/S，2H)；5.0/5.29(bs/BS，1H)；6.61(s，1H)；7.67(m，6H)；8.46(m，2H)；12.67/12.91(S/s，1H).
实施例88：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例80中使用来自制备110E的化合物，6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和(四氢吡喃-2-基氧基)乙酸乙基酯进行。
MS：541.19
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例80中使用化合物A，1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
Mp：185-190℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.39(m，6H)；3.32(m，1H)；3.82(m，1H)；4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；4.47(bs，1H)；4.63(m，2H)；6.67(s，1H)；7.47(m，2H)；7.69(m，3H)；8.26(m，2H)；12.90(m，1H).
实施例89：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例87中使用来自实施例88B的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
Mp：283-289℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；4.50(m，2H)；4.99/5.28(s/S，1H)；6.59(s，1H)；7.48(m，2H)；7.69(m，3H)；8.28(m，2H)；12.65/12.90(S/s，1H).
实施例90：3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-9-腈
460mg(1.09mmol)来自以上实施例37的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于50ml CH2Cl2中。添加576mg(5.43mmol)CNBr，44mg(0.36mmol)DMAP，之后308μl(2.17mmol)三乙胺。混合物在环境温度下搅拌18小时。添加H2O，混合物用CH2Cl2提取，并且有机相通过MgSO4干燥，过滤和浓缩，并且在硅胶柱上进行提纯，用EtOAc/50％环己烷进行洗脱。
获得128mg白色粉末。
Mp：263℃-266℃
MS：448.1
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.89(s，3H)；3.99/4.00(s，M/m，3H)；6.46/6.72(s，m/M，1H)；7.40-7.56(m，2H)；7.57-7.70(m，1H)；7.70-7.87(m，2H)；7.88-8.98(d，J＝8.07，1H)；8.19/8.42(s，m/M，2H).
实施例91：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中用来自实施例80A的化合物，1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]哚-6-基]-4-乙氧基丁-1，3-二酮和乙肼草酸酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.14(t，J＝6.99，3H)；1.28(t，J＝7.2，3H)；3.50(q，J＝6.99，2H)；4.03(s，3H)；4.11(q，J＝7.2，2H)；4.2(s，3H)；4.40(s，2H)；6.30(s，1H)；7.35(sd，J＝1.5，J＝7.5，1H)；7.45(m，2H)；7.70(m，2H)；8.00(s，1H)；8.32(s，1H).
Mp＝163℃-167℃
实施例92：3-(4-氟苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例80中使用来自以上实施例72B的化合物，6-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酸乙基乙氧基酯进行。
B)3-(4-氟苯基)-6-(5-乙氧基甲基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中使用化合物A，1-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-乙氧基-丁-1，3-二酮和乙肼草酸酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.15(t，J＝7.02，3H)；1.29(t，J＝7.2，3H)；3.50(q，J＝6.99，2H)；4.04(s，3H)；4.13(m，5H)；4.41(s，2H)；6.32(s，1H)；7.23(t，J＝8.9，2H)；7.33(sd，J＝1.5，J＝8.4，1H)；7.70(d，J＝8.7，1H)；7.80(m，2H)；8.07(s，1H)；8.52(s，1H).
Mp＝77℃-83℃
实施例93：3-(4-溴苯基)-6-(5-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中使用来自实施例84的化合物，3-(4-溴苯基)-6-(5-乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.16(t，J＝6.99，3H)；3.53(q，J＝6.99，2H)；3.84/3.86(S/s，3H)；4.02/4.04(S/s，3H)；4.14/4.17(S/s，3H)；4.39/4.54(s/S，2H)；6.38/6.72(s/S，1H)；7.59(m，3H)；7.74(m，3H)；8.18/8.36(s/S，1H)；8.57(s，1H).
Mp＝220℃-225℃
实施例94：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-二甲基氨基丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例80中，使用来自制备1.10E的化合物，6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和二甲基甘氨酸甲基酯进行。
MS：484.17。
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例43中，使用化合物A 1-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-二甲基氨基丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.18(s，6H)；3.47(s，2H)；4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；6.58(s，1H)；7.46(m，2H)；7.69(m，3H)；8.29(m，2H)；12.66/12.90(S/s，1H).
Mp＝238℃-243℃
实施例95：3-(2，4-二氯苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳亚氨基硫烷基(carboximidoylsulphanyl)]-2-氧代丙酸乙基酯
在3ml DMF中包含200mg(0.48mmol)来自以上制备1.6的化合物3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸酰胺和91μl(0.72mmol)乙基溴丙酮酸酯的溶液在环境温度下搅拌2小时30分钟。添加5ml H2O，滤掉形成的沉淀并用H2O，之后用最少量的Et2O(已经变成糊状的吸湿性粉末)洗涤。糊状残余物在CH2Cl2和MeOH中吸收并且产物浓缩至干燥。它按照阶段B使用。
MS：529.98
B)化合物B：2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-4-羧酸乙基酯
向以上获得的化合物A，3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳亚氨基硫烷基]-2-氧代丙酸乙基酯中添加3ml H2SO4并且混合物在环境温度下搅拌16小时。添加15ml H2O和5ml 1M NaOH。混合物用EtOAC提取并浓缩，无MgSO4干燥。
获得218mg黄色粉末。
MS：512.03
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.31(t，J＝7.11，3H)；4.00(s，3H)；4.18(s，3H)；4.32(q，J＝7.05，2H)；7.45(m，2H)；7.67(d，J＝1.8，1H)；7.73(d，J＝8.67，1H)；7.90(sd，J＝8.61，J＝1.74，1H)；8.42(s，1H)；8.49(s，1H)；8.51(d，J＝1.53，1H).
C)3-(2，4二氯苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
回流在8ml CH2Cl2中包含218mg(0.43mmol)化合物B，2-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-3-羧酸乙基酯的溶液。添加在THF中的430μl(0.85mmol)2M LiBH4。混合物回流16小时。反应介质放置冷却，添加10ml 1M NaOH并且反应介质浓缩至干燥。残余物在H2O中吸收，过滤之后用H2O，之后用MeOH洗涤。
获得177mg白色粉末。
Mp：240-243℃
MS：470.3
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.99(s，3H)；4.16(s，3H)；4.59(s，2H)；5.36(bs，1H)；7.36(s，1H)；7.39-7.47(m，2H)；7.65(d，J＝1.8，1H)；7.68(d，J＝8.88，1H)；7.85(sd，J＝8.61，J＝1.59，1H)；8.38(s，1H)；8.44(d，J＝1.41，1H).
实施例96：2，2-二甲基-丙酸4-[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯
在实施例3A中描述
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.22(s，9H)；3.70(s，3H)；5.45(s，2H)；7.46(s，2H)；7.52(d，J＝8.43，1H)；7.68(m，1H)；7.85(sd，J＝8.46，J＝1.53，1H)；7.99(s，1H)；8.25(s，1H)；8.46(s，1H)；12.24(s，1H).
实施例97：2，2-二甲基丙酸4-[9-氰基-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯
本方法如在以上实施例90中，用来自实施例96的化合物，2，2-二甲基丙酸4-[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯进行。
Mp：141-143℃
MS：565.1
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.19(s，9H)；3.97(s，3H)；5.44(s，2H)；7.35-7.55(m，2H)；7.70(m，2H)；8.00(m，1H)；8.12(d，J＝4.50，1H)；8.39(d，J＝4.50，1H)；8.57(s，1H).
实施例98：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中，使用来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.42(s，3H)；4.00(s，3H)；4.16(s，3H)；4.75(s，2H)；7.41-7.46(m，2H)；7.63-7.66(m，2H)；7.88(sd，J＝4.4，J＝8.5，1H)；7.97(s，1H)；8.25(s，1H)；8.45(s，1H).
Mp＝180-183℃
实施例99：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
0.14g(0.32mmol)来自实施例53的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于5ml吡啶中。添加0.2毫升(1.6mmol)新戊酰氯。混合物在环境温度下搅拌2小时。反应介质倒入水中，并且用EtOAc提取。用饱和NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥之后吸附到硅胶上。通过在硅胶柱上色谱分离提纯，用75/25EtOAc/环己烷混合物之后用纯的EtOAc进行洗脱。
获得100mg白色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.50(s，9H)；2.28(s，3H)；4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.10(s，2H)；7.42-7.50(m，2H)；7.67-7.75(m，3H)；8.22(s，2H)；8.39(s，1H).
Mp＝239-240℃
实施例100：3-(4-氟苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈
本方法如在以上制备1.2B中指明的，用来自以上制备1.5C的1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈盐酸盐和2-(4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸甲基酯，制备2.12WO5108398进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.96(s，3H)；4.12(s，3H)；7.20(t，J＝8.94，2H)；7.60(sd，J＝8.52，J＝1.53，1H)；7.75(m，3H)；8.39(d，J＝1.26，1H)；8.44(s，1H).
B)化合物B：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸酰胺
本方法如在以上制备1.6中指明的，使用化合物A，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈和O，O′-二乙基二硫代磷酸酯进行。
MS：366.16
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；7.22(t，J＝8.85，2H)；7.61(d，J＝8.76，1H)；7.82(m，2H)；7.91(sd，J＝8.79，J＝1.32，1H)；8.41(s，1H)；8.56(s，1H)；9.39(s，1H)；9.72(s，1H).
C)化合物C：3-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳亚氨基硫烷基]-2-氧代丙酸乙基酯
本方法如在以上实施例95中指明的，使用化合物B，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸酰胺和乙基溴丙酮酸酯进行。
MS：480.4
D)化合物D：2-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-4-羧酸乙基酯
本方法如在以上实施例95中指明的，使用以上获得的化合物C，3-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳亚氨基硫烷基]-2-氧代丙酸乙基酯进行。
MS：462.4
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.34(t，J＝7.11，3H)；4.03(s，3H)；4.18(s，3H)；4.35(q，J＝7.05，2H)；7.23(t，J＝8.76，2H)；7.74(d，J＝8.67，1H)；7.82-7.93(m，3H)；8.52(s，1H)；8.60(s，1H)；8.65(s，1H).
E)3-(4-氟苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例95中指明的，使用化合物D，2-[3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-噻唑-4-羧酸乙基酯进行。
Mp：154-155℃
MS：420.19
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；4.64(d，J＝5.4，2H)；5.36(t，J＝5.64，1H)；7.22(t，J＝8.91，2H)；7.40(s，1H)；7.69(d，J＝8.64，1H)；7.80-7.90(m，3H)；8.54(d，J＝1.32，1H)；8.62(s，1H).
实施例101：3-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
120mg(0.286mmol)来自以上实施例100的化合物，3-(4-氟苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于3ml DMF中。添加17mg(0.429mmol)60％的NaH和一刮勺二苯并-18-冠-6。搅拌5分钟后，添加27μl(0.429mmol)碘甲烷。使混合物在环境温度下搅拌4小时。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc，之后用CH2Cl2提取并且有机相浓缩至干，无干燥。残余物在MeOH中吸收，并且滤掉白色沉淀和用甲醇，之后用最少量的Et2O洗涤。
获得94mg白色粉末。
Mp：222-223℃
MS：434.11
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.37(s，3H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；4.54(s，2H)；7.22(t，J＝8.61，2H)；7.55(s，1H)；7.69(d，J＝8.61，1H)；7.82-7.90(m，3H)；8.55(s，1H)；8.63(s，1H).
实施例102：3-(2，4-二氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中指明的，使用来自以上实施例95的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
Mp：318-322℃
MS：484.07
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.35(s，3H)；4.00(s，3H)；4.18(s，3H)；4.52(s，2H)；7.40-7.50(m，2H)；7.52(s，1H)；6.67(d，J＝1.8，1H)；7.71(d，J＝8.64，1H)；7.86(sd，J＝8.61，J＝1.74，1H)；8.42(s，1H)；8.47(d，J＝1.56，1H).
实施例103：3-(2，4-二氯苯基)-6-(4-乙氧基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中指明的，使用来自以上实施例95的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-2-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
Mp：248-250℃
MS：498.2
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.17(t，J＝6.96，3H)；3.56(q，J＝6.96，2H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；4.56(s，2H)；7.40-7.56(m，3H)；7.72(d，J＝10.5，2H)；7.88(d，J＝7.71，1H)；8.43(s，1H)；8.49(s，1H).
实施例104：(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.2B中指明的，使用来自制备2.8WO2005/108398的甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)胺盐酸盐(根据在WO2004/041817中描述的步骤制备)和3-二甲基氨基-2-(4-氯苯基)丙烯酸甲基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.99(s，3H)；4.10(s，3H)；7.15-7.30(m，2H)；7.41(m，2H)；7.57(d，J＝7.86，1H)；7.79(m，2H)；7.90(sd，J＝7.74，J＝1.05，1H)；8.42(s，1H).
B)化合物B：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9B中指明的，使用化合物A 3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
C)化合物C：(4-氯苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中指明的，使用化合物B 6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
D)(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的，使用化合物3-(4-氯苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和一水合肼进行。
Mp：340-341℃
MS：389.17
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.14(s，3H)；6.73(s，1H)；7.45(d，J＝8.52，2H)；7.62(m，1H)；7.77(m，2H)；7.85(d，J＝8.31，2H)；8.38(s，1H)；8.51(m，1H)，12.80/13.20(bs，M/m，1H).
实施例105：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-哌啶-1-基丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例37中，使用来自制备1.10E的化合物6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和哌啶-1-乙酸甲基酯进行。
MS：524.19
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例80中，使用化合物A，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-4-哌啶-1-基丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.50(m，6H)；2.37(bs，4H)；3.50(bs，2H)；4.02(s，3H)；4.17(s，3H)；6.58(s，1H)；7.47(m，2H)；7.69(m，3H)；8.30(m，2H)；12.62/12.89(S/s，1H).
Mp＝228℃-235℃
实施例106：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
本方法如在以上实施例36中，使用来自实施例105的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.78(m，6H)；2.90(m，2H)；3.42(m，2H)；4.03(s，3H)；4.19(s，3H)；4.26(m，2H)；6.89(s，1H)；7.47(m，2H)；7.70(m，3H)；8.20(s，1H)；8.30(s，1H)；10.42(s，1H).
Mp＝203℃-208℃
实施例107：3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中，使用来自实施例82的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.16(t，J＝6.99，3H)；3.50(q，J＝6.99，2H)；3.83(s，3H)；4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；4.53(s，2H)；6.69(s，1H)；7.46(m，2H)；7.60(d，J＝8.64，1H)；7.72(m，2H)；8.28(s，2H).
Mp＝137℃-142℃
实施例108：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
本方法如在以上实施例101中，使用来自实施例61的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-乙基-5-羟基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氯乙基吡咯烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.27(t，J＝4.17，3H)；1.87(m，4H)；3.02(m，2H)；3.35(m，2H)；3.50(m，2H)；3.78(m，4H)；4.04(s，3H)；4.13(q，J＝7.23，2H)；4.21(s，3H)；4.52(s，2H)；6.40(s，1H)；7.35(sd，J＝1.5，J＝8.5，1H)；7.45(m，2H)；7.73(m，2H)；7.99(s，1H)；8.32(s，1H).
Mp＝125℃-130℃
实施例109：6-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸酰胺
本方法如以上制备1.6，使用3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈(1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.70(s，3H)；7.47(m，2H)；7.63(m，3H)；8.27(s，1H)；8.40(s，1H)；12.69(s，1H))和O，O′-二乙基二硫代磷酸酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.70(s，3H)；7.46(m，3H)；7.69(s，1H)；7.87(d，J＝8.52，1H)；8.19(s，1H)；8.46(s，1H)；9.38/9.69(2s，2H)；12.39(s，1H).
B)化合物B：6-(4-氯甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在实施例75中，使用化合物A：3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-硫代羟酸酰胺和1，3-二氯丙酮进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.71(s，3H)；4.87(s，2H)；7.47(m，2H)；7.57(d，J＝8.4，1H)；7.70(m，2H)；7.85(sd，J＝1.8，J＝8.4，1H)；8.40(s，1H)；8.49(s，1H)；12.39(s，1H).
C)化合物C：6-(4-叠氮基甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在实施例75中，用化合物B：6-(4-氯甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
MS：481.2。
D)6-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在实施例75中，用化合物C：6-(4-叠氮基甲基噻唑-2-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.70(s，3H)；3.89(s，2H)；7.37(s，1H)；7.53(m，3H)；7.68(s，1H)；7.82(d，J＝8.4，1H)；8.34(s，1H)；8.45(s，1H).
Mp＝205℃-210℃
实施例110：3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：1-(氨基丙烯酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中，使用来自实施例72B的化合物，6-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
B)化合物B：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例40中，使用化合物A，1-(氨基丙烯酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼进行。
C)3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
303mg(0.81mmol)化合物B 3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于8ml DMF中。添加50mg(1.22mmol)60％的NaH和一刮勺二苯并-18-冠-6。搅拌5分钟后，添加73μl(0.89mmol)溴甲基甲醚。混合物在环境温度下放置搅拌4小时。添加饱和NaHCO3溶液，混合物用EtOAc提取，并且有机相通过MgSO4干燥，过滤，和浓缩至干燥，吸附到硅胶上。通过在硅胶柱上色谱分离混合物富集β异构体，用70/30EtOAc/环己烷(获得的比率：62/38β/α)进行洗脱，之后通过在硅胶柱上第二次色谱提纯，用60/40EtOAc/环己烷进行洗脱。
获得215mg黄色结晶(67/33β/α)。
MS：417.2
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.29/3.30(s，m/M，3H)；4.01/4.02(s，M/m，3H)；4.14/4.17(s，M/m，3H)；5.42/5.43(s，M/m，2H)；6.54/6.83(d，m/M，J＝1.71/J＝2.34，1H)；7.22(m，2H)；7.50(m，1/3H)；7.61(m，1H)；7.72(d，J＝8.55，1/3H)；7.76-7.90(m，8/3H)；7.96(d，M，J＝2.31，2/3H)；8.14/8.40(m，m/M，1H)；8.42/8.50(s，m/M，1H).
第二次色谱分离使得能够获得纯的β衍生物。
实施例111：3-(4-氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例110中，使用来自实施例105的化合物，(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴甲基甲醚进行。
Mp：245-247℃
MS：433.25
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.30(s，3H)；4.02(s，3H)；4.14(s，3H)；5.42(s，2H)；6.83(d，J＝1.83，1H)；7.44(d，J＝8.4，2H)；7.62(d，J＝8.52，1H)；7.78(d，J＝8.79，1H)；7.87(d，J＝8.43，2H)；7.96(d，J＝1.89，1H)；8.42(s，1H)；8.56(s，1H).
实施例112：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-丙酰基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.1E中指明的，用来自实施例63A的化合物，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和丙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.13(t，J＝7.2，3H)；3.10(q，J＝7.2，2H)；4.00(s，3H)；4.15(s，3H)；7.23(t，J＝8.9，2H)；7.66(d，J＝8.7，1H)；7.80-7.90(m，3H)；8.56(s，1H)；8.66(s，1H).
B)化合物B：6-(3-二甲基氨基-2-甲基丙烯酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中指明的，用化合物A 3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-丙酰基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.05(s，3H)；2.98(s，6H)；4.01(s，3H)；4.14(s，3H)；6.91(s，1H)；7.17-1.28(m，3H)；7.55(d，J＝8.4，1H)；7.78-7.83(m，2H)；7.96(s，1H)；8.50(s，1H).
C)3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例40中使用化合物B，6-(3-二甲基氨基-2-甲基丙烯酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.24(s，3H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；7.21(t，J＝8.9，2H)；7.48-7.55(m，2H)；7.65(d，J＝8.6，1H)；7.78-7.83(m，2H)；8.14(s，1H)；8.47(s，1H).
Mp＝311-312℃
实施例113：3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中，使用来自实施例112的化合物3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴甲基甲醚进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.00(s，3H)；4.14(s，3H)；4.49(d，J＝5.6，2H)；5.35(t，J＝5.6，1H)；7.41-7.49(m，3H)；7.56(d，J＝8.6，1H)；7.68-7.71(m，2H)；8.19(s，1H)；8.23(s，1H).
Mp＝166-168℃
实施例114：2，2-二甲基丙酸4-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯
A)化合物A：6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.1中，使用来自实施例104A的化合物，3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.96(s，2H)；7.47(m，2H)；7.74(d，J＝8.7，1H)；7.84(m，2H)；7.94(sd，J＝1.7，J＝8.7，1H)；8.62(s，1H)；8.75(s，1H).
B)2，2-二甲基丙酸4-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯
本方法如在以上实施例8中，使用化合物A，6-(3-溴乙酰)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和新戊酸2-氨基-2-硫代乙基酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.23(s，9H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；5.47(s，2H)；7.45(d，J＝8.7，2H)；7.65(d，J＝8.7，1H)；7.87(m，3H)；8.05(s，1H)；8.54(m，2H).
Mp＝225℃-228℃
实施例115：3-(4-氯苯基)-6-(4-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例9中，使用来自实施例114的化合物，2，2-二甲基丙酸4-[3-(4氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基酯进行。
1H NMRDMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.16(s，3H)；4.82(d，J＝4.53，2H)；6.10(bs，1H)；7.44(d，J＝8.7，2H)；7.65(d，J＝8.7，1H)；7.88(m，3H)；7.94(s，1H)；8.53(m，2H).
Mp＝256℃-260℃
实施例116：6-(2-氨基噻唑-4-基)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例21中，使用来自实施例114A的化合物，6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和硫脲进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.14(s，3H)；6.93(s，1H)；6.99(bs，2H)；7.45(d，J＝8.4，2H)；7.57(d，J＝8.7，1H)；7.76(d，J＝8.4，1H)；7.85(d，J＝8.7，2H)；8.36(s，1H)；8.44(s，1H).
Mp＝320℃-323℃(分解)
实施例117：6-(5-乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-丁-1，3-二酮
本方法如在以上实施例59中，使用来自72A的化合物，6-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酸乙基乙氧基酯进行。
MS：435.24
B)6-(5-乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例43中，使用化合物A，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]丁-1，3-二酮和一水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.15(t，J＝7.0，3H)；3.51(q，J＝7.0，2H)；3.99(s，3H)；4.15(s，3H)；4.45(d，J＝19.4，2H)；6.68(s，1H)；7.23(t，J＝8.85，2H)；7.67(m，4H)；8.37(m，2H)；12.82/13.03(2s，1H).
实施例118：6-(2-氨基噻唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备11中，使用来自实施例72A的化合物，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.04(s，3H)；4.20(s，3H)；4.96(s，2H)；7.25(t，J＝8.7，2H)；7.75(d，J＝8.7，1H)；7.82(m，2H)；7.94(sd，J＝1.8，J＝8.7，1H)；8.57(s，1H)；8.75(s，1H).
B)6-(2-氨基噻唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例21中，使用化合物A，6-(2-溴乙酰基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和硫脲进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.13(s，3H)；6.92(s，1H)；6.99(bs，2H)；7.22(t，J＝9.0，2H)；7.55(d，J＝8.4，1H)；7.75(d，J＝8.4，1H)；7.83(m，2H)；8.35(s，1H)；8.38(s，1H).
Mp＝265℃-268℃(分解)
实施例119：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中，使用来自制备1.10F的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲肼进行。
Mp：134-136℃
MS：437.2
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.87(s，3H)；4.03(s，3H)；4.19(s，3H)；6.39(d，J＝1.77，1H)；7.48-7.52(m，4H)；7.68-7.80(m，2H)；8.06(s，1H)；8.31(s，1H).
实施例120：6-(5-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中，使用来自实施例117的化合物，6-(5-乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.16(t，J＝7.0，3H)；3.52(q，J＝7.0，2H)；3.84(s，3H)；4.02(s，3H)；4.14(s，3H)；4.54(s，2H)；6.71(s，1H)；7.23(t，J＝9.0，2H)；7.56(d，J＝8.7，1H)；7.72(d，J＝8.7，1H)；7.85(m，2H)；8.35(s，1H)；8.50(s，1H).
Mp＝148℃-15℃
实施例121：3-(4-氯苯基)-6-(2-乙氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中，使用来自实施例115的化合物，3-(4-氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.21(t，J＝6.9，3H)；3.67(q，J＝6.9，2H)；4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；4.83(s，2H)；7.45(d，J＝8.7，2H)；7.65(d，J＝8.7，1H)；7.88(m，3H)；8.0(s，1H)；8.54(s，2H).
Mp＝202℃-206℃
实施例122：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
A)化合物A：6-(5-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
690mg(1.48mmol)来自以上实施例82的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于20ml无水CH2Cl2中。添加0.62ml(4.44mmol)Et3N和0.32ml甲烷磺酰氯。混合物在环境温度下搅拌3天。反应介质吸附到硅胶上并且在硅胶柱上提纯，用75/25EtOAc/环己烷混合物，之后用EtOAc进行洗脱。
获得400mg白色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.89(s，3H)；4.02(s，3H)；4.77(s，3H)；4.97(s，2H)；6.80(s，1H)；7.50(m，2H)；7.70(m，3H)；8.29(s，2H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
100mg(0.2mmol)化合物A，6-(5-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于5ml无水DMF中。添加55mg(0.4mmol)K2CO3和22μl(0.25mmol)吗啉。混合物在80℃下加热过夜。让它回到环境温度并倒入水中。混合物用EtOAc提取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤。它通过Na2SO4干燥，过滤并蒸干。在硅胶柱上进行提纯，用95/05EtOAc/MeOH混合物进行洗脱。获得的产物溶解于EtOAc中并添加0.5ml HCl在Et2O/石油醚中的饱和溶液。滤掉形成的沉淀和用乙醚洗涤。产物在MeOH中吸收并蒸干。
获得40mg白色粉末。
1H NMR吡啶-d6(300MHz)：2.28(t，J＝4.5，4H)；3.35(s，2H)；3.55(t，J＝4.5，4H)；3.73(s，3H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；6.73(s，1H)；7.30(m，1H)；7.50(m，2H)；7.98(s，1H)；8.09(sd，J＝1.6，J＝8.5，1H).
Mp：225℃-230℃(分解)
实施例123：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
100mg(0.2mmol)来自实施例122A的化合物：6-(5-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于6ml无水THF和1ml NMP中。添加55mg(0.4mmol)K2CO3和28μl(0.25mmol)N-基哌嗪。混合物回流过夜。使它回到环境温度并倒入水中。混合物用EtOAc提取。有机相通过Na2SO4干燥，过滤并蒸干。获得的产物溶解于5ml EtOAc并添加0.5ml HCl在Et2O/石油醚中的饱和溶液。滤掉形成的沉淀和用乙醚洗涤。产物在MeOH中吸收并蒸干。
获得65mg浅褐色粉末。
1H NMR吡啶-d6(300MHz)：2.55(s，3H)；2.83(bs，4H)；3(bs，4H)；3.39(s，2H)；3.74(s，3H)；3.77(s，3H)；3.80(s，3H)；6.65(s，1H)；7.29(m，1H)；7.50(m，2H)；8(s，1H)；8.08(sd，J＝1.5，J＝8.5，1H).
Mp：235℃-241℃(分解)
实施例124：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{1-甲基-5-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-1，9-二氢吡啶[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
本方法如在以上实施例122中，用来自实施例122A的化合物：6-(5-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氨基乙基吗啉进行。
1H NMR吡啶-d6(300MHz)：2.38(bs，4H)；2.85(t，J＝5.9，2H)；3.28(t，J＝5.9，2H)；3.46(t，J＝4.5，4H)；3.71(s，3H)；3.75(s，3H)；4.05(s，3H)；4.50(s，2H)；7.30(m，3H)；7.50(m，2H)；7.88(s，1H)；7.98(m，1H)；8.50(s，1H).
Mp：233℃-237℃(分解)
实施例125：6-[1-(2-环丙基甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中，使用来自实施例51的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和(溴甲基)环丙烷进行。
Mp：164-165℃
MS：521.11
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：0.15(m，2H)；0.43(m，2H)；0.97(m，1H)；3.24(d，J＝6.78，2H)；3.79(t，J＝5.43，2H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；4.29(t，J＝5.4，2H)；6.69(d，J＝2.25，1H)；7.40-7.51(m，2H)；7.61(d，J＝8.61，1H)；7.68(d，J＝1.62，1H)；7.73(m，2H)；8.28(m，2H).
实施例126：3-(2，4-二氯苯基)-6-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中，使用来自实施例51的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和2-溴甲基乙醚进行。
Mp：165-170℃
MS：539.04
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.06(t，J＝6.99，3H)；3.34-3.42(m，2H)；3.43-3.50(m，2H)；3.50-3.55(m，2H)；3.81(t，J＝5.31，2H)；4.00(s，3H)；4.13(s，3H)；4.29(t，J＝5.25，2H)；6.69(m，1H)；7.40-7.51(m，2H)；7.60(d，J＝8.61，1H)；7.68(d，J＝1.5，1H)；7.70-7.80(m，2H)；8.27(m，2H).
实施例127：3-(2，4-二氯苯基)-6-[5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中，使用来自实施例82的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和2-氯乙基乙醚进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.10(t，J＝6.99，3H)；3.45(q，J＝6.99，2H)；3.53(m，4H)；4.83(s，3H)；4.02(s，3H)；4.16(s，3H)；4.56(s，2H)；6.70(s，1H)；7.47(m，2H)；7.61(d，J＝8.7，1H)；7.72(m，2H)；8.28(s，2H).
Mp：82℃-86℃
实施例128：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)甲基]噻唑-4-基}-1，9-二氢吡啶[2，3-b]吲哚-2-酮盐酸盐
A)化合物A：6-(2-氯甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如实施例122A，用来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.18(s，3H)；5.16(s，2H)；7.45(m，2H)；7.66-7.69(m，2H)；7.90(sd，J＝1.7，J＝8.6，1H)；8.07(s，1H)；8.28(s，1H)；8.47(d，J＝1.5，1H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]噻唑-4-基}-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-4-酮盐酸盐
本方法如在以上实施例122A中，用化合物A：6-(2-氯甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氨基乙基吗啉进行。
Mp＝205-210℃(分解)
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.53-3.64(m，8H)；3.75-3.92(m，4H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；4.70(s，2H)；7.43-7.46(m，2H)；7.68-7.71(m，2H)；7.98(d，J＝8.9，1H)；8.11(s，1H)；8.25(s，1H)；8.62(s，1H)；10.05(m，1H).
实施例129：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中，用来自实施例39的化合物3-(2，4-二氯苯基)-6-异噁唑-5-基-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲氧基乙氧基甲基氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.18(s，3H)；3.37-3.40(m，2H)；3.57-3.61(m，2H)；3.98(s，3H)；4.14(s，3H)；5.44(s，2H)；6.77(s，1H)；7.40-7.43(m，2H)；7.59(d，J＝8.6，1H)；7.65(s，1H)；7.75(d，J＝8.5，1H)；7.90(d，J＝2.2，1H)；8.26(s，1H)；8.30(s，1H).
Mp＝162-163℃
实施例130：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例122中，用来自实施例128A的化合物6-(2-氯甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和吗啉进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.54(m，4H)；3.60-3.63(m，4H)；3.88(s，2H)；4.01(s，3H)；4.17(s，3H)；7.42-7.49(m，2H)；7.63-7.68(m，2H)；7.87(d，J＝8.6，1H)；7.93(s，1H)；8.27(s，1H)；8.44(s，1H).
Mp＝213-214℃
实施例131：3-(4-氯苯基)-1，9-甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-丙酰基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9B中，使用来自实施例104A的化合物3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和丙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.13(t，J＝7.2，3H)；3.10(q，J＝7.2，2H)；4.00(s，3H)；4.15(s，3H)；7.41(d，J＝8.5，2H)；7.65(d，J＝8.7，1H)；7.83-7.90(m，3H)；8.60(s，1H)；8.66(s，1H).
B)化合物B：6-(3-二甲基氨基-2-甲基丙烯酰基)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.9C中指明的，使用化合物A，3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-丙酰基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.03(s，3H)；2.97(s，6H)；3.99(s，3H)；4.12(s，3H)；6.99(s，1H)；7.25(sd，J＝1.5，J＝8.4，1H)；7.40(d，J＝8.6，2H)；7.54(d，J＝8.5，1H)；7.80(d，J＝8.6，2H)；7.95(d，J＝1.2，1H)；8.54(s，1H).
C)3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的，使用化合物B，6-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙烯酰基)-3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.25(s，3H)；4.02(s，3H)；4.15(s，3H)；7.21-7.56(m，4H)；7.65(d，J＝8.6，1H)；7.83(d，J＝8.6，2H)；8.15(s，1H)；8.53(s，1H).
Mp＝271-273℃
实施例132：3-(4-氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的，使用来自实施例131的化合物，3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴甲基甲醚进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.27(s，3H)；3.29(s，3H)；4.03(s，3H)；4.16(s，3H)；5.35(s，2H)；7.43(d，J＝8.6，2H)；7.58-7.66(m，2H)；7.76(s，1H)，7.85(d，J＝8.6，2H)；8.21(s，1H)；8.58(s，1H).
Mp＝205-207℃
实施例133：6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-(-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的，使用来自以上实施例72的化合物，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.40(t J＝7.2，3H)；3.99(s，3H)；4.11-4.18(m，5H)；6.67(d，J＝2.1，1H)；7.16-7.22(m，2H)；7.55(d，J＝8.6，1H)；7.70-7.84(m，4H)；8.33(s，1H)；8.47(s，1H).
Mp＝178-182℃
实施例134：3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]吡唑-1-羧酸2-甲氧基乙基酯
本方法如在以上实施例99中指明的，使用来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氯甲酸2-甲氧基乙基酯进行。
Mp：151-153℃
MS：524.95
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.31(s，3H)；3.70(t，J＝4.5，2H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；4.55(t，J＝4.2，2H)；7.11(d，J＝2.79，1H)；7.40-7.50(m，2H)；7.70(m，2H)；7.87(d，J＝8.7，1H)；8.32(s，1H)；8.40(d，J＝2.76，1H)；8.46(s，1H).
实施例135：3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]吡唑-1-羧酸异丙基酰胺
100mg(0.24mmol)来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于4ml氯仿中。添加232μl(2.36mmol)异氰酸异丙基酯并且混合物之后回流16小时。反应介质放置冷却之后添加Et2O，过滤混合物之后用最少量的Et2O洗涤。
获得96mg白色粉末。
Mp：251-253℃
MS：508.044
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.25(d，J＝6.51，6H)；4.02(s，4H)；4.19(s，3H)；7.01(d，J＝2.49，1H)；7.40-7.55(m，2H)；7.60-7.75(m，2H)；7.96(d，J＝7.83，1H)；8.09(d，J＝8.25，1H)；8.23(s，1H)；8.32(d，J＝2.49，1H)；8.47(s，1H).
实施例136：3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]吡唑-1-羧酸2，2-二甲基丙基酯
本方法如在以上实施例99中指明的，使用来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氯甲酸新戊基酯进行。
Mp：170-172℃
MS：537.19
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.02(s，9H)；4.02(s，3H)；4.13(s，2H)；4.19(s，3H)；7.12(d，J＝2.88，1H)；7.40-7.51(m，2H)；7.65-7.75(m，2H)；7.89(sd，J＝8.58，J＝1.59，1H)；8.31(s，1H)；8.42(d，J＝2.85，1H)；8.46(d，J＝1.35，1H).
实施例137：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例99中指明的，使用来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和新戊酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.52(s，9H)；4.01(s，3H)；4.17(s，3H)；7.07(s，1H)；7.42-7.45(m，2H)；7.67-7.71(m，2H)；7.87(d，J＝8.5，1H)；8.30(s，1H)；8.40-8.45(m，2H).
Mp＝245-246℃
实施例138：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲烷磺酰-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例99中指明的使用来实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲烷磺酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.56(s，3H)；3.99(s，3H)；4.16(s，3H)；7.09(s，1H)；7.40-7.47(m，2H)；7.65-7.70(m，2H)；7.85(d，J＝8.5，1H)；8.28(s，1H)；8.30(d，J＝2.8，1H)；8.45(s，1H).
Mp＝267-268℃(分解)
实施例139：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例21中指明的，使用来自以上制备1.2的化合物，6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙基硫代草酸酯(éthylthiooxamate)进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.36(t，J＝7.11，3H)；4.02(s，3H)；4.20(s，3H)；4.42(q，J＝7.11，2H)；7.48(m，2H)；7.65-7.75(m，2H)；7.94(sd，J＝8.61，J＝1.65，1H)；8.31(s，1H)；8.43(s，1H)；8.52(d，J＝1.44，1H).
B)：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
131mg(0.25mmol)化合物A 4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-羧酸乙基酯溶解于5ml在甲苯中的1.4M溴化甲基镁。溶液在环境温度下搅拌3天。浓缩至干燥，吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用100％CH2Cl2，之后CH2Cl2/3％MeOH进行洗脱。残余物在MeOH中吸收，并且过滤产物之后用MeOH洗涤。
获得54mg浅褐色粉末。
产率：42％
Mp：268-269℃
MS：497.95
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.58(s，6H)；4.01(s，3H)；4.17(s，3H)；5.99(s，1H)；7.46(m，2H)；7.66(m，2H)；7.83(s，1H)；7.88(d，J＝8.61，1H)；8.28(s，1H)；8.44(s，1H).
实施例140：6-(2-环己基-2H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中，用来自制备1.10的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和盐酸环己基肼进行。
Mp：238-240℃
MS：505.17
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.17(bs，3H)；1.58(bs，1H)；1.73(bs，2H)；1.85(bs，4H)；4.03(s，3H)；4.10(m，1H)；4.20(s，3H)；6.28(d，J＝1.56，1H)；7.28(d，J＝8.43，1H)；7.40-7.55(m，3H)；7.68(d，J＝1.83，1H)；7.74(d，J＝8.52，1H)；7.93(s，1H)；8.31(s，1H).
实施例141：3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备1.2B中指明的，用甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)胺盐酸盐(根据在WO 2004/041817中描述的步骤制备)和2-(4-氯-2-氟苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲基酯进行。
B)化合物B：6-乙酰基-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，6-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备中1.9B指明的，用化合物A 3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.63(s，3H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；7.34(sd，J＝8.28，J＝2.19，1H)；7.47(dd，J＝10.05，J＝2.07，1H)；7.55(t，J＝8.20，1H)；7.72(d，J＝8.73，1H)；7.90(sd，J＝8.67，J＝1.68，1H)；8.46(s，1H)；8.63(d，J＝1.5，1H).
C)化合物C：3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上制备中1.9C指明的，用化合物B 6-乙酰基-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
MS：437.99
D)3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中指明的，用化合物C 3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和一水合肼进行。
Mp：325-326℃
MS：406.78
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.15(s，3H)；6.72(s，1H)；7.34(sd，J＝8.4，J＝1.8，1H)；7.47(sd，J＝9.9，J＝1.8，1H)；7.55(t，J＝8.4，1H)；7.62(m，1H)；7.77(bs，2H)；8.32(s，2H)；12.80-13.20(bs，1H).
实施例142：3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例110中，使用来自实施例141的化合物3-(4-氯-2-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
Mp：215-217℃
MS：435.20
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.42(t，J＝7.23，3H)；4.00(s，3H)；4.15(s，3H)；4.18(m，2H)；6.69(d，J＝2.19，1H)；7.33(sd，J＝8.28，J＝1.83，1H)；7.46(sd，J＝10.02，J＝1.92，1H)；7.51-7.65(m，2H)；7.76(m，2H)；8.30(s，1H)；8.36(s，1H).
实施例143：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基}-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-羟基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中，用来自制备1.10的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和2-羟基乙基肼进行。
MS：466.85
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中，用化合物A，3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-羟基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶[2，3-b]吲哚-2-酮和碘甲烷进行。
Mp：150-154℃
MS：481.00
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.11(s，3H)；3.68(t，J＝5.52，2H)；4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.27(t，J＝5.61，2H)；6.35(d，J＝1.8，1H)；7.38-7.50(m，3H)；7.52(d，J＝1.77，1H)；7.68(d，J＝1.83，1H)；7.74(d，J＝8.52，1H)；8.02(d，J＝1.38，1H)；8.26(s，1H).
实施例144：
3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例36中使用来实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和氯甲基乙醚进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.09(t，J＝7.0，3H)；3.52(q，J＝7.0，2H)；4.02/4.03(S/s，3H)；4.17/4.20(S/s，3H)；5.45(s，2H)；6.51/6.80(s/S，1H)；7.45-7.78(m，5H)；7.94/8.10(S/s，1H)，8.22-8.34(m，2H).
Mp＝183℃-189℃
实施例145：6-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例99中，使用来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.72(s，3H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；7.15(d，J＝2.85，1H)；7.47(m，2H)；7.71(m，2H)；7.91(d，J＝8.55，1H)；8.31(s，1H)；8.47(m，2H).
Mp＝256℃-260℃(分解)
实施例146：6-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：{4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基}氨基甲酸苯甲基酯
本方法如在以上实施例8中，使用来自制备1.2的化合物，6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和N-苄氧基羰基甘氨酸硫代酰胺进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.17(s，3H)；4.55(d，J＝6.15，2H)；5.10(s，2H)；7.32-7.46(m，7H)；7.67(m，2H)；7.88(m，2H)；8.25(s，2H)；8.44(s，1H).
B)6-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
780mg(1.3mmol)化合物A{4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基}氨基甲酸苯甲基酯溶解于12ml三氟乙酸中。添加8ml(10.3mmol)茴香硫醚并且混合物在环境温度下搅拌16小时。倒入饱和K2CO3溶液中并且混合物用EtOAc提取。有机相吸附到硅胶上并在硅胶柱上提纯，用EtOAc，之后用90/10/1EtOAc/MeOH/NH3进行洗脱。
获得100mg浅黄色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.01(s，3H)；4.07(s，2H)；4.17(s，3H)；7.47(m，2H)；7.67(m，2H)；7.87(m，2H)；8.27(s，1H)；8.44(s，1H).
Mp＝176℃-180℃
实施例147：N-{4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-基甲基}甲烷磺酰胺
本方法如在以上实施例99中指明的，用来自实施例147的化合物，6-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲烷磺酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.03(s，3H)；4.02(s，3H)；4.19(s，3H)；4.54(s，2H)；7.47(m，2H)；7.69(m，2H)；7.90(sd，J＝1.8，J＝8.7，1H)；7.96(s，1H)；8.10(bs，1H)；8.28(s，1H)；8.46(s，1H).
Mp＝164℃-169℃
实施例148：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基甲氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中指明的，用来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴甲基甲醚进行。
Mp＝160-164℃
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.28(s，3H)；3.35(s，2H)；4.01(s，3H)；4，17(s，3H)；4.83(m，2H)；7.43-7.46(m，2H)；7.65-7.68(m，2H)；7.88-7.91(sd，J＝1.5，8.6，1H)；7.99(s，1H)；8.28(s，1H)；8.46(d，J＝1.2，1H).
实施例149：6-(2-环丙基甲氧基甲基噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例10中指明的，用来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和溴甲基环丙烷进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：0.20-0.25(m，2H)；0.49-0.52(m，2H)；1.03-1.11(m，1H)；3.43(d，J＝6.8，2H)；4.01(s，3H)；4.17(s，3H)；4.83(s，2H)；7.43-7.46(m，2H)；7.65-7.68(m，2H)；7.89(sd，J＝1.6，J＝8.6，1H)；7.97(s，1H)；8.27(s，1H)；8.46(d，J＝1.4，1H).
实施例150：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例21中，使用来自制备1.2的化合物，6-(溴乙酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和1-(2-甲氧基乙基)-2-硫脲进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.30(s，3H)；3.53(m，4H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；6.94(s，1H)；7.46(m，2H)；7.56-7.80(m，4H)；8.23(s，1H)；8.32(s，1H).
实施例151：3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
460mg(1.19mmol)来自制备1.9A的化合物，6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于7ml DMF和2ml水中。添加543mg(1.67mmol)碳酸铯和419mg(2.75mmol)氯二氟乙酸钠。混合物在100℃下加热48小时。使它回到环境温度。反应介质倒入水中，并且滤掉形成的沉淀和用水洗涤。产物在EtOAc/MeOH混合物中吸收并吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用50/50EtOAc/环己烷混合物，之后用EtOAc进行洗脱。
获得170mg浅褐色粉末。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.65(s，3H)；3.87(s，3H)；7.50(m，2H)；7.73(d，J＝2.1，1H)；7.89(m，2H)；8.40(t，J＝59，1H)；8.51(s，1H)；8.69(s，1H).
B)化合物B：3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-((E)-3-二甲基氨基丙烯酰基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如以上制备1.10，使用化合物A，6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和布雷德奈克试剂进行。
C)3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中指明的，使用化合物B，3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-((E)-3-二甲基氨基丙烯酰基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和乙肼草酸酯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.29(t，J＝7.2，3H)；3.88(s，3H)；4.17(d，J＝7.2，2H)；6.38(s，1H)；7.44(m，4H)；7.72(d，J＝2.1，1H)；7.86(d，J＝8.1，1H)；8.09(d，J＝1.5，1H)；8.40(t，J＝60，1H)；8.44(s，1H).
实施例152：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]噻唑-2-甲醛
258mg(0.548mmol)来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮悬浮于10ml CHCl3中。添加177mg(0.82mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)。混合物在环境温度下搅拌3小时。反应介质直接装载到硅胶柱上并且提纯混合物，用100％EtOAc进行洗脱。
获得163mg黄色粉末。
MS：468.01
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.02(s，3H)；4.20(s，3H)；7.47(m，2H)；7.69(s，1H)；7.74(d，J＝8.64，1H)；8.00(d，J＝8.55，1H)；8.30(s，1H)；8.59(s，2H)；10.03(s，1H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-1-酮
本方法如在以上实施例139中指明的，使用化合物A，4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-噻唑-2-甲醛和溴化甲基镁进行。
Mp：280-285℃
MS：484.3
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.51(d，J＝6.45，3H)；4.00(s，3H)；4.16(s，3H)；4.99(m，1H)；6.15(d，J＝4.89，1H)；7.45(m，2H)；7.67(m，2H)；7.87(m，2H)；8.26(s，1H)；8.44(d，J＝1.29，1H).
实施例153：3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-氟甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
150mg(0.319mmol)来自实施例9的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解于3ml CH2Cl2中。在0℃下添加51μl(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)。混合物在0℃下搅拌2小时。进一步添加100μl DAST(存在起始产物)并且混合物在环境温度下再放置搅拌16小时。添加H2O，混合物用CH2Cl2提取，有机相通过MgSO4干燥，过滤和浓缩至干燥，吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用用EtOAc/40％环己烷，之后用EtOAc/30％环己烷进行洗脱。残余物在MeOH中吸收并且滤掉沉淀，用MeOH，之后用最少量的Et2O洗涤。
获得50mg浅黄色粉末。
Mp：259-260℃
MS：471.95
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.99(s，3H)；4.15(s，3H)；5.66-5.81(m，2H)；7.43(m，2H)；7.66(m，2H)；7.89(d，J＝8.58，1H)；8.11(s，1H)；8.26(s，1H)；8.47(s，1H).
实施例154：3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3]吲哚-2-酮
209mg(0.49mmol)来自实施例47的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3]吲哚-2-酮溶解于3ml DMF中。添加30mg(0.74mmol)60％的NaH和一刮勺尖二苯并-18-冠-6。之后添加80μl溴甲基甲醚。混合物在环境温度下搅拌16小时。反应介质倒入水中，之后用EtOAc提取并且有机相通过MgSO4干燥，过滤并蒸干，吸附到硅胶上。在硅胶柱上进行提纯，用EtOAc/50％环己烷，之后用EtOAc/40％环己烷，最后100％EtOAc的梯度进行洗脱。残余物在MeOH中研磨以便获得浅褐色的固体。
获得28mg浅褐色粉末。
Mp：173-176℃
MS：467.84
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.28(s，3H)；3.99(s，3H)；4.16(s，3H)；5.64(s，2H)；7.44(m，2H)；7.66(m，1H)；7.70(s，1H)；7.78(m，1H)；8.26(s，1H)；8.31(s，1H)；8.40(s，1H).
实施例155：3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺
本方法如在以上实施例99中指明的，使用来自实施例39的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和二甲基氨基磺酰氯进行。
1H NMR DMSO：2.92(s，6H)；4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；7.09(d，J＝3，1H)；7.47(m，2H)；7.70(m，2H)；7.85(sd，J＝1.5，J＝8.6，1H)；8.31(m，1H)；8.45(s，1H).
实施例156：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(1-氟-1-甲基乙基)噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例153中指明的，用来自实施例139的化合物进行。
实施例157：3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(2-羟基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例37中指明的，用来自制备1.10的化合物和2-羟基乙基肼进行。
Mp：204-206℃
MS：467.3
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.75(q，J＝5.7，2H)；4.03(s，3H)；4.16(m，2H)；4.20(s，3H)；4.91(t，J＝5.31，1H)；6.35(d，J＝1.74，1H)；7.40-7.50(m，3H)；7.51(d，J＝1.77，1H)；7.69(d，J＝1.89，1H)；7.72(m，1H)；8.05(d，J＝1.26，1H)；8.26(s，1H).
实施例158：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-{1-[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例101中指明的，使用来自以上实施例51的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和1-(2-氯乙基)吡咯烷进行。
实施例159：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例70中指明的，使用来自实施例53的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲氧基乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：2.3(s，3H)；3.42(s，3H)；4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.92(s，2H)；7.43-7.50(m，2H)；7.68-7.75(m，3H)；8.25(s，1H)；8.30(s，1H)；8.38(s，1H).
实施例160：3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2-甲氧基乙酰基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例70中指明的，使用来自实施例39的化合物3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和甲氧基乙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.44(s，3H)；4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.98(s，2H)；7.18(d，J＝2.7，1H)；7.48(m，2H)；7.70(m，2H)；7.90(sd，J＝1.5，J＝8.6，1H)；8.31(s，1H)；8.50(m，2H).
Mp＝243℃-247℃
实施例161：3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)化合物A：3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-1-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例40中指明的，使用来自实施例151的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和一水合肼进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：3.86(s，3H)；6.75(s，1H)；7.51(m，2H)；7.74(m，4H)；8.35(t，J＝57，1H)；8.41(s，2H)；12.89(s，1H).
B)3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例110中指明的，使用化合物A，3-(2，4-二氯苯基)-9-二氟甲基-1-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-A]吲哚-2-酮和碘乙烷进行。
实施例162：2，2-二甲基丙酸5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基酯
本方法如在以上实施例70中指明的，使用来自实施例82的化合物，3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和新戊酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.17(s，9H)；3.86(s，3H)；4.01(s，3H)；4.16(s，3H)；5.18(s，2H)；6.76(s，1H)；7.47(m，2H)；7.62(d，J＝8.4，1H)；7.72(m，2H)；8.29(m，2H).
Mp＝145℃-150℃
实施例163：6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例70中指明的，使用来自实施例53的化合物，3-(4-氟苯基)-1，9-二甲基-6-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和新戊酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：1.48(s，9H)；2.28(s，3H)；4，00(s，3H)；4.13(s，3H)；7.16-7.22(m，2H)；7.66-7.79(m，4H)；8.22(d，J＝4.02，2H)；8.50(s，1H).
实施例164：3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[1-(3，3，3-三氟丙酰基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
本方法如在以上实施例70中指明的，使用来自实施例39的化合物3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮和3，3，3-三氟丙酰氯进行。
1H NMR DMSO-d6(300MHz)：4.03(s，3H)；4.20(s，3H)；4.57(q，J＝12.3，2H)；7.26(d，J＝2.9，1H)；7.48(m，2H)；7.71(m，2H)；7.94(d，J＝8.6，1H)；8.30(s，1H)；8.56(m，2H).
Mp＝262℃-268℃(分解)
随后的表解释了根据本发明化合物的一些实施例的化学结构和物理性能。
表I
Figure A20068004332401271
Figure A20068004332401272
Figure A20068004332401301
Figure A20068004332401311
Figure A20068004332401321
随后的表解释了根据本发明化合物的一些实施例的化学结构和物理性能。
表II
Figure A20068004332401331
Figure A20068004332401341
Figure A20068004332401361
Figure A20068004332401371
Figure A20068004332401381
Figure A20068004332401391
Figure A20068004332401401
Figure A20068004332401411
Figure A20068004332401421
Figure A20068004332401431
Figure A20068004332401441
根据本发明具有式(I)的化合物活体外和在人乳腺癌细胞系上试验：可以从美国标准菌库(American Type Culture Collection)(参考HTB26)获得的MDA-MB-231系。
根据J.M.Derocq等，FEBS Letters，1998，425，419-425进行抗增殖效果的评价：用具有式(I)的化合物培养96小时后，测量胸腺密啶核苷掺入处理细胞的DNA的速率。抑制浓度50(IC50)定义为抑制细胞增殖50％的浓度
根据本发明的化合物在MDA-MB-231系上具有通常小于10μM的IC50。
具有式(I)的化合物也在人乳腺癌系上试验，被指为MDR(多抗药的)系，和称作MDA-A1。该系由E.Collomb，C.Dussert和P.M.Martin在Cytometry中，1991，12(1)，15-25描述。
描述该系的术语“多抗药的”意思是所说的系通常，对于通常使用的化疗药物，特别对于具有自然来源的抗有丝分裂素(antimitotics)，例如紫杉醇，长春新碱，长春花碱不很敏感。
根据本发明的化合物在多抗药的系MDA-A1上具有通常小于10μM的IC50。
因此，根据本发明，看来具有式(I)化合物抑制肿瘤细胞的增殖，包括显示多耐药性的细胞的增殖。因此看来根据本发明的化合物具有抗癌活性。
因此，根据它的另一方面，本发明主题是包含具有式(I)的化合物的药物，或后者与药学可接受的酸的加成盐或具有式(I)的化合物的水合物或溶剂化物。
这些药物可被用于治疗学，特别是由肿瘤细胞增殖引起或恶化的疾病的治疗或预防。
作为肿瘤细胞增殖的抑制剂，这些化合物可被用于所有类型的，所有来源的肿瘤的治疗，无论它们是固体或非固体的，良性的或恶性的，原发性的或转移性的，恶性肿瘤，肉瘤，腺瘤，恶性腺瘤，特别地：乳癌；肺癌；小肠癌，结肠和直肠癌；呼吸道癌，口咽和下咽癌；食管癌；肝癌，胃癌，内脏管癌，胆囊癌，胰腺癌；泌尿道癌，包括肾，尿路上皮和膀胱癌；雌性生殖道癌，包括子宫癌，子宫颈癌，卵巢癌，绒毛膜癌和绒膜上皮癌；雄性生殖道癌，包括前列腺癌，精囊腺癌，睾丸癌，生殖细胞瘤；内分泌腺癌，包括甲状腺癌，垂体腺癌，肾上腺癌；皮肤癌，包括血管瘤，黑素瘤，肉瘤，包括皮肤多发性出血性肉瘤；脑瘤，神经瘤，眼睛瘤，梅宁瘤，包括星形细胞瘤，神经胶质瘤，恶性胶质瘤，成视网膜细胞瘤，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，许旺氏细胞瘤，脑膜瘤；源于恶性造血瘤的瘤，包括白血病，绿色白血病，浆细胞瘤，蕈样肉芽肿病，胸腺产生细胞白血病或淋巴瘤，非-霍奇金淋巴瘤，恶性血液病，骨髓瘤。
根据它的另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的根据本发明的化合物的药物组合物。这些药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的化合物，或药学可接受的盐，所说的化合物的水合物或溶剂化物，和至少一种药学可接受的赋形剂。
所说的赋形剂根据药物形式和希望服用的方法从为本领域技术人员所知的通常的赋形剂选择。
在用于口头的，舌下的，皮下的，肌肉的，静脉内的，表面的，局部的，气管内的，产期内的，透过皮肤起作用的或直肠服用的本发明的药物组合物中，具有以上式(I)的活性成分，或它的可能的盐，溶剂化物或水合物，可以以单位服用形式作为与常规药物赋形剂的混合物给动物或人服用用于预防或治疗以上状况或疾病的预防或治疗。
合适的单位服用形式包括口服，例如药片，软的或硬的明胶胶囊，粉末，颗粒，和口服溶液或悬浮液，舌下的形式，口腔的，气管内的，眼内的，产期内的服用，通过吸入服用的形式，表面的形式，透过皮肤起作用的，皮下的，肌肉的或静脉内的服用，直肠服用形式，和注入。对于局部应用，根据本发明的化合物可被用于膏，凝胶，药膏或洗液。
具有以上式(I)的化合物可被以0.002-2000mg/公斤要治疗的哺乳动物的体重，优选以0.1-300mg/kg的日常量使用。在人中，剂量范围可以优选从0.02-10000mg/天，更特别从1到3000mg，根据要治疗个体的的年龄或治疗类型：预防或治病。
可以有特殊的案例其中高或低剂量是合适的：这种剂量没有脱离本发明的范围。根据惯例，适合于每个患者的剂量决定于根据服用方法的医师和所说的患者重量和反应。
根据它的另一方面，本发明还涉及治疗以上指明的病变的方法，其包括给患者服用有效剂量的根据本发明的化合物，或一种它的药学可接受的盐或水合物或溶剂化物。
根据本发明，具有式(I)的化合物可以与一种(或多种)抗癌的活性成分结合服用，选自在文献中描述的那些或本领域技术人员所知那些的：特别地可以提及抗肿瘤化合物，例如烷基化剂，例如磺酸烷基酯(白消安)，氮烯唑胺，普鲁苄肼，含氮的芥子(氯代甲烷，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥)，环磷酰胺，异环磷酰胺；亚硝基脲，例如亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，甲基环己亚硝脲，链脲霉素；抗肿瘤药生物碱，例如长春新碱，长春花碱；紫杉烷，例如紫杉醇或泰索帝；抗肿瘤药抗生素，例如放线菌素；插入剂，抗肿瘤药代谢拮抗剂，层状的拮抗剂，氨甲喋呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂，芳香酶抑制剂，capecitabine，嘧啶类似物，例如氟脲嘧啶，耶西塔宾(gemcitabine)，阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；brequinar；局部异构酶抑制剂，例如喜树碱或鬼臼亚乙苷；抗癌的激素激动剂和拮抗剂，包括三苯氧胺；激酶抑制剂，伊马替尼(imatinib)，sutinib，索拉非尼(sorafenib)；生长因素抑制剂；抗炎药，例如戊聚糖聚硫酸酯，皮质甾类，强的松，地塞米松，蒽环类药，包括亚德利亚霉素，争光霉素，丝裂霉素和methramycin；抗癌的金属配合物，铂配合物，顺氯氨铂，卡铂，奥沙利铂；干扰素α，三苯基硫代磷酰胺，六甲基蜜胺；抗血管生成剂，例如贝伐单抗(bevacizumab)；对于嵌段增长因子或它们的受体的抗体，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(bortezomib)；镇静剂；免疫治疗助剂；疫苗。
根据它的另一方面，本发明还涉及治疗以上指明的病变的方法，其包括给患者服用有效剂量的根据本发明的化合物，或一种它的药学可接受的盐或水合物或溶剂化物。

Claims (28)

1.对应下式(I)的化合物：
Figure A2006800433240002C1
其中：
-R1是氢原子或(C1-C4)烷基，CN，CF3或CHF2基团；
-R2是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3是未被取代的或被取代基取代一次或多次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基基团和(C1-C4)烷氧基基团；
-R4是选自以下的杂环基：
Figure A2006800433240002C2
-R5是氢原子，卤原子，(C1-C4)烷基基团或(C1-C4)烷氧基基团；
R6选自氢原子，
-SO2-R12基团，
(C1-C6)烷基或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基，-CO-NH-R10，或-CO-(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
R7选自氢原子，
(C1-C6)烷基，或(C1-C6)一或全氟代烷基基团，
-(CH2)n-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-CO-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9基团，
-(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10基团，
-(CH2)n O (CH2)m NR8R9基团，
-(CH2)n-O-(CH2)m-O-(C1-C4)烷基基团，
-(CH2)n卤基团，
-(C1-C6)烷基-O-R10基团，
-CO2-(CH2)m-O-R10基团，
-(CH2)n-COOR11基团，
(C1-C6)烷基羰基-，(C1-C6)一或全氟代烷基羰基-，-CO-NH-R10，或-CO-(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
-R8和R9彼此独立是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R8和R9，与它们连接的氮原子一起，构成选自在它的第二氮原子上任选取代的吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或哌嗪基的杂环基基团；
-R10是氢原子，(C1-C4)烷基基团，(C1-C4)烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基羰基基团，(C3-C6)环烷基基团，(C5-C6)杂环烷基基团，(C1-C6)一或全氟代烷基基团，或(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基基团；
-R11是氢原子或(C1-C6)烷基基团；
-R12是(C1-C6)烷基基团，(C1-C6)一或全氟代烷基基团，环烷基基团，环烷基烷基基团，或(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基基团；
-m是1或2
-n是0，1或2；
-Hal是卤原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
2.根据权利要求1对应于式(I)的化合物，其中：
-R1是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R2是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3是未被取代的或被取代基取代一次或多次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基基团和(C1-C4)烷氧基基团；
-R4是选自以下的杂环基基团：
Figure A2006800433240004C1
-R5是氢原子，卤原子，(C1-C4)烷基基团或(C1-C4)烷氧基基团；
-R6是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R7是氢原子，(C1-C4)烷基基团，-(CH2)n-NR8R9基团，-(CH2)n卤基团，-CH2-O-R10基团或-(CH2)n-COOR11基团；
-R8和R9彼此独立是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R8和R9，与它们连接的氮原子一起，构成选自吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或吗啉-4-基的杂环基基团；
-R10是氢原子，(C1-C4)烷基基团，(C1-C4)烷基羰基基团或(C3-C6)环烷基羰基基团；
-R11是氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-n是0或1；
-卤是卤原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
3.根据权利要求1或2具有式(IA)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3-噻唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
4.根据权利要求1或2具有式(IB)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3，4-噻二唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
5.根据权利要求1或2具有式(IC)的化合物，其中R4是被R7取代的1，3-噁唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
6.根据权利要求1或2具有式(ID)的化合物，其中R4是被R7取代的异噁唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
7.根据权利要求1或2具有式(IE)的化合物，其中R4是被R6和R7取代的1H-吡唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
8.根据权利要求1或2具有式(IF)的化合物，其中R4是被R6和R7取代的1，2，3-三唑并且取代基R1-R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义；该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
9.根据权利要求1或2具有式(I)的化合物，其中：
-R1是氢原子或甲基；
-R2是甲基；
-R3是2，4-二氯苯基；
-R4是选自以下的杂环基基团：
Figure A2006800433240006C1
-R5是氢原子；
-R6是氢原子，甲基或乙基；
-R7是氢原子，甲基，氨基，甲基氨基，氨基甲基，(二甲基氨基)甲基，吡咯烷-1-基甲基，氯甲基，羟甲基，乙氧基甲基，[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基，[(环丙基羰基)氧基]甲基，甲氧基羰基，2-甲氧基-2-氧乙基或羧基甲基；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
10.根据权利要求1或2具有式(I)的化合物，其中：
-R1是氢原子或甲基；
-R2是甲基；
-R3是2，4-二氯苯基；
-R4是：
.2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-氨基-1，3-噻唑-4-基，2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基，2-(乙氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基，2-[[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基，-1，3-噻唑-4-基，或2-[(环丙基羰基)氧基]甲基；
.1，3-噻唑-2-基，4-甲基-1，3-噻唑-2-基，4-氨基-1，3-噻唑-2-基，4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基，4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基，4-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基，或4-(羧基甲基)-1，3-噻唑-2-基；
.1，3-噁唑-4-基，2-甲基-1，3-噁唑-4-基，2-氨基-1，3-噁唑-4-基，2-(羟甲基)-1，3-噁唑-4-基，2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基，或2-[[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-1，3-噁唑-4-基；
.1，3-噁唑-5-基，2-甲基-1，3-噁唑-5-基，或2-(乙氧基甲基)-1，3-噁唑-5-基；
.1，3-噁唑-2-基，4-甲基-1，3-噁唑-2-基，或5-甲基-1，3-噁唑-2-基；
.异噁唑-5-基，4-甲基异噁唑-5-基，或3-(甲氧基羰基)异噁唑-5-基；
.1H-吡唑-5-基，1-乙基-1H-吡唑-5-基，3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-基，3-甲基-1H-吡唑-5-基，或3-氨基-1H-吡唑-5-基；
.1-甲基-1H-吡唑-3-基，或1-乙基-1H-吡唑-3-基；
.3-氨基-1H-吡唑-4-基；
.5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基；
.1H-1，2，3-三唑-4-基；
-R5是氢原子；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
11.根据权利要求1或2具有式(I)的化合物，选自：
-6-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-新戊酸[4-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3-噻唑-2-基]甲基酯；
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-6-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
12.根据权利要求1或2具有式(I)的化合物，选自下列化合物：
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
-3-(4-溴苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(5-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氟苯基)-6-(1-甲氧基甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(4-氯苯基)-6-(2-乙氧基甲基噻唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吡唑-3-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
-3-(2，4-二氯苯基)-6-(1-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢吡啶并[1，2，3]吲哚-2-酮
该化合物以碱或与酸的加成盐的形式，和以水合物或溶剂化物的形式。
13.制备根据权利要求1具有式(IA)的化合物的方法，
其中：
Figure A2006800433240009C1
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240009C2
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义。
14.制备根据权利要求1具有式(IA)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240009C4
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240009C5
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。
15.制备根据权利要求1具有式(IB)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240010C1
特征在于：
具有下式的化合物：
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
Figure A2006800433240010C3
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义。
16.制备根据权利要求1具有式(IC)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240010C4
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240010C5
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子，与具有下式的化合物反应：
Figure A2006800433240010C6
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义。
17.制备根据权利要求1具有式(IC)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240011C1
特征在于：
A)具有下式的化合物：
Figure A2006800433240011C2
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的酸的官能衍生物反应：
Figure A2006800433240011C3
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，以获得具有下式的化合物：
Figure A2006800433240011C4
B)因此获得的具有式(XII)的化合物通过酸的作用结晶。
18.制备根据权利要求1具有式(IC)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240011C5
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240012C1
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
Figure A2006800433240012C2
其中R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。
19.制备根据权利要求1具有式(IC)的化合物的方法，其中：特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240012C4
其中R1，R2，R3和R5是如具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
其中R7是如具有式(I)的化合物所定义和Hal是卤原子。
20.制备根据权利要求1具有式(ID)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240012C6
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240013C1
其中R1，R2，R3，R5和R7是如权利要求中具有式(I)的化合物所定义，与羟胺反应。
21.制备根据权利要求1具有式(ID)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240013C2
特征在于具有下式(XX)的化合物：
Figure A2006800433240013C3
其中R1，R2和R3是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与羟胺反应。
22.制备根据权利要求1具有式(ID)的化合物的方法，其中：特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240013C5
其中R1，R2，R3，R5和R7是如权利要求中具有式(I)的化合物所定义，与羟胺反应。
23.制备根据权利要求1具有式(IE)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240014C1
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240014C2
其中R1，R2，R3，R5和R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的化合物反应：
NH2-NH-R6      (XIX)
其中R6是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义。
24.制备根据权利要求1具有式(IE)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240014C3
特征在于：
具有下式的化合物：
Figure A2006800433240014C4
其中R1，R2，R3，R5和R7是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与具有下式的肼反应：
NH2-NH-R6    (XIX)。
25.制备根据权利要求1具有式(IF)的化合物的方法，其中：
Figure A2006800433240015C1
特征在于：
具有下式(XXII)的化合物：
其中R1，R2，R3和R5是如权利要求1中具有式(I)的化合物所定义，与叠氮钠反应。
26.药物，特征在于它包含根据权利要求1-12任何一项的具有式(I)的化合物，或该化合物与药学可接受酸的加成盐，或具有式(I)的化合物的水合物或溶剂化物。
27.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-12任何一项的具有式(I)的化合物，或该化合物的药学可接受盐，水合物或溶剂化物，和至少一种药学可接受赋形剂。
28.根据权利要求1-12任何一项的具有式(I)的化合物在制备用于治疗和预防由肿瘤细胞增殖引起或恶化的疾病的药物中的应用。
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