EA014873B1

EA014873B1 - Производные 6-гетероарилпиридоиндолона, способ их получения и применение в терапии

Info

Publication number: EA014873B1
Application number: EA200801123A
Authority: EA
Inventors: Иветт Мюно; Самир Жегам; Бернар Бурри; Пьер Казелла; Паола Чиапетти; Жан-Мари Дерок; Камилль-Жорж Вермют
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2011-02-28
Also published as: DE602006015675D1; ES2348745T3; ATE474840T1; TNSN08161A1; US20080262020A1; ECSP088370A; CN101312970A; TW200734336A; ZA200803445B; EP1940840B1; MA29961B1; UY29879A1; CY1110891T1; GT200600462A; FR2892416B1; BRPI0617684A2; PE20070591A1; JP2009512666A; HRP20100572T1; FR2892416A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле (I), в которой Rобозначает атом водорода или (C-С)алкил, CN, CFили CHF; Rобозначает атом водорода или (C-С)алкил; Rобозначает фенил незамещенный или замещенный; Rобозначает гетероциклический радикал; Rобозначает атом водорода, атом галогена, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений и к их применению в терапии

Description

(57) Изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле (I), в которой Κι обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкил, СИ, СР₃ или СНР₂; К₂ обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкил; К₃обозначает фенил незамещенный или замещенный; К₄ обозначает гетероциклический радикал; Κ₅обозначает атом водорода, атом галогена, (С1-С₄)алкил, (С1-С₄)алкоксил. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений и к их применению в терапии

К2

Изобретение относится к производным 6-гетероарилпиридоиндолона, к способу их получения и к применению в терапии.

В патенте Франции № 9708409 описаны соединения формулы

в которой х обозначает атом водорода или хлора, или метил, или метокси;

Г1 обозначает атом водорода, или метил, или этил;

г₂ обозначает метил или этил; или г₁ и г₂ образуют вместе группу (СН₂)₃;

г₃ обозначает либо фенил, необязательно замещенный атомом галогена, или метил, или метокси, либо тиенил.

В описании к этому патенту отмечается, что соединения формулы (А), имеющие сродство к сайтам омега-модуляторов, ассоциированных с рецепторами САВА·,, могут быть использованы для лечения заболеваний, обусловленных нарушениями в ГАМК-эргической передаче, ассоциированными с подтипами рецепторов САВА_а, таких как тревожные состояния, нарушения сна, эпилепсия и т.д.

В международных заявках на патенты \УО 2002/087574 и \УО 2002/087575 описано применение соединений формулы (А) в качестве противораковых агентов и их комбинацию с другими противораковы ми агентами.

В международной заявке на патент \УО 2002/041817 описаны соединения формулы:

в которой К._а, К.ь, К._с, Κ,ι и К._е имеют различные значения. Эти соединения обладают противораковой активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле (I)

в которой

Βι обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, группу СИ, СР₃ или СНР₂;

К.₂ обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу;

К.₃ обозначает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми, независимо, из атома галогена, (С₁-С₄) алкильной группы, (С₁-С₄) алкоксильной группы;

К.₄ обозначает гетероциклический радикал, выбираемый из:

К.₅ обозначает атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₁-С₄)алкоксильную груп пу;

К.₆ выбирают из атома водорода, группы §О₂-К.₁₂, (С₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(СН₂)_п-ИК₈К.₉,

-(СН₂)_п-ИН-СО-(С₁ -С₄)алкильной группы,

-(СН₂)_п-ЫН-8О₂-(С₁ -С₄)алкильной группы,

-(СН2)п-ИН-(СН2)_т-ИК8В9 группы, группы -(СН2)п-ИН-(СН2)_т-ОВ10, группы -(СН2)п-О-(СН2)_тN^8^9,

-(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-О-(С₁-С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_пНа1, группы -(С₁-С₆)алкил-О-В₁₀, группы -СО2-(СН2)т-О-В10,

- 1 014873 группы -(СН₂)_п-СООЯ₁₁, (С1-С₆)алкилкарбонильной, (С1-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной, -СО-ΝΗ-Κ.^, -СО-(С₁-С₆) алкил-О-(С1-С₄)алкильной группы,

- Я- выбирают из атома водорода, (С₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(ίΉ₂)_η-ΝΚ8Κ9,

-(СН₂)_п-№Н-СО-(С1-С₄)алкильной группы,

-(СШ₂)_п^Н-8О₂-(С’|-С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_п-МН-(СН₂)_т-ХК.₈В₉, группы -(СН2)п^-(СН2)т-ОК_10, группы -(СН2)п-О-(СН2)т-КК₈В9,

-(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-О-(С₁-С₄)алкильной группы, группы - (СН₂)_пНа1, группы -(С₁-С₆)алкил-О-Я₁₀, группы -СО₂-(СН₂)_т-О-Я₁₀, группы -(СН₂)_п-СООЯ₁₁, (С₁-С₆)алкилкарбонильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной, -СО-ΝΗ-Κ.^, -СО-(С₁-С₆) алкил-О-(С₁-С₄)алкильной группы,

Я₈ и Я₉ обозначают, каждый независимо друг от друга, атом водорода или (С₁-С₄)алкильную груп^пу;

или Я₈ и Я₉, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазинила, необязательно замещенного на втором атоме азота,

Я₁₀ обозначает атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₁-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃-С₆) циклоалкилкарбонильную группу, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃-С₆) циклоалкильную группу, (С₅-С₆)гетероциклоалкильную группу, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильную группу, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁ -С₄)алкильную группу,

Я₁₁ обозначает атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу;

Я₁₂ обозначает (С₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, (С₁-С₆)алкил-О-(С₁-С₄)алкильную группу, т обозначает 1, 2, п обозначает 0, 1, 2;

На1 обозначает атом галогена в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, пригодными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут также существовать в виде гидратов или сольватов, более конкретно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также составляют часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения подразумевается под атомом галогена: фтор, хлор, бром или иод;

(С₁-С₆)алкильной группой: алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор. бутильную, трет. бутильную, пентильную или гексильную группы, а также их изомеры;

(С₁-С₆)алкоксильной группой: О-алкильный радикал, в котором алкильная группа является группой, определенной выше;

(С3-С6)циклоалкильной группой: циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа;

(С5-С6)гетероциклоалкильной группой понимают, в частности, тетрагидропирановый, тетрагидрофурановый, морфолиниловый, пиперидиновый, пирролидиновый и пиперазиниловый циклы, которые сами необязательно замещены алкильным радикалом.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению различают соединения формулы ЦА), в которой Я₄ представляет собой 1,3-тиазол, замещенный Я-, а заместители Я₁-Я- имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

соединения формулы (ΣΒ), в которой Я₄ представляет собой 1,3,4-тиадиазол, замещенный Я-, а заместители Я₁-Я- имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

соединения формулы ЦС), в которой Я₄ представляет собой 1,3-оксазол, замещенный Я-, а замести

- 2 014873 тели К4-К7 имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

соединения формулы (ГО), в которой Кд представляет собой изоксазол, замещенный К₇, а заместители К₁-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

соединения формулы (ΙΕ), в которой Кд представляет собой 1Н-пиразол, замещенный К₆ и К₇, а заместители К1-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

соединения формулы (ГЕ), в которой К₄ представляет собой 1,2,3-триазол, замещенный К₆ и К₇, а заместители К₁-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать предпочтительными соединения, которые определены следующим образом:

К₁ обозначает атом водорода или метил, СНЕ₂,

К₂ обозначает метил;

К₃ обозначает 2,4-дихлорфенил; 4Е-фенил или 4С1-фенил;

К₄ обозначает гетероциклический радикал, выбираемый из

К₅ обозначает атом водорода;

К₆ выбирают из атома водорода, группы -§О₂-К₁₂, -(С₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(СНДп-ЫК^Кэ, -(СН₂)_п-ИН-СО-(С₁-С₄)алкильной группы, -(СН₂)_п-ИН-8О₂-(С₁С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_п-ИН-(СН₂)_т-ИК₈К₉, группы -(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-ИК₈К₉, -(СН₂)_п-О(СН₂)_т-О-(С₁-С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_пНа1, группы -(С₁-С₆)алкил-О-К₁₀, группы -СО₂(СН2)т-О-Кю, группы -(СН2)п-СООК_п;

(С₁-С₆)алкилкарбонольной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной группы, -СО-ИН-К₁₀,

К₇ выбирают из атома водорода, -(С₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(СН₂)_п-ИК₈К₉, (СН₂)_п-ИН-СО-(С₁ -С₄)алкильной группы, (СН₂)_п-ИН-8О₂-(С₁-С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_п-ИН-(СН₂)_т-ИК₈К₉, группы -(СН₂)_п-О(СН2)т-ИК8К9,

-(СН2)п-О-(СН2)т-О-(С1-С4)алкильной группы, группы -(СН2)пНа1, группы -(С1-С6)алкил-О-К10, группы -СО2-(СН2)т-О-К10, группы -(СН2)п-СООК11;

(С₁-С₆)алкилкарбонильной, (С₁-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной группы, -СО-ИН-К₁₀, причем радикалы К₈, К₉, К₁₀, К₁₁, п и т имеют вышеуказанные значения, причем указанные выше продукты формулы (I) находятся в виде основания или кислотноаддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

В качестве неограничивающего примера можно указать следующие радикалы: если К₆ и/или К₇ обо значают:

группу -(СН₂)_п-ИК₈К₉, то эта группа может представлять собой, например, СН₂-ИН₂, СН₂-ИН(алк), СН₂-Ы(алк)₂, СН₂-гетероциклоалкил, группу -(СН₂)_п-ИН-(СН₂)_т-ИК₈К₉, то эта группа может представлять собой, например, (СН₂)_пИН(СН₂)_т-гетероциклоалкил, группу -(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-ИК₈К₉, то эта группа может представлять собой, например, -(СН₂ )_п-О(СН2)т-гетероциклоалкил, группу -(СН2)пНа1, то эта группа может представлять собой, например, СН2-С1, группу -(С₁-С₆)алкил-О-К₁₀, то эта группа может представлять собой, например, СН₂-ОН, СН₂-ОСН₃ или СН₂-О-С₂Н₅, группу -СО-ИН-К₁₀, то эта группа может представлять собой, например, -СО-ИН-(С₁-С₄)алкил. Можно отметить, что когда К₆ или К₇ обозначает группу -(СН₂)_п-ЫК₈К₉, группу -(СН₂)_п-ИН-(СН₂)_т

- 3 014873

ΝΚ.₈Κ.₉ или группу -(СН₂)п-О-(СН₂)т-МК₈К9, то эти ΝΚ^-группы обозначают, в частности, гетероциклический радикал, выбираемый из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолин-4-ила или пиперазинила, необязательно замещенного на втором атоме азота алкильным радикалом.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле

1Ц в которой

К₁ обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

К₂ обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

Я₃ обозначает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, (С₁-С₄)алкильной группы, (С₁-С₄)алкоксильной группы;

К₅ обозначает атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₁-С₄)алкоксильную груп пу;

К₆ обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

К₇ обозначает атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, группу -(СН₂)_п^К§К₉, группу -(СН₂)_пНа1, группу -СН₂-О-К₁₀, группу -(СН₂)_п-СООК₁₁;

К₈ и К₉, каждый независимо один от другого, обозначают атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, или К₈ и К₉ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолин-4-ила;

К₁₀ обозначает атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₁-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃-С₆) циклоалкилкарбонильную группу;

К₁₁ обозначает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, п обозначает 0 или 1;

На1 обозначает атом галогена, в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гид рата или сольвата.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать предпочтительными те соединения, которые определены следующим образом:

К₁ обозначает атом водорода или метил,

К₂ обозначает метил;

К₃ обозначает 2,4-дихлорфенил;

К₄ обозначает гетероциклический радикал, выбираемый из:

К₅ обозначает атом водорода;

К₆ обозначает атома водорода, метил или этил;

К₇ обозначает атом водорода, метил, амино, метиламино, аминометил, (диметиламино)метил, пирролидин-1-илметил, хлорметил, гидроксиметил, этоксиметил, [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил, [(циклопропилкарбонил)окси]метил, метоксикарбонил, 2-метокси-2-оксоэтил, карбоксиметил;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

- 4 014873

Среди соединений названной последней группы можно назвать соединения формулы (I), в которых

Κι обозначает атом водорода или метил,

К₂ обозначает метил;

К₃ обозначает 2,4-дихлорфенил;

К₄ обозначает

2- метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-амино-1,3-тиазол-4-ил, 2-(метиламино)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(этоксиметил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-[[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил]-1,3-тиазол-4-ил, 2-[(циклопропилкарбонил)окси]метил;

1.3- тиазол-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-амино-1,3-тиазол-2-ил, 4-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил,

4-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил, 4-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил, 4-(хлорметил)-1,3тиазол-2-ил, 4-(2-метокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил;

1.3- оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-4-ил, 2-амино-1,3-оксазол-4-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3оксазол-4-ил, 2-(этоксиметил)-1,3-оксазол-4-ил, 2-[[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил]-1,3-оксазол-4ил;

1.3- оксазол-5 -ил, 2-метил-1,3 -оксазол-5 -ил, 2-(этоксиметил)-1,3 -оксазол-5 -ил;

1.3- оксазол-2-ил, 4-метил-1,3-оксазол-2-ил, 5-метил-1,3-оксазол-2-ил;

изоксазол-5 -ил, 4-метилизоксазол-5 -ил, 3-(метоксикарбонил)изоксазол-5 -ил;

1Н-пиразол-5-ил, 1-этил-1Н-пиразол-5-ил, 3-(метоксикарбонил)1Н-пиразол-5-ил, 3-метил-1Нпиразол-5-ил, 3-амино-1Н-пиразол-3-ил;

1-метил-1Н-пиразол-3 -ил, 1-этил-1Н-пиразол-3 -ил; 3 -амино-1Н-пиразол-2-ил;

5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил; 1Н-1,2,3-триазол-4-ил;

К₅ обозначает атом водорода;

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения:

6- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он;

3- (2,4-дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)1,3-тиазол-4-ил]-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь] индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-

2-он;

пивалат [4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-1,3тиазол-2-ил]метила;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)1,3-тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

6-(3-амино-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

6-[4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3Ь] индол-2-он;

6-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3Ь]индол-2-он;

3-(4-бромфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

6-(2-аминотиазол-5-ил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-метоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(5-этоксиметил-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(4-фторфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(4-фторфенил)-6-(1-метоксиметил-4-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он;

- 5 014873

3-(4-хлорфенил)-6-(2-этоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он; 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо-[2, 3-Ь] индол-2-он;

В дальнейшем описании под защитной группой Ср и С'р подразумевают группу, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную группу, такую как гидроксильную или аминогруппу, в процессе синтеза и, с другой стороны, восстановить сохранившуюся реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты изложены в публикации Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс БуиШеДк, Сгееп с1 а1. ,2^пб Εάίίίοη (1ойи Айсу & §ои8, 1пс., №\ν Уогк, 1991).

Под удаляемой группой в дальнейшем тексте подразумевают группу, которая легко отщепляется от молекулы путем гетеролитического разрыва связи с уходом электронной пары. Эту группу легко заменяют другой группой в процессе, например, реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонатная, бензолсульфонатная, паратолуолсульфонатная, трифторметансульфокислота, ацетатная и другие группы. Примеры удаляемых групп и условия их получения приведены в публикации Абмаисеб Огдашс Сйетщйу, ТМагсй, 3^гб Εάίίίοη, А11еу 1п1ег8С1еисе, с.310-316, 1985.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут быть получены известными специалисту способами, такими как описаны далее.

ГА

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (1А), в которой К₄= лтЧ, в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, с соединением формулы в

II к,—с—ΝΗ, (Ш) в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I).

Реакцию осуществляют в растворителе, таком как Ы-метилпирролидин-2-он, метанол или этанол, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы ДА), в которой К₄= ⁸ - в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой К_ь К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с соединением формулы

в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и На1 обозначает атом галоге на.

Реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, таком как ацетонитрил или 1,4диоксан, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Га

Более конкретно, можно получить соединение формулы ДА), в которой К₄= ⁸ - путем взаимодействия соединения формулы

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, с 2-(трибутилстаннил)-1,3-тиазолом в присутствии Си₂О, ацетата палладия (II) и 1,3бис(дифенилфосфино)пропана, в растворителе, таком как Ы-метилпирролидон-2-он, и при температуре

- 6 014873 от комнатной до 100°С.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ΙΒ), в которой К₄= в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой К - К₂, В₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с соединением формулы:

в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I).

Реакцию осуществляют в присутствии РОС1₃ при температуре от комнатной до температуры кипе ния растворителя.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (30), в которой К₄= в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы:

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, с соединением формулы

Реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, таком как Ы-метилпирролидин-2-он, метанол или этанол, при температуре от комнатной до 160°С.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ГС), в которой »·- в соответствии со способом, характеризующимся тем, что А) осуществляют взаимодействие соединения формулы:

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с функциональным производным кислоты формулы

в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I), с получением соединения формулы

Β) циклизуют полученное соединение формулы (XII) под действием кислоты.

На стадии А), когда обрабатывают соединение формулы (X) кислотой формулы (XI), как таковой, то работают в присутствии агента сочетания, используемого в химии пептидов, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония или тетрафторборат 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или 4-диметиламинопиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, Ν,Νдиметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от -10°С до температуры кипения растворите ля.

В качестве функционального производного кислоты (XI) можно использовать хлорангидрид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид, алкиловый(С1 -С₄) сложный эфир, в котором алкил является линейным или разветвленным, активированный сложный эфир, например, сложный эфир п-нитрофенила.

- 7 014873

Таким образом, согласно изобретению можно вводить во взаимодействие хлорангидрид кислоты, полученный в результате реакции тионилхлорида или оксалилхлорида с кислотой формулы (XI), и соединение формулы (X), в растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан) или амид (например, Ν,Νдиметилформамид), в инертной атмосфере при температуре от 0°С до комнатной температуры в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин или пиридин.

Один вариант осуществления заключается в получении смешанного ангидрида кислоты формулы (XI) путем взаимодействия этилхлорформиата с кислотой формулы (XI) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в последующей реакции его с соединением формулы (X) в растворителе, таком как дихлорметан, в инертной атмосфере при комнатной температуре в присутствии основания, такого как триэтиламин.

На стадии В) реакцию циклизации осуществляют под действием кислоты, такой как серная кислота, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Более конкретно, можно получить соединение формулы ЦС), в которой , путем взаимодействия соединения формулы (X) с триэтилортоацетатом, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как толуол-4-сульфоновая кислота, при температуре от комнатной до 150°С.

Более конкретно, можно также получить соединение формулы ЦС), в которой ^к<= ⁰ , путем взаимодействия соединения формулы:

в которой Κι, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с 1-[(изоцианометил)сульфонил]-4-метилбензолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как метанол, и при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы ЦС), в которой в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой Κ· Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с соединением формулы

в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) и На1 обозначает атом галогена. Реакцию осуществляют в условиях, описанных в С’Неш. Вег., 1982, 115(7), 2494-2507.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы ЦС), в которой Κ₄= в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIV) с соединением формулы (V) в условиях, описанных в Те1гаНебгоп. 1989, 45(19), 6249-6262.

Более конкретно, можно получить соединения формулы ЦС), в которой ^Е = · взаимодействием соединения формулы (XIV) с 1,3-диоксол-2-оном в присутствии кислоты, такой как Н₃РО₄ при температуре от комнатной до 170°С.

°Х^СН

Более конкретно, можно также получить соединения формулы ДС), в которой > взаимодействием соединения формулы

в которой Κι, Κ₂, К₃ и Κ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с пропаргиловым спиртом в присутствии кислоты, такой как серная кислота, при температуре от -20°С до комнатной тем- 8 014873 пературы.

путем циклизаИ, наконец, можно также получить соединения формулы ЦС), в которой Κ₄= ции соединения формулы

в которой Κ₁, Κ₂, Из и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I). Реакцию циклизации осуществляют в присутствии ацетата ртути и кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре от комнатной температуре до 120°С.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ГО), в которой ^в’^{_ 0} · в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с гидроксиламином. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, и при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ГО), в которой Κ₄= ⁰ · в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

ΝΗ, ^К4

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ГО), в которой · в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (XX)

в которой Κ₁, Κ₂ и Κ₃, имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с гидроксиламином. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, и при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

ъ

Υ

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ГЕ), в которой Κ₄= , в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы:

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с соединением формулы ΝΗ₂-ΝΗ-Κ₆ (XIX), в которой И₆ имеют значения, указанные для соединения формулы (I). Реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

- 9 014873

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ΣΕ), в которой ^?ι ⁶ - в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с гидразином формулы (XIX). Реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

,__2¾

Л?

Более конкретно, можно получить соединения формулы (ΣΕ), в которой Κ₄= ^н - путем взаимодействия соединения формулы

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с гидразином. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как этанол, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

νη₂

Более конкретно, можно получить соединения формулы (ГЕ), в которой Κ₄= ^Н ' путем взаимодействия соединения формулы

в которой Κι, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с гидразином. Реакцию осуществляют в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в растворителе, таком как МеОН, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Υ3

N

Согласно изобретению можно получить соединения формулы (ΣΕ), в которой Κ₄= ^н · в соответствии со способом, характеризующимся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы:

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с азидом натрия. Реакцию осуществляют в присутствии аммонийхлорида в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от комнатной до 200°С.

Соединение формулы (I), в которой Κι и/или К₂ обозначают (С1-С₄)алкильную группу, можно также получить путем реакции соединения формулы (I), в которой Κ и/или Κ₂ обозначают атом водорода, с (С1-С4)алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (I), в которой Κ₄ обозначает гетероцикл, замещенный Κ₇=-^Η₂)_η-ΝΚ₈Κ₉, можно также получить путем реакции соответствующего соединения формулы (I), в котором Κ₇=-^Η₂)_ηНа1, с амином формулы ΗΝΚ₈Κ₉ в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, в растворителе, таком как диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (I), в которой Κ₄ обозначает гетероцикл, замещенный Κ₇=^Η₂-Ο-Κ₁₀, где ^с^С^С/Оалкил, можно также получить путем реакции соответствующего соединения формулы (I), в котором Ю=-СН₂-ОН, с (С₁-С₄) алкилгалогенидом, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от комнатной до температуры кипения

- 10 014873 растворителя.

Соединения формулы (I), в которой Кд обозначает гетероцикл, замещенный К₇=-СН₂-О-К₁₀, где К.₁₀=(С₁-С₄)алкилкарбонил или (С₃-С₆ )-циклоалкилкарбонил, можно также получить путем реакции соответствующего соединения формулы (I), в котором К₇=-СН₂-0Н, с (С₁-С₄) алкилкарбонилгалогенидом или (С₃-С₆)-циклоалкилкарбонилгалогенидом, в присутствии основания, такого как пиридин, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Соединения формулы (I), в которой К₄ обозначает гетероцикл, замещенный К₆=(С₁-С₄)алкил, можно также получить путем реакции соответствующего соединения формулы (I), в котором К₆=Н, с (С₁-С₄) алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть в дальнейшем выделены из реакционной среды и очищены в соответствии с классическими способами, например путем кристаллизации или хроматографии.

Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть в дальнейшем выделены в виде свободного основания или соли в соответствии в классическими способами.

Соединения формулы (II) получают путем взаимодействия соединения формулы

в которой К· К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с соединением формулы

в которой На1 обозначает атом водорода, в условиях реакции Фриделя-Крафтца. Следовательно, реакцию осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Соединения формулы (III) являются известными продуктами или их получают известными способами.

Соединения формулы (IV) получают путем взаимодействия соединения формулы

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с О,0'диэтилдитиофосфатом в смеси №метилпирролидин-2-она и воды при температуре от комнатной до температуры 100°С.

Соединения формулы (V) являются известными или их получают в соответствии с известными способами.

Соединения формулы (VI) являются известными и их получают согласно способам, описанным в заявке ΑΌ 2004/041817.

Соединения формулы (VII) получают классическим гидролизом соединений формулы

А к, в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и А1к обозначает (С₁-С₂)алкил. Реакцию осуществляют, действуя основанием, таким как гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, этанол, смешанным с водой, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (VIII) и (IX) являются известными или их получают в соответствии с известными способами.

Соединения формулы (X) получают взаимодействием соединений формулы (II) с гексаметилентетрамином в растворителе, таком как хлороформ, при комнатной температуре с последующим кислым гидролизом.

Соединения формулы (XI) являются известными или их получают в соответствии с известными способами.

Соединения формулы (XIII) получают взаимодействием соединений формулы (XV) с NаН₂Ρ0₂ в присутствии основания, такого как пиридин, кислоты, такой как уксусная кислота, и катализатора, такого как никель Ренея®, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (XIV) получают взаимодействием соединений формулы (VI) с 1,1,1,3,3,3- 11 014873 гексаметилдисилазаном в присутствии Ράί'1₂(ΡΡ1ι₃)₂ в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XV) являются известными продуктами и их получают согласно способам, описанным в заявке \¥О 2004/041817.

Соединения формулы (XVI) получают взаимодействием соединений формулы (VII) с пропаргиламином в соответствии со способами пептидного сочетания, описанными выше.

Соединения формулы (XVII) получают путем взаимодействия соединений формулы

О
— сн;—	1-----------	Λ
Г, 1	ΓΠΙ 1		(XXVI)
	1 Ϊ К, К.₂

в которой К₁, К₂, К₃, К₅ и К₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с реактивом

Бредерика (трет.бутокси-бис(диметиламино)метан) при нагревании.

Соединения формулы (XVIII) получают взаимодействием соединений формулы (XXVI), в которой

Р-=Н. с соединением формулы:

о

II к—С—ОА1к (XXVII) в которой К₇ имеет значения, указанные для соединений формулы (I), а А1к обозначает (С₁-С₄)алкил, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XIX) являются известными или их получают в соответствии с известными способами.

Соединения формулы (XX) получают путем реакции соединения формулы (II) с цианидом калия, в растворителе, таком как этанол, смешанным с водой, при температуре от комнатной до температуры ки пения растворителя.

Соединения формулы (XIX) получают взаимодействием соединения формулы:

в которой К₁, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), с реактивом Бре дерика при нагревании.

Соединения формулы (XXII) получают взаимодействием соединения формулы (VI) с (триметилсилил)ацетиленом в присутствии Ρά(ΡΡΗ₃)₄ в растворителе, таком как пирролидин, при температуре 150°С с последующим щелочным гидролизом.

Соединения формулы (XXIII) и (XXV) являются известными и их получают согласно способам, описанным в заявке \¥О 2004/041817.

Соединения формулы (XXIV) и (XXVII) являются известными и их получают согласно известным способам.

Соединения формулы (XXVI) получают взаимодействием соединений формулы (XXIII) с соединениями формулы

(XXIX) в которой К₇ имеет значения, указанные для соединений формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Соединения формулы (XXVIII) получают, следуя схеме I, представленной ниже:

Схема I

(XXXI)

- 12 014873

Если нет противоположного указания, спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР ¹Н) протона регистрировали в ДМСО-й, эталон помещали в ДМСО-б₆, который находился при 2,50 ч./млн тетраметилсилана.

Наблюдаемые сигналы ЯМР записывали следующим образом: с: синглет; с.ушир.: синглет ушир.; д: дуплет; дд: дуплет расщепленный; т: триплет; тд: триплет расщепленный; кв: квадруплет; м: массив; мт: мультиплет.

Описанные ниже примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений, описанных в примерах, соответствуют номерам, приведенным в табл.1, представленной ниже, которая описывает химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

В примерах синтеза и примерах получения, следующих ниже, применялась следующая аббревиатура:

ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин;

ΤΕΑ: триэтиламин;

ΌΜΕ: диметилформамид;

ЕР: петролейный эфир;

ΝΜΡ: Ы-метилпирролидин-2-он;

ЬАН: литийалюминийгидрид;

ТНЕ: тетрагидрофуран;

Эфир: диэтиловый эфир;

ЭСМ: дихлорметан;

ΑοΘΕί: зтилацетат;

АсОН: уксусная кислота;

бррр: 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан;

ίΡτΟΗ: пропан-2-ол реактив Бредерика: трет.бутоксибис(диметиламино)метан:

РуВОР: (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфат;

ΒγΟΝ: цианид брома;

ТА: комнатная температура;

Т.пл.: температура плавления.

Синтезы

Синтез 1.1. 6-(Бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Ν'-Фенилгидразид муравьиной кислоты.

К раствору 20 г гидрохлорида фенилгидразина в 150 мл метилформиата и 60 мл воды прибавляют 25 г К₂СО₃, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют при перемешивании на 12 ч при ТА. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают его смесью пропан-2-ол/петролейный эфир.

Получают 18,8 г целевого соединения.

B) №Метил-№-фенилацетогидразид.

Кипятят с обратным холодильником раствор 170 мг 2М раствора Ь1А1Н₄ в ТНЕ, медленно прибавляют суспензию 18,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 120 мл ТНЕ и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 15 ч. Охлаждают реакционную смесь на ледяной бане, добавляют по каплям 6 мл воды, затем 20 мл 1М №1ОН. фильтруют минеральные соли, промывают их ΑοΟΕΐ и концентрируют фильтрат под вакуумом. Обрабатывают остаток 150 мл ΑοΟΕΐ, добавляют раствор 48 г К2СО3 в 100 мл воды, затем 11 мл уксусного ангидрида и оставляют при перемешивании в течение 2 ч при ТА. После декантации сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Обрабатывают остаток петролейным эфиром и центрифугируют полученный кристаллизованный продукт.

Получают 19,9 г целевого соединения.

C) Гидрохлорид №[1,3-дигидро-2Н-индол-2-илиден]метанамина.

Нагревают при 80°С в течение 16 ч раствор 19,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 80 мл РОС1₃. После охлаждения до ТА добавляют эфир, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его эфиром. Обрабатывают осадок в 60 мл БЮН, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, центрифугируют осадок и промывают его эфиром.

Получают 12 г целевого соединения.

Ό) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 110°С в течение 15 мин раствор 5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл АсОН, добавляют 7,5 г метил-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата и нагревают при 110°С в течение 16 ч. В реакционную среду добавляют воду, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его смесью пропан-2-ол/петролейный эфир (50/50; об./об.).

Получают 7,8 г целевого соединения.

Ε) 6-(Бромацетил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

- 13 014873

Охлаждают до 0°С раствор 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 60 мл Ό0Μ, добавляют 3,1 г А1С1₃, затем 1 мл бромацетилхлорида и оставляют на 1 ч при перемешивании при температуре 0°С. Выливают реакционную смесь на лед, экстрагируют АсОЕ! и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан (50/50; об./об.), затем АсОЕ!.

Получают 1,2 г целевого соединения.

ЯМР '11: ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): : 3,71 : с : 3Н; 4,94 : с : 2Н; 7,44-7,48 : м : 2Н; 7,59 : д : 1Н; 7,70 : с : 1Н; 7,90 : д : 1Н; 8,32 : с : 1Н; 8,68 : с : 1Н; 12,61 : с : 1Н.

Синтез 1.2. 6-(Бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол2-он.

A) Ы,1-Диметил-1Н-индол-2-амин.

Получают это соединение согласно условиям, описанным в АО 2004/041817, Т.пл.=249°С.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин раствор 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл АсОН, прибавляют 4,2 г метил-2-(2,4-дихлофенил)-3-(диметиламино)акрилата и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. В реакционную среду добавляют воду, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его при помощи МеОН, затем при помощи АсОЕ!.

Получают 4,1 г целевого соединения.

C) 6-(Бромацетил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Охлаждают до 0°С раствор 1,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл ЭСМ. прибавляют 1,8 г А1С1₃, затем добавляют по каплям 0,6 мл бромацетилхлорида и оставляют на 1 ч для перемешивания при ТА. Выливают реакционную смесь на лед, экстрагируют ЭСМ, сушат органическую фазу над Ыа₂8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан (75/25; об./об.), затем АсОЕ!.

Получают 1 г целевого соединения.

ЯМР '11: ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,01 : с : 3Н; 4,19 : с : 3Н; 4,93 : с : 2Н; 7,41-7,49 : м : 2Н;

7.69 : д : 1Н; 7,75 : д : 1Н; 7,91 : дд : 1Н; 8,34 : с : 1Н; 8,67 : д : 1Н.

Синтез 1.3. 6-(Хлорацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол2-он.

Охлаждают до 0°С раствор 0,7 г соединения, полученного на стадии В синтеза 1.2, в 25 мл ЭСМ, прибавляют 1,04 г А1С1₃, затем добавляют по каплям 0,19 мл хлорацетилхлорида и оставляют на 1 ч для перемешивания при ТА. Выливают реакционную смесь на лед, экстрагируют ЭСМ, сушат органическую фазу над №ь8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан (75/25; об./об.), затем АсОЕ! и, наконец, смесью АсОЕ!/МеОН/ЫН₃(90/10/1; об./об./об). Обрабатывают смесью АсОЕ!/циклогексан (25/75; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,56 г целевого соединения.

ЯМР '11: ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,03 : с : 3Н; 4,21 : с : 3Н; 5,22 : с : 2Н; 7,43-7,51 : м : 2Н;

7.70 : д : 1Н; 7,76 : д : 1Н; 7,91 : дд : 1Н; 8,35 : с : 1Н; 8,66 : с : 1Н.

Синтез 1.4. 6-Бром-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Получают это соединение согласно условиям, описанным в примере 114 международной заявки АО 2004/041817, Т.пл.=386°С (разл.)

Синтез 1.5. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2, 9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6карбонитрил

A) Ы'-(4-Цианофенил)ацетогидразид.

К раствору 5 г гидрохлорида 4-цианофенилгидразина в 40 мл уксусной кислоты добавляют 2,7 г ацетата натрия, затем нагревают при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток водой, экстрагируют при помощи АсОЕ!, промывают органическую фазу насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Растирают остаток в смеси ЕР/АсОЕ! (90/10; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 4,8 г целевого соединения.

ЯМР ' Е: СВС1_; (300 МГц): δ (ч./млн): 1,92 : с : 3Н; 6,75 : д : 2Н; 7,53 : д : 2Н; 8,25 : с : 1Н; 9,76 : с : 1Н.

B) N'-(4-Цианофенил )-Ν,Ν' -диметилацетогидразид.

К суспензии 2,8 г 60%-го №1Н в масле в 50 мл ОМЕ прибавляют по каплям и при ТА раствор 4,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл ОМЕ и оставляют при перемешивании до окончания газовыделения. Добавляют затем 6,8 мл метилиодида и оставляют для перемешивания в течение 2 ч при ТА. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ΝΉ₄α, экстрагируют при помощи АсОЕ!, промывают органическую фазу насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Обрабатывают остаток в ЕР и центрифугируют образовавшийся осадок. Получают 4,5 г целевого соединения.

ЯМР Ή: С0С1₃(300 МГц): δ (ч./млн): 2,04 : с : 3Н; 3,03 : с : 3Н; 3,21 : с : 3Н; 6,70 : д: 3Н; 7,57 : д : 2Н.

C) 1-Метил-2-(метиламино)-1Н-индол-5-карбонитрил.

- 14 014873

Нагревают при 75°С в течение 1 ч 30 мин раствор 4,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл РОС1₃. После охлаждения до ТА образовавшийся осадок центрифугируют и промывают его эфиром.

Получают 3,4 г целевого соединения.

Ό) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбонитрил.

Нагревают при 100°С в течение 15 мин смесь 0,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 4 мл уксусной кислоты, затем прибавляют 0,43 г метил-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата и нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до ТА к реакционной смеси добавляют воду, центририфугируют образовавшийся бежевый осадок и промывают его водой. Обрабатывают осадок МеОН и выпаривают растворитель под вакуумом.

Получают 0,5 г целевого соединения.

ЯМР ¹Н: ДМСО-1₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,02 : с : 3Н; 4,21 : с : 3Н; 7,42-7,51 : м : 2Н; 7,66-7,70 : м : 2Н; 7,83 : д: 1Н; 8,31 : с : 1Н; 8,42 : с : 1Н.

Синтез 1.6. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карботиоамид.

К раствору 0,5 г соединения, полученного в синтезе 1.5, в 10 мл ΝΜΡ и 1,5 мл воды прибавляют 0,4 мл О,О'-диэтилдитиофосфата и нагревают при 90°С в течение ночи. После охлаждения до ТА реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ИН₄С1, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой, затем смесью пропан-2-ол/ЕР(50/50; об./об.). Обрабатывают осадок МеОН и упаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН от (99/1; об./об.) до (98/2; об./об.).

Получают 0,41 г целевого соединения.

Синтез 1.7. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбальдегид.

К раствору 0,45 г соединения, полученного в синтезе 1.5, в 30 мл пиридина, 10 мл уксусной кислоты и 6 мл воды прибавляют 3,4 мл ИаН₂РО₂ и 1,7 мл никеля Ренея® и нагревают при 65°С в течение 36 ч. Фильтруют катализатор, промывают МеОН и концентрируют фильтрат под вакуумом. Обрабатывают остаток водой, экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу насыщенным раствором ИаС1, сушат над Мд8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Обрабатывают остаток смесью АсОЕ1/ЕР (50/50; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,2 г целевого соединения. Т.пл.=284°С.

Синтез 1.8. 2-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]3-(диметиламино)акрилонитрил.

A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,5 г соединения, полученного в синтезе 1.7, в 15 мл Е1ОН прибавляют 0,06 г ИаВН₄ и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до ТА прибавляют 1 мл 6н. ИаОН и концентрируют под вакуумом. Растирают остаток в воде, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его водой. Обрабатывают осадок МеОН и выпаривают растворитель в вакууме.

Получают 0,49 г целевого соединения.

B) 6-(Хлорметил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,49 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,53 мл триэтиламина в 10 мл ЭСМ прибавляют 0,27 мл метансульфонилхлорида и оставляют для перемешивания в течение 3 суток при ТА. Хроматографируют реакционную смесь на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/циклогексан (75/25; об./об.).

Получают 0,4 г целевого соединения.

C) [3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]ацетонитрил.

К смеси 0,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,049 г ИаСИ в 2 мл ЭСМ прибавляют по каплям 3 мл ЭМ8О и оставляют на ночь для перемешивания при ТА. Добавляют воду и АсОЕ1, декантируют, промывают органическую фазу водой, сушат над Иа₂8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Обрабатывают остаток МеОН и выпаривают под вакуумом.

Получают 0,18 г целевого соединения.

Ό) 2-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-3-(диметиламино)акрилонитрил.

Нагревают при 100°С в течение ночи смесь 0,18 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 5 мл реактива Бредерика. После охлаждения до ТА добавляют ЕР и воду, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой, затем смесью ЕР/пропан-2-ол (50/50; об./об.). Обрабатывают осадок МеОН и выпаривают под вакуумом.

Получают 0,15 г целевого соединения.

ЯМР Ή: ДМСО-1₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,19 : с : 6Н; 4,00 : с : 3Н; 4,13 : с : 3Н; 7,22-7,26 : дд : 1Н; 7,39-7,46 : м : 3Н; 7,54 : д : 1Н; 7,68 : с : 1Н; 7,80 : с : 1Н; 8,18 : с: 1Н.

Синтез 1.9. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-метил-9-[[2-(триметилсилил)

- 15 014873 этокси]метил]-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) 6-Ацетил-3 -(2,4-дихлорфенил)-1 -метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Охлаждают до 0°С раствор 1,5 г соединения, полученного на стадии Ό синтеза 1.1, в 60 мл Ό0Μ, прибавляют 2,33 г А1С1₃, затем 0,624 мл ацетилхлорида и оставляют на 2 ч для перемешивания при ТА. Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют при помощи ЭСМ. центрифугируют образовавшийся осадок, экстрагируют маточные растворы после центрифугирования при помощи ЭСМ, сушат органическую фазу над Мд§0₄ и выпаривают в вакууме. Объединяют остаток с осадком, растирают в смеси МеОН/эфир и центрифугируют.

Получают 1,36 г целевого соединения.

B) 6-Ацетил-3 -(2,4-дихлорфенил)-1 -метил-[[2-(триметилсилил)этокси]метил] - 1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 13 мл ΌΜΡ прибавляют 0,311 г 60%-го ΝαΗ в масле, затем 0,69 мл 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида и оставляют на 5 ч для перемешивания при ТА. Добавляют насыщенный раствор ЫаС1, экстрагируют при помощи Ас0Е1, промывают органическую фазу насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд§0₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя циклогексаном, затем смесью циклогексан/Ас0Е1 с градиентом от (90/10; об./об.) до (50/50; об./об.).

Получают 0,639 г целевого соединения.

C) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил]-1 -метил-9-[[2-(триметилсилил)этокси] метил]-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 100°С в течение ночи раствор 0,25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл реактива Бредерика. После охлаждения до ТА прибавляют ЕР, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его ЕР и сушат.

Получают 0,236 г целевого соединения.

Синтез 1.10. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)проп-2-еноил] - 1,9-диметил-1,9-дигидро-2Нпиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

A) Ы'-(4-Иодфенил)ацетогидразид.

Кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч смесь 10 г 4-иодфенилгидразина в 80 мл уксусной кислоты. Концентрируют реакционную смесь под вакуумом, обрабатывают остаток водой, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его смесью пропан-2-ол/ЕР (50/50; об./об.).

Получают 9 г целевого соединения.

B) №-(4-Иодфенил)-^№-диметилацетогидразид.

К суспензии 3,9 г 60%-го ΝαΗ в масле в 50 мл ΌΜΕ прибавляют раствор 9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ΌΜΕ и оставляют на 5 мин для перемешивания при ТА. Добавляют затем 6,1 мл метилиодида и оставляют на 1 ч для перемешивания при ТА. Выливают реакционную смесь в насыщенный раствор ΝΠ-ιίΤ экстрагируют при помощи Ас0Е1, промывают органическую фазу насыщенным раствором №СТ сушат над Мд§0₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Маслянистый остаток растирают в ЕР и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 6,7 г целевого соединения.

C) Гидрохлорид Х-[5-иод-1-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-илиден)метанамина.

Нагревают при 80°С в течение 16 ч смесь 6,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл Р0С1₃. После охлаждения до ТА добавляют эфир, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его эфиром. Обрабатывают осадок 20 мл Е10Н и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его эфиром.

Получают 4,4 г целевого соединения.

Ό) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-иод-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин раствор 1,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 8 мл уксусной кислоты, добавляют 1,2 г метил-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют Ас0Е1, промывают органическую фазу насыщенным раствором №СТ сушат над Мд§0₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан (75/25; об./об.). Обрабатывают полученный продукт смесью Ас0Е1/циклогексан (25/75; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 1,3 г целевого соединения. Т.пл.=223-225°С.

Е) 6-Ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл ХМР прибавляют 0,5 г Си₂0, затем дегазируют реакционную смесь барботированием аргона в течение 30 мин. Прибавляют затем 0,075 г ацетата палладия(11), 0,273 г 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана и 0,64 мл трибутил(1-этоксивинил)станнана, затем нагревают при 80°С в течение 8 часов. Выливают реакционную смесь в 100 мл 1н. НС1, выдерживают 10 мин при перемешивании и центрифугируют образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок на силикагеле, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан (75/25; об./об.). Растирают полученный продукт в смеси Ас0Е1/циклогексан (75/25; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

- 16 014873

Получают 0,15 г целевого соединения. Т.пл.=254-255°С.

Р) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил]- 1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 100°С в течение ночи раствор 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл реактива Бредерика. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ЕР, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его ЕР.

Получают 0,575 г целевого соединения.

Синтез 1.11. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбоксамид.

Барботируют в течение 5 мин СО через раствор 1,2 8 г соединения, полученного на стадии Ό синтеза 1.10, 0,055 г РбС1₂ (РР1у₃)₂ и 2,24 мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана в 8,5 мл ЭМР, затем нагревают при 80°С в течение 12 ч в атмосфере СО. После охлаждения до ТА добавляют 1,39 мл МеОН и выдерживают 10 мин при перемешивании. Выливают реакционную смесь в 56 мл 2н. Н₂8О₄, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его водой, затем АсОЕ1. Экстрагируют фильтрат при помощи ЛеОЕ1. промывают органическую фазу насыщенным раствором NаНСО₃, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Осадок и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (80/20; об./об.).

Получают 0,6 г целевого соединения.

ЯМР Ή: СЭС1₃(300 МГц): δ (ч./млн): 4,09 : с : 3Н; 4,17 : с : 3Н; 7,28-7,45 : м : 3Н; 7,50 : д : 1Н; 7,79 : дд : 1Н; 8,02 : с : 1Н; 8,25 : д : 1Н.

Синтез 1.12. Метил-4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2,4-диоксобутаноат.

Охлаждают до 5°С раствор 0,3 г соединения, полученного на стадии Е синтеза 1.10, в 4 мл ΌΜΕ, прибавляют 0,036 г 60%-го №1Н в масле и 0,1 г диметилоксалата, выдерживают 1 ч при перемешивании при ТА, затем нагревают 1 ч при температуре 50°С. После охлаждения до ТА добавляют 2,4н. раствор НС1, экстрагируют при помощи АсОЕ1, промывают органическую фазу водой, сушат над Мд8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме.

Получают 0,46 г целевого соединения, которое используют без очистки.

Синтез 1.13. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[3 -(диметиламино)-2-метилпроп-2-еноил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) 3- (2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-пропионил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2, 3-Ь]индол-2-он.

Охлаждают до 0°С раствор 0,9 г соединения, полученного на стадии В синтеза 1.2, в 50 мл ЭСМ, прибавляют маленькими порциями 1,34 г А1С1₃, затем прибавляют по каплям 0,5 мл пропионилхлорида и выдерживают 2 ч при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют при помощи ЭСМ, сушат органическую фазу над №₂8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают смесью ЕР/АсОЕ1 (90/10; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,65 г целевого соединения.

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)-2-метилпроп-2-еноил]- 1,9-диметил-1,9-дигидро-2Нпиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 100°С в течение 16 ч смесь 0,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 мл реактива Бредерика. После охлаждения до ТА прибавляют ЕР и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,63 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,04 : с : 3Н; 2,98 : с : 6Н; 4,02 : с : 3Н; 4,17 : с : 3Н; 6,89 : с : 1Н; 7,26 : д : 1Н; 7,44 : м : 2Н; 7,59 : д : 1Н; 7,68 : с : 1Н; 7,89 : с : 1Н; 8,2 9 : с : 1Н.

Синтез 1.14. 1-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]бутан-1,3-дион.

Перемешивают в течение 10 мин смесь 0,052 г 60%-го №1Н в масле и 0,12 мл АсОЕ1 в 2 мл ТНР, затем прибавляют раствор 0,246 г соединения, полученного на стадии Е Синтеза 1.10, 2 капли Е1ОН и 0,0035 г дибензо-18-кроун-6 эфира в 2 мл ТНР и нагревают в течение 3 ч при температуре 80°С. После охлаждения до ТА прибавляют 1н. раствор НС1, экстрагируют при помощи АсОЕ1 и выпаривают растворитель в вакууме. Обрабатывают остаток МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН.

Получают 0,242 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,17 : с : 2Н; 2,25 : с : 1Н; 4,02 : с : 3Н; 4,20 : с : 3Н; 6,63 : с : 1Н; 7,40-7,52 : м : 2Н; 7,67-7,80 : м : 2Н; 7,85-7,95 : м: 1Н; 8,36 : д : 1Н; 8,62 : д : 1Н.

Синтез 1.15. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-этинил-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

А) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[(триметилсилил)этинил] - 1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Барботируют в течение 5 мин аргон через раствор 0,5 г соединения, полученного на стадии Ό синтеза 1.10, 0,161 г (триметилсилил)ацетилена и 0,06 г Рб(РРй₃)₄ в 5 мл пирролидина, затем нагревают при

- 17 014873

150°С в микроволновой печи. Реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕк/циклогексан (70/30; об./об.).

Получают 0,292 г целевого соединения.

Β) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-этинил-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,29 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 6,7 мл ТНЕ, 1,7 мл МеОН и 0,3 мл воды прибавляют 0,079 г КОН и выдерживают 3 ч при перемешивании при ТА. Концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕк/циклогексан (80/20; об./об.). Растирают полученный продукт в МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН.

Получают 0,292 г целевого соединения. Т.пл.= 184-185°С.

Синтез 1.16. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6карбоновая кислота.

А) Метил-4-(2-ацетилгидразино)бензоат.

Растворяют 5,5 г метил-4-гидразинбензоата в 38,2 мл АсОН, содержащей 2,4 г ацетата натрия, нагревают 18 ч при температуре 80°С. Центрифугируют минеральные соли, затем выпаривают и обрабатывают минимальным количеством ЕьО. Центрифугируют и получают 7,97 г целевого соединения.

Β) Метил-4-(2 -ацетил-1,2 -диметилгидразин)бензоат.

Суспензируют 2,95 г 95%-го №1Н в 90 мл ΌΜΤ и прибавляют по каплям 8,135 г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в минимальном количестве ΌΜΤ, затем через несколько минут прибавляют по каплям 9,75 мл метилиодида. Перемешивают 1 ч при ТА. Выливают среду в насыщенный раствор ΝΉ₄01 и экстрагируют АсОЕ1. Органическую фазу промывают Να01, сушат, выпаривают с получением 5,4 г целевого продукта.

С) Метил-1 -метил-2-(метиламино)-1Н-индол-5-карбоксилат.

Смешивают 5,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 62 мл оксихлорида фосфора и нагревают 2 ч 30 мин при температуре 80°С. Выпаривают среду и обрабатывают при помощи АсОЕк Образовавшийся твердый продукт центрифугируют, промывают АсОЕк сушат с получением 4 г целевого соединения.

ЯМР ^!Н: : МеОЭ (250 МГц): 3,2 ч./млн: с : 3Н; 3,6 ч./млн : с : 3Н; 3,9 ч./млн : с : 3Н; 7,3-7,4 ч./млн : м : 2Н; 8,1-8,2 ч./млн : м : 2Н.

Ό) Метил-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-карбоксилат.

Нагревают в течение 2 ч при 100° смесь 25,47 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 27,4 г метил-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата в 100 мл уксусной кислоты. Выливают горячую реакционную смесь в 500 мл смеси вода/лед, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой, затем эфиром и сушат.

Получают 22 г целевого продукта.

Е) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбоновая кислота.

К смеси 9,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл МеОН прибавляют раствор 5,14 г КОН в виде таблеток в 90 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до ТА с последующим охлаждением в ледяной бане реакционную смесь подкисляют до рН=1 добавлением 5н. раствора НС1 и разбавляют водой для осуществления перемешивания. Центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его водой и сушат.

Получают 9,1 г целевого соединения.

Синтез 1.17. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-Ы-проп-2-ин-1-ил-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь] индол-6 -карбоксамид.

Перемешивают в течение ночи при ТА смесь 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.16, 0,038 мл пропаргиламина, 0,285 г РуВОР и 0,096 мл ЭФЕА в 7 мл Ό0Μ и 1,3 мл ΌΜΤ. Концентрируют реакционную смесь под вакуумом, обрабатывают остаток насыщенным раствором ΝΉ₄01, экстрагируют при помощи АсОЕк сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью МеОН/ОСМ и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,21 г целевого соединения.

Пример 1. Соединение № 1. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,9-дигидро2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,5 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 3 мл КМР прибавляют 0,08 г тиоацетамида, затем нагревают в течение 30 мин при температуре 150°С. После охлаждения до ТА добавляют воду и АсОЕк декантируют, промывают органическую фазу насыщенным раствором МН₄С1, насыщенным раствором №С1, сушат над №ь8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Обрабатывают остаток смеси МеОН/ЕР (50/50; об./об.), центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его АсОЕк.

Получают 0,21 г целевого соединения. Т.пл.>350°С (разл.).

ЯМР '11: : ДМСО-сЕ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,72 : с : 3Н; 3,70 : с : 3Н; 7,46-7,52 : м : 3Н; 7,69 : с : 1Н; 7,77-7,85 : м : 2Н; 8,25 : с : 1Н; 8,44 : с : 1Н; 12,21 : с : 1Н.

- 18 014873

Пример 2. Соединение № 2. 6-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 7 мл МеОН прибавляют 0,04 г тиомочевины, затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок, растирают его в насыщенном растворе К₂СО₃, центрифугируют его, промывают водой, затем смесью пропан-2-ол/ЕР (50/50; об./об.).

Получают 0,17 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,71 : с : 3Н; 7,06 : с : 1Н; 7,43-7,50 : м : 2Н; 7,57 : с : 2Н; 7,70 : с : 1Н; 8,19 : с : 1Н; 8,25 : с : 1Н; 8,60-8,85 : сш : 2Н; 12,40 : с : 1Н.

Пример 3. Соединение № 3. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1-метил-

1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Пивалат [4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2, 9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-1,3тиазол-2-ил]метила.

К раствору 0,33 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 15 мл Е!ОН прибавляют 0, 12 г пивалата 2-амино-2-тиоксоэтила и кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Обрабатывают реакционную смесь в ЭСМ и МеОН и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (75/25; об./об.).

Получают 0,18 г целевого соединения.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3Ь]индол-2-он.

К раствору 0,016 г натрия в 10 мл МеОН прибавляют суспензию 0,18 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл МеОН и перемешивают 16 ч при ТА. Добавляют воду, экстрагируют при помощи АсОЕ!, сушат органическую фазу над Мд8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (90/10; об./об.).

Получают 0,06 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,69 : с : 3Н; 4,80 : с : 2Н; 6,11 : м : 1Н; 7,46-7,52 : м : 3Н; 7,69 : с : 1Н; 7,82 : д : 1Н; 7,88 : с : 1Н; 8,25 : с : 1Н; 8,44 : с : 1Н; 12,20 : с : 1Н.

Пример 4. Соединение № 4. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 2 мл ΝΜΡ прибавляют 0,064 г ацетамида, затем нагревают при 150°С в течение 2 ч. Добавляют воду, экстрагируют при помощи АсОЕГ сушат органическую фазу над №₂8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (75/25; об./об.). Обрабатывают полученный продукт в 5 мл МеОН, растирают его, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его ЕР.

Получают 0,12 г целевого продукта.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,45 : с : 3Н; 3,67 : с : 3Н; 7,44-7,52 : м : 3Н; 7,60 : д : 1Н; 7,67 : с : 1Н; 8,20-8,34 : м : 3Н; 12,18 : с : 1Н.

Пример 5. Соединение № 5. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Гидрохлорид 6-(аминоацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

Перемешивают в течение 2 ч при ТА смесь 0,845 г соединения, полученного в синтезе 1.1, и 0,255 г гексаметилентетрамина в 13 мл хлороформа. Центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его ЭСМ. затем эфиром. Осадок обрабатывают в 3,5 мл ЕЮН, прибавляют 0,395 мл 37% НС1 и нагревают в течение 16 ч при температуре 50°С. Центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат в вакууме.

Получают 0,547 г целевого продукта.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол2-он.

К раствору 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл триэтилортоацетата прибавляют 6 мг паратолуолсульфоновой кислоты, моногидрат, затем нагревают при 140°С в течение 45 мин. После охлаждения до ТА реакционную смесь растворяют в ОСМ и хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕГ затем смесью АсОЕ!/МеОН (93/3; об./об.).

Получают 0,045 г целевого соединения. Т.пл.=338-340°С.

Пример 6. Соединение № 6. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 20 мл МеОН прибавляют 0,047 г тиоацетамида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его ЕР. Растворяют осадок в ОСМ и хроматографируют на силикегеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.).

Получают 0,13 г целевого соединения. Т.пл.=253-254°С.

- 19 014873

ЯМР Ή: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,70 : с : 3Н; 3,99 : с : 3Н; 4,15 : с : 3Н; 7,44 : м : 2Н; 7,627,67 : м : 2Н; 7,79 : с : 1Н; 7,86 : д : 1Н; 8,26 : с : 1Н; 8,43 : с : 1Н.

Пример 7. Соединение № 7. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[2-(метиламино)-1,3-тиазол-4-ил)-

1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 10 мл МеОН прибавляют 0,045 г Νметилтиомочевины, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его смесью пропан-2-ол/ЕР. (50/50; об./об.).

Получают 0,19 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,03 : с : 3Н; 4,03: с : 3Н; 4,20 : с : 3Н; 7,08 : с : 1Н; 7,427,48 : м : 2Н; 7,70-7,72 : м : 3Н; 8,23 : с : 1Н; 8,30 : с : 1Н.

Пример 8. Соединение № 8. Пивалат [4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо [2,3-Ь] индол-6-ил]- 1,3-тиазол-2-ил] метила.

К раствору 0,45 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 20 мл Е1ОН прибавляют 0,25 г пивалата 2-амино-2-тиоксоэтила и кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его смесью МеОН/ЕР (50/50; об./об.). Растворяют осадок в ЭСМ и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Обрабатывают полученный продукт в ЕР и центрифугируют осадок.

Получают 0,4 г целевого соединения. Т.пл.=193-195°С.

ЯМР '11: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 1,23 : с : 9Н; 4,02: с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 5,46 : с : 2Н; 7,47 : с : 2Н; 7,68 : с : 2Н; 7,89 : м : 1Н; 8,04 : с : 1Н; 8,28 : с : 1Н; 8,48 : с : 1Н.

Пример 9. Соединение № 9. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,017 г натрия в 20 мл МеОН прибавляют 0,2 г соединения № 8 и оставляют для перемешивания на 6 часов при ТА. Центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой, смесью пропан-2-ол/ЕР (50/50; об./об.), затем ЭСМ.

Получают 0,16 г целевого соединения. Т.пл.=261-262°С.

ЯМР Ή: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,01 : с : 3Н; 4,17 : с : 3Н; 4,80 : с : 2Н; 6,12 : с : 1Н; 7,46 : с : 2Н; 7,64-7,69 : м : 2Н; 7,88-7,92 : м : 2Н; 8,28 : с : 1Н; 8,46 : с : 1Н.

Пример 10. Соединение № 10. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,13 г соединения № 9 в 10 мл ОМЕ прибавляют 0,02 г 60%-го №Н в масле и перемешивают 30 мин при ТА. Добавляют затем 0,05 мл иодэтана и перемешивают 1 ч при ТА. Выливают реакционную смесь в насыщенный раствор ΝΉ₄Ο, экстрагируют при помощи ЛсОЕ1, промывают органическую фазу насыщенным раствором №С1, сушат над №ь8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя ЛсОЕ1. Обрабатывают полученный продукт в ЕР и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,1 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 1,20 : т: 3Н; 3,64 : кв : 2Н; 4,02 : с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 4,81 : с : 2Н; 7,46 : с : 2Н; 7,65-7,69 : м : 2Н; 7,89 : д : 1Н; 7,99 : с : 1Н; 8,28 : с : 1Н; 8,47 : с : 1Н.

Пример 11. Соединение № 11. Циклопропанкарбоксилат [4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил] - 1,3-тиазол-2-ил]метила.

К раствору 0,1 г соединения № 9 в 5 мл пиридина прибавляют 0,1 мл циклопропанкарбонилхлорида и перемешивают 48 ч при ТА. Выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют при помощи ЛсОЕ1, промывают органическую фазу насыщенным раствором ΝΉ₄Ο, сушат над №ь8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью ЛсОЕЕциклогексан (90/10; об./об.). Обрабатывают полученный продукт смесью ЛсОЕЕциклогексан (10/90; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,105 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 0,91-0,99 : м : 4Н; 1,77 : м : 1Н; 4,03 : с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 5,44 : с : 2Н; 7,47 : м : 2Н; 7,67-7,70 : м : 2Н; 7,90 : д : 1Н; 8,05 : с : 1Н; 8,29 : с : 1Н; 8,49 : с : 1Н.

Пример 12. Соединение № 12. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1,3-оксазол-4-ил)-1,9-дигидро2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 160°С в течение 35 мин раствор 0,1 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 1 мл формамида. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NаНСОз, экстрагируют при помощи ЭСМ, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя при помощи ЛсОЕ1.

Получают 0,042 г целевого продукта. Т.пл.=221-222°С.

ЯМР '11: : ДМСО-й₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,01 : с : 3Н; 4,17 : с : 3Н; 7,43-7,50 : м : 2Н; 7,67-7,75 : м : 3Н; 8,25 : с : 1Н; 8,32 : с : 1Н; 8,47 : д : 1Н : 8,55 : с: 1Н.

Пример 13: Соединение № 13. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

- 20 014873

К раствору 0,3 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 2 мл ΝΜΡ прибавляют 0,22 г ацетамида и нагревают при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь экстрагируют при помощи АсОЕЕ промывают органическую фазу насыщенным раствором ЫН₄С1, затем 1н. раствором НС1, сушат над Ыа₂8О₄и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (90/10; об./об.).

Получают 0,11 г целевого продукта. Т.пл.=222-223°С.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 2,47 : с : 3Н; 4,01 : с : 3Н; 4,16 : с : 3Н; 7,46 : м : 2Н; 7,627,69 : м : 3Н; 8,25 : с : 1Н; 8,26 : с : 1Н; 8,38 : с : 1Н.

Пример 14. Соединение № 14. 6-(2-Амино-1,3-оксазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,3 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 2 мл ΝΜΡ прибавляют 0,22 г карбамида и нагревают при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду и центрифугируют образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок, растворенный в МеОН, на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (75/25; об./об.).

Получают 0,04 г целевого продукта. Т.пл.=295-297°С.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,95 : с : 3Н; 4,10 : с : 3Н; 6,62 : с : 2Н; 7,37-7,43 : м : 2Н; 7,51 : с : 2Н; 7,63 : с : 1Н; 7,75 : с : 1Н; 8,06 : с : 1Н; 8,13 : с : 1Н.

Пример 15: Соединение № 15. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазол-4-ил]-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 2 мл ΝΜΡ прибавляют 0,39 г 2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)ацетамида и нагревают при 150°С в течение 1 ч 30 мин. Выливают реакционную смесь в воду и центрифугируют образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок, растворенный в смеси АсОЕ1/ЭСМ, на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ1. Обрабатывают полученный продукт смесью АсОЕЕциклогексан (10/90; об./об.) и центрифугируют осадок.

Получают 0,035 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,02 : с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 4,56 : д : 2Н; 5,72 : т: 1Н; 7,47 : м : 1Н; 7,69 : м : 3Н; 8,26 : с : 1Н; 8,30 : с : 1Н; 8,49 : с : 1Н.

Пример 16. Соединение № 16. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)-1,3-оксазол-4-ил]-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,12 г соединения № 15 в 4 мл ΌΜΕ прибавляют 0,032 г 60%-го NаН в масле и перемешивают 30 мин при ТА. Добавляют затем 0,06 мл иодэтана и перемешивают 1 ч при ТА. Выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют при помощи АсОЕЕ промывают органическую фазу насыщенным раствором ΝΉ₄01, сушат над №ь8О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Обрабатывают остаток смесью АсОЕЕЕР (20/80; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,07 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 1,15 : т: 3Н; 3,56 : кв : 2Н; 4,02 : с : 3Н; 4,17 : с : 3Н; 4,58 : с : 2Н; 7,43-7,50 : м : 2Н; 7,67 : м : 3Н; 8,27 : с : 1Н; 8,31 : с : 1Н; 8,53 : с : 1Н.

Пример 17. Соединение № 17. Пивалат [4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро1Н-пиридо [2,3-Ь] индол-6-ил] -1,3-оксазол-2-ил] метила.

К раствору 0,1 г соединения № 15 в 4 мл пиридина прибавляют 0,14 мл пивалоилхлорида и оставляют на 2 ч для перемешивания при ТА. Добавляют воду, экстрагируют при помощи АсОЕЕ промывают органическую фазу насыщенным раствором ΝΠ-,01, сушат над №ь8О.-, и выпаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (75/25; об./об.). Обрабатывают полученный продукт смесью эфир/ЕР и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,07 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 1,19 : с : 9Н; 4,02 : с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 5,24 : с : 2Н; 7,437,50 : м : 2Н; 7,69 : с : 3Н; 8,26 : с : 1Н; 8,56 : с : 1Н.

Пример 18: Соединение № 18. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Гидрохлорид 6-(аминоацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] индол-2-она.

Это соединение получают в соответствии с условиями, описанными в примере 5, стадия А, из соединения, полученного в синтезе 1.2.

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Это соединение получают в соответствии с условиями, описанными в примере 5, стадия В. Т.пл.=239-240°С.

Пример 19. Соединение № 19. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)-1,3-оксазол-5-ил]-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

А) Ы-[2-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2оксоэтил]-2-этоксиацетамид.

- 21 014873

Перемешивают в течение 16 ч при ТА смесь 0,25 г соединения, полученного в примере 18, стадия А, 0,058 мл этоксиуксусной кислоты, 0,318 г РуВОР и 0,29 мл О[РЕЛ в 3 мл ЭСМ. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ₄α, экстрагируют при помощи ЭСМ. сушат над Мд§О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ!, затем смесью АсОЕ!/МеОН (95,5; об./об.).

Получают 0,268 г целевого соединения.

В) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)-1,3-оксазол-5-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Перемешивают в течение 20 ч при ТА раствор 0,268 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 0,5 мл концентрированной Н₂8О₄. Добавляют воду, экстрагируют при помощи АсОЕ!, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан (50/50; об./об.), затем при помощи АсОЕ!

Получают 0,04 г целевого соединения. Т.пл.=179-180°С.

Пример 20. Соединение № 20. 6-(3-Амино-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

A) 3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2-оксопропаннитрил.

К раствору 0,7 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 11 мл ЕЮН и 2 мл воды прибавляют 0,19 г Κί'Ν и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок, растворяют его в смеси МеОН/АсОЕ! и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан (75/25; об./об.), затем при помощи АсОЕ!.

Получают 0,2 г целевого соединения.

B) 6-(3-Амино-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

К раствору 0,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл Е!ОН прибавляют 0,2 мл гидразинмоногидрата и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Хроматографируют реакционную смесь на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ!, затем смесью АсОЕί/МеОΗ/NΗ₃ (90/10/0,2; об./об./об.).

Получают 0,05 г целевого соединения. Т.пл.=284-286°С.

Пример 21. Соединение № 21. 6-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

К раствору 0,25 г соединения, полученного в Синтезе 1.3, в 12 мл МеОН прибавляют 0,053 г тиомочевины и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его насыщенным раствором К₂СО₃, МеОН, смесью АсОЕ1/ЕР (50/50; об./об.).

Получают 0,18 г целевого соединения. Т.пл.=272-273°С.

Пример 22. Соединение № 22. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,25 г соединения, полученного в синтезе 1.4, в 10 мл NМΡ прибавляют 0,37 г Си₂О, затем дегазируют реакционную смесь в течение 10 мин. Прибавляют затем 0,055 г ацетата палладия (II), 0,2 г 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана и 1 г 2-(трибутилстаннил)-1,3-тиазола, затем нагревают при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до ТА выливают реакционную смесь в 30% раствор АсОН, экстрагируют при помощи АсОЕ!, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ!. Обрабатывают полученный продукт АсОЕ! и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,06 г целевого соединения.

ЯМР '11: : ДМСО-!₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 3,71 : с : 3Н; 7,46-7,88 : м : 7Н; 8,37 : с : 1Н; 8,50 : с : 1Н; 12,37 : с : 1Н.

Пример 23. Соединение № 23. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1,3-тиазол-2-ил]-1,9-дигидро2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К суспензии 0,35 г 60%-го ΝαΗ в масле в 10 мл ОМЕ прибавляют 0,25 г соединения № 22 и оставляют для перемешивания при ТА до прекращения выделения газа. Прибавляют затем 0,07 мл метилиодида и оставляют для перемешивания при ТА в течение 1 ч. Добавляют воду, экстрагируют при помощи АсОЕ!, органическую фазу сушат над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ!. Обрабатывают полученный продукт смесью АсОЕ!/циклогексан (25/75; об./об.), центрифугируют образующийся осадок и промывают его ЕР.

ЯМР ^!Η: : ДМСО-!₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,04 : с : 3Η; 4,20 : с : 3Η; 7,43-7,51 : м : 2Н; 7,69-7,75 : м : 3Η; 7,88-7,94 : м : 2Н; 8,41 : с : 1Н; 8,51 : с : 1Н.

Пример 24. Соединение № 24. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1,9дигидро-2Η-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Охлаждают до -15°С 10 мл концентрированной Η₂§О₄, прибавляют 0,6 г соединения, полученного в Синтезе 1.5, и 0,092 мл пропаргилового спирта и оставляют на 3 часа для перемешивания при 0°С, затем

- 22 014873 в течение ночи при ТА. Реакционную среду выливают в смесь лед/Н₂О, добавляют Ыа₂СО₃ до получения рН=7, экстрагируют при помощи ЛсОЕ1. органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд§О₄ и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ1, затем смесью ЛсОЕ1/МеОН (99/1; об./об.). Обрабатывают полученный продукт смесью пропан-2-ол/ЕР (50/50; об./об.) и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,015 г целевого соединения. Т.пл.=258-261°С.

Пример 25. Соединение № 25. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

В герметически закрытой трубке нагревают при 80°С в течение ночи смесь 0,2 г соединения, полученного в Синтезе 1.6, и 3 мл хлорацетона. После охлаждения до ТА реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ПаНСО₃, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его водой, затем смесью пропан-2-ол/ЕР (50/50; об./об.).

Получают 0,175 г целевого соединения. Т.пл.=255-257°С.

Пример 26. Соединение № 26. 6-(4-Амино-1,3-тиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение ночи смесь 0,2 г соединения, полученного в Синтезе 1,6, и 0,04 мл бромацетонитрила в 5 мл ацетонитрила. После охлаждения до ТА добавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (90/10; об./об.). Обрабатывают полученный продукт смесью ЕР/МеОН/эфир и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,06 г целевого продукта. Т.пл.>300°С (разл.).

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн): 4,02 : с : 3Н; 4,18 : с : 3Н; 5,39 : с : 2Н; 5,87 : с : 1Н; 7,437,50 : м : 2Н; 7,60-7,70 : м : 3Н; 8,35-8,39 : м : 2Н.

Пример 27. Соединение № 27. 6-[4-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-

1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

К суспензии 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.6, в 6 мл 1,4-диоксана прибавляют 0,073 г 1,3-дихлорацетона и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до ТА концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток водой, затем смесью эфир/МеОН (50/50; об./об.), эфиром и центрифугируют образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Обрабатывают полученный продукт эфиром и центрифугируют.

Получают 0,145 г целевого соединения. Т.пл.=277-281°С (разл.).

Пример 28. Соединение № 28. 6-[4-(Аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

A) 6-[4-(азидометил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

К раствору 0,4 г соединения № 27 в 15 мл ДМСО прибавляют 0,16 г ΝηΝ₃ и нагревают при 50°С в течение ночи. Выливают реакционную смесь в воду и центрифугируют образовавшийся осадок. Обрабатывают осадок смесью ЛсОЕ1/МеОН и выпаривают растворители в вакууме. Растирают остаток в смеси эфир/МеОН и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,33 г целевого соединения.

B) 6-[4-(Аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Гидрируют в течение 24 ч при ТА и давлении 4 бара смесь 0,33 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,033 г 10% Ρά/С в 10 мл МеОН и 40 мл уксусной кислоты. Фильтруют катализатор, промывают МеОН и концентрируют фильтрат под вакуумом. Обрабатывают остаток насыщенным раствором К₂СО₃, экстрагируют при помощи АсОЕ1, сушат органическую фазу над №ь8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН/ триэтиламин (95/5/1; об./об./об). Растирают полученный продукт в эфире и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,12 г целевого соединения. Т.пл.=261-266°С.

Пример 29. Соединение № 29. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[4-(пирролидин-1-метил)-1,3тиазол-2-ил]-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

К раствору 0,1 г соединения № 27 в 3 мл ОМЕ прибавляют 0,068 г К₂СО₃ и 0,021 мл пирролидина и нагревают при 80°С в течение ночи. После охлаждения до ТА реакционную смесь выливают в 1н. раствор НС1, промывают водную кислую фазу при помощи АсОЕ1, подщелачивают добавлением 2н. раствора №1ОН, экстрагируют при помощи АсОЕ1, сушат органическую фазу над №ь8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Растирают остаток в воде, центрифугируют образовавшийся осадок, обрабатывают при помощи МеОН и упаривают растворитель в вакууме. Растворяют остаток в смеси МеОН/пиридин и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/МеОН/ХН₄ОН 28% (89/10/1; об./об./об.). Растирают полученный продукт в эфире и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,03 г целевого соединения. Т.пл.=222-226°С.

Пример 30. Соединение № 31. Метил-[2-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н

- 23 014873 пиридо [2,3-Ь] индол-6 -ил]-1,3-тиазол-4 -ил] ацетат.

К суспензии 0,16 г соединения, полученного в синтезе 1.6, в 6 мл 1,4-диоксана прибавляют 0,07 г метил-4-хлор-3-оксобутаноата и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до ТА реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растирают остаток в воде, затем в смеси ЕР/пропан-2-ол (50/50; об./об.), затем в смеси эфир/МеОН (50/50; об./об.), затем в эфире и центрифугируют образовавшийся остаток.

Получают 0,145 г целевого соединения. Т.пл.= 198-201°С.

Пример 31. Соединение № 32. [2-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]- 1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота.

К раствору 0,345 г соединения № 31 в 10 мл МеОН и 3,5 мл воды прибавляют 0,168 г моногидрата гидроксида лития и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до ТА реакционную смесь выливают в 2н. раствор №1ОН, промывают водную фазу при помощи АсОЕ1, подкисляют добавлением бн раствора НС1, экстрагируют при помощи АсОЕ1, сушат органическую фазу над №₂8О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/МеОН/АсОН (94,5/5/0,5; об./об./об), затем (89/10/1; об./об./об.).

Получают 0,09 г целевого соединения. Т.пл.=234-239°С.

Пример 32. Соединение № 33. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1,3-оксазол-5-ил]-1,9-дигидро2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,145 г соединения, полученного в синтезе 1.7, в 4 мл МеОН прибавляют 0,073 г 1[(изоцианометил)сульфонил]-4-метилбензола и 0,062 г К₂СО₃, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, обрабатывают остаток водой, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его водой. Хроматографируют осадок на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/циклогексан (80/20; об./об.), затем АсОЕ1. Обрабатывают полученный продукт смесью МеОН/ОСМ, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН.

Получают 0,048 г целевого соединения. Т.пл.= 170-174°С.

Пример 33. Соединение № 34. 6-(3-Амино-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

К раствору 0,15 г соединения, полученного в синтезе 1.8, в 5 мл МеОН прибавляют 0,044 мл гидразинмоногидрата, затем 0,029 мл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют остаток в смеси ЭСМ/АсОЕ! и хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ1, смесью АсОЕ1/МеОН (95/5; об./об.), затем смесью АсОЕ1/МеОН/триэтиламин (90/10/2; об./об./об.). Полученный продукт растирают в эфире и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,05 г целевого соединения. Т.пл.=240-245°С.

Пример 34. Соединение № 35. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-изоксазол-5-ил-1-метил-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

А) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-изоксазол-5-ил-1-метил-9-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 0,236 г соединения, полученного в синтезе 1.9, и 0,043 г гидрохлорида гидроксиламина в 3 мл МеОН. После охлаждения до ТА добавляют ЕР, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его эфиром и сушат.

Получают 0,147 г целевого соединения.

Β) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-изоксазол-5-ил-1 -метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 100°С в течение 3 суток смесь, содержащую 0,147 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 10 мл 3М НС1 и 5 мл ТИР. После охлаждения до ТА смесь подщелачивают добавлением 1н раствора №1ОН, экстрагируют при помощи АсОЕ1 и концентрируют органическую фазу под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/АсОЕ1 (50/50; об./об.), затем АсОЕ1 и затем смесью АсОЕ1/МеОН (95/5; об./об.). Полученный продукт обрабатывают при помощи МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН и эфиром.

Получают 0,053 г целевого соединения. Т.пл.=320-323°С.

Пример 35. Соединение № 36. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

А) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-9-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч раствор 0,208 г соединения, полученного в синтезе 1.9, и 0,068 мл гидразинмоногидрата в 4 мл МеОН. После охлаждения до ТА добавляют ЕР, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его ЕР и сушат.

Получают 0,149 г целевого соединения.

Β) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 100°С в течение 2 суток смесь 0,098 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 6,7 мл 3М НС1 и 3,3 мл ТНР. После охлаждения до ТА смесь подщелачивают добавлением 1н. раствора №ОН, экстрагируют при помощи АсОЕ1 и концентрируют органическую фазу под вакуумом. Ос

- 24 014873 таток обрабатывают при помощи МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН и эфиром.

Получают 0,02 г целевого соединения. Т.пл.=246-250°С.

Пример 36. Соединение № 37. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

A) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-( 1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-9-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-

1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

К раствору, содержащему 0,099 г соединения, полученного в примере 35, стадия А, в 2 мл ΌΜΕ, прибавляют 0,011 г 60%-го NаΗ в масле, затем 0,017 мл иодметана и оставляют на ночь для перемешивания при ТА. Добавляют насыщенный раствор NаΗСΟз, экстрагируют АсОЕГ, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/циклогексан (60/40; об./об.), затем АсОЕГ.

Получают 0,111 г целевого соединения.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол2-он.

Нагревают при 100°С в течение 4 суток смесь 0,111 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 7,4 мл 3М НС1 и 3,7 мл ТНЕ. После охлаждения до ТА смесь подщелачивают добавлением 1н раствора №1ОН. экстрагируют при помощи АсОЕГ сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕГ/циклогексан (80/20; об./об.), затем АсОЕГ.

Получают 0,28 г целевого соединения.

ЯМР Ή: : ДМСО-Г. (400 МГц): 3,7 с : 3Н; 3,95 : с : 3Н; 6,65 : с : 1Н; 7,40-7,50 : м : 2Н; 7,55-7,70 : м : 3Н; 7,75 : д : 1Н; 8,15 : с : 1Н; 8,25 : с : 1Н; 10,70 : се :1Н.

Пример 37. Соединение № 38. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

А) 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-9-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-

1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником в течение ночи раствор 0,15 г соединения, полученного в синтезе 1.9, и 0,118 мл этилгидразиноксалата в 5 мл МеОН. После охлаждения до ТА добавляют насыщенный раствор NаΗСΟз, экстрагируют при помощи ЭСМ, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом.

Получают 0,158 г целевого соединения.

В 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2он.

Нагревают при 100°С в течение 3 суток смесь 0,158 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 10 мл 3М НС1 и 5 мл ТНЕ. После охлаждения до ТА смесь подщелачивают добавлением 1н. раствора №ОН, экстрагируют АсОЕГ, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕГ/циклогексан (80/20; об./об.). Обрабатывают полученный продукт при помощи МеОН и оставляют на ночь для кристаллизации.

Получают 0,045 г целевого соединения. Т.пл.=255-258°С.

Пример 38. Соединение № 39. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-изоксазол-5-ил-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Перемешивают в течение 48 ч при ТА смесь 0,221 г соединения, полученного в синтезе 1.10, 0,042 мл уксусной кислоты и 0,051 г гидрохлорида гидроксиламина в 3 мл МеОН. Концентрируют под вакуумом, экстрагируют остаток при помощи ЭСМ, промывают органическую фазу раствором NаΗСΟз, водой, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕГ Полученный продукт растирают в смеси МеОН/ОСМ/АсОЕГ и центрифугируют образовавшийся осадок.

Т.пл.=241-242°С.

Пример 39. Соединение № 40. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро2Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Перемешивают в течение 48 ч при ТА смесь 0,114 г соединения, полученного в синтезе 1.10, 0,021 мл уксусной кислоты и 0,018 мл гидразинмоногидрата в 1 мл МеОН. Концентрируют под вакуумом, экстрагируют остаток при помощи ЭСМ, промывают органическую фазу насыщенным раствором NаΗСΟз, водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕГ. Полученный продукт растирают в МеОН и центрифугируют образовавшийся осадок.

Получают 0,027 г целевого соединения. Т.пл.=281-282°С.

Пример 40. Соединение № 41. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

К раствору 0,23 г соединения № 40 в 8 мл ОМЕ прибавляют 0,033 г 60%-го NаΗ в масле и оставля

- 25 014873 ют на 5 мин для перемешивания при ТА. Добавляют затем 0,051 мл иодметана и оставляют на ночь для перемешивания при ТА. Добавляют насыщенный раствор Να№0₃, экстрагируют при помощи Ас0Е1, сушат органическую фазу над Мд§0₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1. Полученный продукт обрабатывают в МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН, затем эфиром.

Получают 0,103 г целевого соединения.

ЯМР ¹Н: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ 3,88 : с : 3Н; 4,01 : с : 3Н; 4,19 : с : 3Н; 6,68 : д : 1Н; 7,46 : м: 2Н; 7,61 : м : 1Н; 7,71 : м : 3Н; 8,28 : с : 2Н.

Пример 41. Соединение № 42. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К раствору 0,23 г соединения № 40 в 8 мл ΌΜΓ прибавляют 0,033 г 60% №1Н в масле и оставляют на 5 мин для перемешивания при ТА. Добавляют затем 0,065 мл иодэтана и оставляют на ночь для перемешивания при ТА. Добавляют насыщенный раствор ΝαΉΠ0₃, экстрагируют Ас0Е1, сушат органическую фазу над Мд§0₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикателе, элюируя при помощи Ас0Е1. Полученный продукт обрабатывают в МеОН, центрифугируют образовавшийся осадок и промывают его МеОН, затем эфиром.

ЯМР '11: : ДМСО-б₆ (300 МГц): δ (ч./млн) 1,41 : т: 3Н; 4,02 : с : 3Н; 4,16 : м : 5Н; 6,68 : д : 1Н; 7,46 : м : 2Н; 7,61 : д : 1Н; 7,68 : д : 1Н; 7,76 : м : 2Н; 8,29 : д: 2Н.

Пример 42. Соединение № 43. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1,9-дигидро2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 170°С в течение ночи смесь 0,2 г соединения, полученного в синтезе 1.11, 0,047 г 1,3-диоксол-2-она и 1 г Н₃РО₄. После охлаждения до ТА добавляют воду и Ас0Е1 и оставляют на 10 мин для перемешивания. После декантации органическую фазу сушат над Мд§0₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1.

Получают 0,062 г целевого соединения. Т.пл.=232-233°С.

Пример 43. Соединение № 44. Метил-5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо [2,3-Ь] индол-6-ил]- 1Н-пиразол-3 -карбоксилат.

A) 5-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.

К раствору 0,364 г соединения, полученного в синтезе 1.12, в 10 мл Е10Н, прибавляют 0,04 мл гидразинмоногидрата, затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Концентрируют реакционную смесь под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1, затем с градиентом смеси Ас0Е1/Ме0Н/триэтиламин (45/45/10; об./об./об.).

Получают 0,27 г целевого соединения, которое используют без очистки.

B) Метил-5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]1Н-пиразол-3 -карбоксилат.

К раствору, содержащему 0,27 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл МеОН, добавляют 0,1 мл Н₂§0₄ и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, обрабатывают остаток смесью пиридин/МеОН, растирают, центрифугируют нерастворившуюся часть и промывают ее МеОН. Фильтрат хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1.

Получают 0,068 г целевого соединения. Т.пл.=290-292°С.

Пример 44. Соединение № 45. Метил-5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо [2,3-Ь] индол-6-ил]-изоксазол-3 -карбоксилат.

К раствору 0,364 г соединения, полученного в синтезе 1.12, в 5 мл МеОН прибавляют 0,156 г гидрохлорида гидроксиламина, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Концентрируют реакционную смесь в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1. Обрабатывают остаток МеОН, центрифугируют образующийся осадок и промывают его МеОН, затем эфиром.

Получают 0,037 г целевого соединения. Т.пл.=280-281°С.

Пример 45. Соединение № 46. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метилизоксазол-5-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

К суспензии 0,3 г соединения, полученного в синтезе 1.13, в 7 мл МеОН прибавляют 0,09 г гидрохлорида гидроксиламина и оставляют на 48 ч для перемешивания при ТА. Центрифугируют образующийся осадок и промывают его смесью циклогексан/Ас0Е1 (75/25; об./об.).

Получают 0,25 г целевого соединения. Т.пл.=233-234°С.

Пример 46. Соединение № 47. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Перемешивают в течение ночи при ТА раствор, содержащий 0,12 г соединения, полученного в синтезе 1.14, и 0,109 г гидразинмоногидрата в 3 мл МеОН. Растворяют реакционную смесь добавлением ЭСМ и МеОН и хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи Ас0Е1, затем смесью

- 26 014873

АсОЕ1/МеОН (95/5; об./об.).

Получают 0,09 г целевого соединения. Т.пл.=309-310°С.

Пример 47. Соединение № 48. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают в микроволновой печи при температуре 190°С в течение 30 мин смесь 0,178 г соединения, полученного в синтезе 1.15, 0,410 г №ιΝ₃ и 0,337 г ΝΠ·|Ο в 5 мл ΌΜΕ. Прибавляют насыщенный раствор ШНСОз, экстрагируют при помощи АсОЕ1, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан (70,30; об./об.). Полученный продукт обрабатывают смесью ЭСМ/МеОН и центрифугируют образующийся осадок.

Получают 0,031 г целевого соединения. Т.пл.=274-275°С.

Пример 48. Соединение № 49. 6-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-

1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

К раствору 0,6 г соединения, полученного в синтезе 1.16, в 6 мл РОС1₃ прибавляют 0,15 г гидразинкарботиамида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь, добавляют по каплям воду до образования осадка, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до ТА подщелачивают смесь добавлением 1н. №ОН, центрифугируют осадок, обрабатывают его смесью ЭСМ/МеОН и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/ МеО11/ΝΙЕО11 (95/5/0,5; об./об./об.).

Получают 0,065 г целевого соединения. Т.пл.=321-323°С.

Пример 49. Соединение № 50. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 120°С в течение 4 ч смесь, состоящую из 0,21 г соединения, полученного в синтезе 1.17, 0,017 г ацетата ртути и 5,5 мл уксусной кислоты. Концентрируют под вакуумом, обрабатывают остаток насыщенным раствором К₂СО₃, экстрагируют при помощи ЭСМ, сушат органическую фазу над Мд§О₄ и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕГ затем смесью АсОЕ1/МеОН (99/1; об./об.). Растирают полученный продукт в МеОН и центрифугируют образующийся осадок.

Получают 0,076 г целевого соединения. Т.пл.=289-292°С.

Пример 50. Соединение № 30. Соединение 30, указанное в таблице, получено так, как описано в примере 29.

Пример 51. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6 [1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

A) Соединение А: 3-(2,4-диихлорфенил)-1,9-диметил-6-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-1Нпиразол-3-ил}-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, описанного в примере 39, и 2-(2-бромэтокси)-тетрагидропирана (Со11ес1. С’хесН. СНет. Соттип.; Е^ 69; 10; 2004; 1843-1876).

ЯМР Ή : ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,30-1,51 (м, 4Н); 1,51-1,75 (м, 2Н); 3,60 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,954,10 (м, 4Н); 4,15 (с, 3Н); 4,20 (с, 1Н); 4,32 (м, 2Н); 4,56 (м, 1Н); 7,40-7,50 (м, 3Н); 7,57-7,65 (д, 1=8,63, 1Н); 7,70 (д, 1=1,69, 1Н); 7,75-7,85 (м, 2Н); 8,29 (м, 2Н).

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Нагревают при 45°С в течение 16 ч раствор, содержащий 311 мг (0,56 ммоль) соединения А, т.е. 3(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-{ 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-3 -ил}-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, 2,7 мл уксусной кислоты, 1,3 мл ТНЕ и 0,7 мл Н₂О. Охлаждают реакционную среду, адсорбируют на диоксиде кремния и очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью АсОЕЕциклогексан 20%, затем 100% АсОЕ1 и, в заключение, АсОЕ1/МеОН 5%. Обрабатывают остаток при помощи МеОН, фильтруют и промывают с помощью МеОН.

Получают 147 мг продукта белого цвета. Т.пл.=239-240°С.

ЯМР '11 : ДМСО-άβ (300 МГц): 3,80 (д, 1=5,08, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (м, 5Н); 4,95 (м, 1Н); 6,70 (д, 1=2,16, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,62 (д, 1=8,64, 1Н); 7,70 (д, 1=1,62, 1Н); 7,71-7,81 (м, 2Н); 8,30 (с, 2Н).

Пример 52. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-этил-4-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(3диметиламино-2-метилакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в синтезе 1.13, описанном выше, и этилгидразиноксалата.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,20 (т, 1=7,1, 3Н), 1,94 (с, 3Н); 3,97-7,04 (м, 5Н); 4,20 (с, 3Н); 7,25 (д, 1=8,4, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,42-7,49 (м, 2Н); 7,69 (с, 1Н); 7,74 (д, 1=8,4, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Пример 53. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 40, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(3- 27 014873 диметиламино-2-метилакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в

Синтезе 1.13, описанном выше, и гидразингидрата.

ЯМР 1Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 2,23 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 7,43-7,57 (м, 4Н); 7,67-7,70 (м, 2Н); 8,09 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 12, 67 (с, 1Н).

Пример 54. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 44, описанном выше, исходя из 1-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-бутан-1,3-диона, полученного в Синтезе 1.14, описанном выше, и гидрохлорида гидроксиламина.

Т.пл.=288-289°С.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 2,29 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 6,80 (с, 1Н); 7,40-7,51 (м, 2Н); 7,70 (д, 1=1,93, 1Н); 7,75 (д, 1=1,69, 2Н); 8,34 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н).

Пример 55. 6-(5-Аминоизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Перемешивают при 50°С в течение 24 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч раствор, содержащий 300 мг (0,707 ммоль) соединения 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-3-оксопропионитрила, полученного в примере 20А, 238 мг (2,9 ммоль) ацетата натрия и 152 мг (2,2 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 4 мл СН2С12 и 4 мл МеОН. Концентрируют реакционную среду путем абсорбирования на диоксиде кремния, очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесю АсОЕ1/циклогексан 20%, затем 100% АсОЕ1.

Получают 67 мг порошка бежевого цвета. Т.пл.=234-235°С.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 5,44 (с, 1Н); 6,74 (с, 2Н); 7,40-7,50 (м, 2Н); 7,68 (м, 3Н); 8,27 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).

Пример 56. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-этоксиметилоксазол-5-ил)-1 -метил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь] индол-2-он.

A) Соединение А. И-{2-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-2-оксоэтил }-2-этоксиацетамид.

Растворяют 756 мг (1,73 ммоль) гидрохлорида 6-(аминоацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 5А, описанном выше, 180 мкл (1,90 ммоль) этоксиуксусной кислоты, 991 мг (1,90 ммоль) РуВОР и 905 мкл (5,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 9 мл СН2С12. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют насыщенный раствор ИН₄С1, затем экстрагируют с помощью СН₂С1₂, сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают путем хроматографии на колонке из диоксида кремния, элюируя при помощи АсОЕ1, затем смесью АсОЕ1/МеОН 3%.

Получают 841 мг масла коричневого цвета.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 1,17-1,35 (м, 3Н); 3,58 (м, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 3,94 (с, 2Н); 4,74 (д, 1=5,34, 2Н); 7,40-7,52 (м, 2Н); 7,59 (д, 1=8,54, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,90 (д, 1=8,51, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,71 (с, 1Н).

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-этоксиметилоксазол-5-ил)-1-метил-1,9-дигидропиридо-[2,3-Ь]индол-2он.

Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч раствор соединения А, т.е. Ν-{2-[3-(2,4дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-2-оксоэтил}-2-этоксиацетамида (841 мг, 1,73 ммоль) в 2 мл Н₂8О₄. Добавляют Н₂О, экстрагируют с помощью ЕЮАс и СН₂С1₂, концентрируют без высушивания. Адсорбируют на диоксиде кремния и очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью АсОЕ1. Обрабатывают остаток в Е1₂О, фильтруют и промывают минимальным количеством Е1₂О.

Получают 372 мг порошка бежевого цвета. Т.пл.=320°С (разл.)

ЯМР ^!Н Д\1СО-с1. (300 МГц): 1,16 (т, 1=6,99, 3Н); 3,52-3,62 (кв, 1=3,72, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 4,58 (с, 2Н); 7,40-7,50 (м, 2Н); 7,55 (м, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,70 (д, 1=1,62, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 12,35 (с, 1Н).

Пример 57. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 46, описанном выше, и иодметана.

Т.пл.=286-287°С.

ЯМР Ή ДМСО-1₆ (300 МГц): 2,28 (с, 3Н); 3,75 (с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 6,47 (с, 1Н); 7,407,50 (м, 2Н); 7,58 (д, 1=8,61, 1Н); 7,69 (м, 2Н); 8,23 (д, 1=1,24, 1Н); 8,27 (с, 1Н).

Пример 58. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(1 -этил-5-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере

- 28 014873

46, описанном выше, и иодэтана.

Т.пл.=270-272°С.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,21-1,40 (2т, 1=7,18, 3Н); 2,20-2,32 (2с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,10 (кв, 1=7,20, 2Н); 4,15 (с, 3Н); 6,11-6,46 (2с, 1Н); 7,42 (м, 2Н); 7,60 (д, 1=8,62, 1Н); 7,70 (2д, 1=1,65,2Н); 8,208,40 (м, 2Н).

Пример 59. Этиловый эфир 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3Ь]индол-6-ил]-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

A) Соединение А. Этиловый эфир 4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2,4-диоксобутановой кислоты.

Растворяют 940 мг (6,4 ммоль) диэтилоксалата в 5 мл безводного ТНЕ. Прибавляют 273 мг (6,8 ммоль) 60%-го №1Н, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют раствор 1,3 г (3,2 ммоль) соединения 6-(бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в синтезе 1.2, описанном выше, и 18 мг (0,052 ммоль) дибензо18-краун-6-эфира, растворенного в 20 мл безводного ТНЕ, а также несколько капель безводного ΕΏ^ Нагревают при 70°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Снижают температуру до комнатной. В реакционную среду добавляют АеОБ1 и промывают органическую фазу 1н. раствором НС1. Испаряют досуха органическую фазу, растирают в воде полученный продукт и фильтруют. Обрабатывают с помощью ΕΐΟΗ и испаряют досуха.

Получают 1,85 г оранжевого порошка.

ЯМР Ί1 ДМСО-й (300 МГц): 1,32 (т, 1=7,08, 3Н); 4,03 (с, 3Н), 4,21 (с, 3Н); 4,29-4,36 (кв, 1=7,07, 2Н); 7,30 (с, 1Н), 7,43-7,52 (м, 2Н); 7,71 (с, 1Н); 7,80 (д, 1=8,85, 1Н); 8,00-8,04 (дд, 1=1,74, 1=8,77, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,83 (с, 1Н).

B) этиловый эфир 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Растворяют 930 мг (1,85 ммоль) соединения А, т.е. этилового эфира 4-[3-(2, 4-дихлорфенил)-1,9диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл абсолютного этанола. Добавляют 583 мг (5,56 ммоль) этилгидразиноксалата и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную среду испаряют досуха и растирают остаток в насыщенном растворе К₂СО₃. Фильтруют и промывают водой. Очищают на колонке с диоксидом кремния с помощью ΑсΟΕΐ.

Получают 510 мг продукта в виде белой пены.

ЯМР '11 ДМСО-й (300 МГц): 1,28-1,33 (м, 6Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18-4,32 (м, 7Н), 6,83 (с, 1Н); 7,39-7,50 (м, 3Н); 7,69 (д, 1=1,93, 1Н); 7,76 (д, 1=8,57, 1Н); 8,07 (д, 1=1,33, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Пример 60. 3 -(4-Бромфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)- 1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2он.

A) Соединение А. 3-(4-Бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.2В, описанном выше, используя гидрохлорид метил- (1метил-1Н-индол-2-ил)-амина (полученного согласно условиям, описанным в заявке АО 2004/041817) и метиловый эфир 3-диметиламино-2-(4-бромфенил)акриловой кислоты, полученный в синтезе 2.10 заявки АО 2005/108398.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,12 (с, 3Н); 7,24 (м, 2Н); 7,58 (м, 3Н); 7,75 (дд, 1=1,91, 1=6,69, 2Н); 7,93 (д, 1=7,24, 1Н); 8,45 (с, 1Н).

B) Соединение В. 6-Ацетил-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9А, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и ацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-й (300 МГц): 2,65 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 7,59 (д, 1=8,61, 2Н); 7,69-7,72 (д, 1=8,71, 1Н); 7,79 (д, 1=8,62, 2Н); 7,90 (дд, 1=1,70, 1=8,67, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,69 (д, 1=1,51, 1Н).

C) Соединение С. 3-(4-Бромфенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6ацетил-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и реактива Бредерика.

ЯМР '11 ДМСО-й (300 МГц): 2,96 (шс, 3Н); 3,14 (шс, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 6,00 (д, 1=12,27, 1Н); 7,60 (т, 1=9,11, 3Н); 7,72 (д, 1=12,25, 1Н); 7,79 (д, 1=6,71, 2Н); 7,89 (дд, 1=1,61, 1=8,64, 1Н); 8,57 (д, 1=1,34, 1Н); 8,59 (с, 1Н).

И) 3 -(4-Бромфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения С, т.е. 3(4-бромфенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и гидразинмоногидрата.

Т.пл.=347°С.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,12 (с, 3Н); 6,74 (м, 1Н); 7,54-7,80 (м, 7Н); 8,39-8,54 (м, 2Н); 12,80 (с, 1Н).

Пример 61. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-этил-5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

- 29 014873

Растворяют 450 мг (0,86 ммоль) соединения, полученного в примере 59, т.е. этилового эфира 5-[3(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-1 -этил-1Н-пиразол-3 карбоновой кислоты, в 10 мл абсолютного этанола, добавляют 42 мг (1,12 ммоль) №1ВН₄. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Снижают температуру до комнатной, добавляют СН₂С1₂ и МеОН в реакционную среду и адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью АсОЕ1, затем смесью АсОЕ1/МеОН 95/05. Растирают полученное масло в эфире.

Получают 50 мг белого порошка. Т.пл.=235°С.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 1,27 (т, 1=7,13, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,05-4,13 (кв, 1=7,18, 2Н); 4,20 (с, 3Н); 4,42 (д, 1=5,43, 2Н); 5,03 (т, 1=5,68, 1Н); 6,27 (с, 1Н); 7,33 (дд, 1=1,63, 1=8,46, 1Н); 7,42-7,50 (м, 2Н); 7,69 (д, 1=1,95, 1Н); 7,73 (д, 1=8,55, 1Н); 7,98 (д, 1=1,40, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Пример 62. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(тиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 150 мг (0,3 ммоль) 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,9диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 9, описанном выше, в 10 мл ОМЕ. Добавляют 50 мг 60%-го №1Н (0,96 ммоль), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют 0,05 мл (0,6 ммоль) циклопропилбромида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и экстрагируют с помощью АсОЕк Промывают насыщенным раствором №С1, затем адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью АсОЕ1.

Получают 60 мг белого порошка. Т.пл.=289°С. МС: 440,08.

ЯМР 1Н ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 7,46 (м, 2Н); 7,69 (м, 2Н); 7,96 (д, 1=8,6, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 9,20 (с, 1Н).

Пример 63. 3 -(4-Фторфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.2В, описанном выше, с использованием гидрохлорида метил(1-метил-1Н-индол-2-ил)амина (полученного согласно условиям, описанным в заявке \О 2004/041817) и метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-диметиламино-акриловой кислоты, полученного в синтезе 2.12 заявки \О5108398.

B) Соединение В. 6-(2-Бромацетил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.1Е, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и бромацетилхлорида.

C) Соединение С: 4-[3-(4-фторфенил)1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 3, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6-(2бромацетил)-3 -(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она и 2-амино-2-тиоксоэтилпивалата.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,16 (с, 3Н); 1,22 (с, 6Н); 4,01 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 5,46 (с, 2Н); 7,167,26 (т, 1=8,96, 2Н); 7,63 (д, 1=8,67, 1Н); 7,78-7,90 (м, 3Н); 8,05 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,53 (д, 1=1,48, 1Н).

Ό) 3 -(4-фторфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2он.

Работают так, как указано в примере 3, описанном выше, с использованием соединения С, т.е. 4-[3(4-фторфенил)1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл.=162-166°С.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,82 (с, 2Н); 7,16-7,28 (т, 1=8,96, 2Н); 7,63 (д, 1=8,64, 1Н); 7,80-7,90 (м, 3Н); 7,94 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,52 (д,1=1,45).

Пример 64. 3 -(2,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилоксазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 2-Бензилокси-М{2-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2-оксоэтил}ацетамид.

Растворяют 500 мг (1,11 ммоль) гидрохлорида 6-(аминоацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-

1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 18А, описанном выше, 175 мкл (1,22 ммоль) бензилоксиуксусной кислоты, 635 мг (1,22 ммоль) РуВОР и 580 мкл (3,33 ммоль) диизопропилэтиламина в 6 мл СН2С12. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝΉ₄Ο, затем экстрагируют с помощью СН₂С1₂, сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя при помощи АсОЕк затем смесью АсОЕ1/МеОН 5%.

Получают 454 мг желтых кристаллов.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилоксазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

- 30 014873

Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч раствор соединения А, т.е. 2-бензилокси№{2-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2-оксоэтил} ацетамида (454 мг, 0,81 ммоль), в 2 мл Н₂8О₄. Добавляют смесь Н₂О и АсОЕ!, фильтруют полученный твердый продукт зеленого цвета, обрабатывают фильтрат, экстрагируя с помощью Е!ОАс, концентрируют полученные объединенные органические фазы с получением осадка без высушивания. Адсорбируют на диоксиде кремния в присутствии минимального количества пиридина и очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью АсОЕ!, затем смесью АсОЕ!/МеОН 5%. Обрабатывают остаток в МеОН, фильтруют и промывают минимальным количеством МеОН, затем Е!2О.

Получают 221 мг бежевого порошка. Т.пл.=296-297°С.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,54 (шс, 2Н); 5,70 (шс, 1Н); 7,40-7,48 (м, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,60-7,76 (м, 3Н); 8,25 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).

Пример 65. 3 -(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

A) Соединение А: 3-(2-хлор-4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 60, описанном выше, исходя из метилового эфира 3-диметиламино-2-(2-хлор-4-фторфенил)акриловой кислоты.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,99 (с, 3Н); 4,13 (с, 3Н); 7,15-7,35 (м, 3Н); 7,40-7,55 (м, 2Н); 7,55-7,64 (д, 1=8,10, 1Н); 7,82-7,90 (д, 1=7,4, 1Н); 8,19 (с, 1Н).

B) Соединение В. 3-(2-Хлор-4-метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2, 3-Ь]индол-2-он.

К 300 мл ОМЕ и 9,6 мл МеОН прибавляют 3,25 г (81,1 ммоль) 60%-го №1Н. Перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют 9,22 г (27,0 ммоль) соединения А, т.е. 3-(2-хлор-4-фторфенил)-1,9-диметил-

1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она. Перемешивают при комнатной температуре, затем, после прекращения выделения газа, нагревают при 80°С в течение 16 ч. Охлаждают, выливают реакционную среду в Н2О, фильтруют желтый осадок, промывают с помощью Н2О, обрабатывают остаток в МеОН и концентрируют досуха.

Получают 10,6 г желтого порошка.

ЯМР Ή ДМСО-ае (300 МГц): 3,81 (с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 6,95 (дд, 1=8,53 , 1=2,1, 1Н); 7,10 (д, 1=2,57, 1Н); 7,17-7,26 (м, 1Н); 7,27-7,32 (м, 2Н); 7,60 (д, 1=8,06, 1Н); 7,87 (д, 1=6,97, 1Н); 8,14 (с, 1Н).

C) Соединение С. 6-Ацетил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-

Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 60, описанном выше, исходя из соединения В, т.е. 3-(2-хлор-4метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она и ацетилхлорида.

Ό) Соединение Ό. 3-(2-Хлор-4-метоксифенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 60, описанном выше, исходя из соединения С, т.е. 3-(2-хлор-4метоксифенил)-6-(3 -диметиламиноакрилоил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он, и реактива Бредерика.

Е) Соединение Е. 3-(2-Хлор-4-метоксифенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 60, описанном выше, исходя из соединения Ό, т.е. 3-(2-хлор-4метоксифенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и гидразингидрата.

Е) 3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2он.

При температуре -78°С прибавляют 1М раствор ВВг₃ в СН₂С1₂ (2,19 мл, 2,19 ммоль) к раствору соединения Е, т.е. 3-(2-хлор-4-метоксифенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-она (306 мг, 0,73 ммоль) в 3 мл СН₂С1₂. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют Н₂О, осадок фильтруют. Обрабатывают твердый продукт с помощью МеОН/СН₂С1₂ и адсорбируют его на диоксиде кремния. Очищают путем колоночной хроматографии, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 5%. Обрабатывают остаток при помощи МеОН, фильтруют и промывают с помощью МеОН.

Получают 199 мг белого порошка. Т.пл.=319-320°С.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,00 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 6,70 (Ьс, 1Н); 6,75-6,82 (дд, 1=8,35, 1=2,42, 1Н); 6,90 (д, 1=2,39, 1Н); 7,20 (д, 1=8,36, 1Н); 7,45-7,82 (м, 3Н); 8,05-8,20 (м, 1Н); 8,30 (шс, 1Н); 9,88 (шс, 1Н).

Пример 66. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-( 1-метоксиметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 39, описанном выше, и бромметилметилового эфира.

Т.пл.=232-234°С.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,28 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 5,40 (с, 2Н); 6,81 (д, 1=2,34, 1Н);

- 31 014873

7,41-7,51 (м, 2Н); 7,60-7,71 (м, 2Н); 7,80 (дд, 1Н); 7,94 (д, 1=2,34, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,34 (д, 1Н).

Пример 67. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, исходя из 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 51, и иодметана.

Т.пл.=206-208°С.

ЯМР 11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,25 (с, 3Н); 3,70-3,79 (т, 1=5,31, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,244,32 (т, 1=5,26, 2Н); 6,68 (д, 1=2,25, 1Н); 7,40-7,50 (м, 2Н); 7,59-7,64 (д, 1=8,62, 1Н); 7,69 (д, 1=1,65, 1Н); 7,73-7,81 (м, 2Н); 8,29 (д, 1=2,56, 2Н).

Пример 68. 3 -(4-Бромфенил)-6-(2-зтил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, используя соединение, полученное в примере 60С, т.е. 3-(4-бромфенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он, и этилгидразиноксалат.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,29 (т, 1=7,20, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (м, 5Н); 6,36 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1=1,71, 1=8,47, 1Н); 7,50 (д, 1=1,86, 1Н); 7,59 (м, 2Н); 7,78 (м, 3Н); 8,07 (д, 1=1,53, 1Н); 8,57 (с, 1Н).

Т.пл.=200-203°С.

Пример 69. 6-(2-Этоксиметилтиазол-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, исходя их 3-(4-фторфенил)-6-(2гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 63, и иодэтана.

Т.пл.=86-90°С. МС: 448,15.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,21 (т, 1=6,98, 3Н); 3,60-3,70 (кв, 1=7,0, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,82 (с, 2Н); 7,18-7,28 (т, 1=8,96, 2Н); 7,64 (д, 1=8,62, 1Н); 7,80-7,92 (м, 3Н); 8,00 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,52 (д, 1=1,33, 1Н).

Пример 70. 4-[3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Растворяют 200 мг (0,48 ммоль) соединения: 3-(4-фторфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 63, в 3 мл пиридина. Добавляют 294 мкл (2,38 ммоль) пивалоилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют Н₂О, экстрагируют с помощью АсОЕк, промывают органическую фазу насыщенным раствором МН₄С1, затем сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью АсОЕк. Получают 209 мг желтого порошка.

Т.пл.= 90-92°С. МС: 504,19.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,23 (с, 9Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 5,47 (с, 2Н); 7,18-7,29 (т, 1=8,95, 2Н); 7,65 (д, 1=8,67, 1Н); 7,80-7,92 (м, 3Н); 8,05 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,53 (д, 1=1,41, 1Н).

Пример 71. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-тиазол-4-ил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 62, описанном выше, используя соединение, полученное в примере 63, т.е. 3-(4-фторфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Т.пл.=280-282°С. МС: 390,13.

ЯМР '11 ДМСО-ае (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 7,15-7,30 (т, 1=8,72, 2Н); 7,66 (д, 1=8,53, 1Н); 7,76-7,89 (кв, 1=5,95, 2Н); 7,94 (д, 1=8,33, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 9,21 (с, 1Н).

Пример 72. 3 -(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)- 1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2он.

А) Соединение А. 6-Ацетил-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9В, описанном выше, исходя из 3-(4-фторфенил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного в примере 63А, описанном выше, и ацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,64 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 7,24 (т, 1=8,9, 2Н); 7,67 (д; 1=8,7, 1Н); 7,80-7,89 (м, 3Н); 8,57 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н).

Β) Соединение В. 6-(3-Диметиламиноакрилоил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, исходя из соединения А, т.е. 6-ацетил3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,95 (с, 3Н); 3,14 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 6,00 (д, 1=12,3, 1Н); 7; 23 (т, 1=8,9, 2Н); 7,59 (д, 1=8,7, 1Н) ; 7,72 (д, 1=12,3, 1Н) ; 7,80-7,95 (м, 3Н); 8,55 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н).

С) 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 40, описанном выше, исходя из соединения В, т.е. 6-(3диметиламиноакрилоил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и гидра

- 32 014873 зингидрата.

Т.пл.=318°С.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 6,75 (с, 1Н); 7,23 (м, 2Н); 7,61-7,83 (м, 5Н); 8,40 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н).

Пример 73. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(2, 4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, полученного в примере 39, описанном выше, и хлорэтилморфолина.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,49-2,52 (м, 4Н); 2,87 (т, 1=6,4, 2Н); 3,69-3,72 (м, 4Н); 4,06 (с, 3Н); 4,11 (с, 3Н); 4,30 (т, 1=6,6, 2Н); 6,57 (с, 1Н); 7,30 (д, 1=2,0, 1Н); 7,36 (т, 1=8,2, 2Н); 7,49-7,52 (м, 2Н); 7,76 (дд, 1=1,6, 1=8,5, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 8,16 (д, 1=1,3, 1Н).

Пример 74. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[1-(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-пиразол-3-ил] -1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 73, описанном выше, с использованием хлорэтилпирролидина.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,76-1,80 (м, 4Н); 2,54-2,58 (м, 4Н); 3,00 (т, 1=7,0, 2Н); 4,06 (с, 3Н); 4,10 (с, 3Н); 4,32 (т, 1=7,0, 2Н); 6,57 (с, 1Н); 7,30 (д, 1=2,1 , 1Н); 7,36 (т, 1=8,2, 2Н); 7,50 (с, 2Н); 7,76 (дд, 1=1,6, 1=8,5, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 8,16 (д, 1=1,3, 1Н).

Пример 75. 6-(4-Аминометилтиазол-2-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ] индол-2-он.

А) Соединение А. 3-(4-Бромфенил)-6-(4-хлорметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Растворяют 3,3 г (7,7 ммоль) амида 3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-6-карботиокислоты [полученного согласно синтезу 1.6, описанному выше.

(ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 7,60 (м, 3Н); 7,77 (м, 2Н); 7,90 (д, 1=1,8, 1Н);

8,48 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н)) в 40 мл диоксана.

Добавляют 1,2 г (9,3 ммоль) дихлорацетона. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Снижают температуру до комнатной. Добавляют в реакционную среду метанол и АсОЕ1 и адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/МеОН 99/01.

Получают 2,5 г желтого порошка.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,89 (с, 2Н); 7,58 (д, 1=8,4, 2Н); 7,80 (м, 5Н), 8,58 (д, 1=1,5, 1Н); 8,71 (с, 1Н).

Ъ) Соединение В. 6-(4-Азидометилтиазол-2-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Растворяют 400 мг (0,8 ммоль) соединения А, т.е. 3-(4-бромфенил)-6-(4-хлорметилтиазол-2-ил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, в 10 мл ДМСО. Добавляют 160 мг (2,4 ммоль) ΝΝ₃. Нагревают при 45°С в течение ночи. Снижают температуру до комнатной. Выливают реакционную среду в воду, фильтруют осадок и промывают водой. Обрабатывают этанолом и выпаривают досуха.

Получают 370 мг желтого порошка. МС: 504,96.

С) 6-(4-Аминометилтиазол-2-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2он.

Растворяют 370 мг (0,73 ммоль) соединения В, т.е. 6-(4-азидометилтиазол-2-ил)-3-(4-бромфенил)-

1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, в 40 мл метанола и 40 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют 40 мг Ра/С. Гидрируют при давлении 60 ф/кв.дюйм при температуре 25°С в течение 48 ч. Фильтруют реакционную среду на целите. Промывают этанолом. Выпаривают фильтрат досуха. Остаток растворяют в смеси СН2С12/МеОН и адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН/ЯН₄ОН 97/02/01, затем смесью СН₂С1₂/МеОН/ЯН₄ОН 93/05/02.

Получают 110 мг порошка бледно-желтого цвета.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,94 (шс, 2Н); 3,86 (с, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 7,78 (с, 1Н); 7,58 (д, 1=8,7, 2Н); 7,70 (д, 1=8,7, 1Н); 7,85 (м, 3Н); 8,56 (с, 1Н); 8,70 (с, 1Н).

Пример 76. 3-(4-Бромфенил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, исходя из 3-(4-бромфенил)-1,9-диметил6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, полученного в примере 60, описанном выше, и иодэтана.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,29/1,43 (т, м/М, 1=7,2, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (м, 5Н); 6,34/6,71 (д, м/М, 1=2,1, 1Н); 7,60 (м, 3Н); 7,80 (м, 4Н); 8,07/8,37 (с, м/М, 1Н); 8,57 (с, 1Н).

Пример 77. 6-(2-Аминотиазол-5-ил)-3 -(2-хлор-4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 21, описанном выше, исходя из 6-(2-бромацетил)-3-(2-хлор-4фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, полученного согласно синтезу 1.1, опи

- 33 014873 санному выше, исходя из соединения, полученного в примере 65А, описанном выше, т.е. 3-(2-хлор-4фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она] и тиомочевины.

Т.пл.=294-295°С. МС: 438,8.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,00 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 6,89 (с, 1Н); 6,99 (с, 2Н); 7,22-7,29 (тд, 1=8,4, 1=2,7, 1Н); 7,43-7,59 (м, 2Н); 7,57 (д, 1=8,7, 1Н); 7,73-7,77 (дд, 1=8,4, 1=1,5, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 8,27 (д, 1=1,5, 1Н).

Пример 78. 6-(2-Аминометилтиазол-4-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

A) Соединение А. Сложный бензиловый эфир {4-[3-(4-бромфенил)1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметил}-карбаминовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 3, описанном выше, исходя из 6-(2-бромацетил)-3-(4бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, полученного согласно синтезу 1.1, описанному выше, из 3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,97 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,93 (с, 2Н); 7,56 (дд, 1=6,9, 1=2,1, 2Н); 7,707,81 (м, 3Н); 7,90-7,98 (м, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,71 (д, 1=1,5, 1Н)] и Ν-бензилоксикарбонилглицинтиоамида.

Т.пл.=238-240°С. МС: 613,18.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,57 (д, 1=6,3, 2Н); 5,11 (с, 2Н); 7,20-7,41 (м, 5Н); 7,52-7,68 (м, 3Н); 7,75-7,82 (м, 2Н); 7,87 (д, 1=8,7, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 8,28 (т, 1=6,0, 1Н); 8,52 (с, 2Н).

B) 6-(2-Аминометилтиазол-4-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2он.

Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре раствор соединения А, т.е. сложного бензилового эфира {4-[3-{4-бромфенил)1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметил}-карбаминовой кислоты (200 мг, 0,32 ммоль), и тиоанизола (308 мкл, 2,60 ммоль в 2 мл ТРА. Добавляют Н₂О, экстрагируют с помощью АсОЕГ промывают органическую фазу Н₂О, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью 100% АсОЕГ затем смесью АсОЕ!/МеОН 5%, затем смесью АсОЕ!/МеОН 5%/ТЕА 1%. Остаток обрабатывают смесью АсОЕ!/Е!₂О 1/1, фильтруют и промывают минимальным количеством Е!2О.

Получают 82 мг порошка цвета желтой охры. Т.пл.=195-201°С. МС: 480,8.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,00 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 4,41 (с, 2Н); 7,57 (д, 1=8,1, 2Н); 7,66 (д, 1=8,7, 1Н); 7,74 (д, 1=8,1, 2Н); 7,80-7,98 (м, 3Н); 8,04 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).

Пример 79. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-этил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил -1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.13В, 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)-проп-2-еноил]-1,9-диметил-1,9-дигидро2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

Т.пл.=232-235°С.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,25 (т, 1=6,9, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,02-4,30 (м, 6Н); 5,72 (с, 1Н); 6,31 (с, 1Н); 7,25-7,35 (д, 1=8,1, 1Н); 7,36-7,50 (м, 2Н); 7,60-7,75 (м, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н).

Пример 80. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-этоксиметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 1-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-4-этоксибутан-1,3-дион.

Растворяют 200 мг (0,5 ммоль) 6-ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-она, полученного в синтезе 1.10Е, в 5 мл безводного ТНР. Прибавляют на кончике шпателя дибензо-18-краун-6-эфира и несколько капель безводного Е!ОН. Добавляют раствор 132 мг (1 ммоль) этилэтоксиацетата и 42 мг (1,05 ммоль) 60%-го №1Н в 5 мл безводного ТНР. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют в реакционную среду АсОЕ! Промывают органическую фазу 1н. раствором НС1. Сушат органическую фазу над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 280 мг оранжевого порошка.

Выход: количественный. МС: 485,13.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-этоксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-4-этоксибутан-1,3диона, и гидразингидрата.

Т.пл.=246°С.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,14 (т, 1=1,9, 3Н); 3,49 (кв, 1=6,9, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,45 (д, 1=21, 2Н); 6,66 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,69 (м, 3Н); 8,23 (м, 2Н); 13,0 (м, 1Н).

Пример 81. 3 -(4-Бромфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

А) Соединение А. Этиловый эфир 4-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо

- 34 014873 [2,3-Ь]индол-6-ил]-2,4-диоксобутановой кислоты.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 60В, т.е. 6-ацетил-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и диэтилоксалата.

ЯМР Ί1 ДМСО-6₆ (300 МГц): 1,31 (т, 1=7,1, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,35 (кв, 1=7,1, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,60 (д, 1=8,6, 2Н); 7,80 (д, 1=8,7, 3Н); 8,00 (дд, 1=1,7, 1=8,8, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н).

B) Соединение В. Этиловый эфир 5-[3-(4-бромфенил)-1,9-дмеитил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, этилового эфира 4-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2,4-диоксобутановой кислоты, и гидразинмоногидрата.

ЯМР '11 ДМСО-6₆ (300 МГц): 1,30 (т, 1=7,20, 3Н); 3,98 (с, 3Н); 4,12 (с, 3Н); 4,30 (кв, 1=7,20, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,66 (м, 6Н); 8,44 (с, 2Н); 13,86 (с, 1Н).

C) Соединение С. Этиловый эфир 5-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. этилового эфира 5-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, и иодметана.

ЯМР '11 ДМСО-6₆ (300 МГц): 1,32 (т, 1=6,90, 3Н); 3,99 (с, 3Н); 4,12 (с, 6Н); 4,32 (кв, 1=6,90, 2Н); 7,34 (с, 1Н); 7,59 (м, 3Н); 7,76 (д, 1=8,4, 3Н); 8,46 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н).

Ό) 3-(4-Бромфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2, 3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 100 мг (0,2 ммоль) соединения С, т.е. этилового эфира 5-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, в 5 мл безводного СН₂С1₂. Кипятят с обратным холодильником, затем добавляют 0,2 мл 1М Ь1ВН₄ в ТНР. Кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, добавляя 3 раза по 0,2 мл Ь1ВН₄. Снижают температуру до комнатной и добавляют 1 мл 2Ν №10Н. Испаряют досуха реакционную среду. Добавляют воду, подкисляют добавлением 1н. НС1 и экстрагируют с помощью Ас0Е1. Испаряют досуха органическую фазу. Растирают в воде, фильтруют, промывают водой. Обрабатывают метанолом и испаряют досуха.

Получают 65 мг белого порошка.

ЯМР Ή ДМСО-бе (300 МГц): 3,84 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 4,55 (д, 1=5,1, 2Н); 5,33 (т, 1=5,4, 1Н); 6,64 (с, 1Н); 7,59 (м, 3Н); 7,71 (дд, 1=1,5, 1=9,2, 1Н); 7,81 (д, 1=8,4, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н).

Пример 82. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. Этиловый эфир 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием этилового эфира 5-[3(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты, и иодметана.

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 81Ό, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. этилового эфира 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-2метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты.

ЯМР Ή ДМСО-6₆ (300 МГц): 3,82 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,52 (с, 2Н); 5,34 (шс, 1Н); 6,62 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,62 (м, 1Н); 7,71 (м, 2Н); 8,28 (м, 2Н).

Пример 83. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-( 1-метоксиметил-4-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 53, описанном выше, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-

1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

ЯМР Ή ДМСО-6₆ (300 МГц): 2,24 (с, 3Н); 3,27 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 5,34 (с, 2Н); 7,46-

7,49 (м, 2Н); 7,62-7,74 (м, 4Н); 8,12 (д, 1=0,9, 1Н); 8,35 (с, 1Н).

Т.пл.=208-212°С.

Пример 84. Гидрохлорид 3-(4-бромфенил)-6-(5-этоксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

А) Соединение А. 1-[3-(4-Бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6ил]-4-этоксибутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 60В, описанном выше, т.е. 6-ацетил-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и этилэтоксиацетата.

МС: 495,10.

- 35 014873

Β) Гидрохлорид 3 -(4-бромфенил)-6-(5-этоксиметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-4-этоксибутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

Т.пл .>340°С (разл.).

ЯМР Ή ДМСО-сЕ (300 МГц): 1,16 (т, 1=6,9, 3Н); 3,50 (кв, 1=6,9, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,49 (с, 2Н); 6,73 (с, 1Н); 7,60 (м, 3Н); 7,76 (м, 3Н); 8,40 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н).

Пример 85. №{2-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-4 -илметил }-2,2-диметилпропионамид.

Растворяют 70 мг (0,15 ммоль) соединения, полученного в примере 75, описанном выше, т.е. 6-(4аминометилтиазол-2-ил)-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 4 мл безводного пиридина. Добавляют 90 мкл (0,73 ммоль) пивалоилхлорида. Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Испаряют досуха реакционную среду, растирают в насыщенном растворе Ν^Ο, фильтруют и промывают водой. Растирают в смеси АсОЕ1/МеОН и фильтруют.

Получают 30 мг порошка бледно-желтого цвета. Т.пл.=250-255°С.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,17 (с, 9Н); 4,03 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,42 (д, 1=6,0, 2Н); 7,18 (с, 1Н);

7.60 (д, 1=8,4, 2Н); 7,72 (д, 1=8,1, 1Н); 7,86 (м, 3Н); 8,16 (м, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,71 (с, 1Н).

Пример 86. 3-(4-Бромфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]-

1,9-дигидропиридо [2, 3-Ь]индол-2-он.

А) Соединение А. 1-[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6ил]-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 60В, описанном выше, т.е. 6-ацетил-3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и этилового эфира (тетрагидропиран-2-илокси)уксусной кислоты.

МС: 551,16.

Β) 3-(4-Бромфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3 -ил]-1,9-дигидрпиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(4-бромфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-4-(тетрагидропиран-2илокси)-бутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

Т.пл.=240-245°С.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,49 (м, 6Н); 3,48 (м, 1Н); 4,03 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,46 (м, 1Н); 4,67 (м, 2Н); 6,68 (д, 1=6,50, 1Н); 7,69 (м, 6Н); 8,40 (м, 2Н); 12,90 (м, 1Н).

Пример 87. 3-(4-Бромфенил)-6-(5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 110 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного в примере 86, описанном выше, т.е. 3-(4бромфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, в 6 мл МеОН. Добавляют на кончике шпателя пара-толуолсульфоновую кислоту и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Испаряют досуха реакционную среду. Добавляют насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагируют с помощью АсОЕ!. Испаряют досуха органическую фазу. Растирают в воде полученный продукт, фильтруют и промывают водой. Обрабатывают метанолом и выпаривают досуха.

Получают 80 мг порошка бежевого цвета. Т.пл.=287-290°С.

ЯМР Ή ДМСО-сЕ (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,47/4,53 (с/С, 2Н); 5,0/5,29 (шс/ШС, 1Н);

6.61 (с, 1Н); 7,67 (м, 6Н); 8,46 (м, 2Н); 12,67/12,91 (С/с, 1Н).

Пример 88. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3ил]- 1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

А) Соединение А. 1-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10Е, 6-ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2она, и этилового эфира (тетрагидропиран-2-илокси)уксусной кислоты.

МС: 541,19.

Β) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-4-(тетрагидропиран2-илокси)-бутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

Т.пл.=185-190°С.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,39 (м, 6Н); 3,32 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,47

- 36 014873 (шс, 1Н); 4,63 (м, 2Н); 6,67 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,69 (м, 3Н); 8,26 (м, 2Н); 12,90 (м, 1Н).

Пример 89. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 87, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 88В, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3 -ил]-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

Т.пл.=283-289°С.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,50 (м, 2Н); 4,99/5,28 (с/С, 1Н); 6,59 (с, 1Н); 7,48 (м, 2Н); 7,69 (м, 3Н); 8,28 (м, 2Н); 12,65/12,90 (С/с, 1Н).

Пример 90. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1 -метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-9-карбонитрил.

Растворяют 460 мг (1,09 ммоль) соединения, полученного в примере 37, описанном выше, т.е. 3-(2, 4-дихлорфенил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 50 мл СН₂С1₂. Добавляют 576 мг (5,43 ммоль) ВгСЫ, 44 мг (0,36 ммоль) ОМАР, затем 308 мкл (2,17 ммоль) триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют Н₂О, экстрагируют с помощью СН₂С1₂, сушат над Мд§О₄, фильтруют, концентрируют и очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью АсОЕЙциклогексан 50%.

Получают 128 мг белого порошка.

Т.пл .= 263-266°С. МС: 448,1.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,89 (с, 3Н); 3,99/4,00 (с, М/м, 3Н); 6,46 /6,72 (с, м/М, 1Н); 7,40-7,56 (м, 2Н); 7,57-7,70 (м, 1Н); 7,70-7,87 (м, 2Н); 7,88-8,98 (д, 1=8,07, 1Н); 8,19/8,42 (с, м/М, 2Н).

Пример 91. 3-(2,4-Ддхлорфенил)-6-(5-этоксиметил-2-этил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 80А, т.е. 1-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-4-этоксибутан-1,3-диона, и этилгидразиноксалата.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,14 (т, 1=6,99, 3Н); 1,28 (т, 1=7,2, 3Н); 3,50 (кв, 1=6,99, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,11 (кв, 3=1,2, 2Н); 4,2 (с, 3Н); 4,40 (с, 2Н); 6,30 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1=1,5, 1=7,5, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,70 (м, 2Н) ; 8,00 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Т.пл.=163-167°С.

Пример 92. 3 -(4-Фторфенил)-6-(5-этоксиметил-2-этил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 1-[3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6ил]-4-этоксибутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 72В, описанном выше, т.е. 6-ацетил-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и этилэтоксиацетата.

B) 3 -(4-Фторфенил)-6-(5-этоксиметил-2-этил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-4-этоксибутан-1,3диона, и этилгидразиноксалата.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,15 (т, 1=7,02, 3Н); 1,29 (т, 1=7,2, 3Н); 3,50 (кв, 1=6,99, 2Н); 4,04 (с, 3Н); 4,13 (м, 5Н); 4,41 (с, 2Н); 6,32 (с, 1Н); 7,23 (т, 1=8,9, 2Н); 7,33 (дд, 1М1,5, 1=8,4, 1Н); 7,70 (д, 1=8,7, 1Н); 7,80 (м, 2Н); 8,07 (с, 1Н); 8, 52 (с, 1Н).

Т.пл.=77-83°С.

Пример 93. 3-(4-Бромфенил)-6-(5-этоксиметил-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 84, т.е. 3-(4-бромфенил)-6-(5-этоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и иодметана.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 1,16 (т, 1=6,99, 3Н); 3,53 (кв, 1=6,99, 2Н); 3,84/3,86 (С/с, 3Н); 4,02/4,04 (С/с, 3Н); 4,14/4,17 (С/с, 3Н); 4,39/4,54 (с/С, 2Н); 6,38/6,72 (с/С, 1Н); 7,59 (м, 3Н); 7,74 (м, 3Н); 8,18/8,36 (с/С, 1Н); 8,57 (с, 1Н).

Т.пл.=220-225°С.

Пример 94. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-диметиламинометил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

А) Соединение А: 1-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2, 9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-4-диметиламинобутан-1,3 -дион.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10Е, т.е. 6-ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол2-она, и метилового эфира диметилглицина.

- 37 014873

МС: 484,17.

В) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-диметиламинометил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2, 3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 1[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-4-диметиламинобутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,18 (с, 6Н); 3,47 (с, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 6,58 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,69 (м, 3Н); 8,29 (м, 2Н); 12,66/12,90 (С/с, 1Н).

Т.пл.=238-243°С.

Пример 95. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. Этиловый эфир 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-карбоксимидоилсульфанил]-2-оксопропионовой кислоты.

Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин раствор, содержащий 200 мг (0,48 ммоль) амида 3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-карботиокислоты, полученного в синтезе 1.6, описанном выше, и 91 мкл (0,72 ммоль) этилбромпирувата в 3 мл ЭМЕ. Добавляют 5 мл Н₂О, фильтруют образовавшийся осадок, промывают Н₂О, затем минимальным количеством ЕьО (гигроскопический порошок, переходящий в пастообразное состояние). Обрабатывают пастообразный остаток с помощью СН₂С1₂ и МеОН и упаривают досуха. Используют в полученном виде на следующей стадии В.

МС: 529,98.

B) Соединение В: этиловый эфир 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют 3 мл Н₂8О₄ к соединению А, т.е. к полученному выше этиловому эфиру 3-[3-(2,4дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбоксимидоилсульфанил]-2оксопропионовой кислоты, и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 15 мл Н₂О и 5 мл 1М №1ОН. Экстрагируют ЕЮАс и концентрируют без сушки над Мд§О₄.

Получают 218 мг порошка желтого цвета. МС: 512,03.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,31 (т, 1=7,11, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,32 (кв, 1=7,05, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,67 (д, 1=1,8, 1Н); 7,73 (д, 1=8,67, 1Н); 7,90 (дд, 1=8,61, 1=1,74, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,51 (д, 1=1,53, 1Н).

C) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником раствор, содержащий 218 мг (0,43 ммоль) соединения В, т.е. этилового эфира 2-[3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил] тиазол-4-карбоновой кислоты, в 8 мл СН₂С1₂. Добавляют 430 мкл (0,85 ммоль) 2М Ь1ВН₄ в ТНЕ. Кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлаждают, добавляют 10 мл 1М №1ОН и упаривают досуха реакционную среду. Обрабатывают остаток Н₂О, промывают его Н₂О, затем МеОН.

Получают 177 мг белого порошка. Т.пл.=240-243°С. МС: 470,3.

ЯМР '11 ДМСО-сЕ (300 МГц): 3,99 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,59 (с, 2Н); 5,36 (шс, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,397,47 (м, 2Н); 7,65 (д, 1=1,8, 1Н); 7,68 (д, 1=8,88, 1Н); 7,85 (дд, 1=8,61, 1=1,59, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,44 (д, 1=1,41, 1Н).

Пример 96. 4-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Описан в примере 3А.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,22 (с, 9Н); 3,70 (с, 3Н); 5,45 (с, 2Н); 7,46 (с, 2Н); 7,52 (д, 1=8,43, 1Н); 7,68 (м, 1Н); 7,85 (дд, 1=8,46, 1=1,53, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 12,24 (с, 1Н).

Пример 97. 4-[9-Циано-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6ил]тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 90, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 96, т.е. 4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил] тиазол-2-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл .= 141-143°С. МС: 565,1.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,19 (с, 9Н); 3,97 (с, 3Н); 5,44 (с, 2Н); 7,35-7,55 (м, 2Н); 7,70 (м, 2Н); 8,00 (м, 1Н); 8,12 (д, 1=4,50, 1Н); 8,39 (д, 1=4,50, 1Н); 8,57 (с, 1Н).

Пример 98. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-метоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и иодметана.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,42 (с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,75 (с, 2Н); 7,41-7,46 (м, 2Н); 7,63-7,66 (м, 2Н); 7,88 (дд, 1=4,4, 1=8,5, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н).

- 38 014873

Т.пл.=180-183°С.

Пример 99. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 0,14 г (0,32 ммоль) соединения, полученного в примере 53, 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 5 мл пиридина. Прибавляют 0,2 мл (1,6 ммоль) пивалоилхлорида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют с помощью АсОЕ!. Промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₄, затем адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью АсОЕ!/циклогексан 75/25, затем чистым АсОЕ!.

Получают 100 мг белого порошка белого цвета.

ЯМР Ή ДМСО-!₆ (300 МГц): 1,50 (с, 9Н); 2,28 (с, 3Η); 4,03 (с, 3Η); 4,20 (с, 3Η); 4,10 (с, 2Н); 7,42-

7,50 (м, 2Н); 7,67-7,75 (м, 3Η); 8,22 (с, 2Н); 8,39 (с, 1Н).

Т.пл.=239-240°С.

Пример 100. 3 -(4-Фторфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6- карбонитрил.

Работают так, как указано в синтезе 1.2В, описанном выше, с использованием гидрохлорида 1метил-2-(метиламино)-1Н-индол-5-карбонитрила, полученного в синтезе 1.5С, описанном выше, и метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты, синтез 2.12, заявка \¥О 5108398.

ЯМР '11 ДМСО-!б (300 МГц): 3,96 (с, 3Η); 4,12 (с, 3Η); 7,20 (т, 1=8,94, 2Н); 7,60 (дд, 1=8,52, 1=1,53, 1Η); 7,75 (м, 3Η); 8,39 (д, 1=1,26, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

B) Соединение В. Амид 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6карботиокислоты.

Работают так, как указано в синтезе 1.6, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3-(4фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбонитрила, и О,О'диэтилдитиофосфата.

МС: 366,16.

ЯМР '11 ДМСО-!₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Η); 4,16 (с, 3Η); 7,22 (т, 1=8,85, 2Н); 7,61 (д, 1=8,76, 1Н); 7,82 (м, 2Н); 7,91 (дд, 1=8,79, 1=1,32, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,72 (с, 1Н).

C) Соединение С. Этиловый эфир 3-[3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-карбоксимидоилсульфанил]-2-оксопропионовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 95, описанном выше, с использованием соединения В, т.е амида 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карботиокислоты, и этилбромпирувата.

МС: 480,4.

Ό) Соединение Ό. Этиловый эфир 2-[3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 95, описанном выше, с использованием соединения С, т.е. этилового эфира 3-[3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карбоксимидоилсульфанил]-2-оксопропионовой кислоты, полученного на предыдущей стадии.

МС: 462,4.

ЯМР '11 ДМСО-!₆ (300 МГц): 1,34 (т, 1=7,11, 3Η); 4,03 (с, 3Η); 4,18 (с, 3Η); 4,35 (кв, 1=7,05, 2Η); 7,23 (т, 1=8,76, 2Η); 7,74 (д, 1=8,67, 1Н); 7,82-7,93 (м, 3Η); 8,52 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8, 65 (с, 1Н).

Е) 3-(4-Фторфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Работают так, как указано в примере 95, описанном выше, с использованием соединения Ό, т.е. этилового эфира 2-[3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-4карбоновой кислоты.

Т.пл.= 154-155°С. МС: 420,19.

ЯМР '11 ДМСО-!₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Η); 4,16 (с, 3Η); 4,64 (д, 1=5,4, 2Η); 5,36 (т, 1=5,64, 1Η); 7,22 (т, 1=8,91, 2Η); 7,40 (с, 1Н); 7,69 (д, 1=8,64, 1Η); 7,80-7,90 (м, 3Η); 8,54 (д, 1=1,32, 1Н); 8,62 (с, 1Н).

Пример 101. 3 -(4-Фторфенил)-6-(4-метоксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

Растворяют 120 мг (0,286 ммоль) соединения, полученного в примере 100, описанном выше, т.е. 3(4-фторфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, в 3 мл ЭМЕ. Прибавляют 17 мг (0,429 ммоль) 60%-го ΝαΗ, а также на шпателе вводят дибензо-18-краун-6эфир. После перемешивания в течение 5 мин добавляют 27 мкл (0,42 9 ммоль) иодметана. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор NаΗСО₃, экстрагируют с помощью АсОЕ!, затем с ί.Ή₂Ο₂ и упаривают досуха без сушки. Обрабатывают остаток при помощи МеОН, фильтруют белый осадок, промывают его МеОН затем минимальным количеством Е!₂О. Получают 94 мг порошка белого цвета.

- 39 014873

Т.пл.=222-223°С. МС: 434,11.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,37 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,54 (с, 2Н); 7,22 (т, 1=8,61, 2Н);

7,55 (с, 1Н); 7,69 (д, 1=8,61, 1Н); 7,82-7,90 (м, 3Н); 8,55 (с, 1Н); 8,63 (с, 1Н).

Пример 102. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(4-метоксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 95, описанном выше, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и иодметана.

Т.пл.=318-322°С. МС: 484,07.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,35 (с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 4,52 (с, 2Н); 7,40-7,50 (м, 2Н); 7,52 (с, 1Н); 6,67 (д, 1=1,8, 1Н); 7,71 (д, 1=8,64, 1Н); 7,86 (дд, 1=8,61, 1=1,74, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,47 (д, 1=1,56, 1Н).

Пример 103. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(4-этоксиметилтиазол-2-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 95, описанном выше, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и иодэтана.

Т.пл.=248-250°С. МС: 498,2.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,17 (т, 1=6,96, 3Н); 3,56 (кв, 1=6,96, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 4,56 (с, 2Н); 7,40-7,56 (м, 3Н); 7,72 (д, 1=10,5, 2Н); 7,88 (д, 1=7,71, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н).

Пример 104. (3-Хлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

A) Соединение А: 3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.2В, описанном выше, с использованием гидрохлорида метил(1-метил-1Н-индол-2-ил)-амина (полученного в соответствии с условиями, описанными в заявке АО 2004/041817) и метилового эфира 3-диметиламино-2-(4-хлорфенил)-акриловой кислоты, синтез 2.8, заявка АО 2005/108398.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,99 (с, 3Н); 4,10 (с, 3Н); 7,15-7,30 (м, 2Н); 7,41 (м, 2Н); 7,57 (д, 1=7,86, 1Н); 7,79 (м, 2Н); 7,90 (дд, 1=7,74, 1=1,05, 1Н); 8,42 (с, 1Н).

B) Соединение В. 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9В, описанном выше, с использованием соединения А, 3-(4хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и ацетилхлорида.

C) Соединение С. (4-Хлорфенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6ацетил-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и реактива Бредерика.

Ό) (4-Хлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения 3-(4хлорфенил)-6-(3 -диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-она и гидразинмоногидрата.

Т.пл.=340-341°С. МС: 389,17.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 6,73 (с, 1Н); 7,45 (д, 1=8,52, 2Н); 7,62 (м, 1Н); 7,77 (м, 2Н); 7,85 (д, 1=8,31, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 8,51 (м, 1Н), 12,80/13,20 (шс, М/м, 1Н).

Пример 105. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-пиперидин-1-илметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-6ил]-4 -пиперидин-1-илбутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10Е, т.е. 6-ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол2-она, и метилового эфира пиперидин-1-илуксусной кислоты.

МС: 524,19.

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-пиперидин-1-илметил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 80, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-6-ил]-4-пиперидин-1 -илбутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,50 (м, 6Н); 2,37 (Ъс, 4Н); 3,50 (шс, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 6,58 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,69 (м, 3Н); 8,30 (м, 2Н); 12,62/12,89 (С/с, 1Н).

Т.пл.=228-235°С.

Пример 106. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1-метил-5-пиперидин-1-илметил1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-она.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 105, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(5-пиперидин-1-илметил-2Н-пиразол-3-ил)- 40 014873

1.9- дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

ЯМР Ί1 ДМСО-1₆ (300 МГц): 1,78 (м, 6Н); 2,90 (м, 2Н); 3,42 (м, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 4,26 (м, 2Н); 6,89 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,70 (м, 3Н); 8,20 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 10,42 (с, 1Н).

Т.пл.=203-208°С.

Пример 107. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(5-этоксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 82, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и иодэтана.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 1,16 (т, 1=6,99, 3Н); 3,50 (кв, 1=6,99, 2Н); 3,83 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,53 (с, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,60 (д, 1=8,64, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 8,28 (с, 2Н).

Т.пл.=137-142°С.

Пример 108. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[2-этил-5-(2-пирролидин-1-илэтоксиметил)-2Нпиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 61, 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-этил-5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-

1.9- дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и хлорэтилпирролидина.

ЯМР Ή ДМСО-1₆ (300 МГц): 1,27 (т, 1=4,17, 3Н); 1,87 (м, 4Н); 3,02 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 3,50 (м, 2Н); 3,78 (м, 4Н; 4,04 (с, 3Н); 4,13 (кв, 1=7,23, 2Н); 4,21 (с, 3Н); 4,52 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1=1,5, 1=8,5, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,73 (м, 2Н); 7,99 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Т.пл.: 125-130°С.

Пример 109. 6-(4-Аминометилтиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо [2,3 Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. Амид 3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6карботиокислоты.

Работают так, как указано в синтезе 1.6, описанном выше, с использованием 3-(2,4-дихлорфенил)-1метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2, 3-Ь]индол-6-карбонитрила (ЯМР ¹Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 3,70 (с, 3Н); 7,47 (м,2Н); 7,63(м, 3Н); 8,27 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 12,69 (с, 1Н)), и О,О'-диэтилдитиофосфата.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 3,70 (с, 3Н); 7,46 (м, 3Н); 7,69 (с, 1Н); 7,87 (д, 1=8,52, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 9,38/9,69 (2с, 2Н); 12,39 (с, 1Н).

B) Соединение В. 6-(4-Хлорметилтиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 75 с использованием соединения А, т.е. амида 3-(2,4дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-карботиокислоты и 1,3-дихлорацетона.

ЯМР ^!Н Д\1СО-с1. (300 МГц): 3,71 (с, 3Н); 4,87 (с, 2Н); 7,47 (м, 2Н); 7,57 (д, 1=8,4, 1Н); 7,70 (м, 2Н); 7,85 (дд, 1=1,8, 1=8,4, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 12,39 (с, 1Н).

C) Соединение С. 6-(4-Азидометилтиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 75 с использованием соединения В, т. е. 6-(4-хлорметилтиазол2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

МС: 481,2.

Ό) 6-(4-Аминометилтиазол-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2он.

Работают так, как указано в примере 75 с использованием соединения С, т. е. 6-(4-азидометилтиазол-2-ил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1 -метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

ЯМР ^!Н ДМСО-1₆ (300 МГц): 3,70 (с, 3Н); 3,89 (с, 2Н); 7,37 (с, 1Н); 7,53 (м, 3Н); 7,68 (с, 1Н); 7,82 (д, 1=8,4, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н).

Т.пл.: 205-210°С.

Пример 110. 3-(4-Фторфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 1-(Аминоакрилоил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 72В, т.е. 6-ацетил-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2она, и реактива Бредерика.

B) Соединение В. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 40, описанном выше, с использованием соединения А, т. е. 1(аминоакрилоил)-3 -(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и гидразингидрата.

C) 3 -(4-Фторфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]

- 41 014873 индол-2-он.

Растворяют 303 мг (0,81 ммоль) соединения В, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 8 мл ЭМР. Прибавляют 50 мг (1,22 ммоль) 60%-го №1Н, а также вводят на шпателе дибензо-18-краун-6-эфир. После перемешивания в течение 5 мин добавляют 73 мкл (0,89 ммоль) бромметилметилового эфира. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор ΝαΉΠ03, экстрагируют с помощью Ас0Е1, сушат над Мд§0₄, фильтруют и упаривают досуха и адсорбируют на диоксиде кремния. Смесь обогащают изомером (бета) путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан 70/30 (получаемое отношение: 62/38 бета/альфа), затем второй хроматографической очисткой на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан 60/40.

Получают 215 мг кристаллов желтого цвета (67/33 бета/альфа).

МС: 417,2.

ЯМР Ή ДМСО-сР (300 МГц): 3,29/3,30 (с, м/М, 3Н); 4,01/4,02 (с, М/м, 3Н); 4,14/4,17 (с, М/м, 3Н); 5,42/5,43 (с, М/м, 2Н); 6,54/6,83 (д, м/М, 1=1,71, 1=2,34, 1Н); 7,22 (м, 2Н); 7,50 (м, 1/3Н); 7,61 (м, 1Н); 7,72 (д, 1=8,55, 1/3Н); 7,76-7,90 (м, 8/3Н); 7,96 (д, М, 1=2,31, 2/3Н); 8,14/8,40 (м, м/М, 1Н); 8,42/8,50 (с, м/М, 1Н).

Вторая хроматография позволяет получить бета производное в чистом виде.

Пример 111. 3-(4-Хлорфенил)-6-( 1-метоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 110, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 105, т.е. (4-хлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-она, и бромметилметилового эфира.

Т.пл.=245-247°С. МС: 433,25.

ЯМР Ή ДМСО-сР (300 МГц): 3,30 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 5,42 (с, 2Н); 6,83 (д, 1=1,83, 1Н); 7,44 (д, 1=8,4, 2Н); 7,62 (д, 1=8,52, 1Н); 7,78 (д, 1=8,79, 1Н); 7,87 (д, 1=8,43, 2Н); 7,96 (д, 1=1,89, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н).

Пример 112. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-пропионил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.1Е, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 63А, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и пропионилхлорида.

ЯМР Ί1 ДМСО-сР (300 МГц): 1,13 (т, 1=7,2, 3Н); 3,10 (кв, 1=7,2, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 7,23 (т, 1=8,9, 2Н); 7,66 (д, 1=8,7, 1Н); 7,80-7,90 (м, 3Н); 8,56 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н).

B) Соединение В. 6-(3-Диметиламино-2-метилакрилоил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-фторфенил)-1,9-диметил-6-пропионил-1,9-дигидропиридо[2, 3-Ь]индол-2-она и реактива Бредерика.

ЯМР Ή ДМСО-сР (300 МГц): 2,05 (с, 3Н); 2,98 (с, 6Н); 4,01 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 6,91 (с, 1Н); 7,171,28 (м, 3Н); 7,55 (д, 1=8,4, 1Н); 7,78-7,83 (м, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н).

C) 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 40, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6(3 -диметиоамино-2-метилакрилоил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и гидразингидрата.

ЯМР Ή ДМСО-сР (300 МГц): 2,24 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 7,21 (т, 1=8,9, 2Н); 7,48-7,55 (м, 2Н); 7,65 (д, 1=8,6, 1Н); 7,78-7,83 (м, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н).

Т.пл.=311-312°С.

Пример 113. 3-(4-Фторфенил)-6-(1-метоксиметил-4-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 112, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и бромметилметилового эфира.

ЯМР Ί1 ДМСО-сР (300 МГц): 4,00 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 4,49 (д, 1=5,6, 2Н); 5,35 (т, 1=5,6,1Н); 7,417,49 (м, 3Н); 7,56 (д, 1=8,6, 1Н); 7,68-7,71 (м, 2Н); 8,19 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н).

Т.пл.: 166-168°С.

Пример 114. 4-[3-(4-Хлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

А) Соединение А. 6-(2-Бромацетил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.1, описанном выше, исходя из соединения, полученного в примере 104А, т.е. 3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и бромацетилхлорида.

- 42 014873

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,96 (с, 2Н); 7,47 (м, 2Н); 7,74(4 1=8,7, 1Н); 7,84 (м, 2Н); 7,94 (дд, 1=1,7, 1=8,7, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н).

В) 4-[3-(4-Хлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 8, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 6-(2бромацетил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она и 2-амино-2-тиоксоэтилпивалата.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,23 (с, 9Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 5,47 (с, 2Н); 7,45 (д, 1=8,7, 2Н); 7,65 (д, 1=8,7, 1Н); 7,87 (м, 3Н); 8,05 (с, 1Н); 8,54 (м, 2Н).

Т.пл.=225-228°С.

Пример 115. 3-(4-Хлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 9, описанном выше, исходя из соединения, полученного в примере 114, т.е. 4-[3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]тиазол-2-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,82 (д, 1=4,53, 2Н); 6,10 (шс, 1Н); 7,44 (д, 1=8,7, 2Н); 7,65 (д, 1=8,7, 1Н); 7,88 (м, 3Н); 7,94 (с, 1Н); 8,53 (м, 2Н).

Т.пл.: 256-260°С.

Пример 116. 6-(2-Аминотиазол-4-ил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Работают так, как указано в примере 21, описанном выше, исходя из соединения, полученного в примере 114А, т.е. 6-(2-бромацетил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и тиомочевины.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 6,93 (с, 1Н); 6,99 (шс, 2Н); 7,45 (д, 1=8,4, 2Н); 7,57 (д, 1=8,7, 1Н); 7,76 (д, 1=8,4, 1Н); 7,85 (д, 1=8,7, 2Н); 8,36 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Т.пл.: 320-232°С (разл.).

Пример 117. 6-(5-Этоксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(4-Фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]бутан-1,3-дион.

Работают так, как указано в примере 59, описанном выше, исходя из соединения, полученного в примере 72А, т.е. 6-ацетил-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и этилэтоксиацетата.

МС: 435,24.

B) 6-(5-Этоксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 43, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-фторфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]бутан-1,3-диона, и гидразинмоногидрата.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,15 (т, 1=7,0, 3Н); 3,51 (кв, 1=7,0, 2Н); 3,99 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,45 (д, 1=19,4, 2Н); 6,68 (с, 1Н); 7,23 (т, 1=8,85, 2Н); 7,67 (м, 4Н); 8,37 (м, 2Н); 12,82/13,03 (2с, 1Н).

Пример 118. 6-(2-Аминотиазол-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

A) Соединение А. 6-(2-Бромацетил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.1, описанном выше, исходя из соединения, полученного в примере 63А, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и бромацетилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-ае (300 МГц): 4,04 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,96 (с, 2Н); 7,25 (т, 1=8,7, 2Н); 7,75(д, 1=8,7, 1Н); 7,82 (м, 2Н); 7,94 (дд, 1=1,8, 1=8,7, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н).

B) 6-(2-Аминотиазол-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 21, описанном выше, исходя из соединения А, т. е. 6-(2бромацетил)-3 -(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и тиомочевины.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,13 (с, 3Н); 6,92 (с, 1Н); 6,99 (шс, 2Н); 7,22 (т, 1=9,0, 2Н);

7,55 (д, 1=8,4, 1Н); 7,75 (д, 1=8,4, 1Н); 7,83 (м, 2Н); 8,35 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н).

Т.пл.=265-268°С (разл.).

Пример 119. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10Е, 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(3-диметиламино-акрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Нпиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и метилгидразина.

Т.пл.: 134-136°С. МС: 437,2.

- 43 014873

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,87 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 6,39 (д, 1=1,77, 1Н); 7,48-7,52 (м, 4Н); 7,68-7,80 (м, 2Н); 8,06 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).

Пример 120. 6-(5-Этоксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 117, т.е. 6-(5-этоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и метилиодида.

ЯМР Ί1 ДМСО-й (300 МГц): 1,16 (т, 1=7,0, 3Н); 3,52 (кв, 1=7,0, 2Н); 3,84 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 4,54 (с, 2Н); 6,71 (с, 1Н); 7,23 (т, 1=9,0, 2Н); 7,56 (д, 1=8,7, 1Н); 7,72 (д, 1=8,7, 1Н); 7,85 (м, 2Н); 8,35 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н).

Т.пл.: 148-150°С.

Пример 121. 3 -(4-Хлорфенил)-6-(2-этоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 115, т.е. 3-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и иодэтана.

ЯМР Ί1 ДМСО-й (300 МГц): 1,21 (т, 1=6,9, 3Н); 3,67 (кв, 1=6,9, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,83 (с, 2Н); 7,45 (д, 1=8,7, 2Н); 7,65 (д, 1=8,7, 1Н); 7,88 (м, 3Н); 8,0 (с, 1Н); 8,54 (с, 2Н).

Т.пл.=202-206°С.

Пример 122. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1-метил-5-морфолин-4-илметил-1Нпиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 6-(5-Хлорметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2, 4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 690 мг (1,48 ммоль) соединения, полученного в примере 82, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 20 мл безводного СН₂С1₂. Прибавляют 0,62 мл (4,44 ммоль) Εΐ₃Ν и 0,32 мл метансульфонилхлорида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Адсорбируют реакционную среду на диоксиде кремния и очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ΑсΟΕί/циклогексан 75/25, затем ΑсΟΕΐ.

Получают 400 мг порошка белого цвета.

ЯМР '11 ДМСО-й (300 МГц): 3,89 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,77 (с, 3Н); 4,97 (с, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,70 (м, 3Н); 8,29 (с, 2Н).

B) гидрохлорид 3-(2,4-Дихлорфенил)- 1,9-диметил-6-(1-метил-5-морфолин-4-илметил-1Н-пиразол-3 ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она.

Растворяют 100 мг (0,2 ммоль) соединения А, т.е. 6-(5-хлорметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2,4дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 5 мл безводного ΌΜΕ. Прибавляют 55 мг (0,4 ммоль) К₂СО₃ и 22 мкл (0,25 ммоль) морфолина. Нагревают при 80°С в течение ночи. Снижают температуру до комнатной и выливают в воду. Экстрагируют при помощи ΑсΟΕΐ. Промывают органическую фазу насыщенным раствором ΝαΟ1. Сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ΑсΟΕί/ΜеΟΗ 95/05. Растворяют полученный продукт в ΑсΟΕΐ и прибавляют 0,5 мл насыщенного раствора НС1 в смеси Εΐ₂Ο/петролейный эфир. Фильтруют образующийся осадок и промывают эфиром. Обрабатывают при помощи МеОН и выпаривают досуха.

Получают 40 мг белого порошка белого цвета.

ЯМР '11 Пиридин (300 МГц): 2,28 (т, 1=4,5, 4Н); 3,35 (с, 2Н); 3,55 (т, 1=4,5, 4Н); 3,73 (с, 3Н); 3,77 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 6,73 (с, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,98 (с, 1Н); 8,09 (дд, 1=1,6, 1=8,5, 1Н).

Т.пл.= 225-230°С (разл.).

Пример 123. Гидрохлорид 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[1-метил-5-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-пиразол-3-ил]- 1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 100 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного в примере 122А, т.е. 6-(5-хлорметил-1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2, 4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 6 мл безводного ТНЕ и 1 мл ΝΜΡ. Прибавляют 55 мг (0,4 ммоль) К2СО3 и 28 мкл (0,25 ммоль) Νметилпиперазина. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Снижают температуру до комнатной и выливают в воду. Экстрагируют при помощи ΑсΟΕΐ. Сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают досуха. Растворяют полученный продукт в 5 мл ΑсΟΕΐ и прибавляют 0,5 мл насыщенного раствора НС1 в смеси Εΐ₂Ο/петролейный эфир. Фильтруют образовавшийся осадок и промывают эфиром. Обрабатывают при помощи МеОН и выпаривают досуха.

Получают 65 мг порошка бежевого цвета.

ЯМР Ή ДМСО-й (300 МГц): 2,55 (с, 3Н); 2,83 (шс, 4Н); 3 (шс, 4Н); 3,39 (с, 2Н); 3,74 (с, 3Н); 3,77 (с, 3Н); 3,80 (с, 3Н); 6,65 (с, 1Н); 7,29 (м, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 8 (с, 1Н); 8,08 (дд, 1=1,5, 1=8,5, 1Н).

Т.пл.= 235-241°С (разл.).

Пример 124. Гидрохлорид 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-{1-метил-5-[(2-морфолин-4-илэтил

- 44 014873 амино)метил]-1Н-пиразол-3 -ил}-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 122, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 122А, т.е. 6-(5-хлорметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и аминоэтилморфолина.

ЯМР ' Н ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,38 (шс, 4Н); 2,85 (т, 1=5,9, 2Н); 3,28 (т, 1=5,9, 2Н); 3,46 (т, 1=4,5, 4Н); 3,71 (с, 3Н); 3,75 (с, 3Н); 4,05 (с, 3Н); 4,50 (с, 2Н); 7,30 (м, 3Н); 7,50 (м, 2Н); 7,88 (с, 1Н); 7,98 (м, 1Н); 8,50 (с, 1Н).

Т.пл.=233-237°С (разл.).

Пример 125. 6-[ 1 -(2-Циклопропилметоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил]-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 51, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и (бромметил)циклопропана.

Т.пл .= 164-165°С. МС: 521,11.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 0,15 (м, 2Н); 0,43 (м, 2Н); 0,97 (м, 1Н); 3,24 (д, 1=6,78, 2Н); 3,79 (т, 1=5,43, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,29 (т, 1=5,4, 2Н); 6,69 (д, 1=2,25, 1Н); 7,40-7,51 (м, 2Н); 7,61 (д, 1=8,61, 1Н); 7,68 (д, 1=1,62, 1Н); 7,73 (м, 2Н); 8,28 (м, 2Н).

Пример 126. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-{1-[2-(2-этоксиэтокси)-этил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,9-диметил-

1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 51, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и 2-бромэтилэтилового эфира.

Т.пл.= 164-170°С. МС: 539,04.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,06 (т, 1=6,99, 3Н); 3,34-3,42 (м, 2Н); 3,43-3,50 (м, 2Н); 3,50-3,55 (м, 2Н); 3,81 (т, 1=5,31, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,13 (с, 3Н); 4,29 (т, 1=5,25, 2Н); 6,69 (м, 1Н); 7,40-7,51 (м, 2Н); 7,60 (д, 1=8,61, 1Н); 7,68 (д, 1=1,5, 1Н); 7,70-7,80 (м, 2Н); 8,27 (м, 2Н).

Пример 127. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[5-(2-этоксиэтоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 82, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-она, и 2-хлорэтилэтилового эфира.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,10 (т, 1=6,99, 3Н); 3,45 (кв, 1=6,99, 2Н); 3,53 (м, 4Н); 4,83 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,56 (с, 2Н); 6,70 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,61 (д, 1=8,7, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 8,28 (с, 2Н).

Т.пл.: 82-86°С.

Пример 128. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-{2-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]тиазол-4-ил }-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ] индол-2-она.

A) Соединение А. 6-(2-Хлорметилтиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 122А с использованием соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2она.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,18 (с, 3Н); 5,16 (с, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,66-7,69 (м, 2Н); 7,90 (дд, 1=1,7, 1=8,6, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,47 (д, 1=1,5, 1Н).

B) Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-{2-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]тиазол4-ил}-1, 9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-она.

Работают так, как указано в примере 122, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 6(2-хлорметилтиазол-4-ил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-она, и аминоэтилморфолина.

Т.пл.: 205-210°С (разл.).

ЯМР 1Н ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,53-3,64 (м, 8Н); 3,75-3,92 (м, 4Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 4,70 (с, 2Н); 7,43-7,46 (м, 2Н); 7,68-7,71 (м, 2Н); 7,98 (д, 1=8,9, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 10,05 (м, 1Н).

Пример 129. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[1-(2-метоксиэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-2-она, и метоксиэтоксиметилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,18 (с, 3Н); 3,37-3,40 (м, 2Н); 3,57-3,61 (м, 2Н); 3,98 (с, 3Н); 4,14 (с, 3Н); 5,44 (с, 2Н); 6,77 (с, 1Н); 7,40-7,43 (м, 2Н); 7,59 (д, 1=8,6, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,75 (д, 1=8,5, 1Н); 7,90 (д, 1=2,2, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н).

Т.пл.: 162-163°С.

- 45 014873

Пример 130. 3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-морфолин-4-илметилтиазол-4-ил)- 1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 122, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 128А, т.е. 6-(2-хлорметилтиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и морфолина.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,54 (м, 4Н); 3,60-3,63 (м, 4Н); 3,88 (с, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 7,42-7,49 (м, 2Н); 7,63-7,68 (м, 2Н); 7,87 (д, 1=8,6, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 8,27 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Т.пл.: 213-214°С.

Пример 131. 3-(4-Хлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-он.

А) Соединение А. 3-(4-Хлорфенил)-1,9-диметил-6-пропионил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9В, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 104А, т.е. 3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и пропионилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,13 (т, 1=7,2, 3Н); 3,10 (кв, 1=7,2, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 7,41 (д, 1=8,5, 2Н); 7,65 (д, 1=8,7, 1Н); 7,83-7,90 (м, 3Н); 8,60 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н).

Β) Соединение В. 6-(3-Диметиламино-2-метилакрилоил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-хлорфенил)-1,9-диметил-6-пропионил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и реактива Бредерика.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,03 (с, 3Н); 2,97 (с, 6Н); 3,99 (с, 3Н); 4,12 (с, 3Н); 6,99 (с, 1Н); 7,25 (дд, 1=1,5, 1=8,4, 1Н); 7,40 (д, 1=8,6, 2Н); 7,54 (д, 1=8,5, 1Н); 7,80 (д, 1=8,6, 2Н); 7,95 (д, 1=1,2, 1Н); 8,54 (с, 1Н).

С) 3-(4-Хлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6(3 -диметиламино-2-метилакрилоил)-3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и гидразингидрата.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,25 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 7,21-7,56 (м, 4Н); 7,65 (д, 1=8,6, 1Н); 7,83 (д, 1=8,6, 2Н); 8,15 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н).

Т.пл.=271-273°С.

Пример 132. 3 -(4-Хлорфенил)-6-( 1-метоксиметил-4-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 131, т.е. 3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и бромметилметилового эфира.

ЯМР Ή ДМСО-ф (300 МГц): 2,27 (с, 3Н); 3,29 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 5,35 (с, 2Н); 7,43 (д, 1=8,6, 2Н); 7,58-7,66 (м, 2Н); 7,76 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,6, 2Н); 8,21 (с, 1Н) ; 8,58 (с, 1Н).

Т.пл.=205-207°С.

Пример 133. 6-(1 -Этил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 72, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и иодэтана.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,40 (т, 1=7,2, 3Н); 3,99 (с, 3Н); 4,11-4,18 (м, 5Н); 6,67 (д, 1=2,1, 1Н); 7,16-7,22 (м, 2Н); 7,55 (д, 1=8,6, 1Н); 7,70-7,84 (м, 4Н); 8,33 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н).

Т.пл.=178-182°С.

Пример 134. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо [2,3-Ь] индол-6-ил]-пиразол-1 -карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и 2-метоксиэтилхлорформиата.

Т.пл.= 151-153°С. МС: 524,95.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,31 (с, 3Н); 3,70 (т, 1=4,5, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 4,55 (т, 1=4,2, 2Н); 7,11 (д, 1=2,79, 1Н); 7,40-7,50 (м, 2Н); 7,70 (м, 2Н); 7,87 (д, 1=8,7, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,40 (д, 1=2,76, 1Н); 8,46 (с, 1Н).

Пример 135. Изопропиламид 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-6-ил] пиразол-1 -карбоновой кислоты.

Растворяют 100 мг (0,24 ммоль) соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-

1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 4 мл хлороформа. Добавляют 232 мкл (2,36 ммоль) изопропилизоцианата, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлаждают, затем добавляют Ек₂О, фильтруют и промывают минимальным количеством Ек₂О.

Получают 96 мг порошка белого цвета.

- 46 014873

Т.пл.=251-253°С. МС: 508,044.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,25 (д, 1=6,51, 6Н); 4,02 (с, 4Н); 4,19 (с, 3Н); 7,01 (д, 1=2,49, 1Н); 7,40-

7,55 (м, 2Н); 7,60-7,75 (м, 2Н); 7,96 (д, 1=7,83, 1Н); 8,09 (д, 1=8,25, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 8,32 (д, 1=2,49, 1Н);

8.47 (с, 1Н).

Пример 136. 2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]индол-6-ил]пиразол-1 -карбоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и неопентилхлорформиата.

Т.пл.= 170-172°С. МС: 537,19.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,02 (с, 9Н); 4,02 (с, 3Н); 4,13 (с, 2Н); 4,19 (с, 3Н); 7,12 (д, 1=2,88, 1Н); 7,40-7,51 (м, 2Н); 7,65-7,75 (м, 2Н); 7,89 (дд, 1=8,58, 1=1,59, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,42 (д, 1=2,85, 1Н); 8,46 (д, 1=1,35, 1Н).

Пример 137. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и пивалоилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,52 (с, 9Н); 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 7,07 (с, 1Н); 7,42-7,45 (м, 2Н); 7,67-7,71 (м, 2Н); 7,87 (д, 1=8,5, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,40-8,45 (м, 2Н).

Т.пл .= 245-246°С.

Пример 138. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1-метансульфонил-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-она, и метансульфонилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,56 (с, 3Н); 3,99 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 7,09 (с, 1Н); 7,40-7,47 (м, 2Н); 7,65-7,70 (м, 2Н); 7,85 (д, 1=8,5, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,30 (д, 1=2,8, 1Н); 8,45 (с, 1Н).

Т.пл.= 267-269°С (разл.).

Пример 139. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-( 1-гидрокси-1-метиэтил)тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 21, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.2, т.е. 6-(бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и этилтиооксамата.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,36 (т, 1=7,11 , 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,42 (кв, 1=7,11 , 2Н);

7.48 (м, 2Н); 7,65-7,75 (м, 2Н); 7,94 (дд, 1=8,61, 1=1,65,1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 8,52 (д, 1=1,44, 1Н).

В) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(1-гидрокси-1 -метиэтил)-тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Растворяют 131 мг (0,25 ммоль) соединения А, т.е. этилового эфира 4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-карбоновой кислоты, в 5 мл 1,4М раствора метилмагнийбромида в толуоле. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Упаривают досуха и адсорбируют на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя при помощи СН₂С1₂ 100%, затем СН₂С1₂/МеОН 3%. Обрабатывают остаток при помощи МеОН, фильтруют и промывают при помощи МеОН.

Получают 54 мг порошка светло-бежевого цвета.

Выход 42%. Т.пл.= 268-269°С. МС: 497,95.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 1,58 (с, 6Н); 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 5,99 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,66 (м, 2Н); 7,83 (с, 1Н); 7,88 (д, 1=8,61, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Пример 140. 6-(2-Циклогексил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и гидрохлорида циклогексилгидразина.

Т.пл.=238-240°С. МС: 505,17.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,17 (шс, 3Н); 1,58 (шс, 1Н); 1,73 (шс, 2Н); 1,85 (шс, 4Н); 4,03 (с, 3Н); 4,10 (м, 1Н); 4,20 (с, 3Н); 6,28 (д, 1=1,56, 1Н); 7,28 (д, 1=8,43, 1Н); 7,40-7,55 (м, 3Н); 7,68 (д, 1=1,83, 1Н); 7,74 (д, 1=8,52, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).

Пример 141. 3 -(4-Хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

А) Соединение А. 3-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.2В, описанном выше, с использованием гидрохлорида метил(1-метил-1Н-индол-2-ил)-амина (полученного в соответствии с условиями, описанными в заявке \О

- 47 014873

2004/041817) и метилового эфира 2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты.

B) Соединение В. 6-Ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9В, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(4-хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и ацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 2,63 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 7,34 (дд, 1=8,28, 1=2,19, 1Н); 7,47 (дд, 1=10,05, 1=2,07, 1Н); 7,55 (т, 1=8,20, 1Н); 7,72 (д, 1=8,73, 1Н); 7,90 (дд, 1=8,67, 1=1,68, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=1,5, 1Н).

C) Соединение С. 3-(4-Хлор-2-фторфенил)-6-(3-диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.9С, описанном выше, с использованием соединения В, т.е. 6ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и реактива Бредерика.

МС: 437,99.

Ό) 3 -(4-Хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения С, т.е. 3(4-хлор-2-фторфенил)-6-(3 -диметиламиноакрилоил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и гидразинмоногидрата.

Т.пл.=325-326°С. МС: 406,78.

ЯМР Ί1 ДМСО-а₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 6,72 (с, 1Н); 7,34 (дд, 1=8,4, 1=1,8, 1Н); 7,47 (дд, 1=9,9, 1=1,8, 1Н); 7,55 (т, 1=8,4, 1Н); 7,62 (м, 1Н); 7,77 (шс, 2Н); 8,32 (с, 2Н); 12,80-13,20 (шс, 1Н).

Пример 142. 3 -(4-Хлор-2-фторфенил)-6-( 1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 110, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 141, т.е. 3-(4-хлор-2-фторфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и иодэтана.

Т.пл.=215-217°С. МС: 435,20.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,42 (т, 1=7,23, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 4,18 (м, 2Н); 6,69 (д, 1=2,19, 1Н); 7,33 (дд, 1=8,28, 1=1,83, 1Н); 7,46 (дд, 1=10,02, 1=1,92, 1Н); 7,51-7,65 (м, 2Н); 7,76 (м, 2Н); 8,30 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н).

Пример 143. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.10, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1,9-диметил-1,9дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и 2-гидроксиэтилгидразина.

МС: 466,85.

B) 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(2,4-дихлорфенил)-6-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-она, и иодметана.

Т.пл.= 150-154°С. МС: 481,00.

ЯМР Ή ДМСО-а₆ (300 МГц): 3,11 (с, 3Н); 3,68 (т, 1=5,52, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,27 (т, 1=5,61, 2Н); 6,35 (д, 1=1,8, 1Н); 7,38-7,50 (м, 3Н); 7,52 (д, 1=1,77, 1Н); 7,68 (д, 1=1,83, 1Н); 7,74 (д, 1=8,52, 1Н); 8,02 (д, 1=1,38, 1Н); 8,26 (с, 1Н).

Пример 144. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(1 -этоксиметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 36, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и хлорметилэтилового эфира.

ЯМР '11 ДМСО-а₆ (300 МГц): 1,09 (т, 1=7,0, 3Н); 3,52 (кв, 1=7,0, 2Н); 4,02/4,03 (С/с, 3Н); 4,17/4,20 (С/с, 3Н); 5,45 (с, 2Н); 6,51/6,80 (с/С, 1Н); 7,45-7,78 (м, 5Н); 7,94/8,10 (С/с, 1Н), 8,22-8,34 (м, 2Н).

Т.пл.=183-189°С.

Пример 145. 6-(1-Ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-она, и ацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМС0-а₆ (300 МГц): 2,72 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 7,15 (д, 1=2,85, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,71 (м, 2Н); 7,91 (д, 1=8,55, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,47 (м, 2Н).

- 48 014873

Т.пл.=256-260°С (разл.).

Пример 146. 6-(2-Аминометилтиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А: бензиловый эфир{4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-илметил}карбаминовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 8, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.2, т.е. 6-(бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и Ν-бензилоксикарбонилглицинтиоамида.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н) ; 4,55 (д, 6=6,15, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 7,32-7,46 (м, 7Н); 7,67 (м, 2Н); 7,88 (м, 2Н); 8,25 (с, 2Н); 8,44 (с, 1Н).

B) 6-(2-Аминометилтиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-он.

Растворяют 780 мг (1,3 ммоль) соединения А, т.е. бензилового эфира{4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-илметил}-карбаминовой кислоты, в 12 мл трифторуксусной кислоты. Добавляют 8 мл (10,3 ммоль) тиоанизола и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Выливают насыщенный раствор К₂СО₃ и экстрагируют при помощи АсОЕЕ Адсорбируют на диоксиде кремния органическую фазу и очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя при помощи АсОЕЕ затем смесью АсОЕ1/МеОН/ХН₃ 90/10/1.

Получают 100 мг порошка бледно-желтого цвета.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 4,01 (с, 3Н); 4,07 (с, 2Н); 4,17 (с, 3Н); 7,47 (м, 2Н); 7,67 (м, 2Н); 7,87 (м, 2Н); 8,27 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Т.пл.= 176-180°С.

Пример 147. Ы-{4-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6ил]-тиазол-2-илметил}-метансульфонамид.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 146, т.е. 6-(2-аминометилтиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и метансульфонилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 3,03 (с, 3Н); 4,02 (с, 3Н); 4,19 (с, 3Н); 4,54 (с, 2Н); 7,47 (м, 2Н); 7,69 (м, 2Н); 7,90 (дд, 1М1,8, 1=8,7, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 8,10 (шс, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,46 (с, 1Н).

Т.пл.=164-169°С.

Пример 148. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-метоксиметоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и бромметилметилового эфира.

Т.пл. 160-164°С.

ЯМР Ί1 ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,28 (с, 3Н); 3,35 (с, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,83 (м, 2Н); 7,437,46 (м, 2Н); 7,65-7,68 (м, 2Н); 7,88-7,91 (дд, 1=1,5, 8,6, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,46 (д, 1=1,2, 1Н).

Пример 149. 6-(2-Циклопропилметоксиметилтиазол-4-ил)-3 -(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 10, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и бромметилциклопропана.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 0,20-0,25 (м, 2Н); 0,49-0,52 (м, 2Н); 1,03-1,11 (м, 1Н); 3,43 (д, 1=6,8, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,17 (с, 3Н); 4,83 (с, 2Н); 7,43-7,46 (м, 2Н); 7,65-7,68 (м, 2Н); 7,89 (дд, 1=1,6, 1=8,6, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,27 (с, 1Н); 8,46(д,1=1,4, 1Н).

Пример 150. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(2-метоксиэтиламино)тиазол-4-ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 21, описанном выше, с использованием соединения, полученного в синтезе 1.2, т.е. 6-(бромацетил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и 1-(2-метоксиэтил)-2-тиомочевины.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,30 (с, 3Н); 3,53 (м, 4Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 6,94 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,56-7,80 (м, 4Н); 8,23 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н).

Пример 151. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-6-(2-этил-2Н-пиразол-3 -ил)-1 -метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

А) Соединение А. 6-Ацетил-3-(2,4-дихлорфенил)-9-дифторметил-1-метил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-он.

Растворяют 460 мг (1,19 ммоль) соединения, полученного в синтезе 1.9А, т.е. 6-ацетил-3-(2,4дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь] индол-2-она, в 7 мл ОМЕ и 2 мл воды. Добавляют 543 мг (1,67 ммоль) карбоната цезия и 419 мг (2,75 ммоль) хлордифторацетата натрия. Нагревают при 100°С в течение 48 ч. Снижают температуру до комнатной. Выливают реакционную среду в воду, фильтруют образовавшийся осадок и промывают водой. Обрабатывают смесью АсОЕЕМеОН и адсорбируют

- 49 014873 на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан 50/50, затем при помощи Ас0Е1.

Получают 170 мг порошка бежевого цвета.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 2,65 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 7,50 (м, 2Н); 7,73 (д, 1=2,1, 1Н); 7,89 (м, 2Н); 8,40 (т, 1=59, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н).

B) Соединение В. 3-(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-6-((Е)-3-диметиламиноакрилоил)-1-метил-

1.9- дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в синтезе 1.10, описанном выше, исходя из соединения А, т.е. 6-ацетил-3(2,4-дихлорфенил)-9-дифторметил-1-метил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она и реактива Бредерика.

C) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-6-(2-этил-2Н-пиразол-3 -ил)-1 -метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, исходя из соединения В, т.е. 3-(2,4дихлорфенил)-9-дифторметил-6-((Е)-3-диметиламиноакрилоил)-1-метил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол2-она, и этилгидразиноксалата.

ЯМР '11 ДМСО-6₆ (300 МГц): 1,29 (т, 1=7,2, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 4,17 (д, 1=7,2, 2Н); 6,38 (с, 1Н); 7,44 (м, 4Н); 7,72 (д, 1=2,1, 1Н); 7,86 (д, 1=8,1, 1Н); 8,09 (д, 1=1,5, 1Н); 8,40 (т, 1=60, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Пример 152. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(1-гидроксиэтил)-тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 4-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол6-ил]-тиазол-2-карбальдегид.

Суспензируют 258 мг (0,548 ммоль) соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4дихлорфенил)-6-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 10 мл СНС13. Добавляют 177 мг (0,82 ммоль) хлорхромата пиридиния (РСС). Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Переносят реакционную среду непосредственно в колонку с диоксидом кремния и очищают смесь, элюируя при помощи Ас0Е1 100%.

Получают 163 мг порошка желтого цвета. МС: 468,01.

ЯМР '11 ДМСО-6₆ (300 МГц): 4,02 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 7,47 (м, 2Н); 7,69 (с, 1Н); 7,74 (д, 1=8,64, 1Н); 8,00 (д, 1=8,55, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,59 (с, 2Н); 10,03 (с, 1Н).

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-( 1-гидроксиэтил)-тиазол-4-ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 139, описанном выше, используя соединение А, т.е. 4-[3-(2,4дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]-тиазол-2-карбальдегида, и метилмагнийбромида.

Т.пл.=280-285°С. МС: 484,3.

ЯМР Ή ДМСО-6₆ (300 МГц): 1,51 (д, 1=6,45, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 4,99 (м, 1Н); 6,15 (д, 1=4,89, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,67 (м, 2Н); 7,87 (м, 2Н); 8,26 (с, 1Н); 8,44 (д, 1=1,29, 1Н).

Пример 153. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(2-фторметилтиазол-4-ил)-1, 9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3Ь]индол-2-он.

Растворяют 150 мг (0,319 ммоль) соединения, полученного в примере 9, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 3 мл СН2С12. Добавляют при 0°С 51 мкл трифторида (диэтиламино)сульфида (ОА8Т). Перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Добавляют снова 100 мкл ЭАЗТ (при наличии исходного продукта) и перемешивают при комнатной температуре дополнительно 16 ч. Добавляют Н₂0, экстрагируют при помощи СН₂С1₂, сушат над Мд§0₄, фильтруют и упаривают досуха с адсорбцией на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью Ас0Е1/циклогексан 40%, затем смесью Ас0Е1/циклогексан 30%. Обрабатывают остаток при помощи МеОН, фильтруют осадок, промывают его при помощи МеОН, затем минимальным количеством Е1₂0.

Получают 50 мг порошка бледно-желтого цвета. Т.пл.=259-260°С. МС: 471,95.

ЯМР '11 ДМСО-6₆ (300 МГц): 3,99 (с, 3Н); 4,15 (с, 3Н); 5,66-5,81 (м, 2Н); 7,43 (м, 2Н); 7,66 (м, 2Н); 7,89 (д, 1=8,58, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н).

Пример 154. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Растворяют 209 мг (0,49 ммоль) соединения, полученного в примере 47, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-

1.9- диметил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, в 3 мл ОМЕ. Прибавляют 30 мг (0,74 ммоль) 60%-го №1Н и на кончике шпателя -дибензо-18-краун-6-эфира. Затем прибавляют 80 мкл бромметилметилового эфира. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Выливают реакционную среду в воду, затем экстрагируют при помощи Ас0Е1, сушат над Мд§0₄, фильтруют и выпаривают досуха с адсорбцией на диоксиде кремния. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя с градиентом смеси Ас0Е1/циклогексан 50%, затем Ас0Е1/циклогексан 40% и, в заключение, Ас0Е1 100%. Растирают остаток в МеОН с получением твердого вещества бежевого цвета.

Получают 28 мг порошка бежевого цвета. Т.пл.=173-176°С. МС: 467,84.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 3,28 (с, 3Н); 3,99 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 5,64 (с, 2Н); 7,44 (м, 2Н); 7,66

- 50 014873 (м, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,78 (м, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н).

Пример 155. Диметиламид 3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3Ь]индол-6-ил]пиразол-1-сульфоновой кислоты.

Работают так, как указано в примере 99, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и диметилсульфамоилхлорида.

ЯМР '11 ДМСО-б₆ (300 МГц): 2,92 (с, 6Н); 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 7,09 (д, 1=3, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,70 (м, 2Н); 7,85 (дд, 1=1,5, 1=8,6, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,45 (с, 1Н).

Пример 156. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-( 1 -фтор-1-метилэтил)тиазол-4-ил]- 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь] индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 153, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 139.

Пример 157. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 37, описанном выше, используя соединение, полученное в синтезе 1.10 и 2-гидроксиэтилгидразин.

Т.пл.=204-206°С. МС: 467,3.

ЯМР '11 ДМСО-бе (300 МГц): 3,75 (кв, 1=5,7, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,16 (м, 2Н); 4,20 (с, 3Н); 4,91 (т, 1=5,31, 1Н); 6,35 (д, 1=1,74, 1Н); 7,40-7,50 (м, 3Н); 7,51 (д, 1=1,77, 1Н); 7,69 (д, 1=1,89, 1Н); 7,72 (м, 1Н); 8,05 (д, 1=1,26, 1Н); 8,26 (с, 1Н).

Пример 158. 3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-{1-[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 101, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 51, описанном выше, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3ил]- 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и 1-(2-хлорэтил)пирролидина.

Пример 159. 3-(2,4-Дихлорфенил)-6-[1-(2-метоксиацетил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]- 1,9-диметил-

1.9- дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 70, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 53, описанном выше, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-

1.9- дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и метоксиацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 2,3 (с, 3Н); 3,42 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,92 (с, 2Н); 7,437,50 (м, 2Н); 7,68-7,75 (м, 3Н); 8,25 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н).

Пример 160. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-6-[1 -(2-метоксиацетил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 70, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и метоксиацетилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,44 (с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,98 (с, 2Н); 7,18 (д, 1=2,7, 1Н);

7,48 (м, 2Н); 7,70 (м, 2Н); 7,90 (дд, 1=1,5, 1=8,6, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,50 (м, 2Н).

Т.пл.=243-247°С.

Пример 161. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-6-(1-этил-1Н-пиразол-3 -ил)-1-метил-1,9-дигидролиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

A) Соединение А. 3-(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-1-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9- дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 40, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 151В, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-9-дифторметил-6-((Е)-3-диметиламиноакрилоил)-1-метил-

1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и гидразинмоногидрата.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 3,86 (с, 3Н); 6,75 (с, 1Н); 7,51 (м, 2Н); 7,74 (м, 4Н); 8,35 (т, 1=57, 1Н); 8,41 (с, 2Н); 12,89 (с, 1Н).

B) 3 -(2,4-Дихлорфенил)-9-дифторметил-6-(1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-1 -метил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 110, описанном выше, с использованием соединения А, т.е. 3(2,4-дихлорфенил)-9-дифторметил-1 -метил-6-( 1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и иодэтана.

Пример 162. 5-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил]2-метил-2Н-пиразол-3- илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Работают так, как указано в примере 70, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 82, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-6-(5-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-

1,9-дигидропиридо[2,3-Ь]индол-2-она, и пивалоилхлорида.

ЯМР Ή ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,17 (с, 9Н); 3,86 (с, 3Н); 4,01 (с, 3Н); 4,16 (с, 3Н); 5,18 (с, 2Н); 6,76 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,62 (д, 1=8,4, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 8,29 (м, 2Н).

Т.пл.=145-150°С.

- 51 014873

Пример 163. 6-[1-(2,2-Диметилпропионил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-

1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 70, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 53, т.е. 3-(4-фторфенил)-1,9-диметил-6-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-она, и пивалоилхлорида.

ЯМР ^!Н ДМСО-б₆ (300 МГц): 1,48 (с, 9Н); 2,28 (с, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 4,13 (с, 3Н); 7,16-7,22 (м, 2Н); 7,66-7,79 (м, 4Н); 8,22 (д, 1=4,02, 2Н); 8,50 (с, 1Н).

Пример 164. 3 -(2,4-Дихлорфенил)-1,9-диметил-6-[1-(3,3,3-трифторпропионил)-1Н-пиразол-3 -ил]-

1,9-дигидропиридо [2,3-Ь]индол-2-он.

Работают так, как указано в примере 70, описанном выше, с использованием соединения, полученного в примере 39, т.е. 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,9-дигидропиридо[2,3-Ь] индол-2-она, и 3,3,3-трифторпропионилхлорида.

ЯМР ^!Н ДМСО-бе (300 МГц): 4,03 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,57 (кв, 1=12,3, 2Н); 7,26 (д, 1=2,9, 1Н); 7,48 (м, 2Н); 7,71 (м, 2Н); 7,94 (д, 1=8,6, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,56 (м, 2Н).

Т.пл.=262-268°С (разл.)

Представленная ниже таблица иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики некоторых соединений согласно изобретению.

Таблица 1

Соединение №	Κι		Т.пл., ЯМР
1	Н	сн,	>350 (разл.)
2	н	та, о:	>350 (разл.)
3	н	сн,-он •4	ЯМР
4	н	сн₃ Ο^Ν	ЯМР
5	н	сн, д	338-340

- 52 014873

6	-СН₃	сн, ж	253-254
7	-СНз	ΝΗ-СН, Л \=Ч	ЯМР
8	-СН₃	СН₂-О-СОС(СН₃)₃	193-195
9	-сн₃	сн,-он л \=<	261-262
10	-сн₃	С^-О-СН^Нз ώ:	ЯМР
11	-сн.	сн₂-о-со-<] о.	ЯМР
12	-СН₃	Ο'^Ν	221-222
13	-СНз	сн₃о^у	222-223
14	-СНз	М ύι	295-297
15	-СНз	сн₂-он Ο^Ν ьД	ЯМР

- 53 014873

- 54 014873

27	-СНз	СН,-С1 о 8---	277-281
28	-СН₃	СНз-ΝΗ, й	261-266
29	-СНз	ΓΗ,-Ν^ ώ	222-226
30	-СНз	А 8--Ч	ЯМР
31	-СНз	СЕС-СООСН, ώ	198-201
32	-СНз	СИ,-СООН л	234-239
33	-СНз	Ν^Ο	170-174
34	-СНз	н хЛ. 1Л	240-245
35	н	η	320-323
36	н	о-	246-250
37	н	СНз О	129-135

- 55 014873

- 56 014873

Таблица 2

	В.1	В.4	КЗ
51	-сн₃	(СН2)2-ОН 1 ί χ	⁰¹	ЯМР
52	-сн₃	ЛУ СН2-СНЗ й снз	Ху	ЯМР
53	сн₃	/==^ снз	Ху	ЯМР
54	сн₃	снз^о^	Х>	ЯМР

55	СНз	“А	Ч>⁰¹	ЯМР
56	сн₃	СН2-О-СН2-СНЗ		ЯМР
57	сн₃	СНЗ ^0Η3ίχ		ЯМР
58	СНз	СН2-СНЗ СНЗ	Ху	ЯМР
59	сн₃	СНЗ-СН2-О-СО .^Н-уХН2-СНЗ	-Ъ-	ЯМР
60	сн₃		^О~^вг	ЯМР
61	сн₃	НО-СН2 СН2-СНЗ	Ху	ЯМР
62	сн₃			ЯМР
63	сн₃	СН2-ОН ώ:	“О^>-^р	ЯМР
64	сн₃	СН2-ОН Ν^>	Ху	ЯМР

- 57 014873

66	СН₃	СН2-О-СНЗ 1 ίχ		ЯМР
67	сн₃	(СН2)2-О-СНЗ ό		ЯМР
68	сн₃	СН2-СНЗ г Ν'	мэ ^ΒΓ	ЯМР
69	сн₃	СН2-О-СН2-СНЗ	~Ο^ρ	ЯМР
70	сн₃	СН2-О-СО-С(СНЗ)3 ύ:		ЯМР
71	сн₃	о	нзь^р	ЯМР
72	сн₃		—С~а~^р	ЯМР
73	сн₃	СН2-СН2 Οά	Α>»	ЯМР
74	сн₃	СН2-СН2 1 1 _Ν. ЖЦ Οίχ	-€У^и	ЯМР

- 58 014873

75	СН₃	ΟΗ2-ΝΗ2 Л	~С^~^вг	ЯМР
76	сн₃	СН2-СНЗ [ \С(		ЯМР
77	сн₃	νη₂ ίΑκ	Ъ-	ЯМР
78	СН₃	ΟΗ2-ΝΗ2 8^Ν		ЯМР
79	СН₃	СН2-СНЗ Ο.	χ>·	ЯМР
80	сн₃	СНЗ-СН2-О-СН2		ЯМР
81	сн₃	СНЗ 1 НО-СН2 τχ	--—Βγ	ЯМР
82	сн₃	СНЗ 1 НО-СН2,. τχ		ЯМР
83	сн₃	СН2-О-СНЗ Η снз^ ⁴		ЯМР

- 59 014873

84	сн₃	СНЗ-СН2-О-СН2	~О^^вг	ЯМР
85	СНз	СН2-ЫН-СО-С(СНЗ)3 ώ		ЯМР
86	СНз		~Ό~^βγ	ЯМР
87	СНз	^Н°-^СН2^Н	^С^^в'	ЯМР
88	СНз			ЯМР
89	СНз	1ГЧ /V ΙΛ -ь~г ΝΗ	Ск	ЯМР
90	сх	СНЗ 1 /^Ν·ίΛ	Ъ-=	ЯМР
91	СН₃	СНЗ-СН2-О-СН2 ЦН^СН2-СНЗ ь=к		ЯМР
92	СНз	СНЗ-СН2-О-СН2_/Ж СН2-СНЗ	-ν^^ρ	ЯМР
93	СНз	СНЗ 1 СНЗ-СН2-ОСН2 о	“О^-8'	ЯМР

- 60 014873

94	СН₃	(ΟΗ3)2Ν-ΟΗ2^Νν^_Η		ЯМР
95	сн₃	СН2-ОН й	й>°	ЯМР
96	сн₃	(СНЗ)3-С-СО-О-СН2		ЯМР
97	ΟΝ	(СНЗ)3-С-СО-О-СН2		ЯМР
98	сн₃	СНЗ-О-СН2	Ъ-°	ЯМР
99	сн₃	СО-С-(СНЗ)3 1 о снз	Ъ	ЯМР
100	сн₃	Н0-СН2 й		ЯМР
101	сн₃	СНЗ-О-СН2 й		ЯМР
102	сн₃	СНЗ-О-СН2 й	й чПй⁰¹	ЯМР
103	сн₃	СНЗ-СН2-О-СН2 й		ЯМР

- 61 014873

104	СН₃		^О~^с\|	ЯМР
105	СН₃	0^сХг	Ъ	ЯМР
106	сн₃	СНЗ СН2 А. 0 νϊ		ЯМР
107	сн₃	СНЗ СНЗ-СН2-О-СН2 А		ЯМР
108	СНз	\[-(СН2)2-ОСН2 _Ν СН2-СНЗ Ь -0	^α>=\	ЯМР
109	г~· и	СН2-МН2 ό 8---	Ъ	ЯМР
ПО	СНз	СНЗ-О-СН2 СД	-О'	ЯМР
111	СНз	СНЗ-О-СН2 сд	~О~^с\|	ЯМР
112	СНз	ί^^ΝΗ м СНЗ	Р	ЯМР
113	СНз	СНЗ-О-СН2 п СНЗ		ЯМР

- 62 014873

114	СН₃	СН2-О-СО-С(СНЗ)3 8^Ν	—СА^с\|	ЯМР
115	сн₃	НО-СН2 ώ:	—V/ ^С1	ЯМР
116	СН₃	ΝΗ2 ώ:	-О^-0	ЯМР
117	СН₃	снз-снг-о-снг-^^^щ		ЯМР
118	сн₃	ΝΗ2 ώ	Ό-^ρ	ЯМР
119	сн₃	ы СНЗ йг	А	ЯМР
120	СНз	СНЗ СНЗ-СН2-О-СН2 Ζκ О		ЯМР
121	сн₃	СНЗ-СН2-О-СН2 ίΑΝ	——С1	ЯМР
122	СНз	СНЗ о Н-СН2 1 п	4>	ЯМР
123	СНз	/—\ *Ϊ^Η3 СНЗ-Ν Н-СН2 Л		ЯМР

- 63 014873

124	СНз	СНЗ СН2-СН2-Н-СН2 N Λ О У	Ъ-	ЯМР
125	сн₃	Г>-СН2-О-(СН2)2 О		ЯМР
126	сн₃	СНЗ-СН2-О-(СН2)2-О-(СН2)2 ώ	Ъ--	ЯМР
127	СНз	СНЗ СНЗ-СН2-О-(СН2)2-О-СН2 А СХ	-X \Х л/~ С1	ЯМР
128	СНз	(СН2)2-МН-СН2 0 ά	Ха	ЯМР
129	СНз	СНЗ-О-(СН2)2-О-СН2 1 Лк. сх	Ха	ЯМР
130	СНз	/~\ 0^-СН2		ЯМР
131	СНз	СНЗ	~О“^с\|	ЯМР
132	СНз	СНЭ-0-СН2 1 X. СНЗ	^СУ^с\|	ЯМР
133	СНз	СН2-СНЗ 1 Лк О:		ЯМР
134	СНз	СО-О-(СН2}2-О-СНЗ 1 ло о		ЯМР

- 64 014873

135	сн₃	Ο0-ΝΗ-ΟΗ-(ΟΗ3)2	4>	ЯМР
136	сн₃	СО-О-СН2-С(СНЗ)3 ώ	нО^1-01	ЯМР
137	сн₃	СО-С(СНЗ)3 ά:		ЯМР
138	СН₃	802-СНЗ 1 й	~С~4^С\|	ЯМР
139	СНз	С(СНЗ)2-ОН ώ	4>	ЯМР

141	СНз	Гг ч	^О~^с\|	ЯМР
142	СН₃	СН2-СНЗ 1 о	—^-С!	ЯМР
143	СНз	(СН2)2-О-СНЗ	^С\|\ О^-01	ЯМР
144	СН₃	СН2-О-СН2-СНЗ 1 ц		ЯМР
145	СНз	со-снз а. о.	4м	ЯМР

- 65 014873

146	СНз	СН2-Г1Н2 ύ:		ЯМР
147	сн₃	СН2-ИН-5О2-СНЗ	°'ч ......	ЯМР
148	СНз	СН2-О-СН2-О-СНЗ	Ъ-	ЯМР
149	СНз	СН2-О-СН2“<И ώ	А ___/ \--	ЯМР
150	СНз	ИН-(СН2)2-О-СНЗ 8-¼		ЯМР
151	СНР2	^СН2-СНЗ Ϊ—Г		ЯМР
152	СНз	СН(СНЗ)-ОН	Ъ--	ЯМР
153	СНз	СН2-Р		ЯМР
154	СНз			ЯМР

156	СНз	С(СНЗ)2-Е	—О~^а	ЯМР

- 66 014873

157	сн₃	^Н^(СН2)2-ОН	А νΓ⁰¹	ЯМР
158	СН₃	(ΟΗ2)2-Ο-(ΟΗ2)2-Ν сх	Г	ЯМР
159	СНз	С0-СН2-О-СНЗ 1 о / г. СНЗ	А	ЯМР
160	СНз	СО-СН2-0-СНЗ 1 ГГ сх	г	ЯМР
161	СНГ2	СН2-СНЗ ГГ сх	~νΓ^α	ЯМР
162	СНз	СНЗ (СНЗ)ЗС-СО-О-СН2 4 IX	Γ~Γ^α	ЯМР
163	СНз	СО-С(СНЗ)3 XX СНЗ		ЯМР
164	СНз	СО-СН2-СЕЗ ώ	~О~^с\|	ЯМР

Соединения формулы (I) согласно изобретению были исследованы в тестах ίη νίίΓο на линии раковых клеток молочной железы: это линия МЭА-МВ-231, хранящаяся в Американской Коллекции Типовых Культур (Ате^^саη Туре Си11иге С'’о11сс1юп) (номер по каталогу НТВ26).

Измерение антипролиферативной активности осуществляли по методу 1. М. Эегосц и сотр., ЕЕВ8 Ьейегк, 1998, 425, 419-425: измеряли степень включения [3Н]тимидина в ДНК обработанных клеток после 96 часов инкубирования соединения формулы (I). Ингибирующую концентрацию 50 (СЦ) определяли как концентрацию, которая ингибирует пролиферацию раковых клеток на 50%.

Соединения согласно изобретению имеют показатель С'Ь, как правило, ниже 10 мкМ в отношении линии МОА-МВ-231.

Соединения формулы (I) были также исследованы на другой линии человеческих раковых клеток молочной железы, так называемой мульти-резистентной линии МОК (по-английски: ти1ΐ^-б^ад-^с8^8ΐаиΐ) и обозначаемой МОА-Ар Эта линия клеток описана Е. Со11отЬ, С. Эи^еН е1 Р. М. Майш в Су1оте1гу, 1991,12(1), 15-25.

Термин мультирезистентная, которая характеризует эту линию, означает, что названная линия клеток является обычно мало чувствительной к лекарственным средствам, используемым широко в химиотерапии, в частности к антибиотикам природного происхождения, таким как паклитаксел, винкристин, винбластин.

Соединения согласно изобретению имеют показатель СЦ, как правило, ниже 10 мкМ в отношении мультирезистентной линии МЭА-А1.

Таким образом, выяснилось, что согласно изобретению соединения формулы (I) ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, включая пролиферацию клеток, являющихся мультирезистентными. Следовательно, соединения согласно изобретению представляют собой соединения с противораковой активностью.

Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически при

- 67 014873 емлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).

Эти лекарственные средства могут найти применение в терапии, в частности, при лечении или предупреждении заболеваний, вызванных или обострившихся в результате пролиферации опухолевых клеток.

В качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток указанные соединения могут быть использованы для лечения всех типов новообразований любого происхождения, солидных или лимфом опухолей, доброкачественных или злокачественных, первичных или метастатических, карцином, сарком, аденом, аденокарцином, в частности, рака молочной железы; рака легких; рака тонкого кишечника, рака толстого кишечника и прямой кишки; рака дыхательных путей, ротоглотки и нижней части глотки; рака пищевода; рака печени, рака желудка, рака желчных путей, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы; рака мочевых путей, в том числе почек, уротелия и мочевого пузыря; рака женских половых путей, в том числе рака матки, шейки матки, яичников, хлоркарциномы и трофобластомы; рака мужских половых путей, в том числе рака предстательной железы, семенных пузырьков, яичек, опухолей половых клеток; рака желез внутренней секреции, в том числе рака щитовидной железы, гипофиза, надпочечников; рака кожи, в том числе гемангиом, меланом, сарком, включая саркому Капоши; опухолей мозга, нервов, глаз, рака мозговой оболочки, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейриномы, нейробластомы, шванномы, менингиомы; опухолей, происходящих из злокачественных гематопоэтических опухолей, включая лейкемию, хлоромы, плазмацитомы, фунгоидный микоз, лимфому или лейкемию Т-клеток, неходжкинскую лимфому, злокачественные гемопатии, миеломы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент.

Указанные вспомогательные компоненты выбирают в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения, из обычных вспомогательных компонентов, известных специалисту.

В фармацевтических композициях согласно изобретению, предназначенных для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного введения, для топического, местного нанесения, для внутритрахеального введения, для введения через нос, чрезкожного или ректального введения, действующее начало указанной выше формулы (I) или его соль, или возможный сольват или гидрат, может вводиться в стандартной лекарственной форме в смеси с классическими фармацевтическими вспомогательными компонентами, животным и человеку с целью профилактики или лечения указанных нарушений или заболеваний.

Соответствующие стандартные лекарственные формы включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного, защечного, внутритрахеального, внутриглазного введения, введения через нос, путем ингаляции, формы для топического нанесения, чрезкожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.

Соединения формулы (I), указанные выше, могут быть использованы в суточной дозе 0,002-2000 мг на килограмм массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно, в дозе в интервале 0,1-300 мг/кг в день. Для человека доза может варьировать, предпочтительно, в интервале 0,02-10000 мг в день, более конкретно, 1-3000 мг в зависимости от возраста больного или вида лечения: профилактического или лечебного.

Могут оказаться ситуации, когда требуются более высокие или более низкие дозы введения; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно сложившейся практике соответствующую дозу для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела или реакции пациента.

Согласно другому аспекту изобретения настоящее изобретение относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной (одного) из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.

Согласно настоящему изобретению соединение или соединения формулы (I) могут быть введены в сочетании с одним (или несколькими) действующим началом (действующими началами), обладающим(ими) противораковой активностью, выбираемым из активных начал, описанных в литературе или известных специалисту: можно назвать, в частности, противоопухолевые соединения, такие как алкилирующие агенты, такие как алкилсульфонаты (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, горчичный газ (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил), циклофосфамид, ифосфамид; нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин; антинеоплазические алкалоиды, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел или таксотер; антинеоплазические антибиотики, такие как актиномицин; противораковые агенты из группы антимитотических антибиотиков, антинеоплазические антиметаболиты, антагонисты фолатов, метотрексат; ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пурина, такие как

- 68 014873 меркаптопурин, 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидинов, ингибиторы ароматазы, капецитабин, аналоги пиримидина, такие как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозинарабинозид; бреквинар; ингибиторы топоизомераз, такие как камптотецин или этопозид; противораковые гормональные агонисты и антагонисты, включая тамоксифен; ингибиторы киназы, иматиниб, сутиниб, сорафениб; ингибиторы факторов роста; противовоспалительные агенты, такие как пентозанполисульфат, кортикостероиды, преднизон, дексаметазон, антрациклины, включая доксорубицин, блеомицин, митомицин и метрамицин; противораковые комплексы металлов, комплексы платины, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина; интерферон альфа, трифенилтиофосфорамид, альтретамин; антиангиогенные агенты, такой как бевасизумаб; антитела, блокирующие факторы роста или их рецепторы, такие как трастузумаб; ингибиторы протеазомы, такие как бортезомиб; талидомид; адъюванты для иммунотерапии; вакцины.

Согласно другому аспекту изобретение относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной (одного) из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов или сольватов.

Claims

1. Соединение формулы (I) в которой

Κι обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу, СН СР₃ или СНР₂;

К₂ обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

К₃ обозначает фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, (С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкоксильной группы;

К₄ обозначает гетероциклический радикал, выбираемый из (А) (В) (С) (Ц) (Е) (р)

К₅ обозначает атом водорода, атом галогена, (С1-С₄)алкильную группу, (С1-С₄)алкоксильную группу;

К₆ выбирают из атома водорода, группы -§О₂-К₁₂, (С1-С₆)алкильной, (С1-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(СН₂)_п-НК₈К₉,

-(СН₂)_п-НН-СО-(Ст -С₄)алкильной группы,

-(СН₂)_п-НН-8О₂-(С1 -С₄)алкильной группы, группы -(СН2)п-МН-(СН2)_т-Н1К8К₉, группы -(СН2)п-НН-(СН2)т-ОКю, группы -(СН2)п-О-(СН2)т-НК8К₉,

-(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-О-(С1 -С₄)алкильной группы, группы -(СН₂)_пНа1, группы -(С1-С₆)алкил-О-К1₀, группы -СО2-(СН2)т-О-К10, группы -(СН₂)_п-СООК_п;

(С1-С₆)алкилкарбонильной, (С1-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной, СО-НН-К₁₀, -СО-(С1-С₆) алкил-О-(С1-С₄)алкильной группы;

К₇ выбирают из атома водорода, (С1-С₆)алкильной, (С1-С₆)моно- или перфторалкильной группы, группы -(СН₂)_п-НК₈К₉,

-(СН₂)_п-НН-СО-(Ст -С₄)алкильной группы,

-(СН₂)_п-НН-8О₂-(Ст -С₄)алкильной группы, группы -(СН2)п-МН-(СН2)т-МК8К₉, группы -(СН2)п-НН-(СН2)т-ОКю,

- 69 014873 группы -(СН2)п-О-(СН2)_т-№8Я9,

-(СН₂)_п-О-(СН₂)_т-О-(С1 -С₄)алкильной группы, группы -(СН2)пНа1, группы -(С1-С₆)алкил-О-К₁₀, группы -СО2-(СН2)т-О-К10, группы -(СН₂)_п-СООКц;

(С1-С₆)алкилкарбонильной, (С1-С₆)моно- или перфторалкилкарбонильной, СО-Ж-В1₀, -СО-(С1-С₆) алкил-О-(С1-С4)алкильной группы;

К₈ и К₉, каждый независимо один от другого, обозначают атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу, или К₈ и К₉ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолин-4-ила или пиперазинила, необязательно замещенного на его втором атоме азота;

К₁₀ обозначает атом водорода, (С1-С₄)алкильную группу, (С1-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃-С₆) циклоалкилкарбонильную группу, (С₃-С₆)циклоалкил(С1-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃-С₆)циклоалкильную группу, (С₅-С₆)гетероциклоалкильную группу, (С1-С₆)моно- или перфторалкильную группу, (С₃-С₆)циклоалкил(С1 -С₄)алкильную группу;

К₁₁ обозначает атом водорода или (С1-С₆)алкильную группу;

Κι₂ обозначает (С1-С₆)алкильную группу, (С1-С₆)моно- или перфторалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, (С1-С₆)алкил-О-(С1-С₄)алкильную группу;

т обозначает 1, 2;

п обозначает 0, 1, 2;

На1 обозначает атом галогена, в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой

Κι обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

Κ3 обозначает фенил, не замещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми, независимо, из атома галогена, (С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкоксильной группы;

К₄ обозначает гетероциклический радикал, выбираемый из (А) (В) (С) (О) (В) (Г)

Κ5 обозначает атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкильную группу, (С1-С4)алкоксильную группу;

Κ6 обозначает атома водорода или (С1-С4)алкильную группу;

К₇ обозначает атом водорода, (С1-С₄)алкильную группу; группу -(СН₂)_п-№₈В₉, группу -(СН₂)_пНа1, СН2-О-К10, группу -(СН2)п-СООК_п;

К₈ и Κ₉, каждый независимо один от другого, обозначают атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

или К₈ и К₉ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолин-4-ила;

К₁₀ обозначает атом водорода, (С1-С₄)алкильную группу, (С1-С₄)алкилкарбонильную группу, (С₃С6)циклоалкилкарбонильную группу;

Кп обозначает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

п обозначает 0 или 1;

На1 обозначает атом галогена;

3. Соединение формулы ПЛ) по п.1 или 2, в которой К₄обозначает 1,3-тиазол, замещенный К₇, и заместители Κι-Κ₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

4. Соединение формулы (ГВ) по п.1 или 2, в которой К₄ обозначает 1,3,4-тиадиазол, замещенный К₇, и заместители К! -К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или

- 70 014873 кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

5. Соединение формулы (1С) по п.1 или 2, в которой К₄ обозначает 1,3-оксазол, замещенный К₇, и заместители К! -К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

6. Соединение формулы (ГО) по п.1 или 2, в которой К₄ обозначает изоксазол, замещенный К₇, и заместители К1-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

7. Соединение формулы (1Е) по п.1 или 2, в которой К₄ обозначает 1Н-пиразол, замещенный К₆ и К₇, и заместители К1-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

8. Соединение формулы (ГЕ) по п.1 или 2, в которой К₄ обозначает 1,2,3-триазол, замещенный Кб и К₇, и заместители К1-К₇ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

9. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой

К! обозначает атом водорода или метил;

К₂ обозначает метил;

К3 обозначает 2,4-дихлорфенил;

К5 обозначает атом водорода;

К6 обозначает атом водорода, метил или этил;

К7 обозначает атом водорода, метил, амино, метиламино, аминометил, (диметиламино)метил, пирролидин-1-илметил, хлорметил, гидроксиметил, этоксиметил, [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил, [(циклопропилкарбонил)окси]метил, метоксикарбонил, 2-метокси-2-оксоэтил, карбоксиметил;

10. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой

К1 обозначает атом водорода или метил;

К2 обозначает метил;

К3 обозначает 2,4-дихлорфенил;

К4 обозначает

1.3- тиазол-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-амино-1,3-тиазол-2-ил, 4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил,

1.3- оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-4-ил, 2-амино-1,3-оксазол-4-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3-оксазол-4-ил, 2-(этоксиметил)-1,3-оксазол-4-ил, 2-[[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил]-1,3-оксазол-4-ил;

1Н-пиразол-5-ил, 1-этил-1Н-пиразол-5-ил, 3-(метоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил, 3-метил-1Н-пиразол-5-ил, 3-амино-1Н-пиразол-5-ил;

1-метил-1Н-пиразол-3 -ил, 1-этил-1Н-пиразол-3 -ил;

3- амино-1Н-пиразол-4-ил;

5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил; 1Н-1,2,3-триазол-4-ил;

К5 обозначает атом водорода;

11. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, выбираемое из

6- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2 она;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1-метил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] индол-2-она;

- 71 014873

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-

2-она;

пивалата[4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-6-ил]-1,3тиазол-2-ил]метила;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[2-(этоксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3Ъ]индол-2-она;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол2-она;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол2-она;

6-(3-амино-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-она;

6-[4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ] индол-2-она;

6-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-она;

3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2-она;

12. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, выбираемое из следующих соединений:

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ] индол-2-он;

3-(4-бромфенил)-6-( 1-этил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

6-(2-аминотиазол-5-ил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо[2,3-Ъ]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-метоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2 он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(5-этоксиметил-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

3-(4-фторфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол2-он;

3-(4-фторфенил)-6-(1-метоксиметил-4-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3Ъ]индол-2-он;

3-(4-хлорфенил)-6-(2-этоксиметилтиазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-пиразол-3 -ил]-1,9-диметил-1,9дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

3-(2,4-дихлорфенил)-6-(1-метоксиметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидропиридо [2,3-Ъ]индол-2-он;

отличающийся тем,

13. Способ получения соединений формулы ДА) по п.1, в которой К₄= что соединение формулы в которой К1, К₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, и На1 обозначает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1.

14. Способ получения соединений формулы ДА) по п.1, в которой К₄= ⁸ - отличающийся тем, что соединение формулы

- 72 014873 в которой Κι, Κ₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой Κ₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, и На1 обозначает атом галогена.

15. Способ получения соединений формулы (ГВ) по п.1, в которой К.₄= ’'С . отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1.

V

16. Способ получения соединений формулы ЦС) по п.1, в которой ^4= С отличающийся тем, что соединение формулы:

в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, и На1 обозначает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы

К—с—νη₂ (IX) в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1.

О

17. Способ получения соединений формулы ЦС) по п.1, в которой Κ₄= отличающийся тем, что:

А) соединение формулы в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы:

в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, с получением соединения формулы

В) полученное соединение формулы (XII) циклизуют под действием кислоты. Ъ/.

18. Способ получения соединений формулы ЦС) по п.1, в которой Κ₄= ’ отличающийся тем, что соединение формулы

- 73 014873 в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, и Ηα1 обозначает атом галогена.

19. Способ получения соединений формулы ЦС) по п.1, в которой Κ₄= ^к’ . отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κ, Κ₂, Κ₃ и Κ₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой К₇ имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и Ηα1 обозначает атом галогена.

20. Способ получения соединений формулы (ГО) по п.1, в которой Κ₄= отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с гидроксиламином.

21. Способ получения соединений формулы (ГО) по п.1, в которой Κ₄= / , отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κ₁, Κ₂ и Κ₃ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с гидроксиламином.

22. Способ получения соединений формулы (ГО) что соединение формулы , -р · по п.1, в которой Κ₄= ⁰ . отличающийся тем, в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с гидроксиламином.

23. Способ получения соединений формулы (Ш) по п.1, в которой Κ₄= что соединение формулы

I ** - отличающийся тем, в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₅ и Κ₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвер

- 74 014873 гают взаимодействию с соединением формулы

ИН₂-ИН-К₆, (XIX) в которой К₆ имеет значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1.

И^{7 ζ} N по п.1, в которой К4= ^к· отличающийся тем,

24. Способ получения соединений формулы (ГЕ) что соединение формулы в которой Κ₁, Κ₂, Κ₃, К₅ и К₇ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с гидразином формулы

ИН₂-ИН-К₆, (XIX)

V

25. Способ получения соединений формулы (ΣΡ) по п.1, в которой К4= ¹¹ отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κι, Κ₂, К₃ и К₅ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, подвергают взаимодействию с азидом натрия.

26. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).

27. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

28. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики заболеваний, вызванных или обострившихся в результате пролиферации опухолевых клеток.

29. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака молочной железы; рака легких; рака тонкого кишечника, рака толстого кишечника и прямой кишки; рака дыхательных путей, ротоглотки и нижней части глотки; рака пищевода; рака печени, рака желудка, рака желчных путей, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы; рака мочевых путей, в том числе почек, уротелия и мочевого пузыря; рака женских половых путей, в том числе рака матки, шейки матки, яичников, хлоркарциномы и трофобластомы; рака мужских половых путей, в том числе рака предстательной железы, семенных пузырьков, яичек, опухолей половых клеток; рака желез внутренней секреции, в том числе рака щитовидной железы, гипофиза, надпочечников; рака кожи, в том числе гемангиом, меланом, сарком, включая саркому Капоши; опухолей мозга, нервов, глаз, рака мозговой оболочки, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейриномы, нейробластомы, шванномы, менингиомы; опухолей, происходящих из злокачественных гематопоэтических опухолей, включая лейкемию, хлоромы, плазмацитомы, фунгоидный микоз, лимфому или лейкемию Т-клеток, неходжкинскую лимфому, злокачественную гемопатию, миеломы.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2