PT1940840E

PT1940840E - Derivados de 6-heteroarilpiridoindolona, sua preparação e sua aplicação em terapia

Info

Publication number: PT1940840E
Application number: PT06830970T
Authority: PT
Inventors: Pierre Casellas; Jean-Marie Derocq; Paola Ciapetti; Yvette Muneaux; Bernard Bourrie; Samir Jegham; Camille-Georges Wermuth
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2010-10-13
Also published as: CN101312970A; UY29879A1; SI1940840T1; EA014873B1; DK1940840T3; GT200600462A; HRP20100572T1; JP2009512666A; AU2006303210A1; TNSN08161A1; EP1940840B1; ATE474840T1; ZA200803445B; CA2625502A1; IL190519A0; TW200734336A; ECSP088370A; WO2007045758A1; AR056874A1; KR20080057300A

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE 6—HETEROARILPIRIDOINDOLONA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção refere-se a derivados de 6-heteroarilpiridoindolona, à sua preparação e à sua aplicação em terapia. descreve compostos de A patente francesa n° 9708409 fórmula:

(A) 1 r em que: X representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou grupo metilo ou metoxilo; ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo metilo ou etilo; Γ2 representa grupo metilo ou etilo; ou ri e r2 formam, em conjunto, um grupo (CH2)3; 1 r3 representa, um grupo fenilo, eventualmente substituído com um átomo de halogéneo, grupo metilo ou metoxilo, ou um grupo tienilo.

Na descrição deste pedido, é referido gue os compostos de fórmula (A) tendo uma afinidade para os locais moduladores ómega associados aos receptores GABAa, podem ser utilizados no tratamento de afecções relacionadas com os distúrbios da transmissão gabaérgica associada aos sub-tipos de receptores GABAa, tais como ansiedade, distúrbios do sono, epilepsia, etc.

Os pedidos de patente internacionais WO 2002/087574 e WO 2002/087575 descrevem a utilização de compostos de fórmula (A) como agentes anti-cancerígenos e a sua associação com outros agentes anti-cancerígenos. 0 pedido de patente internacional WO 2004/041817 descreve os compostos de fórmula:

(B) em que Ra, Rb, Rc, Rd e Re têm diferentes valores. Estes compostos apresentam uma actividade anti-cancerígena. A presente invenção tem como objecto compostos correspondentes à fórmula (I): 2 (I)

em que: - Ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C4-C4) , CN, CF3 ou CHF2; R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; R3 representa fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes com substituintes escolhidos independentemente de entre átomo de halogéneo, grupo alquilo(C4-C4) , grupo alcoxilo (C4-C4) ; R4 representa um radical heterociclico escolhido de:

3 R5 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo (Ci-C4) , grupo alcoxilo (C1-C4) ; R6 é escolhido de átomo de hidrogénio, grupo -S02-R12, grupo alquilo(C1-C6), mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) grupo -(CH2)n-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-CO-alquilo(C1-C4), grupo -(CH2)n-NH-S02-alquilo(C1-C4), grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10, grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9 grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-O-alquilo(C1-C4) grupo -(CH2)nHal,

grupo, -alquilo(C1-C6)-O-RIO grupo -C02-(CH2)m-O-Rl0, grupo -(CH2)n-COORl1; 4 grupo alquil(C1-C6)carbonil-, mono ou perfluoroalquil(C1-C6)carbonil-, CO-NH-RIO, -CO-alquil(C1-C6)-O-alquilo(C1-C4) R7 é escolhido de átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C6), mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) grupo -(CH2)n-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-CO-alquilo(C1-C4), grupo -(CH2)n-NH-S02-alquilo(C1-C4) , grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-OR10 grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9 grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0-alquilo(Cl-C4) grupo -(CH2)nHal,

grupo, -alquilo(C1-C6)-O-RIO grupo -C02-(CH2)m-O-Rl0, grupo -(CH2)n-COORl1; 5 grupo alquil(C1-C6)carbonil-, mono ou perfluoro alquil(C1-C6)carbonil-, CO-NH-RIO, -CO-alquil(C1-C6)-0-alquilo(C1-C4) R8 e Rg representam, cada independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(Ci-C4) ; ou então R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterocíclico escolhido de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo ou piperazinilo eventualmente substituído no seu segundo átomo de azoto,

Rio representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4) , grupo alquil (C1-C4) carbonil-, grupo cicloalquil (C3-C6) carbonil-, grupo cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C4) carbonil-, grupo cicloalquilo(C3-C6) , grupo heterocicloalquilo(C5-C6) , grupo mono ou perfluoroalquilo(C1-C6), grupo cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C4) -

Rn representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(C1-C6); R12 representa grupo alquilo(C1-C6), grupo mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) , grupo cicloalquilo, grupo cicloalquilalquil-, grupo alquil(C1-C6)-0-alquil(Ci-C4)- m é 1, 2 n é 0, 1, 2;

Hal representa um átomo de halogéneo; 6 no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem, consequentemente, existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais são, vantajosamente, preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem, igualmente, existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.

Dentro do âmbito desta invenção, entende-se por: átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo;

grupo alquilo(C1-C6): grupo alifático saturado linear ou ramificado compreendendo 1 a 6 átomos de carbono. A 7 título de exemplo, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo, assim como os seus isómeros grupo alcoxilo(C1-C6): radical O-alquilo, em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; - grupo cicloalquilo(C3-C6) : grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono, tais como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. grupo heterocicloalquilo(C5-C6) representa, nomeadamente, os anéis tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, morfolinilo, piperidina, pirrolidina e piperazinilo ele próprio eventualmente substituídos com um radical alquilo.

De entre os compostos de fórmula (I), objecto da invenção, distinguem-se: os compostos de fórmula (IA), em que R4 representa 1,3-tiazole substituído com R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I). os compostos de fórmula (IB), em que R4 representa 1,3,4-tiadiazole substituído com R7 e os substituintes RI a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I). os compostos de fórmula (IC), em que R4 representa 1,3-oxazole substituído com R7 e os substituintes RI a 8 R7 sao tais como definidos para os compostos de fórmula (I). os compostos de fórmula (ID), em que R4 representa isoxazole substituído com R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I). os compostos de fórmula (IE), em que R4 representa lR-pirazole substituído com R6 e R7 e os substituintes

Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I). os compostos de fórmula (IF), em que R4 representa 1,2,3-tiazole substituído com Rê e R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).

De entre os compostos de fórmula (I) objectivo da invenção, podem-se referir os compostos preferidos que são definidos como se segue:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou metilo; CHF2, R2 representa metilo; R3 representa 2,4-diclorofenilo; 4F fenilo ou 4C1 fenilo, R4 representa um radical heterocíclico escolhido de: 9

R5 representa um átomo de hidrogénio; R6 é escolhido de átomo de hidrogénio,

Grupo -S02-R12, grupo alquilo(C1-C6) , mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) grupo -(CH2)n-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-CO-alquilo(C1-C4), grupo (CH2)n-NH-S02-alquilo(C1-C4), grupo -(CH2)n-NH-(CH2)-NR8R9, grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9 10 grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0-alquilo(Cl-C4) grupo -(CH2)nHal,

grupo, -alquilo(C1-C6)-O-RIO grupo -C02-(CH2)m-O-Rl0, grupo -(CH2)n-COORll; grupo alquil(C1-C6)carbonil-, mono ou perfluoroalquil(C1-C6)carbonil-, CO-NH-RIO, R7 é escolhido de átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C6), mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) grupo -(CH2)n-NR8R9, grupo-(CH2)n-NH-CO-alquilo(C1-C4), grupo (CH2)n-NH-S02-alquilo(C1-C4) , grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9 grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0-alquilo(Cl-C4) grupo -(CH2)nHal,

grupo, -alquilo(C1-C6)-O-RIO 11 grupo -C02-(CH2)m-O-Rl0, grupo-(CH2)n-COORl1; grupo alquil(C1-C6)carbonil-, mono ou perfluoroal-quil(C1-C6)carbonil-, CO-NH-RIO; os radicais Rg, Rg, Rio, Rn, a e m têm as definições acima, estando os referidos produtos de fórmula (I) no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. A título de exemplos não limitativos, podem-se indicar os radicais seguintes quando R6 e/ou R7 representam: o grupo -(CH2)n-NR8R9, assim este grupo pode representar por exemplo, CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-heterocicloalquilo este grupo pode (CH2)n-NH(CH2)m- o grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, assim representar, por exemplo, heterocicloalquilo este grupo pode -(CH2)n-0- o grupo -(CH2)n-0-(CH2)n-NR8R9, assim representar, por exemplo, (CH2)m heterocicloalquilo o grupo -(CH2)nHal assim este grupo pode representar por exemplo, CH2-C1, 12 o grupo -alquilo(C1-C6)-O-RIO, assim este grupo pode representar por exemplo, CH2-OH, CH2-0-CH3 ou CH2-0-C2H5 o grupo CO-NH-RIO, assim este grupo pode representar por exemplo, -CO-NH-alquilo(C1-C4).

Pode-se observar que quando R6 ou R7 representa um grupo -(CH2)n-NR8R9, grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9 ou grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9, nestes grupos NR8R9 representa, nomeadamente, um radical heterocíclico escolhido de pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-4-ilo ou piperazinilo eventualmente substituído no seu segundo átomo de azoto com um radical alquilo. A presente invenção tem, deste modo, como objecto compostos correspondentes à fórmula: em que:

*1 ^2 (I)

Ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(C1-C4) R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; - R3 representa fenilo não substituído ou substituído um ou uma ou mais vezes com substituintes escolhidos 13 independentemente de entre átomo de halogéneo, grupo alquilo (Ci-C4) , grupo alcoxilo (C1-C4) ; R4 representa um radical heterocíclico escolhido de:

(A) (B) v7 ./· (E) R, rhít1 t7 1 V ; \ 0 -/ (C) (D) R7 r—pN - 1 li k /N N 1 1 (F) R5 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo(C1-C4), grupo alcoxilo(C1-C4) ; R6 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; R7 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-C4) , grupo (CH2) n-NRsR9, grupo -(CH2)nHal, grupo -CH2-O-R10, grupo (CH2) n-COORn;

Rs e R9 representam, cada independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) ; 14 ou Re e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterocíclico escolhido de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-4-ilo; - Rio representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-C4) , grupo alquil (C1-C4) carbonilo, grupo cicloalquil (C3-C6) carbonilo; - Rn representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; n é 0 ou 1;

Hal representa um átomo de halogéneo. no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato

De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir os compostos preferidos que se definem como se segue:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou metilo; R2 representa metilo; R3 representa 2,4-diclorofenilo; R4 representa um radical heterociclico escolhido de: 15

R5 representa um átomo de hidrogénio;

Rg representa um átomo de hidrogénio, metilo ou etilo; R7 representa um átomo de hidrogénio, metilo, amina, metilamina, aminometilo, (dimetilamino)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, clorometilo, hidroximetilo, etoximetilo, [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo, [(ciclopropilcarbo- nil)oxi]metilo, metoxicarbonilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, carboximetilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

De entre os compostos deste último grupo, pode-se referir os compostos de fórmula (I) para os quais:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou metilo; R2 representa metilo; R3 representa 2,4-diclorofenilo; R4 representa: 16 2-meti1-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 2-(metilamino)-l,3-tiazol-4-ilo, 2-(hidroximetil)- 1.3- tiazol-4-ilo, 2-(etoximetil)-l,3-tiazol-4-ilo, 2-[[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil)-l,3-tiazol-4-ilo, 2 - [ (ciclopropilcarbonil)oxi]metilo; 1.3- tiazol-2-ilo, 4-metil-l,3-tiazol-2-ilo, 4-amino- 1.3- tiazol-2-ilo, 4-(aminometil)-l,3-tiazol-2-ilo, 4-[(dimetilamino)me-til]-l,3-tiazol-2-ilo, 4-(pirrolidin-l-ilmetil)-1,3-tiazol-2-ilo, 4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-ilo, 4— (2 — metoxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)- 1.3- tiazol-2-ilo; 1.3- oxazol-4-ilo, 2-metil-l,3-oxazol-4-ilo, 2-amino- 1.3- oxazol-4-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3-oxazol-4-ilo, 2-(etoximetil)-1,3-oxazol-4-ilo, 2-[[(2,2-dimetilpro-panoil) oxi]metil]-1,3-oxazol-4-ilo; 1.3- oxazol-5-ilo, 2-metil-l,3-oxazol-5-ilo, 2- (etoximetil)-1,3-oxazol-5-ilo; 1.3- oxazol—2—ilo, 4-metil-l,3-oxazol-2-ilo, 5-metil- 1.3- oxazol-2-ilo; isoxazol-5-ilo, 4-metilisoxazol-5-ilo, 3- (metoxicarbonil) isoxazol-5-ilo; lH-pirazol-5-ilo, l-etil-lH-pirazol-5-ilo, 3-(metoxicarbonil)-lH-pirazol-5-ilo, 3-metil-lH- pirazol-5-ilo, 3-amino-lií-pirazol-5-ilo; 17 l-metil-lfí-pirazol-3-ilo, l-etil-lH-pirazol-3-ilo; 3-amino-lfí-pirazol-4-ilo; 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-ilo; lH-l,2,3-triazol-4-ilo; R5 representa um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

De entre os compostos de fórmula (I), objecto da invenção, podem-se nomeadamente referir os compostos seguintes: 6-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona; 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1-metil-l, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona; - 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-l,3-tiazol-4- il) -1, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona;

Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lfi-pirido [2,3-b] indol-6-il] -1,3-tiazol-2-il]metilo; 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; 18 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol-4-il) -1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona; 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol-5-il) -1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona; 6-(3-Amino-lH-pirazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona; 6-[4-(Aminometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2il-pirido [2,3 —jb] indol-2-ona; 6-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2H-pirido [2,3-b] indol-2-ona; 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(lH-pirazol-5-il) -1,9-di-hidro-2/í-pirido [2,3-b] indol-2-ona; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

De entre os compostos de fórmula (I), objecto da invenção, podem-se nomeadamente referir os compostos seguintes: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(l-metoximetil-lH-pirazol-3-il)- 1.9- dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(4-bromo-fenil)-6-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil- 1.9- hidropirido[2,3-b]indol-2-ona 6-(2-Amino-tiazol-5-il)-3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona 19 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(2-metoximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2,2-dimetil-propionil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-etoximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(4-fluoro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(1-metoximetil-4-meti1-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(4-Cloro-fenil)-6-(2-etoximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2,2-dimetil-propionil)-1H-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona - 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-[l,2,3]triazol-4- il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.

No que se segue, entende-se por grupo protector Gp ou G'p um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva tais como hidroxilo ou amina, durante uma síntese e, por outro 20 lado, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese.

Em "Protective Groups in Organic Synthesis" , Green et al. , 2 a Edição (John Wiley and Sons, Inc, Nova Iorque, 1991) são proporcionados exemplos de grupos protectores, assim como métodos da protecção e desprotecçao.

No que se segue, entende-se por grupo abandonante um grupo que pode ser facilmente quebrado, a partir de uma molécula, pela ruptura de uma ligação heterolítica, com a saída de um par de electrões. Este grupo pode ser, deste modo, substituído facilmente por um outro grupo durante uma reacção da substituição, por exemplo. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Em "Advanced Organic Chemístry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985, são proporcionados exemplos de grupos abandonantes, assim como referências para a sua preparação.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), de acordo com processos bem conhecidos do Especialista na técnica, tal como os descritos abaixo.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IA), em que

de acordo com um processo que é caracterizado por: 21 se fazer reagir um composto de fórmula:

Hal

OII

(Π) em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula: (ΙΠ) R^—C—NHj em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I). A reacção realiza-se num solvente, tais como N-metilpirrolidin-2-ona, metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

a* 22 de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula: s h2n

N •5

N

O (IV)

Ri Ra em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) com um composto de fórmula:

II

O

Rf-C—CH2—Hal (V) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo. A reacção realiza-se sem solvente ou num solvente, tais como acetonitrilo ou 1,4-dioxano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IA), em que:

N

23 (VI) por reacção de composto de fórmula:

Hal

Ri R2 em que R2, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, com 2-(tributilestanil)-1,3-tiazole, na presença de Cu20, acetato de paládio (II) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano, num solvente, tal como N-metilpirrolidon-2-ona e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100 °C.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IB), em que

de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula: 24

Q

II HO

‘3 O R. (VH)

Ri Ra em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula:

I —C —NH —nh2 (vm) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) . A reacção realiza-se na presença de POCI3, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IC), em que

^-N

7 de acordo com um processo que é caracterizado por: 25 se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula:

O

C—NH„ (IX) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I). A reacção realiza-se sem solvente ou num solvente, tal como N-metilpirrolidin-2-ona, metanol ou etanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 160 °C.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IC), em que 1^-4

7 de acordo com um processo que é caracterizado por: 26 (X) A) se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um derivado funcional de um ácido de fórmula:

O (XI)

R— C-OH em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) para obter um composto de fórmula:

O

O v-

(ΧΠ) B) Se ciclizar o composto de fórmula (XII), deste modo obtido, por acção de um ácido. 27

Na etapa A), quando se trata um composto de fórmula (X) com o próprio ácido de fórmula (XI) em si, trabalha-se na presença de um agente de ligação utilizado em química de péptidos, tais como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino) fosfónio ou tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, na presença de uma base, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou 4-dimetilaminopiridina, num solvente, tal como diclorometano, dicloroetano, N-N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre -10 °C e a temperatura de refluxo do solvente.

Como derivado funcional do ácido (XI) pode-se utilizar cloreto de ácido, anidrido, anidrido misto, éster alquílico em C1-C4, em que o alquilo é linear ou ramificado, éster activado, por exemplo, éster de p-nitrofenilo.

Deste modo no processo de acordo com a invenção, pode-se também fazer reagir o cloreto de ácido obtido por reacção de cloreto de tionilo ou de cloreto de oxalilo com o ácido de fórmula (XI), com o composto de fórmula (X), num solvente, tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano) ou amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida), sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, na presença de uma amina terciária, tais como trietilamina, N-metilmorfolina ou piridina. 28

Uma variante consiste em preparar anidrido misto do ácido de fórmula (XI) por reacção de cloroformato de etilo com o ácido de fórmula (XI), na presença de uma base, tal como trietilamina e fazê-la reagir com o composto de fórmula (X) , num solvente, tal como diclorometano, sob uma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, na presença de uma base, tal como trietilamina.

Na etapa B) , a reacção de ciclização realiza-se por acção de um ácido, tal como ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.

De um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), em que:

por reacção de um composto de fórmula (X) com ortoacetato de trietilo, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como ácido tolueno-4-sulfónico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 150 °C.

Também, de um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), em que

por reacção de composto de fórmula: 29 ο ιι

Ο '3 R, (ΧΙΠ) em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com 1-[(isocianometil)sulfonil]-metilbenzeno, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente, tal como metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

O

II

Ri Rj 30 em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula:

II

O R— C-CH— Hal (V) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo. A reacção realiza-se de acordo com as condições operatórias descritas em Chem. Ber., 1982, 115 (7), 2494-2507.

R7 de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (V), de acordo com as condições operatórias descritas em Tetrahedron, 1989, 45 (19), 6249-6262.

De um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), em que:

31 por reacção de um composto de fórmula (XIV) com 1,3-dioxol-2-ona, na presença de um ácido tal como H3PO4, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 170 °C.

por reacção de composto de fórmula:

R, Rj em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com álcool propargilico, na presença de um ácido, tal como ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre -20 °C e a temperatura ambiente. De um modo particular, finalmente, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), em que

ch3 por ciclizaçao de composto de fórmula: 32 (XVI)

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I). A reacção de ciclização realiza-se na presença de acetato de mercúrio e de um ácido tal como ácido acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 120 °C.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (ID), em que 7N.

R = de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

(XVII) em que Ri, R2, R3»· R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidroxilamina. A reacção realiza-se num solvente, tal como metanol e a uma 33 temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (ID), em que = de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

*1 «2 (xvm) em que Ri, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidroxilamina. A reacção realiza-se num solvente, tal como metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (ID), em que Λ- 34 de acordo com um processo caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (XX):

O NC

0 + H2N-OH n h2n

O I R1 em que Ri, R2 e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidroxilamina. A reacção realiza-se num solvente, tal como metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente

De acordo com a invenção, pode-se preparar um composto de fórmula (IE), em que

de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula: 35 h3c ;n—HCitc- i R-7 R, íR, "ijT^OR, (XVII) d 2 em que Ri, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula: nh2-nh-r6 (XIX) em que R6 é tal como definido para um composto de fórmula (I) . A reacção realiza-se num solvente, tal como metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com a invenção, pode-se preparar um composto de fórmula (IE), em que r4 = de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula: O O II II.Cf /C. ^í' ΊΝΓ^Ο (XVHI)

Ri «2 36 em que Ri, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com uma hidrazina de fórmula (XIX) . A reacção realiza-se num solvente, tal como metanol ou etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IE), em que

N

H por reacçao de composto de fórmula:

O

(XX)

Ri R, em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidrazina. A reacção realiza-se num solvente, tal como etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De um modo particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IE), em que 37 por reacção de composto de fórmula: CH3 ^chNC''

cc '3 (XXI)

N

Ri Ra em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidrazina. A reacção realiza-se na presença de um ácido, tal como ácido acético, num solvente, tal como MeOH e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com a invenção, pode-se preparar um composto de fórmula (IF), em que

H de acordo com um processo que é caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com azida de sódio. A reacção realiza-se na presença de cloreto de amónio, num solvente, tal como N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 200 °C.

Pode ser igualmente preparado um composto de fórmula (I), em que Ri e/ou R2 representam um grupo alquilo (C1-C4) por reacção de um composto de fórmula (I), em que R2 e/ou R2 representam um átomo de hidrogénio com um halogeneto de alquilo (C1-C4) , na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente, tal como N,N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa um heterociclo substituído com R7 = - (CH2) n-NR8R9 podem-se igualmente preparar por reacção de um composto de fórmula (I) correspondente em que R7 = -(CH2)n-Hal com uma amina de fórmula HNRsRç), na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, num solvente, tais como dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa um heterociclo substituído com R7 = -CH2-0-Rio com 39

Rio = alquilo(C1-C4) , podem ser igualmente preparados por reacção de um composto de fórmula (I) correspondente em que R7 = -CH2-OH com um halogeneto de alquilo(C1-C4), na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente, tal como N, N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa um heterociclo substituído com R7 = -CH2-0-Rio com

Rio = alquil (C1-C4) carbonilo ou cicloalquil (C3-C6) carbonilo podem ser igualmente preparados por reacção de um composto de fórmula (I) correspondente, em que R7 = -CH2-OH com um halogeneto de alquil (C1-C4) carbonilo ou de cicloalquil (C3-C6) carbonilo, na presença de uma base, tal como piridina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa um heterociclo substituído com R6 = alquilo (C1-C4) podem ser igualmente preparados por reacção de um composto de fórmula (I) correspondente, em que Rê = H com um halogeneto de alquilo (Ci-C4) , na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente, tal como N,N-dimetilformamida e a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (I) deste modo obtidos podem ser separados ulteriormente do meio reaccional e ser purificados de acordo com métodos normais, por exemplo, por cristalização ou cromatografia.

Os compostos de fórmula (I), deste modo obtidos, são isolados sob a forma da base livre ou de sal, de acordo com as técnicas habituais. 40

Os compostos de fórmula (II) preparam-se por reacção de um composto de fórmula:

(ΧΧΠΙ) em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula:

O

II

Hal—CH—C—Hal (XXIV) em que Hal representa um átomo de halogéneo, de acordo com as condições de reacção de Friedels Craft. Deste modo a reacção realiza-se na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, num solvente, tal como diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (III) são conhecidos ou preparam-se de acordo com os métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (IV) preparam-se por reacção de um composto de fórmula:

41 em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com 0,0'-dietilditiofosfato, numa mistura de N-metilpirrolidin-2-ona e água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100 °C.

Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos. e preparam-se 2004/041817.

Os compostos de fórmula (VI) sao conhecidos de acordo com os métodos descritos no documento WO

Os compostos de fórmula (VII) preparam-se por hidrólise habitual de compostos de fórmula:

O

AlkO—

R γ I 1 R1 1 R2 Ό (XXV) em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) e Alq representa alquilo(Ci—C2) · A reacção realiza—se por acção de uma base, tal como hidróxido de potássio, num solvente, tais como metanol, etanol, em mistura com água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (VIII) e (IX) são conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (X) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (II) com hexametilenotetramina, num 42 solvente, tal como clorofórmio, à temperatura ambiente, seguida por hidrólise ácida.

Os compostos de fórmula (XI) são conhecidos ou ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (XIII) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (XV) com NaH2P02, na presença de uma base, tal como piridina, de um ácido tal como ácido acético e de um catalisador, tal como níquel de Raney®, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula (XIV) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (VI) com 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, na presença de PdCl2 (PPh3) 2, num solvente, tal como N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (XV) são conhecidos e preparam-se de acordo com os métodos descritos no documento WO 2004/041817.

Os compostos de fórmula (XVI) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (VII) com propargilamina de acordo com métodos de ligação peptídica anteriormente descritos.

Os compostos de fórmula (XVII) preparam-se por reacção de compostos de fórmula: 43 (XXVI)

em que Ri, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com o reagente de Bredereck (terc-butoxibis(dimetilamino)metano) a quente.

Os compostos de fórmula (XVIII) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (XXVI), em que R7 = H com um composto de fórmula:

O

II R—C—OAlq (XXVII) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Alq representa alquilo (C1-C4) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em solvente, tal como N,N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (XIX) são conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (XX) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (II) com cianeto de potássio, num solvente, tal como etanol, em mistura com água e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente 44

Os compostos de fórmula (XXI) preparam-se por reacção de um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com o reagente de Bredereck a quente.

Os compostos de fórmula (XXII) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (VI) com (trimetilsilil)acetileno, na presença de Pd(PPh3)4, num solvente, tal como pirrolidina, a uma temperatura de 150 °C, seguida por hidrólise básica.

Os compostos de fórmula (XXIII) e (XXV) são conhecidos e preparam-se de acordo com os métodos descritos no documento W02004/041817.

Os compostos de fórmula (XXIV) e (XXVII) são conhecidos ou preparam-se de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (XXVI) preparam-se por reacção de um composto de fórmula (XXIII) com compostos de fórmula:

O

„ II R—CH—C—Hal (XXIX) em que R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de um ácido de 45

Lewis, tal como cloreto de alumínio, num solvente, tal como diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (XXVIII) preparam-se de acordo com o ESQUEMA I abaixo:

ESQUEMA. I

O

NaBH4, EtOH Δ *

(XXX) ch3so2ci

NEt3, DCM TA

(XXXD (xxvm)

NaCN

DCM, DMSO TA A menos que indicado de outra forma, os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN de 1H) de protão são registados em DMSO-d6, a referência é colocada em DMS0-d6 que se situa a 2,50 ppm tetrametilsilano.

Os sinais observados em RMN são expressos como se segue: s: singleto;: singuleto alargado; d: dupleto; d.d: dupleto desdobrado; t: tripleto; td: tripleto desdobrado; q: quadrupleto; m: maciço; mt: multipleto. 46

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela I abaixo, a qual ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.

Nas preparações e exemplos que se vão seguir, são utilizadas as abreviaturas seguintes: DIPEA: diisopropiletilamina TEA: trietilamina DMF: dimet i1formamida EP: éter de petróleo NMP: N-Me pirrolidin-2-ona LAH: hidreto de alumínio e lítio THF: tetra-hidrofurano Éter: éter dietílico DCM: diclorometano

AcOEt: acetato de etilo

AcOH: ácido acético 47 dppp: l,3-bis(difenilfosfino)propano iPrOH: propan-2-ol reagente de Bredereck: tercbutoxibis (dimetilamino)metano

PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfónio

BrCN: Brometo de cianogénio TA: temperatura ambiente F: ponto de fusão

PREPARAÇÕES

Preparaçao 1.1 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-l,9-di-hidro-2iT-pirido [2,3-b] indol-2-ona . A) Hidrazida N'-fenilfórmica.

Adiciona-se 25 g de K2C03a uma solução de 20 g cloridrato de fenil-hidrazina em 150 mL de formato de metilo e 60 mL de água, aquece-se a refluxo, durante 1 hora e deixa-se durante 12 horas, sob agitação, à TA. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com um mistura de propan-2-ol/éter de petróleo. Obtêm-se 18,8 g do composto esperado. 48 B) N-metil-N'-fenilaceto-hidrazida.

Aquece-se uma solução de 170 mL de LiAlH4 2 M em THF a refluxo, de um dia para o outro lentamente uma suspensão de 18,8 g do composto da etapa anterior em 120 mL de THF e prossegue-se com o refluxo, durante 15 horas. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, 6 mL de água, depois, 20 mL de NaOH 1 N, filtram-se os sais minerais, lava-se em AcOEt e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo em 150 mL de AcOEt, adiciona-se uma solução de 48 g de K2CO3 em 100 mL de água, depois, 11 mL de anidrido acético e deixa-se durante 2 horas, sob agitação, à TA. Após decantação, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo com éter de petróleo e enxuga-se o produto cristalizado formado. Obtêm-se 19,9 g do composto esperado. C) Cloridrato de N-[1,3-di-hidro-2H-indol-2-ilideno] metanamina.

Aquece-se uma solução de 19,9 g do composto da etapa anterior em 80 mL de POCI3, a 80 °C, durante 16 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se éter, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com éter. Retoma-se o precipitado em 60 mL de EtOH, aquece-se a refluxo, durante 4 horas, seca-se o precipitado e lava-se com éter. Obtêm-se 12 g do composto esperado. 49 D) 3-(2, 4-Diclorofenil) -1-metil-l, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3b]indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 5 g do composto da etapa anterior em 25 mL de AcOH, a 110 °C, durante 15 minutos, adiciona-se 7,5 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo e aquece-se a 110 °C, durante 16 horas. Adiciona-se água à mistura reaccional, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com uma mistura de propan-2-ol/éter de petróleo (50/50; v/v) . Obtêm-se 7,8 g do composto esperado. E) 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Arrefece-se a 0 °C uma solução de 2 g do composto da etapa anterior em 60 mL de DCM, adiciona-se 3,1 g de AICI3, depois, 1 mL de cloreto de bromoacetilo e deixa-se durante 1 hora, sob agitação, a 0 °C. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com AcOEt e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (50/50; v/v), depois, com AcOEt. Obtêm-se 1,2 g do composto esperado. RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,71: s: 3H; 4,94: s: 2H; 7, 44-7, 48: m: 2H; 7,59: d: 1H; 7,70: s: 1H; 7,90: d: 1H; 8,32: s: 1H; 8,68: s: 1H; 12,61: s: 1H. 50

Preparação 1.2 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2 Jf-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona . A) N, 1-Dimet il-lfí-indol-2-amina .

Prepara-se este composto de acordo com os processos descritos no documento WO 2004/041817, F = 249 °C. B))3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 3 g do composto da etapa anterior em 15 mL de AcOH, a refluxo, durante 15 minutos, adiciona-se 4,2 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo e aquece-se a refluxo, durante 16 horas. Adiciona-se água à mistura reaccional, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH, depois, com AcOEt. Obtêm-se 4,1 g do composto esperado. C) 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2íí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Arrefece-se a 0 °C uma solução de 1,2 g do composto da etapa anterior em 40 mL de DCM, adiciona-se 1,8 g de AICI3 depois, gota a gota, 0,6 mL de cloreto de bromoacetilo e deixa-se durante 1 hora, sob agitação, à TA. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete- 51 se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v), depois, com AcOEt. Obtêm-se 1 g do composto esperado. RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 4,01: s: 3H; 4,19: s: 3H; 4,93: s: 2H; 7,41-7,49: m: 2H; 7,69: d: 1H; 7,75: d: 1H; 7,91: dd: 1H; 8,34: s: 1H; 8,67: d: 1H.

Preparação 1.3 6-(Cloroacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Arrefece-se a 0 °C uma solução de 0,7 g do composto da etapa B da Preparação 1.2 em 25 mL de DCM, adiciona-se 1,04 g de AICI3 depois, gota a gota, 0,19 mL de cloreto de cloroacetilo e deixa-se durante 1 hora, sob agitação, à TA. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v), depois, com AcOEt e finalmente com a mistura AcOEt/MeOH/NH3 (90/10/1; v/v/v). Retoma-se o produto obtido numa mistura AcOEt/ciclo-hexano (25/75; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,56 g do composto esperado. RMN de 1E: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 4,03: s: 3H; 4,21: s: 3H; 5,22: s: 2H; 7,43-7,51: m: 2H; 7,70: d: 1H; 7,76: d: 1H; 7,91: dd: 1H; 8,35: s: 1H; 8,66: s: 1H. 52

Preparaçao 1♦4 6-Bromo-3-(2,4-diclorofenil)-1-meti1-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 114 no documento WO 2004/041817, F = 386 °C (dec.).

Preparaçao 1.5 3-(2,4-Diclorofenil)-l, 9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lií-pirido[2,3-b]indole-6-carbonitrilo. A) N'-(4-Cianofenil)aceto-hidrazida.

Adiciona-se 2,7 g de acetato de sódio a uma solução de 5 g cloridrato de 4-cianofenil-hidrazina em 40 mL de ácido acético, depois, aquece-se a 80 °C, durante 20 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, retoma-se o residuo com água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Tritura-se o residuo numa mistura EP/AcOEt (90/10; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 4,8 g do composto esperado. RMN de 2Η: CDC13 (300 MHz): δ (ppm) 1,92: s: 3H; 6,75: d: 2H; 7,53: d: 2H; 8,25: s: 1H; 9,76: s: 1H. 53 Β) Ν'-(4-Cianofenil)-Ν,Ν'-dimetilaceto-hidrazida.

Adiciona-se, gota a gota, e à TA, uma solução de 4,8 g do composto obtido na etapa anterior em 20 mL de DMF a uma suspensão de 2,8 g de NaH a 60% em óleo em 50 mL de DMF e deixa-se, sob agitação, até ao final da emissão gasosa. Adiciona-se, em seguida, 6,8 mL de iodeto de metilo, depois, deixa-se, sob agitação, durante 2 horas, à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NH4C1, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em EP e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 4,5 g do composto esperado. RMN de CDC13 (300 MHz) : δ (ppm) : 2,04: s: 3H; 3,03: s: 3H; 3,21: s: 3H; 6,70: d: 3H; 7,57: d: 2H. C) 1-Meti 1-2- (metilamino) - lfí-indole-5-carbonitrilo .

Aquece-se uma solução de 4,0 g do composto obtido na etapa anterior em 30 mL de P0C13, a 75 °C, durante 1 hora 30 minutos. Após arrefecimento à TA enxuga-se o precipitado formado e lava-se com éter. Obtêm-se 3,4 g do composto esperado. D) 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lV-pirido[2,3 —b]indole-6-carbonitrilo.

Aquece-se uma mistura de 0,4 g do composto obtido na etapa anterior em 4 mL de ácido acético, a 100 °C, durante 15 minutos, depois, adiciona-se 0,43 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3- 54 (dimetilamino)acrilato de metilo e aquece-se a 100 °C, durante 3 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se água à mistura reaccional, seca-se o precipitado bege formado e lava-se com água. Retoma-se o precipitado em MeOH e concentra-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 0,5 g do composto esperado. RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02: s: 3H; 4,21: s: 3H; 7,42-7,51: m: 2H; 7,66-7, 70 : m: 2H; 7,83: d: 1H; 8,31: s: 1H; 8,42: s: 1H.

Preparaçao 1.6 3- (2, 4-Diclorofenil) -1, 9-dimetil-2-oxo-2, 9-di-hidro-lfí-pirido[2,3-b]indole-6-carbotioamida.

Adiciona-se 0,4 mL de O,O'-dietilditiofosfato a uma solução de 0,5 g do composto da Preparação 1.5 em 10 mL de NMP e 1,5 mL de água e aquece-se a 90 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NH4C1, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, depois, com a mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v). Retoma-se o precipitado em MeOH e concentra-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (98/2; v/v). Obtêm-se 0,41 g do composto esperado. 55

Preparação 1.7 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbaldeído.

Adiciona-se 3,4 g de NaH2PC>2 e 1,7 mL de níquel de Raney® a uma solução de 0,45 g do composto da Preparação 1.5 em 30 mL de piridina, 10 mL de ácido acético e 6 mL de água e aquece-se a 65 °C, durante 36 horas. Filtra-se o catalisador, lava-se com MeOH e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo com água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo numa mistura AcOEt/EP (50/50; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,2 g do composto esperado, F = 284 °C.

Preparaçao 1.8 2-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-l.ff-pirido[2,3-b]indol-6-il]-3-(dimetilamino)acrilonitrilo. A) 3-(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-1,9-dimeti1-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,06 g de NaBH4 a uma solução de 0,5 g do composto da Preparação 1.7 em 15 mL de EtOH e aquece-se a refluxo, durante 5 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se 1 mL de NaOH 6 N e concentra-se sob vácuo. Tritura-se o resíduo em água, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com água. Retoma-se o precipitado em MeOH e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 0,49 g do composto esperado. 56 Β) 6-(Clorometil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,27 mL de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 0,49 g do composto da etapa anterior e 0,53 mL de trietilamina em 10 mL de DCM e deixa-se, durante 3 dias, sob agitação, à TA. Submete-se a mistura reaccional a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v). Obtêm-se 0,4 g do composto esperado. C) [3- (2, 4-Diclorofenil) -1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lfí-pirido[2,3-b]indol-6-il]acetonitrilo.

Adiciona-se, gota a gota, 3 mL de DMSO a uma mistura de 0,2 g do composto da etapa anterior e 0,049 g NaCN em 2 mL de DCM e deixa-se, sob agitação, à TA, de um dia para o outro. Adiciona-se água e AcOEt, decanta-se, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em MeOH e evapora-se sob vácuo. Obtêm-se 0,18 g do composto esperado. D) 2-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-3-(dimetilamino)acrilonitrilo.

Aquece-se uma mistura de 0,18 g do composto da etapa anterior e 5 mL de reagente de Bredereck a 100 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, adiciona-se EP e água, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, depois, com a mistura EP/propan-2-ol (50/50; v/v). Retoma-se o precipitado em 57

MeOH e evapora-se sob vácuo. Obtêm-se 0,15 g do composto esperado • RMN de 2Η: DMSO-de (300 MHz) : δ (ppm): 3,19: s: 6H; 4,00: s: 3H; 4,13 : s: 3H; 7,22-7,26: dd: 1H; 7,39-7,46: m: 3H; 7,54: d: 1Η; 7,68: s: 1H; 7,80: s: 1H; 8,18: s: 1H.

Preparaçao 1.9 3-(2, 4-Diclorofenil)-6-[3-(dimemilamino)prop-2-enoil]-1-metil-9 - [ [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil] -1,9-di-hidro-2ií-pirido[2,3-b]indol-2-ona. A) 6-Acetil-3- (2, 4-diclorofenil) -1-metil-l, 9-di-hidro-2íí-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Arrefece-se a 0 °C uma solução de 1,5 g do composto da etapa D da Preparação 1.1 em 60 mL de DCM, adiciona-se 2,33 g de AICI3, depois, 0,624 mL de cloreto de acetilo e deixa-se durante 2 horas, sob agitação, à TA. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com DCM, enxuga-se o precipitado formado, extraem-se os licores de enxugamento com DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se sob vácuo. Reúnem-se o resíduo e o precipitado, tritura-se na mistura MeOH/éter e enxuga-se. Obtêm-se 1,36 g do composto esperado. 58 B) 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-[[2-(trimetilsilil) etoxi ] metil ] -1, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,311 g de NaH a 60% em óleo, depois, 0,69 mL de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo a uma solução de 1 g do composto da etapa anterior em 13 mL de DMF e deixa-se durante 5 horas, sob agitação, à TA. Adiciona-se uma solução saturada de NaCl, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel, eluindo com ciclo-hexano, depois, com o gradiente da mistura ciclo-hexano/AcOEt de (90/10; v/v) a (50/50; v/v). Obtêm-se 0,639 g do composto esperado. C) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-metil-9 - [ [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil] -1,9-di-hidro-2fí-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 0,25 g do composto da etapa anterior em 5 mL de reagente de Bredereck a 100 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, adiciona-se EP, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com EP e seca-se. Obtêm-se 0,236 g do composto esperado. 59

Preparaçao 1.10 3-(2, 4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona. A) N'-(4-Iodofenil)aceto-hidrazida .

Aquece-se uma mistura de 10 g de 4-iodofenil-hidrazina em 80 mL de ácido acético a refluxo, durante 5 horas. Concentra-se mistura reaccional sob vácuo, retoma-se o resíduo com água, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com uma mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v). Obtêm-se 9 g do composto esperado. B) Ν'-(4-Iodofenil)-N,N'-dimetilaceto-hidrazida.

Adiciona-se uma solução de 9 g do composto da etapa anterior em 30 mL de DMF a uma suspensão de 3,9 g de NaH a 60% em óleo em 50 mL de DMF e deixa-se durante 5 minutos, sob agitação, à TA . Adiciona-se, em seguida, 6, 1 mL de iodeto de metilo e deixa- se durante 1 hora, sob agitação, à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NH4C1, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Tritura-se o resíduo oleoso em EP e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 6,7 g do composto esperado. 60 C) Cloridrato de N-[5-iodo-l-metil-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ilideno)metanamina.

Aquece-se uma mistura de 6,7 g do composto da etapa anterior e 50 mL de P0C13, a 80 °C, durante 16 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se éter, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com éter. Retoma-se o precipitado em 20 mL de EtOH e aquece-se a refluxo, durante 5 horas. Enxuga-se o precipitado formado e lava-se com éter. Obtêm-se 4,4 g do composto esperado. D) 3- (2, 4-Diclorofenil) -6-iodo-l, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2ií-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 1,4 g do composto da etapa anterior em 8 mL de ácido acético a refluxo, durante 15 minutos, adiciona-se 1,2 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino) acrilato de metilo, depois, aquece-se a refluxo, durante 16 horas. Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v) . Retoma-se o produto obtido com uma mistura AcOEt/ciclo-hexano (25/75; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 1,3 g do composto esperado, F = 223-225 °C. 61 E) 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,5 g de CU2O a uma solução de 0,4 g do composto da etapa anterior em 15 mL de NMP, depois, desgaseifica-se a mistura reaccional com borbulhamento de árgon durante 30 minutos. Adiciona-se, em seguida, 0,075 g de acetato do Paládio (II), 0,273 g de 1,3-bis(difenilfosfino)propano e 0,64 mL de tributil(1-etoxivinil)estanho, depois, aquece-se a 80 °C, durante 8 horas. Verte-se a mistura reaccional em 100 mL de HC1 a 1 N, deixa-se durante 10 minutos, sob agitação, e enxuga-se o precipitado formado. Submete-se o precipitado a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura

AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v). Tritura-se o produto obtido numa mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,15 g do composto esperado, F = 254-255 °C. F) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 0,5 g do composto da etapa anterior em 5 mL de reagente de Bredereck a 100 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adiciona-se EP, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com EP. Obtêm-se 0,575 g do composto esperado. 62

Preparação 1.11 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lfí-pirido[2,3-b]indole-6-carboxamida.

Faz-se borbulhar CO numa solução de 1,28 g do composto da etapa D da Preparação 1.10, 0,055 g de PdCl2(PPh3)2 e 2,24 mL de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano em 8,5 mL de DMF durante 5 minutos, depois, aquece-se a 80 °C, durante 12 horas sob atmosfera de CO. Após arrefecimento à TA, adiciona-se 1,39 mL de MeOH e deixa-se durante 10 minutos sob agitação. Verte-se a mistura reaccional em 56 mL de H2SO4 a 2 N, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com água, depois, com AcOEt. Extrai-se o filtrado com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03, uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o precipitado e o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (80/20; v/v) . Obtêm-se 0,6 g do composto esperado. RMN de CDCI3 (300 MHz) : δ (ppm) : 4,09: s: 3H; 4,17: s: 3H; 7,28-7, 45: m: 3H; 7,50: d: 1H; 7,79: dd: 1H; 8,02: s: 1H; 8,25: d: 1H.

Preparaçao 1.12 4-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b] indol-6-il]-2,4-dioxobutanoato de metilo.

Arrefece-se a 5 °C, uma solução de 0,3 g de composto da etapa E da Preparação 1.10 em 4 mL de DMF, adiciona-se 0, 036 g 63 de NaH a 60% em óleo e 0,1 g de oxalato de dimetilo, deixa-se durante 1 hora, sob agitação, à TA, depois, aquece-se a 50 °C, durante 1 hora. Após arrefecimento à TA, adiciona-se uma solução de HC1 a 2,4 N, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 0,46 g do composto esperado que se utiliza como tal.

Preparaçao 1.13 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-enoil ] -1, 9-dimetil-1, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3 —b] indol-2-ona. A) 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-propionil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-bindol-2-ona.

Arrefece-se a 0 °C uma solução de 0,9 g do composto da etapa B da Preparação 1.2 em 50 mL de DCM, adiciona-se, em pequenas porções, 1,34 g de AICI3, depois, gota a gota, 0,5 mL de cloreto de propionilo e deixa-se durante 2 horas, sob agitação, a 0 °C. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo numa mistura EP/AcOEt (90/10; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,65 g do composto esperado. 64 Β) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2- enoil] -1,9-dimetil-l, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,6 g do composto da etapa anterior e 2 mL de reagente de Bredereck a 100 °C, durante 16 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se EP e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,63 g do composto esperado. RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 2,04: s: 3H; 2,98: s: 6H; 4, 02: s: 3H; 4,17: s: 3H; 6, 89 : s: 1H; 7,26 : d: 1H; 7,44: m: 2H; 7, 59 : d: 1H; 7,68: s: 1H; 7, 89: s: 1H; 8,29: s: 1H.

Preparação 1.14 1-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]butano-1,3-diona.

Deixa-se uma mistura de 0,052 g de NaH a 60% em óleo e 0,12 mL de AcOEt em 2 mL de THF durante 10 minutos, sob agitação, depois, adiciona-se uma solução de 0,246 g de composto da etapa E da Preparação 1.10, 2 gotas de EtOH e 0,0035 g de dibenzo-18-coroa-6 em 2 mL de THF e aquece-se a 80 °C, durante 3 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se uma solução de HC1 a 1 N, extrai-se com AcOEt e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em MeOH, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH. Obtêm-se 0,242 g do composto esperado. RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 2,17: s: 2H; 2,25: s: 1H; 4,02: s: 3H; 4,20: s: 3H; 6,63: s: 1H; 7,40-7, 52 : 7,67' -7,80: m: 2H; 7,85-7,95: m: 1H; 8,36: d: 1H; 8,62: d: 65

Preparaçao 1.15 3-(2,4-Diclorofenil)-6-etinil-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-2ff-pirido[2,3-b]indol-2-ona. A) 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-[(trimetilsilil) etinil ] -1, 9-di-hidro-2i3-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Faz-se borbulhar árgon durante 5 minutos numa solução de 0,5 g do composto da etapa D da Preparação 1.10, 0,161 mL de (trimetilsilil) acetileno e 0,06, g de Pd(PPh3)4 em 5 mL de pirrolidina, depois, aquece-se a 150 °C em microondas. Submete-se a mistura reaccional a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (70/30; v/v). Obtêm-se 0,292 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-β-etinil-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,079 g de KOH a uma solução de 0,29 g do composto da etapa anterior em 6,7 mL de THF, 1,7 mL de MeOH e 0,3 mL de água e deixa-se, sob agitação, durante 3 horas, à TA. Concentra-se sob vácuo e submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com mistura AcOEt/ciclo-hexano (80/20; v/v). Tritura-se o produto obtido em MeOH, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH. Obtêm-se 0,2 g do composto esperado, F = 184-185 °C. 66

Preparação 1.16 Ácido 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-177-pirido [ 2,3-b] indole-6-carboxí lico . A) 4-(2-Acetil-hidrazino)benzoato de metilo.

Dissolvem-se 5,5 g de 4-hidrazinobenzoato de metilo em 38,2 mL de AcOH contendo 2,4 g de acetato de sódio, aquece-se durante 18 horas, a 80 °C. Seca-se o mineral, depois, evapora-se e retoma-se com um mínimo de Et20. Seca-se para se obter 7,97 g do composto esperado. B) 4-(2-Acetil-l,2-dimetil-hidrazino)benzoato de metilo.

Colocam-se em suspensão 2,95 g de NaH a 95% em 90 mL de DMF e adiciona-se, gota a gota, 8,135 g do composto da etapa anterior em solução num mínimo de DMF, depois, após alguns minutos adiciona-se, gota a gota, 9,75 mL de iodeto de metilo. Agita-se durante 1 hora à TA. Verte-se o meio numa solução saturada de NH4C1 e extrai-se com AcOEt. A fase orgânica é lavada com NaCl, é seca e é evaporada, para originar 5,4 g do composto esperado. C) 1-metil-2-(metilamino)-líí-indole-5-carboxilato de metilo.

Misturam-se 5,4 g do composto da etapa anterior e 62 mL de oxicloreto de fósforo e aquece-se durante 2 horas e meia a 80 °C. Evapora-se o meio e retoma-se com AcOEt. O sólido formado é 67 seco, lavado com AcOEt e é seco, para originar 4 g do composto esperado. RMN MeOD (250 MHz) : 3,2 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 3H; 7,3-7,4 ppm: m: 2H; 8,1-8,2 ppm: m: 2H. D) 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carboxilato de metilo.

Aquece-se uma mistura de 25,47 g do composto obtido na etapa anterior e 27,4 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo em 100 mL de ácido acético durante 2 horas, a 100 °C. Verte-se a mistura reaccional quente em 500 mL de uma mistura água/gelo, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, depois, com éter e enxuga-se. Obtêm-se 22 g do composto esperado. E) Acido 3-(2,4-diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lTí-pirido [ 2,3-bindole-6-carboxí lico .

Adiciona-se uma solução de 5,14 g KOH em pastilhas em 90 mL de água a uma mistura de 9,5 g do composto obtido na etapa anterior em 100 mL de MeOH e aquece-se a refluxo, durante 18 horas. Após arrefecimento à TA, depois, num banho de gelo, acidifica-se a mistura reaccional a pH = 1 por adição de uma solução de HC1 a 5 N, diluindo com água para permitir a agitação. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 9,1 g do composto esperado. 68

Preparaçao 1.17 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-N-prop-2-in-l-il-2, 9-di-hidro-lfí-pirido [2,3-b] indole-6-carboxamida.

Deixa-se uma mistura de 0,2 g de composto da Preparação 1.16, 0,038 mL de propargilamina, 0,285 g de PyBOP e 0,096 mL de DIPEA em 7 mL de DCM e 1,3 mL de DMF, sob agitação, à TA, de um dia para o outro. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, retoma-se o resíduo com uma solução saturada de de NH4CI extrai-se com ACOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo numa mistura MeOH/DCM e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,21 g do composto esperado. EXEMPLO 1: Composto N° 1 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-1, 9-di-hidro-2fí-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,08 g de tioacetamida a uma solução de 0,5 g do composto da Preparação 1.1 em 3 mL de NMP, depois, aquece-se a 150 °C, durante 30 minutos. Após arrefecimento à TA, adiciona-se água e AcOBt, decanta-se, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo numa mistura MeOH/EP (50/50; v/v) , enxuga-se 0 precipitado formado e lava-se com AcOEt. Obtêm-se 0,21 g do composto esperado, F > 350 °C (dec. ) . 69 RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 2,72: s: 3H; 3,70: s: 3H; 7,46-7,52: m: 3H; 7,69: s: 1H; 7,77-7,85: m: 2H; 8,25: s: 1H; 8,44: s: 1H; 12,21: s: 1H. EXEMPLO 2: Composto N° 2 6-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1, 9-di-hidro-2i7-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Adiciona-se 0,04 g de tioureia a uma solução de 0,2 g do composto da Preparação 1.1 em 7 mL de MeOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 18 horas. Enxuga-se o precipitado formado, tritura-se numa solução saturada de K2CO3, seca-se, lava-se com água, depois, com a mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v) . Obtêm-se 0,17 g do composto esperado. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 3,71: s: 3H; 7,06: s: 1H; 7,43 = 7,50: m: 2H; 7,57: s: 2H; 7,70: s: 1H; 8,19: s: 1H; 8,25: s: 1H; 8,60-8,85: Sb: 2H; 12,40: s: 1H. EXEMPLO 3: Composto N° 3 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1-met il-1, 9-di-hidro-2i7-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona . A) Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-l-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-líí-pirido [ 2,3-b] indol-6-il ] 1,3-tiazol-2-il ] metilo . 70

Adiciona-se 0,12 g de pivalato de 2-amino-2-tioxoetilo a uma solução de 0,33 g do composto da Preparação 1.1 em 15 mL de EtOH e aquece-se a refluxo, durante 3 dias. Retoma-se a mistura reaccional em DCM e MeOH e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcoEt/ciclo-hexano (75/25; v/v). Obtêm-se 0,18 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1-metil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se uma suspensão de 0,18 g do composto da etapa anterior em 5 mL de MeOH a uma solução de 0,016 g de sódio em 10 mL de MeOH e deixa-se, sob agitação, durante 16 horas, à TA. Adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (90/10; v/v). Obtêm-se 0,06 g do composto esperado. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,69: s: 3H; 4,80: s: 2H; 6,11: m: 1H; 7, 46-7, 52: m: 3H; 7,69: s: 1H; 7,82: d: 1H; 7,88: s: 1H; 8,25: s: 1H; 8,44: s: 1H; 12,20: s: 1H. EXEMPLO 4: Composto N° 4 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(2-meti1-1,3-oxazol-4-il)-1, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0, 064 g de acetamida a uma solução de 0,2 g do composto da Preparação 1.1 em 2 mL de NMP, depois, aquece-se a 71 150 °C, durante 2 horas. Adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v) . Retoma-se o produto obtido em 5 mL de MeOH, tritura-se, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com EP. Obtêm-se 0,12 g do composto esperado. 2,45: s: 3H; 3,67: s: s: 1H; 8,20-8,34: m: RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz: δ (ppm): 3H; 7,44-7,52: m: 3H; 7,60: d: 1H; 7,67: 3H; 12,18: s: 1H. EXEMPLO 5: Composto N° 5 3-(2, 4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(2-meti1-1,3-oxazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3 —b]indol-2-ona. A) Cloridrato de 6-(aminoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1,9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Deixa-se uma mistura de 0,845 g de composto da Preparação 1.1 e 0,255 g de hexametilenotetramina em 13 mL de clorofórmio, sob agitação, à TA, durante 20 horas. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com DCM, depois, com éter. Retoma-se o precipitado em 3,5 mL de EtOH, adiciona-se 0,395 mL de HC1 a a 37% e aquece-se a 50 °C, durante 16 horas. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 0,547 g do composto esperado. 72 B) 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(2-meti1-1,3-oxazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 6 mg de mono-hidrato de ácido paratoluenossulfónico a uma solução de 0,5 g da etapa anterior em 10 mL de ortoacetato de trietilo, depois, aquece-se a 140 °C, durante 45 minutos. Após arrefecimento à TA, dissolve-se a mistura reaccional com DCM e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MeOH (97/3; v/v). Obtêm-se 0,045 g do composto esperado, F = 338-340 °C. EXEMPLO 6: Composto N° 6 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il) -1,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,047 g de tioacetamida a uma solução de 0,2 g do composto da Preparação 1.2 em 20 mL de MeOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 48 horas. Enxuga-se o precipitado formado e lava-se com EP. Dissolve-se o precipitado em DCM e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (99/1; v/v). Obtêm-se 0,13 g do composto esperado, F = 253-254 °C. RMN de DMSO-de (300 MHz) : δ (ppm) : 2,70: s: 3H; 3,99: s: 3H; 4,15: s: 3H; 7,44: m: 2H; 7,62-7,67: m: 2H; 7,79: s: 1H; 7,86: d: 1H; 8,26: s: 1H; 8,43: s: 1H. 73 EXEMPLO 7; Composto N° 7 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-[2-(metilamino)-1,3-tiazol-4-il)-1,9-di-hidro-2f7-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,045 g de N-metiltioureia a uma solução de 0,2 g do composto da Preparação 1.2 em 10 mL de MeOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 16 horas. Enxuga-se o precipitado formado e lava-se com uma mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v) . Obtêm-se 0,19 g do composto esperado. RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,03: s: 3H; 4,03: s: 3H; 4,20: s: 3H; 7,08: s: 1H; 7, 42-7, 48: m: 2H; 7, 70-7, 72 : m: 3H; 8,23: s: 1H; 8,30: s: 1H. EXEMPLO 8: Composto N° 8

Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-l-ff-pirido[2,3-b]indol-6-il]-l,3-tiazol-2-il]metilo.

Adiciona-se 0,25 g de pivalato de 2-amino-2-tioxoetilo a uma solução de 0,45 g do composto da Preparação 1.2 em 20 mL de EtOH e aquece-se a refluxo, durante 3 dias. Enxuga-se o precipitado formado e lava-se com uma mistura MeOH/EP (50/50; v/v) . Dissolve-se o precipitado em DCM e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (99/1; v/v). Retoma-se o produto obtido em EP e enxuga-se o precipitado. Obtêm-se 0,4 g do composto esperado, F = 193-195 °C. 74 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3H; 4,18: s: 3H; 5,46: s : 2H; 7,47: s: 2H; 1H; 8,04: s: 1H; 8,28: s: : 1H; 8,48: s: 1H. EXEMPLO 9: Composto N° 9 1,23; s: 9H; 4,02: s: 7,68: s: 2H; 7,89: m: 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,2 g de composto N° 8 a uma solução de 0,017 g de sódio em 20 mL de MeOH e deixa-se, sob agitação, durante 6 horas, à TA. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, com uma mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v), depois, com DCM. Obtêm-se 0,16 g do composto esperado, F = 261-262 °C. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm): 4,01: s: 3H; 4,17: s: 3H; 4,80: s: 2H; 6,12 : s: 1H; 7,46: s: 2H; 7,64-7,69:m: 2H; 7,88-7,92: m: 2H; 8,28: s: 1H; 8,46: s: 1H. EXEMPLO 10: Composto N° 10 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,02 g de NaH a 60% em óleo a uma solução de 0,13 g de composto N° 9 em 10 mL de DMF e deixa-se durante 30 minutos, sob agitação, à TA. Adiciona-se, em seguida, 0,05 mL de iodoetano e deixa-se, sob agitação, durante 1 hora, à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NH4C1, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução 75 saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o produto obtido com EP e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,1 g do composto esperado. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm) : 1,20: t: 3H; 3,64: q: 2H; 4,02: s: 3H; 4,18: s: 3H; 4,81: s: 2H; 7,46: s: 2H; 7,65-7,69: m: 2H; 7.89: d: 1H; 7,99: s: 1H; 8,28: s: 1H; 8,47: s: 1H.

ExEMPLO 11: Composto N° 11

Ciclopropanocarboxilato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lií-pirido [2,3-b] indol-6-il] -1,3-tiazol-2-il]metilo.

Adiciona-se 0,1 mL de cloreto ciclopropanocarbonilo a uma solução de 0,1 g de composto N° 9 em 5 mL de piridina e deixa-se, sob agitação, durante 48 horas, à TA. Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (90/10; v/v) . Retoma-se o produto obtido numa mistura AcOEt/ciclo-hexano (10/90; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,105 g do composto esperado. RMN de 2Η: DMSO- -d6 (300 MHz): δ (ppm): 0,91-0,99: m: 4H; m: 1H; 4,03: s: 3H; 4,18: s: 3H; 5, 44 : s: 2H; 7,47: m: 2H; 7,70; m :: 2H; 7, 90 : d: 1H; 8,05: s: 1H; 8,29: s: 1H; 8,49: s: 1H. 76 EXEMPLO 12: Composto N° 12 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(1,3-oxazol-4-il)-1,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 0,1 g de composto da Preparação 1.2 em 1 mL de formamida, a 160 °C, durante 35 minutos. Após arrefecimento, verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NaHC03, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Obtêm-se 0,042 g do composto esperado, F = 221-222 °C. RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz): δ (ppm): 4,01: s: 3H; 4,17: s: 3H; 7,43-7,50: m: 2H; 7,67-7,75: m: 3H; 8,25: s: 1H; 8,32: s: 1H; 8,47: d: 1H: 8,55: s: 1H. EXEMPLO 13: Composto N° 13 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazoli-4-il) -1, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,22 g de acetamida a uma solução de 0,3 g do composto da Preparação 1.2 em 2 mL de NMP e aquece-se a 150 °C, durante 30 minutos. Após arrefecimento, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, com uma solução de HC1 a 1 N, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em 77 sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (90/10; v/v). Obtêm-se 0,11 g do composto esperado, F = 222-223 °C. RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 2,47: s: 3H; 4,01: s: 3H; 4,16: s: 3H; 7,46: m: 2H; 7,62-7,69: m: 3H; 8,25: s: 1H; 8,26: s: 1H; 8,38: s: 1H. EXEMPLO 14: Composto N° 14 6-(2-Amino-l,3-oxazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimet il -1, 9-di-hidro-2íí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Adiciona-se 0,22 g de ureia a uma solução de 0,3 g do composto da Preparação 1.2 em 2 mL de NMP e aquece-se a 150 °C, durante 30 minutos. Após arrefecimento, adiciona-se água e enxuga-se o precipitado formado. Submete-se o precipitado dissolvido em MeOH a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v). Obtêm-se 0,04 g do composto esperado, F = 295-297 °C. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 3,95: s: 3H; 4,10: s: 3H; 6,62: s: 2H; 7,37-7, 43: m: 2H; 7,51: s: 2H; 7,63: s: 1H;

7,75: s: 1H; 8,06: s: 1H; 8,13: s: 1H 78 EXEMPLO 15; Composto N° 15 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-oxazol-4-il]-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2i7-pirido[2,3—b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,39 g de 2-(tetra-hidro-2i7-piran-2-iloxi)acetamida a uma solução de 0,2 g do composto da Preparação 1.2 em 2 mL de NMP e aquece-se a 150 °C, durante 1 hora e 30 minutos. Verte-se a mistura reaccional em água e enxuga-se o precipitado formado. Submete-se o precipitado dissolvido numa mistura AcOEt/DCM a cromatografia em silica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o produto obtido na mistura AcOEt/ciclo-hexano (10/90; v/v) e enxuga-se o precipitado. Obtêm-se 0,035 g do composto esperado. RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz): δ (ppm): 4,02: s: 3H; 4,18: s: 3H; 4,56: d: 2H; 5,72: t: 1H; 7,47: m: 1H; 7,69: m: 3H; 8,26: s: 1H; 8,30: s: 1H; 8,49: s: 1H. EXEMPLO 16: Composto N° 16 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-1,3-oxazol-4-il]-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,032 g de NaH a 60% em óleo a uma solução de 0,12 g de composto N° 15 em 4 mL de DMF e deixa-se, sob agitação, durante 30 minutos, à TA. Adiciona-se, em seguida, 0,06 mL de iodoetano e deixa-se, sob agitação, durante 1 hora, à TA. Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o 79 resíduo numa mistura AcOEt/EP (20/80; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,07 g do composto esperado. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 1,15: t: 3H; 3,56: q: 2H; 4,02: s: 3H; 4,17: s: 3H; 4,58: s: 2H; 7, 43-7, 50: m: 2H; 7,67: m: 3H; 8,27: s: 1H; 8,31: s: 1H; 8,53: s: 1H. EXEMPLO 17: Composto N° 17

Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b] indol-6-il] - l,3-oxazol-2-il]metilo.

Adiciona-se 0,14 mL de cloreto de pivaloílo a uma solução de 0,1 g de composto N° 15 em 4 mL de piridina e deixa-se durante 2 horas, sob agitação, à TA. Adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4CI, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v). Retoma-se o produto obtido numa mistura éter/EP e enxuga-se 0 precipitado formado. Obtêm-se 0,07 g do composto esperado. RMN de 1E: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 1,19: s: 9H; 4,02: s: 3H; 4,18 : s: 3H; 5,24: s: 2H; 7,43-7,50: m: 2H; 7,69 : s: 3H; 8,26: s: 1H; 8,56: s: 1H. 80 EXEMPLO 18; Composto N° 18 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol-5-il) -1, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona . A) Cloridrato de 6-(aminoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimet il-1, 9-di-hidro-2A-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito na etapa A do Exemplo 5, a partir do composto da Preparação 1.2. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol-5-il) -1, 9-di-hidro-2A-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito na etapa B do Exemplo 5, F = 239-240 °C. EXEMPLO 19: Composto N° 19 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil-1,3-oxazol-5-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2A-pirido[2,3-b]indol-2-ona. A) N-[2-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-oxoetil]-2-etoxiacetamida.

Deixa-se uma mistura de 0,25 g do composto da etapa A do Exemplo 18, 0,058 mL de ácido etoxiacético, 0,318 g de PyBOP e 0,29 mL de DIPEA em 3 mL de DCM, sob agitação, à TA, durante 16 horas. Adiciona-se uma solução saturada de NH4C1, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgSCg e evapora-se o 81 solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MoOH (95/5; v/v). Obtêm-se 0,268 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-1,3-oxazol-5-il)-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2íí-pirido [2,3 —b] indol-2-ona.

Deixa-se uma solução de 0,268 g do composto da etapa anterior em 0,5 mL de H2S04 concentrado, sob agitação, à TA, durante 20 horas. Adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (50/50; v/v), depois, com AcoEt obtêm-se 0,04 g do composto esperado, F = 179-180 °C. EXEMPLO 20: Composto N° 20 6-(3-Amino-lH-)-pirazol-5-il-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2íí-pirido [2,3 —b] indol-2-ona. A) 3-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3 —b] indol-6-il] -2-oxopropanonitrilo .

Adiciona-se 0,19 g de KCN a uma solução de 0,7 g do composto da Preparação 1.2 em 11 mL de EtOH e 2 mL de água e aquece-se a refluxo, durante 4 horas. Enxuga-se o precipitado formado, dissolve-se numa mistura MeOH/AcOEt e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (75/25; v/v), depois, com AcOEt. Obtêm-se 0,2 g do composto esperado. 82 Β) 6-(3-Amino-lH-pirazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,2 mL de mono-hidrato de hidrazina a uma solução de 0,2 g do composto da etapa anterior em 10 mL de EtOH e aquece-se a refluxo, durante 16 horas. Submete-se a mistura reaccional a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOBt/MeOH/NH3 (90/10/0,2; v/v/v). Obtêm-se 0,05 g do composto esperado, F = 284-286 °C. EXEMPLO 21: Composto N° 21 6-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,053 g de tioureia a uma solução de 0,25 g do composto da Preparação 1.3 em 12 mL de MeOH e aquece-se a refluxo, durante 16 horas. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com uma solução saturada de K2CO3, com MeOH, com uma mistura AcOEt/EP (50/50; v/v). Obtêm-se 0,18 g do composto esperado, F = 272-273 °C. EXEMPLO 22: Composto N° 22 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(l,3-tiazol-2-il)-l,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,37 g de Cu20 a uma solução de 0,25 g do composto da Preparação 1.4 em 10 mL de NMP, depois, desgaseifica-se a mistura reaccional durante 10 minutos. 83

Adiciona-se, em seguida, 0,055 g de acetato de paládio (II), 0,2 g de 1,3-bis(difenilfosfino)propano e 1 g de 2-(tributilestanil)-1,3-tiazole, depois, aquece-se a 100 °C, durante 16 horas. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional numa solução de AcOH a 30%, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o produto obtido em AcOEt e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,06 g do composto esperado. RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm) : 3,71: s: 3H; 7,46-7,88: m: 7H; 8,37: s: 1H; 8,50: s: 1H; 12,37: s: 1H. EXEMPLO 23: Composto N° 23 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(l,3-tiazol-2-il)-1,9-di-hiro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,25 g de composto N° 22 a uma suspensão de 0,35 g de NaH a 60% em óleo em 10 mL de DMF e deixa-se, sob agitação, à TA até terminar a emissão gasosa. Adiciona-se, em seguida, 0,07 mL de iodeto de metilo e deixa-se durante 1 hora, sob agitação, à TA. Adiciona-se água, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o produto obtido numa mistura AcOEt/ciclo-hexano (25/75; v/v), enxuga-se o precipitado formado e lava-se com CV. 84 RMN de 1h: DMSO-d6 (300 MHz): 8 (ppm) : 4,04: s: 3H; 4,20: s: 3H; 7,43-7,51: m: 2H; 7,69-7,75: m: 3H; 7,88-7,94: m: 2H; 8,41: s: 1H; 8,51: s: 1H. EXEMPLO 24: Composto N° 24 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-l,3-oxazol-2-il) -1, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Arrefecem-se 10 mL de H2SO4 concentrado a -15 °C, adiciona-se 0,6 g de composto da Preparação 1.5 e 0,092 mL de álcool propargilico e deixa-se durante 3 horas, sob agitação, a 0 °C, depois, de um dia para o outro, à TA. Verte-se a mistura reaccional numa mistura gelo/H20, adiciona-se Na2C03 até pH = 7, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MeOH (99/1; v/v). Retoma-se o produto obtido na mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v) e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,015 g do composto esperado, F = 258-261 °C. EXEMPLO 25: Composto N° 25 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-l,3-tiazol-2-il) -1, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Aquece-se uma mistura de 0,2 g de composto da Preparação 1.6 e 3 mL de cloroacetona num tubo selado, a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura 85 reaccional numa solução saturada de NaHC03, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com água, depois, com a mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v) . Obtêm-se 0,175 g do composto esperado, F = 255-257 °C. EXEMPLO 26: Composto N° 26 6-(4-Amino-l,3-tiazol-2-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2íí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,2 g de composto da Preparação 1.6 e 0,04 mL de bromoacetonitrilo em 5 mL de acetonitrilo a refluxo, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, adiciona-se MeOH e concentra-se sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (90/10; v/v). Retoma-se o produto obtido numa mistura EP/MeOH/éter e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,06 g do composto esperado, F> 300 °C (dec.). RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02: s: 3H; 4,18: s: 3H; 5,39: s: 2H; 5,87: s: 1H; 7, 43-7,50: m: 2H; 7,60-7, 70 : m: 3H; 8,35-8,39: m: 2H. EXEMPLO 27: Composto N° 27 6-[4-(Clorometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,073 g de 1,3-dicloroacetona a uma suspensão de 0,2 g do composto da Preparação 1.6 em 6 mL de 1,4-dioxano e 86 aquece-se a refluxo, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo em água, depois, com uma mistura éter/MeOH (50/50; v/v), com éter e enxuga-se o precipitado formado. Submete-se o precipitado a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura DCM/MeOH (99/1; v/v). Retoma-se o produto obtido em éter e enxuga-se.

Obtêm-se 0,145 g do composto esperado, F = 277-281 °C (dec.). EXEMPLO 28: Composto N° 28 6-[4-(Aminometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3 —b] indol-2-ona. A) 6-[4-(Azidometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,16 g de NaN3 a uma solução de 0,4 g de composto N° 27 em 15 mL de DMSO e aquece-se a 50 °C, de um dia para o outro. Verte-se a mistura reaccional em água e enxuga-se o precipitado formado. Retoma-se o precipitado numa mistura AcOEt/MeOH e concentram-se os solventes sob vácuo. Tritura-se o resíduo numa mistura éter/MeOH e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,33 g do composto esperado. B) 6-[4-(Aminometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1, 9-dimetil-l, 9-di-hidro-2i7-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona .

Hidrogena-se uma mistura de 0,33 g do composto da etapa anterior e 0,033 g de Pd/C a 10% em 10 mL de MeOH e 40 mL de ácido acético, à TA e sob 4 bar de pressão, durante 24 horas. 87

Filtra-se o catalisador, lava-se com MeOH e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo com uma solução saturada de K2C03, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com 18 mistura de DCM/MeOH/trietilamina (95/5/1; v/v/v). Tritura-se o produto obtido em éter e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,12 g do composto esperado, F = 261-266 °C. EXEMPLO 29: Composto N° 29 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-[4-(pirrolidin-1-ilmetil) -1,3-tiazol-2-il] -1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,068 g de K2CO3 e 0,021 mL de pirrolidina a uma solução de 0,1 g de composto N° 27 em 3 mL de DMF e aquece-se a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional numa solução de HC1 a 1 N, lava-se a fase aquosa ácida em AcOEt, alcaliniza-se por adição de uma solução de NaOH a 2 N, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Tritura-se o resíduo em água, enxuga-se o precipitado formado, retoma-se com MeOH e concentra-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o resíduo numa mistura MeOH/piridina e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/M0OH/NH4OH a 28% (89/10/1; v/v/v). Tritura-se o produto obtido em éter e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,03 g do composto esperado, F = 222-226 °C. 88 EXEMPLO 30; Composto N° 31 [2 - [3 - (2, 4-Diclorofenil) -1, 9-dimetil-2-oxo-2, 9-di-hidro-lfí-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,3-tiazol-4-il]acetato de metilo.

Adiciona-se 0,07 g de 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo a uma suspensão de 0,16 g do composto da Preparação 1.6 em 6 mL de 1,4-dioxano e aquece-se a refluxo, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, tritura-se o resíduo com água, depois, com uma mistura EP/propan-2-ol (50/50; v/v), depois, com uma mistura éter/MeOH (50/50; v/v), depois, com éter e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,145 g do composto esperado, F = 198-201 °C. EXEMPLO 31; Composto N° 32 Ácido [2-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lfí-pirido[2,3-b]indol-6-il]-l,3-tiazol-4-il]acético.

Adiciona-se 0,168 g de hidróxido de mono-hidrato de lítio a uma solução de 0,345 g de composto N° 31 em 10 mL de MeOH 3,5 mL de água e aquece-se a refluxo, durante 48 horas. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional numa solução de NaOH a 2 N, lava-se a fase aquosa com AcOEt, acidifica-se por adição de uma solução de HC1 a 6 N, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/MeOH/AcOH (94,5/5/0,5; v/v/v), depois, (89/10/1; v/v/v). Obtêm-se 0,09 g do composto esperado, F = 234-239 °C. 89 EXEMPLO 32; Composto N° 33 3-(2, 4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(1,3-oxazol-5-il)-1,9-di-hidro-2ií-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,073 g de 1-[(isocianometil)sulfonil]-metilbenzeno e 0, 062 g de K2CO3 a uma solução de 0,145 g do composto da Preparação 1.7 em 4 mL de MeOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 3 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, retoma-se o resíduo em água, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com água. Submete-se o precipitado a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (80/20; v/v), depois, com AcOEt. Retoma-se o produto obtido numa mistura MeOH/DCM, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH. Obtêm-se 0,048 g do composto esperado, F = 170-174 °C. EXEMPLO 33; Composto N° 34 6-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,044 mL de mono-hidrato de hidrazina, depois, 0,029 mL de ácido acético a uma solução de 0,15 g do composto da Preparação 1.8 em 5 mL de MeOH e aquece-se a refluxo, de um dia para o outro. Concentra-se mistura reaccional sob vácuo, dissolve-se o resíduo numa mistura DCM/AcOEt e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, com a mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v), depois, com a mistura

AcOEt/MeOH/trietilamina (90/10/2; v/v/v). Tritura-se o produto 90 obtido em éter e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,05 g do composto esperado, F = 240-245 °C. EXEMPLO 34: Composto N° 35 3-(2, 4-Diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-l-metil-1,9-di-hidro-2R-pirido [2,3 —b] indol-2-ona. A) 3-(2,4-diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-l-metil-9-[[2-(trimetilsilil) etoxi] metil] -1, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3 —b] indol-2-ona.

Aguece-se uma solução de 0,236 g de composto da Preparação 1.9 e 0,0 43 g de cloridrato de hidroxilamina em 3 mL de MeOH a refluxo, durante 3 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se EP, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com éter e enxuga-se. Obtêm-se 0,147 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-l-metil-1,9-di-hidro-2i7-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Aguece-se uma mistura de 0,147 g do composto da etapa anterior, 10 mL de HC1 a 3 M e 5 mL de THF a 100 °C, durante 3 dias. Após arrefecimento à TA, alcaliniza-se por adição de uma solução de NaOH a 1 N, extrai-se com AcOEt e concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura ciclo-hexano/AcOEt (50/50; v/v), com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v) . Retoma-se o produto obtido em MeOH, enxuga-se o precipitado 91 formado e lava-se com MeOH e com éter. Obtêm-se 0, 053 g do composto esperado, F = 320-323 °C. EXEMPLO 35: Composto N° 36 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona. A) 3-(2,4-diclorofenil)-1-meti1-6-(lH-pirazol-5-il)-9-[[2-(trimetilsilil) etoxi] metil] -1, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 0,208 g de composto da Preparação 1.9 e 0, 068 mL de mono-hidrato de hidrazina em 4 mL de MeOH, a refluxo, durante 24 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se EP, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com EP e seca-se. Obtêm-se 0,149 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0, 098 g do composto da etapa anterior, 6,7 mL de HC1 a 3 M e 3,3 mL de THF a 100 °C, durante 2 dias. Após arrefecimento à TA, alcaliniza-se por adição de uma solução de NaOH a 1 N, extrai-se com AcOEt e concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Retoma-se o residuo em MeOH, enxuga-se o precipitado formado, lava-se com MeOH, depois, com éter. Obtêm-se 0,02 g do composto esperado, F = 246-250 °C. 92 EXEMPLO 36: Composto N° 37 3 - (2, 4-Diclorofenil) -1-meti 1-6- (l-metil-líí-pirazol-3-il) -1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona A) 3- (2, 4-Diclorofenil) -l-metil-6- (l-metil-lií-pirazol-3-il) - 9- [ [ 2 - (trimetilsilil) etoxi ] metil ] -1, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,011 g de NaH a 60% em óleo, depois, 0,017 mL de iodometano a uma solução de 0,099 g do composto da etapa A do Exemplo 35 em 2 mL de DMF e deixa-se, sob agitação, à TA, de um dia para o outro. Adiciona-se uma solução saturada de NaHCC>3, extrai-se com AcOBt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (60/40; v/v), depois, com AcOEt. Obtêm-se 0,111 g do composto esperado. B) 3-(2,4-diclorofenil)-l-metil-6-(1-metil-ΙΗ-pirazol-3-il) -1, 9-di-hidro-2i7-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,111 g do composto da etapa anterior, 7,4 mL de HC1 a 3 M e 3,7 mL de THF a 100 °C, durante 4 dias. Após arrefecimento à TA, alcaliniza-se por adição de NaOH a 1 N, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (80/20; v/v), depois, com AcOEt. Obtêm-se 0,028 g do composto esperado. 93 RMN de XH: DMS0-d6 (400 MHz) : 3,7 s: 3H; 3,95: s: 3H; 6,65: s: 1H; 7,40-7,50: m: 2H; 7,55-7,70; m: 3H; 7,75: d: 1H; 8,15: s: 1H; 8,25: s: 1H; 10,70: se:lH. EXEMPLO 37: Composto N° 38 3- (2, 4-Diclorofenil) -6- (l-etil-lfí-pirazol-5-il) -1-metil-1,9-di-hidro-2ií-pirido [ 2,3-£>] indol-2-ona. A) 3-(2,4-Diclorofenil)-6 - (l-etil-li7-pirazol-5-il) -1 -meti 1-9 - [ [2 - (trimet ilsilil) etoxi ] metil ] -1, 9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma solução de 0,15 g de composto da Preparação 1.9 e 0,118 g oxalato de etil-hidrazina em 5 mL de MeOH, a refluxo, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, adiciona-se uma solução saturada de NaHC03, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 0,158 g do composto esperado. B) 3-(2,4-Diclorofenil)-6-( 1-et il-lfí-pirazol-5-il) -1-metil-1,9-di-hidro-2B-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,158 g do composto da etapa anterior, 10 mL de HC1 a 3 M e 5 mL de THF a 100 °C, durante 3 dias. Após arrefecimento à TA, alcaliniza-se por adição de NaOH a 1 N, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (80/20; v/v) . Retoma-se o produto obtido em MeOH e deixa- 94 se, de um dia para o outro, em cristalização. Seca-se o produto cristalizado formado, lava-se com MeOH, depois, com éter. Obtêm-se 0,045 g do composto esperado, F = 255-258 °C. EXEMPLO 38: Composto N° 39 3-(2, 4-Diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3 —to] indol-2-ona .

Deixa-se uma mistura de 0,221 g de composto da Preparação 1.10, 0,042 mL de ácido acético e 0,051 g cloridrato de hidroxilamina em 3 mL de MeOH, sob agitação, à TA, durante 48 horas. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaHC03, com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Tritura-se o produto obtido numa mistura MeOH/DCM/AcOEt e enxuga-se o precipitado formado, F = 241-242 °C. EXEMPLO 39: Composto N° 40 3-(2, 4-Diclorofenil)-l, 9-dimetil-6- (lfí-pirazol-5-il) -1,9-di-hidro-2.ff-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Deixa-se uma mistura de 0,114 g de composto da Preparação 1.10, 0,021 mL de ácido acético e 0,018 mL de mono-hidrato de hidrazina em 1 mL de MeOH, sob agitação, à TA, durante 48 horas. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03, com água com 95 uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Tritura-se o produto obtido em MeOH e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,027 g do composto esperado, F = 281-282 °C. EXEMPLO 40: Composto N° 41 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidro-2H-pirido[2,3 —b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,033 g de NaH a 60% em óleo a uma solução de 0,23 g de composto N° 40 em 8 mL de DMF e deixa-se durante 5 minutos, sob agitação, à TA. Adiciona-se, em seguida, 0,051 mL de iodometano e deixa-se, sob agitação, à TA, de um dia para o outro, adiciona-se uma solução saturada de NaHCCb, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o produto obtido em MeOH, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH, depois, com éter. Obtêm-se 0,103 g do composto esperado. RMN de ’Ή: DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 3,88: s: 3 H; 4, 01: s: 3H; 4,19: s: 3H; 6,68: d: 1H; 7,46: m: 2H; 7,61: m: 1H; 7, 71: m: 3H; 8,28: s: 2H. 96 EXEMPLO 41: Composto N° 42 3-(2,4-Diclorofenil)-6-(l-etil-lií-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0, 033 g de NaH a 60% em óleo a uma solução de 0,23 g de composto N° 40 em 8 mL de DMF e deixa-se durante 5 minutos, sob agitação, à TA. Adiciona-se, em seguida, 0,065 mL de iodoetano e deixa-se, sob agitação, à TA, de um dia para o outro, adiciona-se uma solução saturada de NaHCC>3, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt retoma-se o produto obtido em MeOH, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH, depois, com éter. RMN de DMSO-de (300 MHz): δ (ppm): \—1 1-1 t: 3H; 4, 02: 3H; 4,16: m: 5H; 6,68: d: 1H; 7,46: m: 2H; 7,61: d: 1H; 7,68: 1H; 7,76: m: 2H; 8,29: d: 2H. EXEMPLO 42; Composto N° 43. 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(l,3-oxazol-2-il)-1,9-di-hidro-2i7-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,2 g de composto da Preparação 1.11, 0, 047 g de 1,3-dioxol-2-ona e 1 g de H3P004, a 170 °C, de um dia para o outro. Após arrefecimento à TA, adiciona-se água e AcOEt e deixa-se durante 10 minutos, sob agitação. Após decantação, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em 97 sílica gel eluindo com AcOEt. Obtêm-se 0,062 g do composto esperado, F = 232-233 °C. EXEMPLO 43: Composto N° 44 5-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b] indol-6-il]-lfí-pirazole-3-carboxilato de metilo. A) Ácido 5-[3-(2,4-diclorofenil)-l,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-lA-pirazolo-3-carboxílico.

Adiciona-se 0,04 mL de mono-hidrato de hidrazina a uma solução de 0,364 g do composto da Preparação 1.12 em 10 mL de EtOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 5 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo e submete-se o resíduo a cromatografia em silica gel eluindo com AcOEt, depois, com gradiente da mistura AcOEt/MeOH/trietilamina (45/45/10; v/v/v). Obtêm-se 0,27 g do composto esperado que se utiliza como tal. B) 5-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b] indol-6-il]-lfí-pirazole-3-carboxilato de metilo.

Adiciona-se 0,1 mL de H2S04 a uma solução de 0,2 7 g do composto da etapa anterior em 5 mL de MeOH e aquece-se a refluxo, durante 12 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, retoma-se o resíduo numa mistura piridina/MeOH, tritura-se, enxuga-se o insolúvel e lava-se com MeOH. Submete-se o filtrado a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Obtêm-se 0,068 g do composto esperado, F = 290-292 °C. 98 EXEMPLO 44; Composto N° 45 5-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b] indol-6-il]isoxazole-3-carboxilato de metilo.

Adiciona-se 0,156 g de cloridrato de hidroxilamina a uma solução de 0,364 g do composto da Preparação 1.12 em 5 mL de MeOH, depois, aquece-se a refluxo, durante 4 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo e submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt. Retoma-se o resíduo em MeOH, enxuga-se o precipitado formado e lava-se com MeOH, depois, com éter. Obtêm-se 0,037 g do composto esperado, F = 280-281 °C. EXEMPLO 45: Composto N° 46 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(4-metilisoxazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Adiciona-se 0,09 g de cloridrato de hidroxilamina a uma suspensão de 0,3 g do composto da Preparação 1.13 em 7 mL de MeOH e deixa-se durante 48 horas, sob agitação, à TA. Enxuga-se o precipitado formado e lava-se com uma mistura ciclo-hexano/AcoEt (75/25; v/v) . Obtêm-se 0,25 g do composto esperado, F = 233-234 °C. 99 EXEMPLO 46: Composto N° 47 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-1, 9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Deixa-se uma solução de 0,12 g de composto da Preparação 1.14 e de 0,109 g mono-hidrato de hidrazina em 3 mL de MeOH, sob agitação, à TA, de um dia para o outro. Dissolve-se a mistura reaccional por adição de DCM e MeOH e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Obtêm-se 0,09 g do composto esperado, F = 309-310 °C. EXEMPLO 47: Composto N° 48 3 —(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,9-di-hidro-2fí-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,178 g de composto da Preparação 1.15, 0,410 g de NaN3 e 0,337 g de NH4C1 em 5 mL de DMF, no microondas a 190 °C, durante 30 minutos. Adiciona-se uma solução saturada de NaHC03, extrai-se com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/ciclo-hexano (70/30; v/v). Retoma-se o produto obtido numa mistura DCM/MeOH e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,031 g do composto esperado, F = 274-275 °C. 100 EXEMPLO 48: Composto N° 49 6-(5-Amino-l,3,4-tiadiazol-2il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2fí-pirido [2,3-b] indol-2-ona.

Adiciona-se 0,15 g de hidrazina carbotioamida a uma solução de 0,6 g do composto da Preparação 1.16 em 6 mL de POCI3, depois, aquece-se a refluxo, durante 3 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, adiciona-se água, gota a gota, até à formação de um precipitado, depois, aquece-se a refluxo, durante 2 horas. Após arrefecimento à TA, alcaliniza-se a mistura por adição de NaOH a 1 N, enxuga-se o precipitado, retoma-se numa mistura DCM/MeOH e submete-se a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura AcOEt/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; v/v/v). Obtêm-se 0,065 g do composto esperado, F = 321-323 °C. EXEMPLO 49: Composto N° 50 3-(2, 4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(5-metil-l,3-oxazol-2-il) -1,9-di-hidro-2ií-pirido [ 2,3-b] indol-2-ona.

Aquece-se uma mistura de 0,21 g de composto da Preparação 1.17, 0,017 g de acetato de mercúrio e 5,5 mL de ácido acético a 120 °C, durante 4 horas. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo com uma solução saturada de K2C03, extrai-se com DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com AcOEt, depois, com a mistura AcOEt/MeOH (99/1; v/v) . Tritura-se o produto obtido em MeOH e enxuga-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,076 g do composto esperado, F = 289-292 °C. 101 EXEMPLO 50: Composto N° 30: o composto 30 da tabela é preparado como indicado para o exemplo 29 EXEMPLO 51: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{1-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(2, 4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona descrita no ex. 39 e de 2-(2-Bromo-etoxi)-tetra-hidro-pirano (Collect. Czech. Chem. CommunEN; 69; 10; 2004; 1843-1876). RMN de DMSO-de (300 MHz) : 1, 30 - 1, 51 (m, 4H) ; 1 1 1—1 LD 1, 75 (m, 2H) ; 3, 60 (m, 1H); 3, 78 (m, 1H); 3, 95 - 4 ,10 (m, 4H) ; 4, 15 (s, 3H) ; 4, 20 (s, 1H); 4, 32 (m, 2H); 4, 56 (m t 1H) ; 7 ,40 - 7, 50 (m, 3H) ; 7, 57 - 7, 65 (d, J = 8,63, 1H); 7, 70 ( d, J = 1,69, m i—1 7, 75 - 7, 85 (m, 2H) ; 8,29 (m, 2H) e B) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Aquecer uma solução contendo 311 mg (0,56 mmol) de composto A 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{1-[2-(tetra-hidro-piran- 2-iloxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona, 2,7 mL de ácido acético, 1,3 mL de THF e 0,7 mL de H20 a 45 °C, durante 16 h. Deixar arrefecer o meio reaccional, 102 adsorver em sílica e purificar por cromatografia flash eluída com AcOEt/ciclo-hexano a 20%, depois, com AcOEt a 100% e finalmente AcOEt/MeOH a 5%. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar, depois, lavar com MeOH.

Obtenção de 147 mg de pó branco.

Tf: 239-244 °C RMN de ΤΗ: : DMSO-de (300 MHz) : 3,80 (d, J = 5,08, 2H) ; 4, 02 (s, 3H) ; 4, 19 (m, 5H) ; 4, 95 (m de 1H) ; 6, 70 (d, J = 2, 16, 1H) ; 7, 46 (m, 2H) ; 7,62 (d, J = 8,64, 1H) ; 7, 70 (d, J = 1,62, 1H) ; 7, 71 - 7, 81 (m, 2H); 8,: 50 (s, 2H) . EXEMPLO 52: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-etil-4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 37 acima a partir de 3-(2,4-Diclorofenil)-6-(3-dimetilamino-2-metil-acriloil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona da preparação 1.13 acima e oxalato de etil hidrazina RMN de ΤΗ: DMS0-d6 (300 MHz): 1,20 (t, J=7, 1, 3H), 1,94 (s, 3H) ; 3,97-7, 04 (m, 5H) ; 4,20 (s, 3H) ; 7,25 (d, J=8,4, 1H); 7,35 (s, 1H); 7, 42-7, 49 (m, 2H); 7,69 (s, 1H); 7,74 (d, J=8,4, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,32 (s, 1H). EXEMPLO 53: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil- 2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 40 acima a partir de 3-(2,4-Diclorofenil)-6-(3-dimetilamino-2-metil-acriloil)-1, 9- 103 dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona da prep. 1.13 acima e hidrato de hidrazina RMN de ΤΗ DMSO-dg (300 MHz) : 2,23 (s, 3H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 7, 43-7,57 (m, 4H); 7,67-7,70 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 1267 (s, 1H). EXEMPLO 54: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 44 acima a partir de 1-[3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-butano-1,3-diona da prep. 1.14 e de cloridrato de hidroxilamina

Tf: 288-289 °C RMN de 1H: DMSO- -d6 (300 MHz) : 2, 29 (s, 3H) ; 4, 02 (s, 3H) ; 4, 20 (s, 3H) ; 6,80 (s, 1H) ; 7,40 - - 7,51 (m, 2H) ; 7, 70 (d, J = 1,93, 1H) ; 7, 75 (d, J = 1,69, 2H ); 8,34 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) . EXEMPLO 55: 6-(5-Amina-isoxazol-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil) 1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Agitar uma solução contendo 300 mg (0,707 mmol) de composto 3-[3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-3-oxo-propionitrilo do exemplo 20A, 238 mg (2,9 mmol) de acetato de sódio e 152 mg (2,2 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 4 mL de CH2CI2 e 4 mL de MeOH a 50 °C, durante 24 h, depois,, à temperatura ambiente, durante 18 h. Concentrar o meio reaccional adsorvendo em sílica, 104 purificar em coluna de sílica eluída com AcoEt/ciciclo-hexano a 20%, depois, com AcOEt a 100%.

Obtenção de 67 mg de pó de bege.

Tf: 234- -235 °c RMN de DMS0-d6 (300 MHz): 4, 01 (S, 3 H) ; 00 5-1 (s, 3H) ; 5,44 (s, 1H) ; 6, 74 (s, 2H); 7,40 - 7,50 (m, 2H) ; 7, 68 (m, 3H) ; 8,27 (s, 1H); 8,31 (s, 1H). EXEMPLO 56: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(2-etoximetil-oxazol-5- il)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: N-{2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-l-metil-2-οχο-2, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-oxo-etil}-2-etoxi-acetamida

Dissolver 756 mg (1,73 mmol) de composto Cloridrato de 6-(aminoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona do exemplo 5A acima, 180 pL (1,90 mmol) de ácido etoxiacético, 991 mg (1,90 mmol) de PyBOP e 905 pL (5,2 mmol) de diisopropiletilamina em 9 mL CH2C12. Agitar, à temperatura ambiente, durante 16 h. Adicionar uma solução saturada de NH4C1, depois, extrair com CH2C12, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt, depois, com AcOEt/MeOH a 3%. Obtenção de 841 mg de um castanheiro de óleo. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,17 - 1,35 (m, 3H) ; 3,58 (m, 2H); 3,70 (s, 3H) ; 3,94 (s, 2H) ; 4,74. (d, J = 5,34, 2H) ; 7,40 - 105 7,52 (m, 2H) ; 7,59 (d, J = 8,54, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,90 (d J = 8,51, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,71 (s, 1H). B): 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-etoximetil-oxazol-5-il)-1-metil-1, 9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Agitar uma solução de composto A, N-{2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-oxoetil}-2-etoxi-acetamida (841 mg, 1,73 mmol) em 2 mL de H2SO4, à temperatura ambiente, durante 20 h. Adicionar H2O, extrair com EtOAc e CH2CI2, concentrar sem secar. Adsorver em sílica e purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt. Retomar o resíduo com Et20, filtrar e lavar com um mínimo de Et2<0.

Obtenção de 372 mg de pó de bege.

Tf: dec. 320 °C 3H); 3,52 -7,40 - 7,50 = 1,62, 1H); RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 1,16 (t, J = 6,99, 3,62 (q, J = 3,72, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,58 (s, 2H) ; (m, 2H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,70 (d, J 8,26 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 12,35 (s, 1H). EXEMPLO 57: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, a partir de 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-lH-pirazol-5-il)- 106 1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona descrita no ex. 46 acima e de iodometano.

Tf: 286-287 °C RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 2, 28 (s, 3H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 4, 00 (s, 3 H) ; 4,15 ( s, 3H); 6,47 (s, 1H); 7, 40 - 7, 50 (m, 2H) ; 7,58 (d, J = 8,61, 1H); 7,69 (m, 2H) ; 8,23 (d, J = 1, 24, 1H) ; 8,27 (s, 1H) . EXEMPLO 58: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(1-etil-5-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona descrita no ex. 46 acima de iodoetano.

Tf: 270-272 °C

RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz): 1,21 - 1,40 (2t, J = 7,18, 3H); 2,20 - 2,32 (2s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,10 (q, J = 7,20, 2H); 4,15 (s, 3H) ; 6,11 - 6,46 (2s, 1H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,60 (d, J = 8,62, 1H); 7,70 (2d, J = 1,65, 2H); 8,20 - 8,40 (m, 2H 107 EXEMPLO 59: Ester etílico do ácido 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-11]-1-etil-lH-pirazole-3-carboxílico A) Composto A: Éster etílico do ácido 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2,4-dioxo-butírico

Dissolver 940 mg (6,4 mmol) de oxalato de dietilo em 5 mL de THF anidro. Adicionar 273 mg (6,8 mmol) de NaH a 60%, depois, agitar, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Adicionar uma solução de 1,3 g (3,2 mmol) de composto 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorafenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b] indol-2-ona. da prep. 1.2 acima e 18 mg (0,052 mmol) de dibenzo 18 coroaô dissolvido em 20 mL de THF anidro e algumas gotas de EtOH anidro. Aquecer a 70 °C, sob árgon, durante 3 horas. Regressar à temperatura ambiente. Adicionar AcOEt ao meio reaccional e lavar a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N. Evaporar a fase orgânica até à secura, triturar o produto obtido em água, filtrar. Retomar com EtOH e evaporar até à secura.

Obtenção de 1,85 g de pó cor de laranja. RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz): 1,32 (t, J=7,08, 3H); 4,03 (s, 3H), 4,21 (s, 3H); 4, 29-4, 36 (q, J=7,07, 2H) ; 7,30 (s, 1H) , 7, 43-7, 52 (m, 2H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,80 (d, J=8,85, 1H) ; 8,00-8,04 (dd, J=1,74, J=8,77, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,83 (s, 1H). 108 B) éster etílico do ácido 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1, 9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1-etil-lH-pirazole-3-carboxílico.

Dissolver 930 mg (1,85 mmol) de composto A éster etílico do ácido 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro- lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2,4-dioxo-butírico em 20 mL de etanol absoluto. Adicionar 583 mg (5,56 mmol) de oxalato de etil-hidrazina e aquecer a refluxo, de um dia para o outro. Evaporar o meio reaccional até à secura e triturar o resíduo numa solução saturada de K2CO3. Filtrar e lavar com água. Purificação em coluna de sílica eluída com AcOEt.

Obtenção de 510 mg de espuma branca. RMN de DMSO-dg (300 MHz): 1,28-1,33 (m, 6H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,18-4, 32 (m, 7H) , 6,83 (s, 1H) ; 7,39-7 , 50 (m, 3H) ; 7, 69 (d, J=l,93, 1H) ; 7,76 (d, J=8,57, . 1H); 8,07 (d, J= = 1,33, 1H) ; 8,32 (s, 1H). EXEMPLO 60: 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.2B acima, com cloridrato de Metil-(1-metil-lH-indol-2-il)-amina (preparado de acordo com os processos descritos no documento WO 2004/041817) e éster metílico do ácido 3-Dimetilamino-2-(4-bromo-fenil)-acrílico da preparação 2.1 do documento W02005/108398. 109 RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,01 (s, 3H) ; 4,12 (s, 3H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,58 (m, 3H); 7,75 (dd, J=l,91, J=6,69, 2H) ; 7,93 (d, J=7,24, 1H); 8,45 (s, 1H) . B) Composto B: β-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9A acima, com o Composto A 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-2-ona de cloreto de acetilo RMN de DMSO-de (300 MHz) : 2,65 (s, 3H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4, 18 (s, 3H) ; 7,59 (d, J=8,61, 2H); 7,69-7,72 (d, C| II co 71, \—1 7, 79 (d, CM CM CO 00 II >"0 CD OO II >"0 o \—1 II >"0 Ί3 o r- 1H) ; 8,65 (s, 1H); 8,69 (d, J=l,51, 1H). C) Composto C: 3-(4-bromo-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1,9C acima, com o composto B 6-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e reagente de Bredereck. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 2,96 (bs, 3H) ; 3,14 (bs, 3H) ; 4,02 (s, 3H); 4,17 (s, 3H) ; 6,00 (d, J=12,27, 1H) ; 7,60 (t, J=9,11, 3H); 7,72 (d, J=12,25, 1H) ; 7,79 (d, J=6,71, 2H) ; 7,89 (dd, J=l,61, J=8,64, 1H); 8,57 (d, J=l,34, 1H); 8,59 (s, 1H). 110 D) 3-(4-bromo-fenil)-1, 9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto 3-(4-bromofenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e mono-hidrato de hidrazina.

Tf: 347 °C RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 4,01 (s, 3H) ; 4,12 (s, 3H) ; 6,74 (m, 1H) ; 7,54-7, 80 (m, 7H) ; 8,39-8,54 (m, 2H) ; 12,80 (s, 1H) . EXEMPLO 61: 3-(2, 4-dicloro-fenil)-6-(2-etil-5-hidroximetil- 2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2- ona

Dissolver 450 mg (0,86 mmol) do composto do ex. 59, éster etílico do ácido 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-l-etil-lH-pirazole-3-carboxílico em 10 mL de etanol absoluto, adicionar 42 mg (1,12 mmol) de NaBH4. Aguecer a refluxo, de um dia para o outro. Regressar à temperatura ambiente, adicionar CH2C12 e MeOH ao meio reaccional e adsorver em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com AaOEt, depois, com uma mistura AcOEt/MeOH 95/05. Triturar o óleo obtido em éter.

Obtenção de 50 mg de pó branco.

Tf: 235 °C 111 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,27 (t, J=7,13, 3H); 4,03 (s, 3H) ; 4,05-4,13 (q, J=7,18, 2H) ; 4,20 (s, 3H) ; 4,42 (d, J=5,43, 2H) ; 5,03 (t, J=5,68, 1H) ; 6,27 (s, 1H) ; 7,33 (dd, J=l,63, J=8, 46, 1H) ; 7, 42-750 (m, 2H) ; 7,69 (d, J=l,95, 1H) ; 7,73 (d, J=8,55, 1H) ; 7,98 (d, J=l,40, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; EXEMPLO 62: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 150 mg (0,3 mmol) de composto 3-(2, 4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona do ex. 9 acima em 10 mL de DMF. Adicionar 50 mg de NaH a 60% (0,96 mmol),

depois, agitar, à temperatura ambiente, durante 30 min. Adicionar 0,05 mL (0,6 mmol) de brometo de ciclopropilo, depois, agitar, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionar água, extrair com AcoEt lavar com uma solução de NaCl saturada, depois, adsorver em sílica. Purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt. Obtenção de 60 mg de pó branco. Tf: 289 °C MS: 440,08 RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,02 (s, 3H) ; 4, 18 (s, 3H) ; 7, 46 (m, 2h; ) ; 7,6 9 (m, 2H); 7,96 (d, J=8,6, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H); 9 ,20 (s, 1H). 112 EXEMPLO 63: 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.2B acima, com cloridrato de Metil-(1-metil-lH-indol-2-il)-amina (preparado de acordo com os processos descritos no documento WO 2004/041817) e éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3-dimetilamino-acrilico, Prep. 2.12 do documento WO5108398. B) Composto B: 6-(2-Bromo-acetil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.1E acima, com composto A 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro- pirido [2, 3-b] indol-2-ona e cloreto de bromoacetilo. C) Composto C: Éster 4-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Procede-se como indicado no ex. 3 acima, com o composto B 6-(2-Bromoacetil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e pivalato de 2-amino-2-tioxoetilo 113 RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,16 (s, 3H); 1,22 (s, 6H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 5, 46 (s, 2H); 7,16 - 7, 26 (t, J = 8,96, 2H); 7,63 (d, J = 8,67, 1H); 7, 78 - 7, 90 (m, 3H) ; 8,05 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,53 (d, J = 1,48, 1H) . D): 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex3 acima, com o composto C éster 4-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetilico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Tf: 162-166 °C RMN de τΕ: DMSO-d6 (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,82 (s, 2H); 7,16 - 7,28 (t, J = 8,96, 2H) ; 7,63 (d, J = 8,64, 1H) ; 7, 80 - 7, 90 (m, 3H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,52 (d, J = 1,45) . EXEMPLO 64: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-oxazol- 5- il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 2-Benziloxi-N-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-oxo-etil}-acetamida

Dissolver 500 mg (1,11 mmol) de Cloridrato de

6- (aminoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona descrito no ex. 18A acima, 175 pL 114 (1,22 mmol) de ácido benziloxiacético, 635 mg (1,22 mmol) de PyBop e 580 pL (3,33 mmol) de diisopropiletilamina em 6 mL CH2C12. Agitar, à temperatura ambiente, durante 16 h. Adicionar uma solução saturada de NH4C1, depois, extrair com CH2C12, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt, depois, com AcOEt/MeOH a 5%.

Obtenção de 454 mg cristais amarelos. B): 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-oxazol-5-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Agitar uma solução de composto A 2-benziloxi-N-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1, 9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b] indol-6-il]-2-oxo-etil}-acetamida (454 mg, 0,81 mmol) em 2 mL de H2S04, à temperatura ambiente, durante 20 h. Adicionar uma mistura de H20 e AcOEt, filtrar o sólido verde obtido, retomar o filtrado e extrair com EtOAc, concentrar estas fases orgânicas combinadas com o precipitado sem secar. Adsorver em sílica com um minimo de piridina e purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt, depois, com AcOEt/MeOH a 5%. Retomar o resíduo com MeOH, filtrar e lavar com um mínimo de MeOH, depois, com Et20.

Obtenção de 221 mg de pó bege.

Tf: 296-297 °C 115 RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 4,54 (bs, 2H) ; 5,70 (bs, 1H) ; 7, 40 - 7, 48 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,60 - 7,76 (m, 3H); 8,25 (s, 1H); 8,31 (s, 1H). EXEMPLO 65: 3-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 60 acima a partir do éster metilico do ácido 3-Dimetilamino-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-acrílico. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 3,99 (s, 3H); 4,13 (s, 3H) ; 7,15 - 7,35 (m, 3H) ; 7, 40 - 7, 55 (m, 2H) ; 7,55 - 7,64 (d, J = 8,10, 1H) ; 7, 82 - 7, 90 (d, J = 7,4, 1H) ; 8,19 (s, 1H) . B) Composto B 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Adicionar 3,25 g (81,1 mmol) de NaH a 60% a 300 mL de DMF e 9,6 mL de MeOH. Deixar agitar, durante 5 minutos, depois, adicionar 9,22 g (27,0 mmol) de composto A 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

Agitar, à temperatura ambiente, depois, após terminar a emissão gasosa, aquecer a 80 °C, durante 16 h. Deixar arrefecer, verter o meio reaccional em H20 filtrar o precipitado amarelo, lavar com H20, retomar o resíduo em MeOH e concentrar até à secura.

Obtenção de 10,6 g de pó amarelo. 116 RMN de 1h: DMSO-de (300 MHz): 3, 81 (s, 3H) ; 4, 00 (s, 3H) ; (s, 3H) ; 6,95 (dd, J = 8,53, J = 2, 1, 1H) ; 7,10 (d, 2,57, 1H) ; 7,17 - 7,26 (m, 1H) ; 7,27 - 7,32 (m, 2H) ; 7,60 (d, J = 8,06, 1H); 7,87 (d, J = 6,97, 1H); 8,14 (s, 1H). C) Composto C: 6-Acetil-3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 60 acima a partir de Composto b: 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de cloreto de acetilo. D) Composto D: 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 60 acima a partir do composto C 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-(3-dimetilamino- acriloil ) -1 , 9-dimetil-l , 9-di-hidropirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e de reagente de Bredereck E) Composto E: 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1, 9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 60 acima a partir de Composto D 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-(3-dimetilamino- acriloil )-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e de hidrato de hidrazina 117 F) 3-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Adicionar, a -78 °C, uma solução 1 M de BBr3 em CH2C12 (2,19 mL, 2,19 mmol) a uma solução de composto E 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-piraml-3-il)-1,9-di-hidropirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona (306 mg, 0,73 mmol) em 3 mL de CH2C12. Agitar à TA, durante 16 h. Adicionar H20, filtrar o precipitado. Retomar o sólido em MeOH/CH2C12 e adsorver sobre sílica. Purificar por cromatografia em coluna eluída com CH2C12/MeOH a 5%. Retomar o resíduo de MeOH, filtrar e lavar com MeOH.

Obtenção de 199 mg de pó branco. Tf: 319-320 °C RMN de XH: DMSO-dg (300 MHz) : 4, 00 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 6,70 (bs, 1H) ; 6,75 - 6, 82 (dd, J = 8,35, J = 2,42, 1H) ; 6, 90 (d, J = 2,39, 1H); 7,20 (d, J = 8,36, 1H) ; 7, 45 - 7, 82 (m, 3H) ; 8,05 - 8,20 (m, 1H); 8,30 (bs, 1H); 9,88 (bs, 1H). EXEMPLO 66: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-pirazol-3-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona do ex. 39 acima e de éter metílico e bromometílico.

Tf: 232-234 °C RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 3,2 8 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 6,81 (d, J = 2,34, 1H) ; 7,41 - 7,51 118 (m, 2H) ; 7,60 - 7,71 (m, 2H) ; 7,80 (dd, 1H) ; 7,94 (d, J = 2,34, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34 (d, 1H) EXEMPLO 67: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-metoxietil)-1H-piazol-3-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 10 acima a partir de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3-il]- 1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona do ex. 51 e de iodometano.

Tf: 206-208 °C RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz) : 3,25 (s, 3H); 3, 70 - 3, 79 (t, J = 5,31, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4 ,16 (s, 3H); 4, 24 - 4,32 (t, J = 5,26, 2H) ; 6,68 (d, J = 2,25, 1H); 7,40 - 7,50 (m, 2H) ; 7, 59 - 7,64 (d , J : =8,62, 1H); : 7,69 (d, J = 1,65, 1H); 7, 73 - 7, 81 (m, 2H); 8,29 (d, J = 2,56, 2H). EXEMPLO 68: 3-(4-bromo-fenil)-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il)- 1.9- dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto do ex . 6 0C 3-(4-bromo-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil- 1.9- di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de oxalato de etil-hidrazina. RMN de 1R: DMSO-d6 (300 MHz): 1,29 (t, J=7,20, 3H); 4,03 (s, 3H) ; 4,18 (m, 5H) ; 6,36 (s, 1H); 7,35 (dd, J=l,71, J=8,47, 1H); 119 7,50 (d, J=1, 86, 1H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,78 (m, 3H) ; 8,07 (d,

J=1,53, 1H); 8,57 (s, 1H). Tf: 200-203 0 C EXEMPLO 69: 6-(2-Etoximetil-tiazol-4-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 10 acima a partir de 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona, composto do Ex. 63 e de iodoetano.

Tf: 86 °C - 90 °C MS: 448,15 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,21 (t, J = 6,98, 3H) ; 3,60 -3,70 (q, J = 7,0, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,82 (s, 2H) ; 7,18 - 7,28 (t, J = 8,96, 2H) ; 7,64 (d, J = 8,62, 1H) ; 7,80 -7,92 (m, 3H); 8,00 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,52 (d, J= 1,33, 1H) . EXEMPLO 70: Éster 4-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Dissolver 200 mg (0,48 mmol) do composto 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2, 3-b] indol-2-ona do ex. 63 em 3 mL de piridina. Adicionar 294 pL (2,38 mmol) de cloreto de pivaloílo, depois, agitar, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionar H20, 120 extrair com AcOEt, lavar a fase orgânica com uma solução saturada de NH4C1, depopis secar sobre MgS04, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt. Obtenção de 209 mg de pó amarelo.

Tf: 90 0 O 1 INJ °C MS: 504 ,19 RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz): 1,23 (s, 9H); 4, 02 (s, 3H) ; 4, 15 (s, 3H) ; 5,47 (s, 2H) ; 7,18 - 7, 29 (t, J = 8, ,95, 2H) ; 7, 65 (d, J = 8 :, 67 , 1H) ; 7, 80 - 7,92 (m, 3H) ; 8,05 (s, 1H) ; 8, 48 (s, t—1 8,53 (d , J = 1 ,41, 1H) . EXEMPLO 71: 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-tiazol-4-il-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 62 acima, com o composto do ex. 63, 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9- dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Tf: 280 °C - 282 °C MS : 390, , 13 RMN de DMSO-d6 (3 C i0 MHz) : 4, 02 (s, 3H); 4, . 16 (s, 3H) ; 7, 15 - 7 ,30 (t, . J = 8, 72, 2H); 7, 66 (d, J = 8,53, 1H) ; 7, 76 - 7, 89 (q, J = = 5, 95, 2H); 7, 94 (d, J = 8, 33, 1H); 8, 08 (s, 1H) ; 8, 49 (s, 1H) , ? 8, 59 (s, 1H); 9,21 (s , 1H) . 121 EXEMPLO 72: 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 6-Acetil-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na preparação 1.9B acima a partir de 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona do ex. 63A acima e de cloreto de acetilo RMN de XH: DMSO-d6 (300 MHz) : 2,64 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4, 16 (s, 3H) ; 7,24 (t, J=8,9, 2H) ; 7,67 (d; J=8, 7, 1H) ; 7,80 7, 89 (m, 3H) ; 8,57 (s, 1H); 8,66 (s, 1H) . B) Composto B: 6-(3-Dimetilamino-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na preparação 1,9C acima a partir do composto A, 6-Acetil-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona. RMN de 1H: DMSO-de (300 MHz): 2,9 5 (s, 3H) ; 3,14 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 6,00 (d, J=12,3, 1H) ; 7; 23 (t, J=8,9, 2H); 7,59 (d, J=8,7, 1H); 7,72 (d, J=12,3, 1H); 7,80-7,95 (m, 3H); 8,55 (s, 1H); 8,56 (s, 1H). C) 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona 122

Procede-se como no exemplo 40 acima a partir do composto B 6-(3-Dimetilamino-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de hidrato de hidrazina PF 318 0 RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4, 02 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 6,75 (s, ih; ) ; 7,23 (m, 2H) ; 7, 61- 7, 83 (m, 5H) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H). EXEMPLO 73: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima a partir do composto 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-5-il)-l,9-di- hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona do ex. 39 acima e de cloroetil morfolina RMN 1H CHC13-d (300 MHz): 2,49-2,52 (m, 4H) ; 2, 87 (t, C\1 hO II >~D 3,69-3,72 (m, 4H) ; 4,0 6 (s, 3H) ; 4, 11 (s, 3h; ); 4,30 (t, J=6,6, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,30 (d, J=2,0 , 1H) ; 7, 36 (t, J=8,2, 2H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,76 (dd; J=l,6, J=8,5, 1H ); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d, J=l,3, 1H). EXEMPLO 74: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[1-(2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 73 acima utilizando cloroetilpirrolidina. RMN 1H CHC13-d (300 MHz): 1,76-1,80 (m, 123 4Η); 2,54-2,58 (m, 4H); 3,00 (t, J=7,0, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 4,32 (t, J=7,0, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,30 (d, J=2,l, 1H); 7,36 (t, J=8,2, 2H); 7,50 (s, 2H); 7,76 (dd, 1=1,6, J=8,5, 1H); 8,04 (s, 1H) ; 8,16 (d, J=l,3, 1H) . EXEMPLO 75: 6-(4-Aminometil-tiazol-2-il)-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-clorometil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2 3 —b]indol-2-ona

Dissolver 3,3 g (7,7 mmol) de amida do ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbotióico [preparada de acordo com a preparação 1.6 acima (RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 4, 03 (s, 3H); 4, 20 (s, 3H) ; 7, 60 (m 3H) ; 7,77 (m, 2H) ; 7,90 (d, J= d,8, 1H); 8, 48 (s, 1H) ; 8,58 (s 1H) ; 9,42 (s, 1H), 9,75 (s, 1H) )], em 40 mL de dioxano.

Adicionar 1,2 g (9,3 mmol) de dicloroacetona. Aquecer a refluxo, de um dia para o outro. Regressar à temperatura ambiente. Adicionar metanol e AcOEt ao meio reaccional e adsorver em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com uma mistura CH2C12/MeOH 99/01. Obtenção de 2,5 g de pó amarelo. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,03 (s, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 4,89 (s, 2H); 7,58 (d, J=8,4, 2H); 7,80 (m, 5H) , 8,58 (d, J=l,5, 1H) ; 8, 7, 1 (s, 1H) . 124 B) Composto Β: 6-(4-Azidometil-tiazol-2-il)-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 400 mg (0,8 mmol) de composto A 3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-clorometil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona em 10 mL de DMSO. Adicionar 160 mg (2,4 mmol) de NaN3. Aquecer a 45 °C, de um dia para o outro. Regressar à temperatura ambiente. Verter o meio reaccional em água, filtrar o precipitado e lavar com água. Retomar com etanol e evaporar até à secura. Obtenção de 370 mg de pó amarelo. MS: 504,96 C) : 6-(4-Aminometil-tiazol-2-il)-3-(4-bromo-fenil)-1, 9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 370 mg (0,73 mmol) de composto B 6-(4-Azidometil-tiazol-2-il)-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b] indol-2-ona em 40 mL de metanol e 40 mL de ácido acético glacial. Adicionar 40 mg de Pd/C. Hidrogenar, sob 6 0 psi a 25 °C, durante 48 horas. Filtrar o meio reaccional sobre celite. Lavar com o etanol. Evaporar o filtrado até à secura. Dissolver o resíduo numa mistura CH2C12/MeOH e adsorver em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com CH2C12/Me0H/NH40H 97/02/01, depois, com CH2C12/Me0H/NH40H 93/05/02. Obtenção 110 mg de pó amarelo pálido. RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,94 (bs, 2H); 3,86 (s, 2H) ; 4,03 (s, 3H); 4,17 (s, 3H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,58 (d, J=8,7, 2H) ; 7,70 (d, J=8,7, 1H); 7,85 (m, 3H); 8,56 (S; 1H); 8,70 (s, 1H). 125 EXEMPLO 76: 3-(4-bromo-fenil)-6-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona do ex. 60 acima e iodoetano. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 1,29/1,43 (t, m/M, J=7,2, 3H); 4,03 (s, 3H) ; 4,18 (m, 5H); 6,34/6,71 (d, m/M, J=2,l, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,80 (m, 4H); 8,07/8,37 (s, m/M, 1H); 8,57 (s, 1H). EXEMPLO 77: 6-(2-Amino-tiazol-5-il)-3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 21 acima a partir de 6-(2-Bromo-acetil)-3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona [preparada de acordo de acordo com a preparação 1.1 acima a partir do composto do ex. 65 A acima, 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro- pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona] e de tioureia

Tf: 294 °C-295 °C MS: 438,8 RMN de DMSO-d6 (300 MHz] O o (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 6, 89 (s, 1H) ; 6,99 (s, 2H); 7, 22 - 7, 29 (td, J = 8 ,4, J = 2, 7, 1H) ; 7, 43 - 7,59 (m, 2H) ; 7 ,57 (d, J = 8,7, 1H) f 7, 73 - 7, 77 (dd, J = 8,4, J = 1,5, 1H); 8, . 17 (s, 1H); 8,27 (d, J = 1,5, 1H) . 126 EXEMPLO 78: 6-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil) 1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: Éster benzílico do ácido {4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbâmico

Procede-se como indicado no exemplo 3 acima a partir de 6-(2-Bromo-acetil)-3-(-4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona [preparada de acordo com a preparação 1.1 acima a partir de 3-(-4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b] indol-2-ona, RMN de 1H: DMS0-d6 (300 MHz): 3,97 (s, 3H) 1—1 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 7, 56 (dd, J = 6 ,9, J = 2, 1, 2H); 7, 70 - 7,81 (m, 3H); 7,90 - 7, 98 (m, 1H); 8,58 (s, 1H) ; 8, 71 (d, J = 1,5, 1H) ] e de tioamida de N-benziloxicarbonilglicina Tf: 238-240 °C MS: 613, li RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,57 (d, J = 6,3, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 7,20 - 7,41 (m, 5H) ; 7,52 - 7,68 (m, 3H); 7, 75 - 7, 82 (m, 2H) ; 7,87 (d, J = 8,7, 1H) ; 7,93 (s, 1H); 8,28 (t, J = 6,0, 1H); 8,52 (s, 2H). B): 6-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Deixar agitar uma solução de composto A éster benzílico do ácido {4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbâmico (200 mg, 0,32 mmol) e de tioanisole (308 pL, 2,60 mmol) , em 2 mL TFA, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Adicionar H20, extrair com AcOEt, lavar as fases orgânicas com H20, secar sobre 127

MgS04, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt a 100%, depois, com uma mistura AcOEt/MeOH a 5%, depois, com AcOEt/MeOH a 5%/TEA a 1%. Retomar o resíduo numa mistura AcOEt/Et2D 1/1, filtrar e lavar com um mínimo de Et20.

Obtenção de 82 mg de pó amarelo ocre.

Tf: 195 °C - 201 °C MS: 480,8 RMN de 2H: DMSO-de (300 MHz): 4, 00 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 4,41 (s, 2H) ; 7,57 (d, J = 8,1, 2H) ; 7,66 (d, J = 8, 7, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,1, 2H) ; 7, 80 - 7,98 (m, 3H) ; 8, 04 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H); 8,54 (s, 1H). EXEMPLO 79: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto da prep. 1.13B, 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2- enoi i]-i, 9-dimetil -i, 9-di -hidro- -2H- pir: ido [2, 3-b]indol- -2- •ona TF: 232 °C - 235 °C RMN de ΧΗ: DMSO- -d6 (300 MHz) : 1, 25 (t , J = 6,9 , : 2H) ; 4, 00 (s, 3 H) ; 4,02 - 4, 30 (m, 6H) ; 5 , 72 (s, 1H) ; 6,31 (s, 1H ); 7, .25 - 7,35 (d, J = 8, 1, 1H) ; 7, 36 - 7 , 50 (m, 2H) ; 7,60 - 7, 75 (m, 2H) ; 7, 96 (s, 1H) ; 8 ,28 (s , 1H ) · 128 EXEMPLO 80: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 1-[ 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-οχο-2, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l,3-diona

Dissolver 200 mg (0,5 mmol) de 6-Acetil-3-(2, 4- diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]dol-2-ona, preparação, 1.10E em 5 mL de THF anidro. Adicionar uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa-6 e algumas gotas de EtOH anidro. Adicionar uma solução de 132 mg (1 mmol) de acetato de

etiletoxilo e 42 mg (1,05 mmol) de NaH a 60% em 5 mL de THF anidro. Aquecer a refluxo, durante 3 horas. Regressar, à temperatura ambiente, e adicionar AcOEt ao meio reaccional. Lavar a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N. Secar a fase orgânica sobre Na2SC>4, filtrar e evaporar até à secura.

Obtenção de 280 mg de pó cor de laranja.

Rendimento: quantitativo MS: 485,13 B) 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A, 1-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l,3-diona e hidrato de hidraz ina 129

TF: 246 °C RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1:14 (t, J=l,9, 3H) ; 3,49 (q, J=6,9, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 4,45 (d, J=21, 2H); 6,66 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 8,23 (m, 2H); 13,0 (m, 1H). EXEMPLO 81: 3-(4-bromo-fenil)-6-(5-hidroximetil-l-metil-lH- pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: éster etílico do ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2,4-dioxo-butírico

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto do Ex. 6 0B, 6-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro- pirido [ 2, 3-b] indol-2-ona e oxalato de dietilo RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 1,31 (t, J=7,1, 3H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4,18 (s, 3H); 4,35 (q, c, II ^1 :1, 2H) ; 7,30 (s, \—1 7,60 (d, Ci II co 6, 2H); 7, 80 (d, J= 00 II 3H) O o oo (dd, J=1, 7 OO II •"D ,8, 1H) ; 8,72 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). B) Composto B: éster etílico do ácido 5-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1H-pirazole-3-carboxílico

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A, éster etílico do ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2,4-dioxo-butírico e mono-hidrato de hidrazina. 130 (t, J=7,20, 2H) ; 7,20 3H); 3,98 (s, (s, 1H); 7,66 RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz): 1,30 3H) ; 4,12 (s, 3H) ; 4,30 (q, J = 7,20, (m, 6H); 8,44 (s, 2H); 13,86 (s, 1H) . C) Composto C: éster etílico do ácido 5-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto B éster etílico do ácido 5-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-lH-pirazole-3-carboxílico e iodometano. RMN de DMSO-de (300 MHz): 1,32 (t, J=6,90, 3H) ; 3,99 (s, 3H); 4,12 (s, 6H) ; 4,32 (q, J=6,90, 2H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,59 (m, 3H) ; 7,76 (d, J=8,4, 3H) ; 8,46 (s, 1H) ; 8,57 (s, 1H) . D) 3-(4-bromo-fenil)-6-(5-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 100 mg (0,2 mmol) do composto C: éster etílico do ácido 5 —[3 —(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH- pirido[2,3-b]indol-C-il]-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico em 5 mL de CH2C12 anidro. Aquecer a refluxo, depois, adicionar 0,2 mL de LÍBH4 a 1 M em THF. Aquecer a refluxo, durante 20 horas adicionando 3 vezes 0,2 mL de LÍBH4. Regressar, à temperatura ambiente, e adicionar 1 mL de NaOH a 2 N. Evaporar o meio reaccional até à secura. Adicionar água, acidificar com HC1 a 1 N e extrair com AcOEt. Evaporar a fase orgânica até à secura. Triturar em água, filtrar, lavar com água. 131

Retomar com metanol e evaporar até à secura.

Obtenção de 65 mg de pó branco. RMN de 1 H: DMSO-d6 (300 MHz ): 3,84 (s , 3H) ; 4,02 (s, 3H); 4, 14 (s, 3H) ; 4,55 (d, J = 5,1, 2H) ; 5,33 (t, J=5, 4, 1H); 6,64 (s, 1H) ; 7,59 (m, 3H) ; 7, 71 (dd, J=1 ,5, J=9,2, 1H) ; 7,81 (d, J=8,4, 2H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,58 (s, 1B D · EXEMPLO 82: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-1-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b] indol-2-ona A) Composto A: éster etílico do ácido 5-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6- il]-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o éster etílico do ácido 5- [3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2, 9-di-hidro-ΙΗ-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2H-pirazole-3-carboxílico do ex. 43 acima e iodometano. B) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximeti1-1-meti1-1H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 81D acima, com o composto A, éster etílico do ácido 5-[3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico 132 RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MH lz) : 3,82 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H); 4, 52 (s, 2H); 5, 34 (bs, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,47 (m, 2H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7 ,71 (m, 2H) ; 8,28 (m, 2H) . EXEMPLO 83: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-metoximetil-4-metil- lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto do ex. 53 acima, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz): 224 (s, 3H); 3, 27 (s, 3H) ; 4, 02 (s, 3H); 4, ,18 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,46-7, 49 (m, 2H) ; 7,62- -7, 74 (m, 4H) ; 8,12 (d, J= = 0,9, 1H); 8,35 (s, 1H) .

Tf = 208-212 °C EXEMPLO 84: Cloridrato de 3-(4-Bromo-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3— b]indol-2-ona A) Composto A: 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l, 3-diona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto do ex. 60B acima, 6-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indo 1-2-ona do ex. e acetato de etiletoxilo MS: 495,10 133 B) Cloridrato de 3-(4-Bromo-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A, 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l,3-diona e mono-hidrato de hidrazina

Tf:> 340 °C (dec.) RMN de DMSO-d6 (300 MHz): 1,16 (t, J=6,9, 3H) ; 3,50. (q, J=6, 9, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 6,73 (s, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,76 (m, 3H); 8,40 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). EXEMPLO 85: N-{2-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-4-ilmetil}-2,2-dimetil-propionamida

Dissolver 70 mg (0,15 mmol) do composto do ex. 75 acima, 6-(4-aminometil-tiazol-2-il)-3-4-bromofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona em 4 mL de piridina anidra. Adicionar 90 pL (0,73 mmol) de cloreto de pivaloílo. Agitar, à temperatura ambiente, sob árgon, de um dia para o outro. Evaporar o meio reaccional até à secura, triturar numa solução saturada de NH4C1, filtrar e lavar com água. Triturar numa mistura AcOEt/MeOH e filtrar.

Obtenção 30 mg de pó amarelo pálido.

Tf: 250-255 °C 134 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,17 (s, 9H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4, 18 (s, 3H) ; 4,42 (d, J=6,0, 2H); 7,18 (s, 1H] > ; 7,60 d d II co hU 2H) ; 7, 72 (d, J=8,1, 1H); 7,86 (m, 3H); 8,16 (m, 1H) ; 8,57 (s 1H) ; 8, 71 (s, 1H) . EXEMPLO 86: 3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloxi metil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona A) Composto A: 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2p-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-butano-1,3-diona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto do ex. 60B acima, 6-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e o éster etílico do ácido (tetra-hidropiran-2-iloxi)-acético MS: 55,1,16. B): 3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A, 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indol-6-il]-4-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-butano-1,3-diona e mono-hidrato de hidrazina

Tf: 240-245 °C 135 RMN de ΤΗ: DMSO- -d6 (300 MHz) : 1,49 (m, 6H) ; 3, 48 (m, 1H) 4,03 (s, 3H) ; 4,15 (s , 3H); 4,46 (m, 1H) ; 4,6 7 (m, 2H) ; 6,68 (d O LO hO II •o 1H) ; 7,69 (m, 6H); 8,40 (m, 2H); 12,90 (m, 1H) . EXEMPLO 87: 3-(4-Bromo-fenil)-6-(5-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 110 mg (0,2 mol) do composto do exemplo 86 acima, 3-(4-Bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra-hidro-piran-2-loximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 6 mL de MeOH. Adicionar uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico e aquecer a refluxo, de um dia para o outro. Evaporar o meio reaccional até à secura. Adicionar uma solução saturada de NaHC03 e extrair com AcOEt. Evaporar a fase orgânica com este. Triturar o produto obtido em água, filtrar, lavar com água. Retomar com metanol e evaporar até à secura.

Obtenção de 80 mg de pó de bege.

Tf: 287-290 °C RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 4,03 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4, 47/4, 53 (s/S, 2H) ; 5,0/5,29 (bs/BS, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 7,67 (m, 6H); 8,46 (m, 2 m; 12,67/12,91 (S/s, 1H). 136 EXEMPLO 88: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra hidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3 b]indol-2-ona A) Composto A: 1-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-butano-1,3-diona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto da prep. 1.10E, 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di- hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e o éster etílico do ácido (tetra-hidropiran-2-iloxi)-acético. MS: 541,19 B) 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o Composto A, 1-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indol-6-il]-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-butano-1,3-diona e mono-hidrato de hidrazina

Tf: 185-190 °C RMN de : DMSO-d6 (300 MHz) : 1,39 (m, 6H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3, 82 (m, 1H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H); 4 ,47 (bs, 1H) ; 4,63 (m , 2H); 6,67 (s, 1H); 7 , 47 (m, 2H) ; 7,69 (m, 3H) , ; 8,26 (m, 2H) ; 12 ,90 (m, 1H) . 137 EXEMPLO 89: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 87 acima, com o composto do exemplo 88B, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[5-(tetra- hidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Tf: 283- -289 °C RMN de DMSO- -d6 (300 MHz) 4,02 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H) ; 4,50 (m, 2H) ; 4 ,99/5, 28 (s/S, 1H); 6,59 (s , 1H) ; 7,48 (m, 2H) ; 7,69 (m, 3H) ; : 8, 2 8 (m, , 2H); 12 ,65/12,90 (S/s , 1H) . EXEMPLO 90 : 3 (2, .4-Dicloro-fenil)-1- -met il-6-(1 -metil-lH- pira: zol-3 -il) -2- oxo-1, .2-di-hidro-pirido[( 2,3- b]indol -9- carbonitrilo

Dissolver 460 mg (1,09 mmol) do composto do ex. 37 acima, 3-(2, 4-Diclorofenil)-1-meti1-6-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 50 mL de CH2C12. Adicionar 576 mg (5,43 mmol) de BrCN, 4,4 mg (0,36 mmol) de DMAP, depois, 308 pL (2,17 mmol) de trietilamina. Agitar, à temperatura ambiente, durante 18 h. Adicionar H20, extrair com CH2C12, secar sobre MgS04, filtrar, concentrar e purificar em coluna de sílica eluída com AcOEt/ciclo-hexano a 50%.

Obtenção de 128 mg de pó branco.

Tf: 263 °C-266 °C 138 MS: 448,1 M/m, 7, 70 1H) ; RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 3H) ; 6, 46/6, 72 (s, m/M, 1H) ; (m, 1H) ; 7, 70 - 7, 87 (m, 2H) ; 8,19/8,42 (s, m/M, 2H) . 3,89 (s, 3H) ; 3, ,99/4,00 (s, 7, 40 - 7,56 (m, 2H) ; 7,57 - 7, 88 - 8,98 (d, J = 8, 07, 1 EXEMPLO 91: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-etoximetil-2-etil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto do Ex. 8 0 A, 1-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l,3-diona e oxalato de etil-hidrazina. RMN de XH: DMSO-de (300 MHz): 1,14 (t, J=6,99, 3H) ; 1,28 (t, J=7,2, 3H); 3,50 (q, J=6,99, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,11 (q, J=7,2, 2H) ; 4,2 (s, 3H) ; 4,40 (s, 2H) ; 6,30 (s, 1H) ; 7,35 (dd, J=l,5, J= 7, 5, 1H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,70 (m, 2H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) .

Tf=163 °C-167 °C 139 EXEMPLO 92: 3-(4-fluoro-fenil)-6-(5-etoximetil-2-etil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 1-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi-butano-l,3-diona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto do Ex. 72B acima, 6-Acetil-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e acetato de etiletoxilo B) 3-(4-fluoro-fenil)-6-(5-etoximeti1-2-etil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto A, 1-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-etoxi butano-1,3-diona e oxalato de etil-hidrazina. RMN de 1H : DMSO- d6 (300 MHz) : 1, r 15 (t t J= 7, 02 , 3H) ; 1,29 (t, J=7, 2, 3H); 3 , 50 (q, J= =6,99, 2H); 4, 04 (s r 3H) ; 4, 13 (m, 5H) ; 4, 41 (s, 2H); 6, 32 (s , 1H); 7,23 (t, J= = 8, 9, 2H) ; 7 ,33 (dd, J=l, 5, J=8,4, 1H) ; 7 , 70 (d, J=8,7, 1H) ; 7, 80 (m, 2H) ; 8,07 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) .

Tf=77 °C-83 °C 140 EXEMPLO 93: 3-(4-Bromo-fenil)-6-(5-etoximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto do ex. 84, 3-(4-Bromo-fenil)-6-(5-etoxineotil-lH-pirazol-3-il)-1,9- dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodometano. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 1,16 (t, J=6,99, 3H); 3,53 (q, J=6,99, 2H); 3,84/3, 86 (S/s, 3H) ; 4, 02/4, 04 (S/s, 3H); 4,14/4,17 (S/s, 3H); 4, 39/4, 54 (s/S, 2H) ; 6,38/6, 72 (s/S, 1H) ; 7,59 (m, 3H); 7,74 (m, 3H); 8,18/8,36 (s/S, 1H); 8,57 (s, 1H).

Tf = 220 °C-225 °C EXEMPLO 94: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-dimetilaminometil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 1-[ 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-οχο-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-dimetilamino-butano-1,3-diona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto da prep. 1.10E, 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e éster metilico de dimetilglicina. MS: 484,17. 141 Β) 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(5-dimetilaminometil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A 1- [3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH- pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-dimetilamino-butano-1,3-diona e mono-hidrato de hidrazina RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 2,18 (s, 6H) ; 3,47 (s, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 8,29 (m, 2H); 12,66/12,90 (S/s, 1H).

Tf = 238 °C-243 °C EXEMPLO 95 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol- 2- il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: éster etílico do ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1, 9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carboximidoilsulfanil]-2-oxo-propiónico

Agitar uma solução contendo 200 mg (0,48 mmol) de composto amida do ácido 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbotióico da prep. 1.6 acima e 91 yL (0,72 mmol) de etilbromopiruvato em 3 mL DMF, à temperatura ambiente, durante 2 h 30. Adicionar 5 mL de H20, filtrar o precipitado formado, lavar com H20, depois, com um mínimo de Et20 (o pó higroscópico torna-se pastoso). Retomar o resíduo pastoso em CH2C12 e MeOH e concentrar até à secura. Utilizar como tal na etapa B. 142 MS: 529,98 B) Composto B: éster etílico do ácido 2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-4-carboxílico

Adicionar 3 mL de H2S04 ao composto A, éster etílico do ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro- lH-pirido[2,3-b]indole-6-carboximidoilsulfanil]-2-oxo-propiónico obtido anteriormente e agitar, à temperatura ambiente, durante 16 h. Adicionar 15 mL de H20 e 5 mL de NaOH a 1 M. Extrair com EtOAC e concentrar sem secar sobre MgS04.

Obtenção de 218 mg de pó amarelo. MS: 512,03 RMN de 1H : DMSO-de (300 MHz) 1,31 (t, J = 7, 11, 3H) ; 4, 00 (s, 3H) ; 4, 18 (s, 3H) ; 4,32 (q, J = 7, 05, 2H); 7, 45 (m, 2H) ; 7,67 (d, J = 1,8, 1H) ; 7, 73 (d, J = 8,67, 1H ); 7, 90 (dd, J = 8,61, J = 1, 74, 1H) ; 8,42 (s, 1H); 8,49 (s, 1H) ; 8,51 (d, J = 1,53, 1H) . C) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il) 1.9- dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Aquecer a refluxo uma solução contendo 218 mg (0,43 mmol) do composto B, éster etílico do ácido 2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)- 1.9- dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-

tiazole-4-carboxílico em 8 mL CH2C12. Adicionar 430 pL 143 (0,85 mmol) de LiBH4 a 2 M em THF. Aquecer a refluxo, durante 16 h. Deixar arrefecer, adicionar 10 mL de NaOH a 1 M e concentrar o meio reaccional até à secura. Retomar o resíduo em H20, filtrar, lavar com H20, depois, com MeOH.

Obtenção de 177 mg de pó branco.

Tf: 240-243 °C MS: 470,3 RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz) : 3,99 (s, 3H) ; 4, 16 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 5,36 (bs, 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,39 - 7,47 (m, 2H) ; 7,65 (d, J = 1,8, 1H) ; 7, 68 (d, J = 8,88, 1H) ; 7, 85 (dd, J = 8,61, J = 1,59, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 8, 44 (d, J = 1,41, 1H) * EXEMPLO 96: Ester 4-[3-(2, 4-dicloro-fenil)-1-metil-2-οχο-2, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Descrito no exemplo 3A RMN de XH: DMSO- -d6 (300 MHz) : 1,22 (s, 9H); 3, 70 (s, 3H) ; 5, 45 (s, 2H) ; 7,46 (s, 2H) ; 7, 52 (d, J = 8,43, 1H) ; 7, 68 (m, 1H) ; 7, 85 (dd, J = 8 ,46, J = : 1,53, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8, 46 (s, 1H); 12 ,24 (s, 1H) . 144 EXEMPLO 97: Éster 4-[9-ciano-3-(2,4-dicloro-fenil)-l-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Procede-se como no exemplo 90 acima, com o composto do Ex96, éster 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-l-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-ΙΗ-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Tf: 141-143 °C MS: 565,1 RMN de DMSO-de (300 MHz) : 1,19 (s, 9H); 3,97 (s, 3H) ; 5, 44 (s, 2H) ; 7,35 - 7,55 (m, 2H) ; 7, 70 (m, 2H); 8,00 (m, 1H) ; CM \—1 00 (d, J = 4,50, 1H); 8,39 (d, J = 4,50, 1H) ; 8,57 (s, 1H) EXEMPLO 98: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-metoximetil-tiazol- 4-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 10 acima, com o composto do ex. 9, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9- dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e iodometano RMN de ΧΗ: : DMSO-de (300 MHz) : 3, 42 (S, 3H) ; 4, 00 (S, 3H) ; CD \—1 (s, 3H) ; 4,7,5 (s, 2H) ; 7, 41- -7, 46 (m, 2H) ; 7, . 63- -7,66 (m, 2H) ; 7,8 8 (dd, >"0 II >"0 = 8,5, 1H) ; 7, 97 (s, 1H) ; 8, 25 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H).

Tf

180-183 °C 145 EXEMPLO 99: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2,2-dimetil-propionil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 0,14 g (0,32 mmol) do composto do ex. 53, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimeti1-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 5 mL de piridina.

Adicionar 0,2 mL (1,6 mmol) de cloreto de pivaloílo. Agitar, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Verter o meio reaccional em água, extrair com AcOEt. Lavar com uma solução saturada de NaCl, secar sobre Na2S04, depois, adsorver em sílica. Purificar por cromatografia em coluna de silica eluida com uma mistura AcOEt/Ciclo-hexano 75/25, depois, com AcOEt puro.

Obtenção de 100 mg de pó branco.

RMN de DMSO-de (300 MHz): 1,50 (s, 9H); 2,28 (s, 3H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4,2 0 (s, 3H) ; 4,10 (s, 2H); 7,42-7,50 (m, 2H) ; 7,67- -7, 75 (m, 3H); 8,22 (s, 2H); 8, 39 (s, 1H) . Tf = 239- -240 °C EXEMPLO 100: 3-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3. (4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9- di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbonitrilo

Procede-se como indicado na preparação 1.2B acima, com cloridrato de l-metil-2-(metilamino)-lH-indole-5-carbonitrilo da prep. 1,5C acima e éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3-dimetilamino-acrílico, Prep. 2.12 do documento WO5108398. 146 RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz) : 3,96 (s, 3H) ; 4,12 (s, 3H); (t, J = 8,94, 2H); 7,60 (dd, J = 8,52, J = 1,53, 1H) ; 7,75 3H) ; 8,39 (d, J = 1,26, 1H) ; 8,44 (s, 1H) . B) Composto B: amida do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbotióico

Procede-se como indicado na preparação 1.6 acima, com o composto A, 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-ΙΗ-pirido[2,3-b]indole-6-carbonitrilo e 0,0'-dietilditiofosfato MS : 366,16 RMN de DMSO-d 6 (300 MHz) : 4, 02 (s, 3H) ; 4, 16 (s, 3H) ; 7, 22 (t, J = 8,85, 2H) ; 7,61 (d, J = 8, 76, 1H) ; 7, 82 (m, 2H) ; 7, 91 (dd, . J = 8,79, J = 1,32, 1H) \—1 00 (S, 1H) ; 8, 56 (s, 1H) ; 9, 39 (s, 1H) ; 9,72 (s, 1H) . C) Composto C: éster etílico do ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carboximidoilsulfanil]-2-oxo-propiónico

Procede-se como indicado no ex95 acima, com o composto B, amida do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbotióico e etilbromopiruvato MS: 480,4 147 D) Composto D: éster etílico do ácido 2-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-4-carboxílico

Procede-se como indicado no ex. 95 acima, com o composto C, éster etílico do ácido 3-[ 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-οχο-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3'-b]indole-6-carboximidoil sulfanil]-2-oxo-propiónico obtido anteriormente. MS: 462,4 RMN de DMSO -d6 (30 0 MHz): : 1, 34 (t, J = 7,11, 3H) ; 4, 03 (S, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 4,35 (q, J = 7, 05, 2H) ; 7,23 (t, J = 8, 76, 2H) ; 7,7 4 (d, J = 8,67, 1H) ; 7 , 82 - 7, 93 (m, 3H) ; 8,52 (S, 1H) ; 8,60 (s, 1H) i ; 8,65 (s, 1H ) · E) 3-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 95 acima, com o composto D, éster etílico do ácido 2-[3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-4-carboxílico

Tf: 154-155 °C MS: 420,19 RMN de ΧΗ: DMSO -d6 (300 MHz): 4, 02 (S, 3H); 4,16 (s, 3H) ; (d, J = 5,4, 2H) ; 5, 36 (t, J = 5,64, 1H); 7,22 (t, 8,91, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,64, 1H) ; 7,80 - 7, 90 (m, 3H); 8,54 (d, J = 1,32, 1H); 8,62 (s, 1H). 148 EXEMPLO 101: 3-(4-fluoro-fenil)-6-(4-metoximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 120 mg (0,286 mmol) do composto do ex. 100 acima, 3-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona, em 3 mL de DMF . Adicionar 17 mg (0,429 mmol) de NaH a 60%, assim como uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa-6. Após 5 minutos de agitação, adicionar 27 pL (0,429 mmol) de iodometano. Deixar agitar, durante 4 h à temperatura ambiente. Adicionar uma solução saturada de NaHC03, extrair com AcOEt, depois, com CH2C12 e concentrar até à secura sem secar. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar o precipitado branco, lavar com MeOH, depois, com um mínimo de Et20

Obtenção de 94 mg de pó branco.

Tf: 222-223 °C MS: 434,11 RMN de DMSO-de (300 MHz): 3,37 (s, 3H); 4, 01 (s, 3H) ; 4, 16 (s, 3H) ; 4,5 4 (s, 2H) ; 7,22 (t, J = 8,61, 2H) ; 7, 55 (s, 1H ); 7,69 (d, J = 8,61, 1H) ; 7,82 - 7,90 (m, 3H); 8,55 (s, 1H) ; 8, 63 (s, 1H) . EXEMPLO 102: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(4-metoximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 101 acima, com o composto do ex. 95 acima, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol- 149 2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodometano

Tf: 318-322 °C MS: 484,07 RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz): 3,35 (s, 3H); 4,00 (s, 3H) ; 4, 18 (s, 3H) ; 4,52 (s, 2H) ; 7,40 - 7,50 (m, 2H) ; 7,52 (s, 1H) ; 6,67 (d, J = 1, 8, 1H) ; 7, 71 (d, J = 8,64, 1H); 7, 86 (dd, J = 8,61, J = 1,74, 1H) ; 8,42 (s, 1H); 8, 47 (d, J = 1,56, 1H) φ EXEMPLO 103: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(4-etoximetil-tiazol- 2-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 101 acima, com o composto do ex. 95 acima, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodoetano

Tf: 248-250 °C MS: 498,2 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,17 (t, J = 6,96, 3H) ; 3,56 (q, J = 6,96, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,19 (s, 3H) ; 4,56 (s, 2H) ; 7, 40 - 7,56 (m, 3H) ; 7,72 (d, J = 10,5, 2H) ; 7,88 (d, J = 7,71, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,49 (s, 1H). 150 EXEMPLO 104: 3-(4-Clorofenil)-1, 9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.2B acima, com cloridrato de Metil-(l-metil-lH-indol-2-il)-amina (preparado de acordo com os processos descritos no documento WO 2004/041817) e éster metilico do ácido 3-Dimetilamino-2-(4-cloro-fenil)-acrílico da prep. 2.8 do documento WO2005/108398. RMN de DMSO-de (300 MHz): 3,99 (s, 3H) ; 4,10 (s, 3H) ; 7,15 - 7,30 (m, 2H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,57 (d, J = 7,86, 1H) ; 7,79 (m, 2H); 7,90 (dd, J = 7,74, J = 1,05, 1H); 8,42 (s, 1H). B) Composto B: 6-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9B acima, com o Composto A 3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de acetilo C) Composto C: (4-Cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9C acima, com o composto B, 6-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e reagente de Bredereck. 151 D) 3-(4-Clorofenil)-l,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto 3-(4-clorofenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimeti1-1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e mono-hidrato de hidrazina.

Tf: 340-341 °C MS: 389,17 RMN de DMSO-de (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,14 (s, 3H) ; 6, 73 (s, 1H ); 7 ,45 (d, J = 8,52, 2H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7, 77 (m, 2H ); 7,E 55 (d, J = 8,31 , 2H); 8, 38 (s, 1H); 8,51 (m, 1H) , 12 , 80/13, .20 (bs, M/m, 1H) φ EXEMPLO 105: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(5-piperidin-l-ilmetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona A) Composto A: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4-piperidin-l-il-butano-1,3-diona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto da prep. 1.10E, 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-2A-pirido[2,3-b]indol-2-ona e éster metilico do ácido piperidin-l-il-acético MS: 524,19 152 Β) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(5-piperidin-l-ilmetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 80 acima, com o composto A, 3-(2,4-Diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indol-6-il]-4-piperidin-l-il-butano-l,3-diona e mono-hidrato de hidrazina (bs, 4H) ; 1H) ; 7,47 1H) . RMN de 1E: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,50 (m, 6H); 2,37 3,50 (bs, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 6,58 (s, (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 8,30 (m, 2H); 12,62/12,89 (S/s,

Tf = 228 °C-235 °C EXEMPLO 106: Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(l-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto do ex. 105, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(5-piperidin-l-ilmetil- 2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1, 78 (m, 6H) ; 2, 90 (m, 2H) ; 3, 42 (m, 2H) ; 4 ,03 (s, 3H); 4 ,19 (s , 3H) ; 4, 26 (m, 2H) ; 6, 89 (s, 1H) ; 7,47 (m, 2H); 7,70 (m, 3H) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,30 (s, 1H) ; 10,42 . (s, 1H) .

Tf = 203 °C-208 °C 153 EXEMPLO 107: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-etoximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto do Ex. 82, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodoetano RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz ): 1,16 (t, J=6,99, 3H); 3,50 (q J=6, 99, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,16 (s, 3H) ; 4,53 (s 2H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,60 (d, J=8,64, 1H) ; 7, 72 (m 2H); 8,28 (s, 2H).

Tf = 137 °C-142 °C EXEMPLO 108: Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-etil-5-(2-pirrolidin-l-il-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto do ex. 61, 3- (2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-etil-5-hidroximetil-2H-pirazol-3- il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloroetilpirrolidina. RMN de ΤΗ : DMSO-d6 (300 MHz) : 1,27 (t, J= = 4,17, 3H) ; 1,8 7 (m, 4H) ; 3,02 (m, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3, 78 (m, 4H) ; 4, 04 (s, 3H) ; 4,13 (q, d = 7, 23, 2H) ; 4,21 (s, 3H) ; 4,52 (s, 2H) ; 6,40 (s, 1H) ; 7,35 (dd, J= 1,5, J= = 8,5, 1H); 7, 45 (m, 2H) ; 7, 73 (m, 2H) ; 7, 99 (s, 1H); 8, 32 (s, 1H) 1 . 154

Tf

125 °C-130 °C EXEMPLO 109: 6-(4-Aminometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A, amida do ácido 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbotióico

Procede-se como na prep. 1.6 acima, com 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1-metil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indole-6-carbonitrilo. (s, 3H) ; 7,4 7 (m, 2H) ; 1H) ; 12,69 (s, 1H) ) e RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 3,70 7,63 (m, 3H) ; 8,27 (s, 1H) ; 8,40 (s, 0,0'-dietilditiofosfato RMN de 1E: DMSO-de (300 MHz): 3,70 (s, 3H) ; 7,46 (m, 3H) ; 7,69 (s, 1H); 7,87 (d, J=8,52, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,46 (s, 1H) ; 9,38/9,69 (2s, 2H) ; 12,39 (s, 1H) . B) Composto B: 6-(4-Clorometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex75 com o Composto A: amida do ácido 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1-meti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indole-6-carbotióico e 1,3-dicloroacetona. RMN de 2H: DMSO-d6 (300 MHz): 3,71 (s, 3H; 4,87 (s, 2H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,57 (d, J=8,4, 1H) ; 7,70 (m, 2H) ; 7,85 (dd, J=1,8, J=8,4, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 12,39 (s, 1H). 155 C) Composto C: 6-(4-Azidometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex. 75 com o Composto B: 6— (4 — Clorometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona MS: 481,2. D) 6-(4-Aminometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex.75 com o Composto C 6-(4-Azidometil-tiazol-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona.

RMN de 2Η: DMSO-de (300 MHz): 3,70 (s, 3H) ; 3,8 9 (s, 2H) ; 7,37 (S, 1H) ; 7,53 (m, 3H) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,82 (d, J=8,4, 1H) ; 8,34 (s, 1H); 8,45 (s, 1H). Tf = : 205 °C-210 °C 156 EXEMPLO 110: 3-(4-fluoro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 1 (amino-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na Prep. 1.9C acima a partir do composto do ex. 72B, 6-Acetil-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e de reagente de Bredereck. B) Composto B: 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(1H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 40 acima a partir do composto A, 1 amino-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e hidrato de hidrazina C) 3-(4-fluoro-fenil)-6-(l-metoximetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 303 mg (0,81 mmol) de composto B 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b] indol-2-ona em 8 mL DMF. Adicionar 50 mg (1,22 mmol) de NaH a 60%, assim como uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa-6. Após 5 minutos de agitação, adicionar 73 pL (0,89 mmol) de éter metilico e bromometilico. Deixar agitar, durante 4 h à temperatura ambiente. Adicionar uma solução saturada de NaHC03, extrair com AcOEt, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar até à secura adsorvendo em silica. Enriquecer a mistura no isómero □ por cromatografia em coluna de silica eluida com AcOEt/ciclo- 157 hexano 70/30 (proporção obtida: 62/38 □ □, depois, com uma segunda purificação por cromatografia em coluna de sílica eluída com AcOEt/ciclo-hexano 60/40

Obtenção de 215 mg de cristais amarelos (67/33 beta/alfa) MS: 417,2

RMN de ΤΗ: DMSO-d 6 (300 MHz) : 3,29/3, 30 (s, m/M r 3H) ; 4, 01 /4, 02 (s, M/m, 3H); 4,14/4, 17 (s, M/m, r 3H] ); 5, 42/5, 43 (s, M/m, 2H) ; 6, 54/6,83 (d, m/M, J = 1 ,71/J = 2, 34 , ih; ' ; 7, 22 (m, 2H) ; 7,50 (m , 1/3H); 7 ,61 (m, 1H) ; ; 7, 72 (d r J = 8 ,55, 1/ 3H) ; 7, 76 - 7, 90 (m, 8/3H); 7,96 (d , M, J = 2, 31 r 2/3H) ; 8, 14/ 8,40 (m, m/M, 1H); 8,42/8,50 (s, m/M, 1H

Uma segunda cromatografia permite obter o derivado beta puro. EXEMPLO 111: 3-(4-Cloro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 110 acima a partir do composto do ex. 105, 3-(4-Clorofenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-3-il)- 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de éter metílico e bromometílico.

Tf: 245-247 °C MS: 433,25 158 RMN de ΧΗ: : DMSO-de (300 MHz) : 3,30 (s, 3H) ; 4, 02 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 5, 42 (s, 2H) ; 6, 83 (d, J = 1 ,83, 1H ); 7, 44 (d, J = 8,4, 2H) ; 7,62 (d, J = 8 ,52, 1H) ; 7,78 (d, J = = 8, 79, 1H) ; 7, 87 (d, J = 8 ,43, 2H) ; 7, 96 (d, Oh OD 1-1 II >~o 1H) ; 8, 42 (s, 1H) ; 8,56 (s, 1H). EXEMPLO 112: 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-propionil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.1 E acima, com o composto do ex. 63A, 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di- hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e cloreto de propionilo RMN de ΧΗ: DMSO-de (300 MHz): 1,13 (t, J=7,2, 3H); 3,10 (q, J=7,2, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 7,23 (t, J=8,9,2H); 7,66 (d, J=8, 7, 1H); 7, 80-7, 90 (m, 3H); 8,56 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) . B) Composto B: 6-(3-Dimetilamino-2-metil-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9C acima, com composto A 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-propionil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e reagente de Bredereck. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 2,05 (s, 3H) ; 2,98 (s, 6H) ; 4,01 (s, 3H); 4,14 (s, 3H); 6,91 (s, 1H); 7,17-1,28 (m, 3H) ; 159 7,55 (d, J=8,4, 1H) ; 7, 78-7, 83 (m, 2H) ; 7,96 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) . C) 3-(4-Fluoro-fenil)-l,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 40 acima a partir do composto B, 6-(3-Dimetilamino-2-metil-acriloil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e hidrato de hidrazina RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 2,24 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 7,21 (t, J=8,9, 2H) ; 7, 48-7,55 (m, 2H) ; 7,65 (d, J=8,6, 1H); 7,78-7,83 (m, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,47 (s, 1H).

Tf = 311-312 °C EXEMPLO 113: 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(l-metoximetil-4-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima a partir do composto do ex. 112, 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de éter metílico e bromometílico. RMN de : DMSO- -d6 (300 MHz) : 4, 00 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 4, 49 (d, J=5,6, 2H) ; 5,35 (t, J=5 ,6, 1H) ; 7, 41- -7, 49 (m, 3H) ; 7, 56 (d, J=8,6, 1H) ; 7,68-7, 71 (m, 2H) ; 8,19 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H) . 160

Tf 166-168 °C. EXEMPLO 114: Éster 4-[3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-2-οχο-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-il metílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico A) Composto A: 6-(2-Bromo-acetil)-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na Prep. 1.1 acima a partir do composto do ex. 104A, 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e de cloreto de bromoacetilo RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,03 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 4,96 (s, 2H); 7,47 (m, 2H) ; 7,74 (d, J=8, 7, 1H) ; 7,84 (m, 2H) ; 7,94 (dd, J=1,7, J=8,7, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). B) Éster 4-[3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetílico do ácido de 2,2-dimetil-propiónico

Procede-se como no ex. 8 acima a partir do composto A, 6-(2-Bromo-acetil)-3-(4-cloro-fenil)-l,9-dimetil-l,9-di-hidropirido [2,3-b]indol-2-ona e de pivalato de 2-amino-2-tioxoetilo. RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 1,23 (s, 9H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,45 (d, J=8,7, 2H); 7,65 (d, J=8,7, 1H); 7,87 (m, 3H); 8,05 (s, 1H); 8,54 (m, 2H).

Tf = 225 °C-228 °C 161 EXEMPLO 115: 3-(4-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex. 9 acima a partir do composto do ex. 114, éster 4-[3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-ΙΗ-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetilico do ácido 2,2-dimetil-propiónico RMN de XH: DMSO-de (300 MHz) : 4,03 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 4,82 (d, J=4, 53, 2H) ; 6,10 (bs, 1H) ; 7,44 (d, 1 = 8,7, 2H) ; 7,65 (d, J=8,7, 1H); 7,88 (m, 3H); 7,94 (s, 1H); 8,53

Tf = 256 °C-260 °C EXEMPLO 116: 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex. 21 acima, a partir do composto do exemplo 114A 6-(2-Bromo-acetil)-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil- 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e tioureia. RMN de 1 H: DMSO- -d6 (300 MHz) : 4,02 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 3H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6,99 (bs, 2H) ; 7,45 (d, J=8,4, 2H) ; 7,57 (d, 00 II •d 7, 1H ); 7 ,76 (d, J=8,4, 1H) ; 7,85 (d, J=8,7, 2H) ; 8,36 (s, k i—1 8,44 (s, 1H) ; Tf = 320 °C-323 °C (dec.) 162 EXEMPLO 117: 6-(5-Etoximetil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-butano-1,3-diona

Procede-se como no ex. 59 acima a partir do composto do exemplo 72A, 6-Acetil-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di- hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e de acetato de etiletoxilo MS: 435,24 B) 6-(5-Etoximetil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 43 acima, com o composto A, 3-(4-fluoro-fenil)-l,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido [2,3-b]indol-6-il]-butano-1,3-diona e mono-hidrato de hidrazina RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,15 (t, J=7,0, 3H) ; 3,51 (q, J=7, 0, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,45 (d, J=19,4, 2H) ; 6,68 (s, 1H) ; 7,23 (t, J=8,85, 2H) ; 7,67 (m, 4H) ; 8,37 (m, 2H) ; 12,82/13,03 (2s, 1H). 163 EXEMPLO 118: 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(4-fluoro-fenil)- 1.9- dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 6-(2-Bromo-acetil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na Prep. 1.1 acima a partir do composto do ex. 72A, 3-(4-Fluoro-fenil)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e de cloreto de bromoacetilo RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 4,04 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 4,96 (s, 2H); 7,25 (t, J=8,7, 2H) ; 7,75 (d, J=8,7, 1H) ; 7,82 (m, 2H); 7,94 (dd, J=l,8, J=8,7, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). B) 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil- 1.9- di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex. 21 acima a partir do composto A, 6-(2-Bromoacetil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e de tioureia. RMN de DMSO-d6 (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4, 13 (s, 3H) ; 6,92 (s, 1H) ; 6,99 (bs, 2H) ; 7,22 (t, J= = 9,0, 2H) ; 7, 55 (d, J=8, 4, 1H); 7,75 (d, J=8,4, 1H); 7,83 (m, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H);

Tf = 265 °C-268 °C (dec.) 164 EXEMPLO 119: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto da prep. 1.10F, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)- 1,9-dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e metil-hidrazina

Tf: 134-136 °C MS: 437,2 RMN de XH: DMSO-de (300 MHz) : 3,87 (s, 3H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,19 (s, 3H) ; 6,39 (d, J = 1,77, 1H) ; 7, 48 - 7, 52 (m, 4H) ; 7,68 - 7,80 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,31 (s, 1H). EXEMPLO 120: 6-(5-Etoximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(4- fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto do ex. 117, 6-(5-Etoximetil-lH-pirazol-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,9- dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e iodeto de metilo RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz): 1,16 (t, J=7,0, 3H); 3,52 (q, J=7, 0, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,14 (s, 3H) ; 4,54 (s, 2H) ; 6,71 (s, 1H); 7,23 (t, J=9,0, 2H) ; 7,56 (d, J=8,7, 1H) ; 7,72 (d, J=8,7, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).

Tf = 148 °C-15 °C 165 EXEMPLO 121: 3-(4-Cloro-fenil)-6-(2-etoximetil-tiazol-4 il)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 10 acima, com o composto do ex. 115, 3-(4-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-,9-dimetil -1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2- e iodoetano. RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 1,21 (t, J=6,9, 3H) ; 3,6 7 (q, J= (73 to II 2H) ; 4, 02 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 7,45 (d, J= = 8, 7, 2H) ; 7,65 (d, J=8,7, 1H); 7,88 (m, 3H); CO O (s, 1H); 8,54 (s, 2H) .

Tf = 202 °C-206 0 EXEMPLO 122: Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-1, 9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 6-(5-Clorometil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 690 mg (1,48 mmol) de composto do Ex. 82, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 20 mL de CH2C12 anidro. Adicionar 0,62 mL (4,44 mmol) de Et3N e 0,32 mL de cloreto de metanossulfonilo. Agitar, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Adsorver o meio reaccional em sílica e purificar em coluna de sílica eluída com uma mistura AcOEt/ciclo-hexano 75/25, depois, com AcOEt.

Obtenção de 400 mg de pó branco. RMN de DMSO-de (300 MHz) : 3,8 9 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,77 (s, 3H) ; 4,97 (s, 2H) ; 6,80 (s, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,70 (m, 3H); 8,29 (s, 2H). B) Cloridrato 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Dissolver 100 mg (0,2 mmol) de Composto A, 6-(5-Clorometil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 5 mL de DMF anidro. Adicionar 55 mg (0,4 mmol) de K2C03 e 22 pL (0,25 mmol) de morfolina. Aquecer a 80 °C, de um dia para o outro. Regressar, à temperatura ambiente, e verter sobre água. Extrair com AcOEt. Lavar a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl. Secar sobre Na2S04, filtrar e evaporar até à secura. Purificar em coluna de sílica eluída com uma mistura AcOEt/MeOH 95/05. Dissolver o produto obtido em AcOEt e adicionar 0,5 mL de uma solução saturada de HC1 a em Et20/éter de petróleo. Filtrar o precipitado formado e lavar com éter. Retomar com MeOH e evaporar até à secura.

Obtenção de 40 mg de pó branco. RMN de 1H: Piridina-d6 (300 MHz): 2,28 (t, J=4,5, 4H); 3,35 (s, 2H) ; 3,55 (t, J=4,5, 4H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H); 6,73 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,09 (dd, J=1,6, J=8,5, 1H). 167

Tf: 225 °C-230 °C (dec.) EXEMPLO 123: Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[1-meti1-5-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 100 mg (0,2 mmol) de composto do ex. 122A: 6-(5-Clorometil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidiopirido[2,3-b]indol-2-ona em 6 mL de THF anidro e 1 mL de NMP. Adicionar 55 mg (0,4 mmol) de K2C03 e 28 pL (0,25 mmol) de N-metilpiperazina. Aquecer a refluxo, de um dia para o outro. Regressar, à temperatura ambiente, e verter sobre água. Extrair com AcOEt. Secar sobre Na2S04, filtrar e evaporar até à secura. Dissolver o produto obtido em 5 mL de AcOEt e adicionar 0,5 mL de uma solução saturada de HC1 a em Et20/éter de petróleo. Filtrar o precipitado formado e lavar com éter. Retomar com MeOH e evaporar até à secura.

Obtenção de 65 mg de pó de bege. RMN de Piridina-d6 (300 MHz) : 2,55 (s, 3 H); 2,83 (bs, 4H) ; 3 (bs, 4H) ; 3,39 (s, 2H ); 3, .74 (s , 3H) ; 3,7 7 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6, 65 (s, 1H); 7, 29 (m, 1H) ; 7,50 (m, 2H); 8 (s, 1H) ; 8,08 (dd, J= = 1,5 , J=8,5, 1H ) ·

Tf: 235 0C-241 °C (dec.) 168 EXEMPLO 124: Cloridrato 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{1-meti1-5-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-lH-pirazol-3-il}-1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 122 acima, com o composto do ex. 122A: 6-(5-Clorometil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(2,-4-dicloro- fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e aminoetilmorfolina. RMN de XH : Piridina-d6 (300 MHz) : 2,38 (bs, 4H) ; 2,85 (t J=5, 9, 2H); 3, Oh LO II >~o -P 00 C\l 2H) ; 3,46 (t, J= = 4,5, 4H) ; 3, 71 (s 3H) ; 3,75 (s, 3H); 4,0 5 (s, 3H) ui o (s, 2H) ; 7,30 (m, 3H) 7,50 (m, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,50 (s, 1H) .

Tf: 233 °C-237 °C (dec.) EXEMPLO 125: 6-[1-(2-Ciclopropilmetoxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto do ex. 51, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3- il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e (bromometil)ciclopropano.

Tf: 164-165 °C MS: 521,11 RMN de 1H : DMS0-d6 (300 MHz) : 0, 15 (m, 2H) ; 0,43 (m, 2H) ; 0,97 (m, 1H) ; 3,24 (d, J = 6, 78, 2H) ; 3, 79 (t, J = 5, 43, 2H) ; 4, 01 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 4,29 (t, J = 5, 4, 2H) ; 6,69 (d, 169 J = 2,25, 1H); 7,40 - 7,51 (m, 2H); 7,61 (d, J = 8,61, 1H); 7,68 (d, J = 1,62, 1H); 7,73 (m, 2H); 8,28 (m, 2H). EXEMPLO 126: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-{1-[2-(2-etoxi-etoxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto do ex. 51, 3 - (2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3- il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e éter 2-bromoetílico e etílico.

Tf: 165-170 °C MS: 539,04 RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz): 1,06 (t, J = 6,99, 3H); 3,34 - 3,42 (m, 2H); 3,43 - 3,50 (m, 2H); 3,50 - 3,55 (m, 2H) ; 3,81 (t, J = 5 ,31, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4, 13 (s, 3H); 4,29 (t, J = 5,25, 2H) ; 6,69 (m, 1H); 7,40 - - 7,51 (m, 2H) ; 7,60 (d, J = 8,61, 1H); 7,68 (d, J = 1,5, 1H); 7,70 - 7,80 (m, 2H); 8,27 (m, 2H). EXEMPLO 127: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[5-(2-etoxi-etoximetil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidropirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto do ex. 82, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol- 3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e éter etílico e 2-cloroetílico 170 RMN de αΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,10 (t, J=6,99, 3H) ; 3,45 (q, J=6, 99, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 4,83 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H); 4,56 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,61 (d, J=8, 7, 1H); 7,72 (m, 2H); 8,28 (s, 2H).

Tf: 82 °C-86 °C EXEMPLO 128: Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{2-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-tiazol-4-il}- 1.9- di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 6-(2-Clorometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no ex. 122A com o composto do ex. 9, 3-(2,4-diclorofenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil- 1.9- di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona. RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 5,16 (s, 2H) ; 7,45 (m, 2H); 7,66-7,69 (m, 2H); 7,90 (dd, J=l,7, J=8,6, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,47 (d, J=l,5, 1H) . B) Cloridrato de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{2-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-tiazol-4-il}-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 122 acima, com o composto A: 6-(2-Clorometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil- 1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e aminoetilmorfolina. 171

Tf = 205-210 °C (dec.) RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 3, 53-3,64 (m, 8H); 3,75-3,92 (m, 4H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,19 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 7, 43-7, 46 (m, 2H); 7,68-7,71 (m, 2H) ; 7,98 (d, J=8,9, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 10,05 (m, 1H) . EXEMPLO 129: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-metoxi-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 10 acima, com o composto do ex. 39 3-(2,4-Diclorofenil- 6-(lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H- pirido [2,3-b]indol-2-ona e cloreto de metoxietoximetilo. RMN de ΧΗ : DMSO-de (300 MHz) : 3, 18 (s, 3H); 3,37 -3,40 (m, 2H) ; 3,57 -3,61 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) r 4,14 (s, 3H) ; 5, 44 (s, 2H) ; 6,77 (s, 1H); 7,40- 7, 43 (m, 2H) ; 7, 59 (d, J= = 8,6, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7, 75 (d, J=8,5, 1H) ; 7, 90 (d, J= =2,2, 1H); : 8,26 (s, 1H) ; 8,30 (s, 1H).

Tf = 162-163 °C EXEMPLO 130: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2-morfolin-4-ilmetil-tiazol-4-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 122 acima, com o composto do ex. 128A, clorometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e morfolina. 172 RMN de ΧΗ : DMSO-de (300 MHz): 2,54 (m, 4H) ; 3,60-3,63 (m, 4H) ; 3,88 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,17 (s, 3H) ; 7,42-7,49 (m, 2H) ; 7,63-7,68 (m, 2H); 7,87 (d, J=8,6, 1H) ; 7, 93 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,44 (s, 1H).

Tf = 213-214 °C EXEMPLO 131: 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-bimetil-6-propionil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9B acima, com o Composto do ex. 104a, 3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di- hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de propionilo RMN de DMSO-d6 (300 MHz; ): 1,13 (t, J=7,2, 3H); 3, 10 (q, , 2H) ; 4,0 0 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3h; 00 II Ί3 \—1 r 5 r 2H) ; (d, J=8, 7, 1H); 7,83-7,90 (m, 3H) ; 8,60 (s, 1H); 8, 66 (s, 1H) . B) Composto B: 6-(-3-Dimetilamino-2-metil-acriloil)-3-(4-cloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9C acima, com o composto A, 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-dimetil-6-propionil-l,9-di- hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e reagente de Bredereck. 173 RMN de 1h: DMSO-d6 (300 MHz): 2,03 (s, 3H) ; 2,97 (s, 6H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,12 (s, 3H) ; 6,99 (s, 1H) ; 7,25 (dd, J=l,5, J=8, 4, 1H) ; 7,40 (d, J=8,6, 2H) ; 7,54 (d, J=8,5, 1H) ; 7,80 (d, J=8,6, 2H); 7,95 (d, J=l,2, 1H); 8,54 (s, 1H). C) 3-(4-Cloro-fenil)-l,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto B, 6-(-3-Dimetilamino-2-metil-acriloil)-3-(4-cloro-fenil)-l,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e hidrato de hidrazina

RMN de 1n: DMSO-de (300 MHz) : 2,25 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H); 7, 21-7,56 (m, 4H) ; 7,65 (d, J=8,6, 1H) ; 7, 83 (d, 1=8,6, 2H ); 8,15 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H). Tf = 271-273 °C EXEMPLO 132: 3-(4-Cloro-fenil)-6-(1-metoximetil-4-metil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto do Ex. 131, 3-(4-Cloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3- il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e éter metilico e bromometilico. RMN de 1 H: DMSO-dg (300 MHz) : 2,2 7 (s, 3H) ; 3,2 9 (s, 3H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 7,43 (d, J=8,6, 2H) ; 00 LD Γ" -7,66 (m, 2H) ; 7,76 (s, 1H) , 7,85 (d, J=8,6, 2H) ; 8,21 (s, \—1 8,58 (s, 1H) . 174

Tf

205 - 207 °C EXEMPLO 133: 6-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-(4-fluoro-fenil) -1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto do ex. 72, 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1, 9- di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodoetano. RMN de : DMSO-de (300 MHz) : 1,40 (t J = = 7,2, 3H) ; 3,99 (s, \—1 \—1 -4, 18 (m, 5H) ; 6,67 (d, J= = 2,1, 1H) ; 7, 16- -7,22 (m, 2H) ; (d, J=8,6, 1H); 7, 70-7, 84 (m, 4H) ; 8,33 (s, 1H) ; 8,47 (s, 1H) .

Tf = 178-182 °C EXEMPLO 134: Éster 2-metoxi-etílico do ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-pirazol-l-carboxilico

Procede-se como indicado no ex. 99 acima, com o composto do ex. 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il) - 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloroformato de 2-metoxietilo

Tf: 151-153 °C MS: 524,95 175 RMN de ΧΗ: DMSO- -d6 (300 MHz) : 3, r 3 1 (s , 3H) ; 3, 70 (t, J = 4, 5, 2H) ; r 4, 02 (s, 3H) ; 4,i 9 (s, 3H) ; 4, 55 (t, J = 4,2, 2H) ; 7, 11 (d, J = 2, 79, 1H) ; 7, 40 - 7, 50 (m, 2H) ; 7 ,70 (m, 2H) ; 7, 87 (d, J = í 3,7, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,40 (d, J = = 2, 76, 1H) , ; 8,46 (s, 1Η) . EXEMPLO 135: Isopropilamida do ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimeti1-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-pirazol-l-carboxílico

Dissolver 100 mg (0,24 mmol) de composto do ex. 39, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimeti1-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 4 mL de clorofórmio. Adicionar 232 pL (2,36 mmol) de isocianato de isopropilo, depois, aquecer a refluxo, durante 16 horas. Deixar arrefecer, depois, adicionar Et20, filtrar e lavar com um mínimo de Et20.

Obtenção de 96 mg de pó branco.

Tf: 251-253 °C MS: 508,044 RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,25 (d, J = 6,51, 6H) ; 4, 02 (s, 4H); 4,19 (s, 3H) ; 7, 01 (d, J = 2,49, 1H); 7, 40 - 7,55 (m, 2H) ; 7,60 - 7, 75 (m, 2H) ; 7, 96 (d, J = 7,83, 1H) ; 8,09 (d, J = 8,25, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,32 (d, J = 2, 49 , 1H) ; 8, 47 (s, 1H) . 176 EXEMPLO 136 Éster 2,2-dimetil-propílico do ácido 3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[23-b]indol-6-il]-pirazole-l-carboxílico

Procede-se como indicado no ex99 acima, com o composto do Ex 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloroformato de neopentilo

Tf: 170- 172 °C MS : 537, 19 RMN de 1 Ή: DMSO- d6 (300 MHz): 1,02 (s, 9H); 4 , , 02 (s, 3H) ; 4, 13 (S, 2H) ; 4, 19 (s , 3H) ; 7,12 (d, J =2,88, 1H); 7, 40 - 7, 51 (m, 2H) ; 7,65 - 7, 75 (m, 2H) ; 7,89 (dd, J = 8,58, J = 1 ,59, 1H) ; i—1 cn 00 (s, 1H) ; 8, 42 (d, . J = 2, 85, 1H); 8, 46 (d, J = 1, 35, 1H) EXEMPLO 137: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2,2-dimetil-propionil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 99 acima, com o composto do Ex . 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)- 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de pivaloilo RMN de : DMSO -d6 (300 MHz) : 1,52 (s, 9H) ; 4, 01 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H) ; 7,07 (s, 1H) ; 7, 42 -7,45 (m, 2H) ; 7, 67-7,71 (m, 2H) ; 7,87 (d, J= = 8,5, 1H) ; 8,30 (s, 1H); 8 ,40- -8, 45 (m, 2H) .

Tf = 245-246 °C 177 EXEMPLO 138: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(1-metanossulfonil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 99 acima, com o composto do Ex 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il) -1, 9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de metanossulfonilo RMN de ΤΗ: : DMSO- -d6 (300 MHz ) : 3,56 (S, 3H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4, 16 (s, 3H); 7, 09 (s, 1H) ; 7, 40- 7, 47 (m, 2H) ; 7,65-7,70 (m, 2H) ; 7,85 (d, J=8,5, 1H ); 8, , 28 (s , 1H) ; 8, 30 (d, J=2, 8, 1H) ; 8,45 (s, 1H).

Tf = 267-268 °C (dec.) EXEMPLO 139: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exemplo 21 acima a partir do composto da prep. 1.2, 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e de oxamato de etiltio. RMN de DMSO-d6 (300 MHz) : 1,36 (t, J = 7, -11, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4, 20 (s, 3H) ; 4, 42 (q, J = 7, 11, 2H) ; 7, 48 (m, 2H) ; 7,65 - 7, 75 (m, 2H) ; 7, 94 (dd , J = = 8,61, J = 1:65, 1H) ; 8,31 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,52 (d, J = 1,44, 1H). 178 Β) : 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)- tiazol-4-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 131 mg (0,25 mmol) de composto A, éster etílico do ácido 4-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-2-carboxílico em 5 mL de Brometo de met ilmagnésio a 1,4 M em tolueno. Agitar, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Concentrar até à secura adsorvendo em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com CH2C12 a 100%, depois, com CH2C12/MeOH a 3%. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar, lavar com MeOH.

Obtenção de 54 mg de pó bege claro.

Rendimento: 42%

Tf: 268-269 °C MS: 497,95 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 1,58 (s, 6H); 4,01 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 5,99 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,66 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8,61, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,44 (s, 1H). EXEMPLO 140: 6-(2-Ciclo-hexil-2H-pirazol-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 37 acima, com o composto da prep. 1.10, 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2- enoil]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloridrato de ciclo-hexil-hidrazina. 179

Tf: 238-240 °C MS: 505,17 RMN de 1H : DMSO- -d6 (300 MHz): 1,17 (bs, 3H) f 1,58 (bs, 1H) ; 1, 73 (bs, - 2H) ; 1,85 (bs, 4H ) ; 4,03 ( s, 3H) ; 4, 1 0 (m, 1H) ; 4,20 (s f 3H) ; 6,28 (d, J = 1,56, 1H); 7,28 (d, J = 8 f 43, 1H ) ; 7( . 40 - 7, 55 (m, 3H) ; 7,68 (d, J = 1,83, 1H); 7, 74 (d r J = 8 ,52, 1H) ; 7, 93 (s, 1H) ; 8,31 (s , 1H) . EXEMPLO 141: 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.2B acima, com cloridrato de Metil-(1-metil-lH-indol-2-il)-amina (preparado de acordo com os processos descritos no documento WO 2004/041817) e éster metilico do ácido 2-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-dimetilamino-acrílico B) Composto B: 6-Acetil-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9B acima, com o Composto A, 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [ 2 , 3-b] indol-2-ona e cloreto de acetilo 180 RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz): 2, r 6 3 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4, 19 (s, 3H); 7,34 (dd, J=8,2 8, J = 2,1! 3, 1H) ; 7 , 47 (dd, J = 10,05, J = 2,07, 1H) ; 7,55 (t, J = 8, 20, 1H) ; 7, 72 (d, J = 8,73, 1H); 7,90 (dd, J = 8,67, J = 1,68, 1H) ; 8,46 (s, 1H) ; 8, 63 (d, J = 1,5 , 1H) . C) Composto C: 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado na preparação 1.9C acima, com o composto B 6-Acetil-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e reagente de Bredereck. MS: 437,99 D) 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-l,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 36 acima, com o composto C, 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e mono-hidrato de hidraz ina.

Tf: 325-326 °C MS: 406,78 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,01 (s, 3H) ; 4,15 (s, 3H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,34 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H) ; 7,47 (dd, 181 J = 9,9, J = 1,8, 1H); 7,55 (t, J = 8,4, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7,77 (bs, 2H); 8,32 (s, 2H); 12,80 - 13,20 (bs, 1H). EXEMPLO 142: 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 110 acima a partir do composto do ex. 141, 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il)-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodoetano.

Tf: 215-217 °C MS: 435,20 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,42 (t, J = 7,23, 3H) ; 4,00 ( s, 3 H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,18 (m, 2H); 6 , 69 (d, J = 2, 19, 1H) ; 7,33 (dd, J =8,28, J = 1, 83, 1H) ; 7, 46 (dd, J = 10,02, J = 1,92, 1H); 7,51 - 7,65 (m, r 2H) ; 7,76 (m, 2H); 8,30 (s, 1H) ; 8,36 (s, 1H) . EXEMPLO 143: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-[2-(2-metoxi-etil)-2H- pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se prep. 1.10, como no exemplo 3 7 acima, com o composto da 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2- 182 enoil]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e 2-hidroxietil-hidrazina MS: 466,85 B) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 101 acima, com o composto A, 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-l,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodometano.

Tf: 150-154 °C MS: 481,00 RMN de : DMSO-de (300 MHz): 3,11 (s, 3H) ; 3,68 (t, J = 5,52, 2H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4,2 0 (s, 3H) ; 4,27 (t, J = 5 ,61, 2H) , ; 6,35 (d, J = 1,8, 1H) ; 7,38 - 7,50 (m, 3H) ; 7, 52 (d, J = 1, 77, 1H) ; 7, 68 (d, J = 1, 83, 1H); 7,74 (d, J = 8,52, 1H) ; 8,02 (d, J = 1,38, 1H); 8,26 (s, 1H). EXEMPLO 144: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-etoximetil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 36 acima, com o composto do exemplo 39, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-3- 183 il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e éter etílico e clorometílico. RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,09 (t, J=7,0, 3H) ; 3,52 (q, J=7,0, 2H); 4, 02/4, 03 (S/s, 3H) ; 4,17/4,20 (S/s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,51/6,80 (s/S, 1H) ; 7, 45-7, 78 (m, 5H) ; 7,94/8,10 (S/s, 1H), 8,22-8,34 (m, 2H).

Tf=183 °C-189 °C EXEMPLO 145: 6-(1-Acetil-lH-pirazol-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como no exemplo 99 acima, com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(lH-pirazol-3- il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de acetilo RMN de 1H: DMSO-de (300 MHz) : 2, 72 (s, 3H) ; 4, 02 (s, 3H) ; 4, 19 (s, 3H); 7, 15 (d, J=2,8 5 , 1H) ; 7, 47 (m, 2H) ; 7, 71 (m, 2H) ; 7, 91 (d, J=8,55, 1H); 8, .31 (s, 1H) ; 8, 47 (m, 2H) .

Tf = 256 °C 260 °C (dec.) EXEMPLO 146: 6-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: éster benzílico do ácido {4-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbâmico 184

Procede-se como no ex. 8 acima a partir do composto da prep. 1.2, 6-Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona e tioamida de N-benziloxicarbonilglicina RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,01 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H) ; 4,55 (d, J = 6,15, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 7, 32-7, 46 (m, 7H) ; 7,67 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 8,25 (s, 2H); 8,44 (s, 1H). B) 6-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 780 mg (1,3 mmol) de composto A éster benzilico do ácido {4-[3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbâmico em 12 mL de ácido trifluoroacético. Adicionar 8 mL (10,3 mmol) de tioanisole e agitar, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Verter numa solução saturada de K2C03 e extrair com AcOEt. Adsorver em sílica a fase orgânica e purificar em coluna de sílica eluída com AcOEt, depois, com AcOEt/MeOH/NH3 90/10/1.

Obtenção 100 mg de pó amarelo pálido. RMN de 2Η: DMSO-ds (300 MHz): 4,01 (s, 3H) ; 4,0 7 (s, 2H) ; 4,17 (s, 3H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,67 (m, 2H) ; 7,87 (m, 2H) ; 8,27 (s, 1H); 8, 44 (s, 1 1H) .

Tf = 176 °C-180 °C 185 EXEMPLO 147: N-{4-[3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo 2, 9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetil}-metanossulfonamida

Procede-se como indicado no ex. 99 acima, com o composto do ex. 147, 6-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-l,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de metanossulfonilo RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz) : 3,03 (s, 3H) ; 4, 02 (s, 3H) ; (s, 3h; i ; 4,54 (s, 2 H) ; 7, 47 (m, 2H) ; 7,69 (m, 2H) ; 7, 90 J=l, 8, J=8,7, 1H); 7, 96 (s, 1H) ; 8,10 (bs, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,46 (s, 1H) .

Tf = 164 °C-169 °C EXEMPLO 148: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-metoximetoximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exlO acima, com o composto do ex 9, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9- dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e éter metilico e bromometilico.

Tf = 160-164 °C RMN de *Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 3,28 (s, 3H) ; 3,35 (s, 2H) ; 4, 01 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H) ; 4, 83 (m, 2H) ; 7, 43- -7, 46 (m, 2H) ; 7, 65- -7, 68 (m, 2H); 7,88- 7, 91 (dd, J= = 1,5, 8,6, 1H) ; 7, 99 (s, 1H) ; 8, 28 (s, 1H) ; 8,46 (d, J: = 1,2, 1H) . 186 EXEMPLO 149: 6-(2-Ciclopropilmetoximetil-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 10 acima, com o composto do ex. 9, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e bromometilciclopropano. RMN de ΧΗ : DMSO-de (300 MHz): 0,20-0,25 (m, 2H) r O > 1 0,52 (m, 2H) ; 1,03- 1,11 (m, 1H); 3,43 (d, J=6,8, 2H) ; 4, 01 (s, 3H) ; 4,17 (s, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 7, 43-7, 46 (m, 2H) ; 7, 65' 1 co (m, 2H) ; Oh 00 (dd, 00 II >"0 \—1 II 1H); 7,97 (s, 1H) ; 8, 27 (s, 1H) ; 8,46 (d, J=l,4, 1H). EXEMPLO 150: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(2-metoxi-etilamino)-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como no ex. 21 acima a partir do composto da prep. 1.2, 6-(Bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimemil-l,9- di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2- e 1-(2-metoxietil)-2-tioureia. RMN de 2Η: DMSO-d, s (300 MHz) : 3,3 0 (s, 3H) ; 3,53 (m, 4H) ; 4, 01 (S, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 6,94 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,56- 7, 80 (m, 4H) ; 8,23 (s, 1H); 8, ,32 (s , 1H) 187 EXEMPLO 151: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-(2 etil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 6-Acetil-3-(2,4-dicloro-fenil)-9-difluorometil-l-metil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 460 mg (1,19 mmol) composto da prep. 1.9A, 6-Acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-l,9-di-hidro-2H-pirido [2,3-b] indol-2-ona em 7 mL de DMF e 2 mL de água. Adicionar 543 mg (1,67 mmol) de carbonato de césio e 419 mg (2,75 mmol) de clorodifluoroacetato de sódio. Aquecer a 100 °C, durante 48 horas. Regressar à temperatura ambiente. Verter o meio reaccional em água, filtrar o precipitado formado e lavar com água. Retomar numa mistura AcOEt/MeOH e adsorver em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com uma mistura AcOEt/ciclo-hexano 50/50, depois, com AcOEt.

Obtenção de 170 mg de pó de bege. RMN de 1H: DMSO-d6 (300 MHz) : 2,65 (s, 3H) ; 3,87 (s 7,50 (m, 2H) ; 7,73 (d, J=2,1, 1H) ; 7, 89 (m, 2H) ; 8,40 (t, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,69 (s, 1H). B) Composto B: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-((E)-3-dimetilamino-acriloil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como na Prep. 1.10 acima a partir do composto A: 6-Acetil-3-(2, 4-dicloro-fenil)-9-difluorometil-l-metil-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona e reagente de Bredereck. C) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 37 acima, com o composto B, 3- (2,4-Diclorofenil)-9-difluoromemil-6-((E)-3-dimetilamino-acriloil)-1-metil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e oxalato de etil-hidrazina. RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 1,29 (t, J=7,2, 3H); 3,88 (s, 4,17 (d, J=7,2, 2H); 6 ,38 (s, 1H) ; 7, 44 (m, 4H) ; 7, 72 (d, , 1H) ; 7,86 (d, J=8,l, 1H); 8,09 (d, J=l,5, 1H) ; 8, 40 (t, J=60, 1H) ; 8, 44 (s, 1H) . EXEMPLO 152: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-etil)-tiazol-4-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 4-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-2-carbaldeido

Colocar em suspensão 258 mg (0,548 mmol) do composto do ex 9, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9- dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 10 mL de CHC13. Adicionar 177 mg (0,82 mmol) de clorocromato de piridinio (PCC). Agitar, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Depositar o meio reaccional directamente numa coluna de sílica e purificar a mistura eluindo com AcOEt a 100%. Obtenção de 163 mg de pó amarelo. MS: 468,01 189 RMN de XH: DMSO-d6 (300 MHz): 4,02 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 7,47 (m, 2H); 7,69 (s, 1H) ; 7,74 (d, J= 8,64, 1H) ; 8,00 (d, J = 8,55, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,59 (s, 2H); 10,03 (s, 1H). B) 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-etil)-tiazol-4-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no exl39 acima, com o composto A, 4-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazole-2-carbaldeído e Brometo de metilmagnésio

Tf: 280-285 °C MS: 484,3 RMN de 2Η: DMSO-de (300 MHz): 1,51 (d, J = 6,45, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 4,99 (m, 1H) ; 6,15 (d, J = 4,89, 1H) ; 7,45 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,87 (m, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,44 (d, J = 1,29, 1H). EXEMPLO 153: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-fluorometil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Dissolver 150 mg (0,319 mmol) do composto do ex. 9, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 3 mL de CH2C12. Adicionar 51 pL de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) a 0 °C. Agitar, a 0 °C, durante 2 horas. Adicionar 100 pL de DAST (presença do produto de partida) e deixar agitar, à temperatura 190 ambiente, durante 16 horas adicionais. Adicionar H20, extrair com CH2C12, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar até à secura adsorvendo em sílica. Purificar em coluna de sílica eluída com AcOEt/Ciclo-hexano a 40%, depois, com AcOEt/Ciclo-hexano a 30%. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar o precipitado, lavar com MeOH, depois, com um mínimo de Et20.

Obtenção 50 mg de pó amarelo pálido.

Tf: 259-260 °C MS: 471,95 4,15 (s, 3H) ; 2H); 7,89 (d, RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 3,9 9 (s, 3H) ; 5,66 - 5,81 (m, 2H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,66 (m, J = 8,58, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,47 (s, 1H). EXEMPLO 154: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Dissolver 209 mg (0,49 mmol) do composto do ex. 47; 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,9-dimetil-6-(lH-[l,2,3]triazol-4-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 3 mL de DMF . Adicionar 30 mg (0,74 mmol) de NaH a 60% e uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa-6. Adicionar, em seguida, 80 pL de éter metílico e bromometílico. Agitar, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Verter o meio reaccional em água, depois, extrair com AcOEt, secar sobre MgS04, filtrar e evaporar até à secura, adsorvendo em sílica. Purificar em coluna de sílica, eluída com um gradiente de AcOEt/Ciclo-hexano a 50%, depois, com 191

AcOEt/Ciclo-hexano a 40% e finalmente AcOEt a 100%. Triturar o resíduo em MeOH para obter um sólido bege.

Obtenção de 28 mg de pó bege

Tf: 173-176 °C MS: 467,84 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 3,2 8 (s, 3H) ; 3,9 9 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 5,64 (s, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (s, 1H). EXEMPLO 155: Dimetilamida do ácido 3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-pirazol-l-sulfónico

Procede-se como indicado no ex99 acima, com o composto do ex. 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)- 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de dimetilsulfamoílo. RMN de XH DMSO: 2,92 (s, 6H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 7,09 (d, J=3, 1H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,70 (m, 2H) ; 7,85 (dd, J=l,5, J=8,6, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,45 (s, 1H). EXEMPLO 156: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(1-fluoro-l-metil-etil)-tiazol-4-il]-1,9-dimeti1-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol- 2-ona 192

Procede-se como indicado no ex. 153 acima, com o composto do ex. 139 EXEMPLO 157: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[2-(2-hidroxi-etil)- 2H-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 37 acima, com o composto da prep 1.10 e 2-hidroxietil-hidrazina

Tf: 204-206 °C MS: 467,3 RMN de ΧΗ : DMSO-de (300 MHz ): 3,75 (q, J = 5, 7, 2H) ; 4, 03 (S, 3H) ; 4, 16 (m, 2H) ; 4, 20 (s, . 3H) ; 4, 91 (t, J = 5,31, 1H) ; 6,35 (d, J = 1, 74, 1H) ; 7, 40 - 7 ,50 (m, 3H) ; 7, 51 (d, J = 1, 77, 1H) ; 7, 69 (d, J = 1,89, 1H) ; 7, 72 (m, 1H) ; 8, 05 (d, J = 1,26, 1H); 8,26 (s, 1H). EXEMPLO 158: 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{1-[2-(2- pirrolidin-l-il-etoxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 101 acima, com o composto do exemplo 51 acima, 3-(2, 4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-hidroxi- etil) -lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3— b]indol-2-ona e 1-(2-cloroetil)pirrolidina 193 EXEMPLO 159: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-metoxi-acetil)- 4-metil-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 70 acima, com o composto do exemplo 53, 3-(2,4-Dicloro-fenililo, 9-dimetil-6-(4-metil-2H- pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de metoxiacetilo RMN de ΧΗ: DMSO-d6 (300 MHz): 2,3 (s, 3H) ; 3,42 (s, 3H) ; 4, 03 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 4,92 (s, 2H) ; 7,43-7,50 (m, 2H) ; 7, 68- -7, 75 (m, 3H); 8,25 (s, 1H); 8,30 (s , 1H) ; 8,38 (s, 1H) . EXEMPLO 160: 3-2,4-Dicloro-fenil)-6-[1-(2-metoxi-acetil)-1-pirazol-3-il]-1, 9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 70 acima, com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,9-dimetil-(lH-pirazol-3-il) -1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de metoxiacetilo RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 3,44 (s, 3H); 4, 03 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H); 4,98 (s, 2H) ; 7, 18 (d, J=2,7,1H); 7, 48 (m, 2H) ; 7, 70 (m, 2 H) ; 7,90 (dd, J=l, 5, J= 8,6, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,50 (m, 2H) .

Tf = 243 0 C-2 4 7 °C 194 EXEMPLO 161: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-(1 etil-lH-pirazol-3-il)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona A) Composto A: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-1-metil-6-(lH-pirazol-3-il)-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 40 acima, com o composto do exemplo 151B, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-((E)-3- dimetilamino-acriloil)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e mono-hidrato de hidrazina. RMN de ΤΗ: DMSO-de (300 MHz) : 3,86 (s, 3H) ; 6, 75 (s, 1H) ; 7,51 (m, 2H) ; 7,74 (m, 4H) ; 8,35 (t, J=57, 1H) ; 8, 41 (s, 2H) ; 12,89 (s, 1H). B) 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometil-6-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-1-metil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 110 acima, com o composto A, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-9-difluorometi1-1-meti1-6-(lH-pirazol- 3-il)-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e iodoetano. EXEMPLO 162: Ester 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico

Procede-se como indicado no ex. 70 acima, com o composto do exemplo 82, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-hidroximetil-lmetil-lH- 195 pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de pivaloílo. (s, 3H); 7,47 (m, RMN de 2Η: DMSO-d6 (300 MHz) : 1,17 (s, 9H) ; 3,86 4,01 (s, 3H); 4,16 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,76 (s, 1H); 2H); 7,62 (d, 1=8,4, 1H); 7,72 (m, 2H); 8,29 (m, 2H).

Tf=145 °C-150 °C EXEMPLO 163: 6-[1-(2,2-Dimetil-propionil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 70 acima, com o composto do exemplo 53, 3-(4-Fluoro-fenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-2H- pirazol-3-il)-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de pivaloilo. RMN t—1 Φ DMSO- -d6 (300 MHz): 1, 48 (s, 9H) ; 2,28 (s, 3H) ; 4, 00 (s, 3H) ; 4, 13 (s, 3H) ; 7,16- -7, 22 (m, 2H) ; 7,66-7,79 (m, 4H) ; 8,22 (d, J= =4,02, 2H) ; 8,50 (s, 1H) EXEMPLO 164: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-[1-(3,3,3- trifluoro-propionil)-lH-pirazol-3-il]-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona

Procede-se como indicado no ex. 70 acima, com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,9-dimetil-(lH-pirazol-3-il) - 1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e cloreto de 3,3,3-trifluoropropionilo 196 RMN de ΤΗ: DMSO-d6 (300 MHz) : 4,03 (s, 3H) ; 4,20 (s, 3H) ; 4,57 (q, J=12,3, 2H); 7,26 (d, J=2,9,1H); 7,48 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,94 (d, J=8,6, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,56 (m, 2H).

Tf = 262 °C-268 °C (dec.) A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção. TABELA 1

197

Compostos Ν'

Ri

H

H -ch3 -ch3 (continuação)

F °C RMN NH,

S CH2-Ol·:

Sl=1 CH,

O CH, CH,

S NH-CH,

S N\=l > 350 (dec.)

RMN

RMN 338-340 253-254

RMN 198 (continuação)

Compostos N° Ri r4 F °C RMN 8 -ch3 0^-0-000(0¾ S^N 193-195 9 -ch3 ch2-oh 261-262 10 -ch3 ch7-o-ch9ol I 2 2 3 S^N RMN 11 -ch3 CH9-0-CCk1 JL ^ S^N \=L RMN 12 -ch3 —o /) 221-222 13 -ch3 CH, 1 3 O^N 222-223 199 (continuação)

Compostos N° Ri r4 F °C RMN 14 -ch3 nh9 1 2 O^N 295-297 15 -ch3 __O ò RMN 16 -ch3 CHj-O-CHjCHj °o: RMN 17 -ch3 CH2-0-CO-C(CH3)3 O^N RMN 18 -ch3 CH, X 239-240 19 -ch3 ch2-o-ch2ch3 N^O 179-180 200 (continuação)

Compostos N° Ri r4 F °C RMN 20 -ch3 h7n. nu, 2 nh S. 284-286 21 -ch3 NK, JL 272-273 22 H Cl RMN 23 -ch3 a 24 -ch3 N-L 258-261 25 -ch3 gh3 £-λ 255-257 26 -ch3 NH. Λ í-l RMN 201 (continuação)

Compostos N° Ri r4 F °C RMN 27 -ch3 CEL-C1 Λ \ / s—^ 277-281 28 -ch3 CHj-NE^ 261-266 29 -ch3 wC à 222-226 30 -ch3 CH2-N(CH3)2 Í-A RMN 31 -ch3 CHL-COOCH, ώ 198-201 32 -ch3 CH,-COOH P 234-239 202 (continuação)

203 (continuação)

204 (continuação)

Compostos N° Ri r4 VI o o RMN 48 -ch3 H PA u 274-275 49 -ch3 s—s 321-323 50 -ch3 H3CV^n 289-292 ο-Λ

A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção. 205

TABELA II

206 (continuação)

207 (continuação)

208 (continuação)

209 (continuação)

210 (continuação)

211 (continuação)

Rl 1 R4 I R3 91 ch3 CH3-CH2-0-CH2 ^CH2-CH3 \=l Cl RMN 92 ch3 CH3-CH2-0-CH2 „CH2-CH3 -o RMN 93 ch3 CH3 1 CH3-CH2-0-CH2 tx ^>Br RMN 94 ch3 (ΟΗ3)2Ν-ΟΗ2γΝ-.ΝΗ RMN 95 ch3 CH2-OH f^N l-A λ. RMN 96 ch3 s. (CH3)3-C-C0-0-CH2'<C J[ Ν'Χ Cl> RMN 97 CN SN (CH3)3-C-C0-0-CH21 N"\ Cl> ^ y~a RMN 212 (continuação)

213 (continuação)

214 (continuação)

215 (continuação)

Rl 1 R4 I R3 117 ch3 CH3-CH2-0-CH2 ~X}~f RMN 118 ch3 NH2 S''^N rl TI RMN 119 ch3 ^yCH3 RMN 120 ch3 CH3 CH3-CH2-0-CH2 Á ti ^>F RMN 121 ch3 CH3-CH2-0-CH2 S^N 01 RMN 122 ch3 9H3 < rCH2^K w LÍ Cl> RMN 123 ch3 /-v GH3 CH3-N N-CH2 jlj w xx C’> vJ^a RMN 216 (continuação)

RI R4 R3 CH3 CH2-CH2-N-CH2 Â A u. Sr Cl\ 124 ch3 RMN A ^Cl £>CH2-0-(CH2)2 A 125 ch3 Jk RMN Cl -O-01 CH3-CH2-0-(CH2)2-0-(CH2)2 | c\ 126 ch3 í f RMN CH3 c\ 127 ch3 CH3-CH2-0-(CH2)2-0-CH2 jsr A "Λ )~CI RMN (CH2)2-NH-CH2 Cl· 128 ch3 Ò ^ -O RMN CH3-0-(CH2)2-0-CH2 | Civ 129 ch3 RMN A \v /) Cl oQn-CH2 130 ch3 S^N RMN 217 (continuação)

Rl 1 R4 I R3 131 ch3 Ms CHS }~CI RMN 132 ch3 CH3-0-CH2 1 JU CHS “i f~cl RMN 133 ch3 CH2-CH3 1 JSk α RMN 134 ch3 C0-0-(CH2 )2-0-CH 3 1 Q -O RMN 135 ch3 CO-NH-CH-(CH3)2 1 Q, C'> “Λ )"CI RMN 136 ch3 C0-0-CH2-C(CH3)3 Q C'> V^C1 RMN 137 ch3 CO-C(CH3)3 d Cl> vJ^cl RMN 218 (continuação)

219 (continuação)

RI R4 R3 co-ch: c\ 145 ch3 Q -O- -Cl RMN 146 ch3 CH2-NH2 ó cl) -Cl RMN 147 ch3 CH2-NH-S02-CH3 S^N -Cl RMN 148 ch3 CH2-0-CH2-0-CH2 S^N -n -Cl RMN 149 ch3 CH2-0-CH2-<1 1 ^ S^N C') “Λ f -Cl RMN 150 ch3 NH-(CH2)2-0-CH3 S^N -Cl RMN 151 CHF2 ^N-^CH2-CH3 -r. —Cl RMN 220 (continuação)

221 (continuação)

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção foram testados in vitro numa linha celular humana do 222 cancro da mama: a linha Mda-mb-231 disponível na American Type Culture Collection (referência HTB26). A avaliação do efeito antiproliferativo realiza-se de acordo com J. M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: mede-se a velocidade de incorporação de [3H]timidina no ADN das células tratadas, após 96 horas de incubação com um composto de fórmula (I). A concentração inibidora 50 (CI5o) é definida como a concentração que inibe a proliferação celular a 50%.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma CI50 geralmente abaixo de 10 μΜ na linha MDA-MB-231.

Os compostos de fórmula (I) também foram testados numa outra linha celular humana do cancro da mama, referida como linha multi-resistente MDR, (do inglês "multi-drug-resistant") e designada MDA-Ai. Esta linha é descrita por E. Collomb, C. Dussert e P. M. Martin em Cytometry, 1991, 12 (1), 15-25. O termo "multi-resistente" que qualifica esta linha, significa que a referida linha é pouco sensível de uma forma geral aos fármacos de quimioterapia normalmente utilizados e em particular a antimitóticos de origem natural, tais como paclitaxel, vincristina, vinblastina.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma CI50 geralmente abaixo de 10 μΜ na linha multi-resistente MDA-Ai.

Deste modo, de acordo com a presente invenção, é aparente que os compostos de fórmula (I) inibem a proliferação das células tumorais, incluindo a das células apresentando uma 223 multi-resistência. Deste modo é aparente que os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade anti-cancerígena.

Deste modo de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último, a um ácido farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou um solvato de um composto de fórmula (I).

Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento ou na prevenção das doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação de células tumorais.

Como inibidores da proliferação das células tumorais, estes compostos são úteis no tratamento de todos os tipos de neplasmas, de quaisquer origens, sejam estes sólidos ou não, benignos ou malignos, primários ou metastásicos, carcinomas, sarcomas, adenomas, adenocarcinomas, em particular: cancro da mama; cancro do pulmão; cancro do intestino delgado, cancro do cólon e do recto; cancro das vias respiratórias, orofaringe e hipofaringe; cancro do esófago; cancro do fígado, cancro do estômago, cancro das vias biliares, cancro da vesícula biliar, cancro do pâncreas; cancros da vias urinárias, incluindo rim, urotélio e bexiga; cancros do tracto genital feminino incluindo cancro do útero, colo do útero, ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cancros do tracto genital masculino incluindo cancro da próstata, vesículas seminais, testículos, tumores das células germinais; cancros das glândulas endócrinas incluindo cancro da tiróide, hipófise, glândulas suprarenais; cancros da pele incluindo hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro, nervos, olhos, meninges, incluindo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, 224 neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores provenientes de tumores malignos hematopoiéticos incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micose fungóide, linfoma ou leucemia das células T, linfoma não de hodgkin, hemopatias malignas, mielomas.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os referidos excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos pelo Especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas desta invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos normais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de 225 administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Na aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.

Os compostos de fórmula (I) acima podem ser utilizados doses diárias de 0,002 a 2000 mg por quilograma de peso corporal do mamífero a tratar, de um modo preferido, doses diárias de 0,1 a 300 mg/kg. No humano, a quantidade pode variar, de um modo preferido, de 0,02 a 10000 mg por dia, mais particularmente de 1 a 3000 mg de acordo com a idade do indivíduo a ser tratado ou com o tipo de tratamento: profiláctico ou curativo.

Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não se afastam do âmbito da invenção. De acordo com a prática normal, a dosagem adequada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em associação com um (ou mais) ingredientes activos anti-cancerígenos, escolhidos de entre os descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica podem-se referir, em particular, compostos antitumorais, tal como os agentes alquilantes, tais como alquilsulfonatos (busulfan), dacarbazina, procarbazina, mostardas azotadas (clormetina, melfalano, clorambucil), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureias, tais como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides antineoplásicos, tais como 226 vincristina, vinblastina; taxanos, tais como paclitaxel ou taxotero; antibióticos antineoplásicos, tais como actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas dos folatos, metotrexato; inibidores da síntese das purinas; análogos da purina tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; inibidores da síntese de pirimidinas, inibidores da aromatase, capecitabina, análogos da pirimidina tais como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina e citosina arabinósido; brequinar; inibidores de topoisomerases, tais como camptotecina ou etopósido; agonistas e antagonistas hormonais anti-cancerígenos incluindo tamoxifeno; inibidores da cinase, imatinib, sutinib, sorafenib; inibidores de factores de crescimento; antiinflamatórios tais como polisulfato de pentosano, corticosteróides, prednisona, dexametasona, antraciclinas incluindo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina e metramicina; complexos metálicos anti-cancerígenos, complexos de platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina; interferão alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; agentes antiangiogénicos tal como o bevacizumab; anticorpos bloqueantes de factores de crescimento ou dos seus receptores, tal como trastuzumab; inibidores do proteassoma, tais como bortezomib; talidomida; adjuvantes de imunoterapia; vacinas. A presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de cancro da mama; cancro do pulmão; cancro do intestino delgado; cancro do cólon e do recto; cancro das vias respiratórias, orofaringe e hipofaringe; cancro do esófago; cancro do fígado, cancro do estômago, cancro das vias biliares, cancro da vesícula biliar, cancro do pâncreas; cancros da vias urinárias, incluindo rim, urotélio e bexiga; cancros do tracto genital feminino, incluindo cancro do útero, colo do útero, 227 ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cancros do tracto genital masculino incluindo cancro da próstata, vesículas seminais, testículos, tumores das células germinais; cancros das glândulas endócrinas incluindo cancro da tiróide, hipófise, glândulas suprarrenais; cancros da pele incluindo hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro, nervos, olhos, meninges, incluindo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores provenientes de tumores malignos hematopoiéticos incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micose fungóide, linfoma ou leucemia das células T, linfoma não de hodgkin, hemopatias malignas, mielomas.

Lisboa, 6 de Outubro de 2010 228

Claims

(I) REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I):

5 R-i R, em que: • Ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) , CN, CF3 ou CHF2; • R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; • R3 representa fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes com substituintes escolhidos independentemente de entre átomo de halogéneo, grupo alquilo (C1-C4) , grupo alcoxilo (C1-C4) ;

(A) (B) (C) (D) • R4 representa um radical heterocíclico escolhido de: • R5 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo(C1-C4), grupo alcoxilo(C1-C4) ; 1 R8 é escolhido de átomo de hidrogénio grupo -SO2-R12; grupo alquilo (Ci-C6) , mono ou perf luoroalquilo (Ci-C6) ; grupo -(CH2)n-NRgR9; grupo - (CH2) n-NH-CO-alquilo (C1-C4) ; grupo - (CH2) n-NH-S02-alquilo (Ci—C4) ; grupo - ( CH2 ) n-NH- ( CH2 ) m-NRgRg } grupo - (CH2) n-NH- (CH2) m-OR10; grupo - (CH2) n-0- (CH2) m-NRgR9; grupo - (CH2) n-0- (CH2) m-0-alquilo (C1-C4) } grupo -(CH2)nHal; grupo, -alquilo (Ci-C6)-O-Rio; grupo -CO2-(CH2)m-O-R10; grupo - (CH2) n-COORn ; grupo alquil (Ci-Cg) carbonil-, mono ou perfluoroalquil(Ci-C6)carbonil-, CO-NH-R10, -CO-alquilo(Ci Cs) -O-alquilo (Ci-C4) ; 2 R7 é escolhido de átomo de hidrogénio grupo alquilo (Ci-C6) , mono ou perf luoroalquilo (Cp-Cg) , grupo - (CH2) n-NR8R9, grupo - (CH2) n-NH-CO-alquilo (C1-C4) , grupo - (CH2) n-NH-S02-alquilo (C1-C4) , grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, grupo - (CH2) n-NH- (CH2) mOR10, grupo - (CH2) n-0-(CH2)mNR8R9 grupo - (CH2) n-0- (CH2) m-0-alquilo (Ci-C4) grupo -(CH2)nHal, grupo, -alquilo (Ci-C6)-ORio, grupo -C02-(CH2)m-ORio, grupo - (CH2) n-COORn; grupo alquil (C2-C6) carbonil-, mono ou perf luoroalquil (C2-C6) carbonil-, CO-NH-R10, -CO-alquilo (Ci-C8) -O-alquilo (C2-C4) • R8 e R9 representam, cada independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(Ci-C4) , ou 3 então R8 e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterociclico escolhido de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo ou piperazinilo eventualmente substituído no seu segundo átomo de azoto; • Rio representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-C4) , grupo alquil (C1-C4) carbonil-, grupo cicloalquil (C3-C6) carbonil-, grupo cicloalquil (C3-C8) alquil (C1-C4) carbonil-, grupo cicloalquilo (C3-C8) , grupo heterocicloalquilo (C5-C6) , grupo mono ou perf luoroalquilo (Ci-Ce) , grupo cicloalquil (C3-Cs) alquil (C1-C4) • Rn representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(Ci~Ce) ; • R12 representa grupo alquilo (Ci-C6) , grupo mono ou perfluoroalquilo(C1-C6) , grupo cicloalquilo, grupo cicloalquilalquil-, grupo alquil (Ci-Ce)-O-alquil (C1-C4) • m é 1, 2; • n é 0, 1, 2; • Hal representa um átomo de halogéneo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto correspondente à fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que: 4 • Ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (Ci-C4) ; • R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4) ; • R3 representa fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes com substituintes escolhidos independentemente de entre átomo de halogéneo, grupo alquilo (C1-C4) , grupo alcoxilo (C1-C4) ; • R4 representa um radical heterociclico escolhido de:

• R5 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo(C1-C4), grupo alcoxilo(C1-C4) ; • R6 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(C1-C4) ; • R7 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-C4) , grupo - (CH2) n-NRgR9, grupo -(CH2)nHal, grupo -CH2-OR10, grupo - (CH2) n-COORn; • Rg e R9 representam, cada independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo(C1-C4) , ou 5 então R8 e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterocíclico escolhido de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-4-ilo; • Rio representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-C4) , grupo alquil (C1-C4) carbonilo, grupo cicloalquil (C3-C6) carbonilo; • Rn representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (C1-C4); • N é 0 ou 1; • Hal representa um átomo de halogéneo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R4 representa 1,3-tiazole substituído com R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa 1,3,4-tiadiazole substituído com R7 e os substituintes R7 a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 6 5. Composto de fórmula (IC) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa 1,3-oxazole substituído com R7 e os subst ituintes Ri a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Composto de fórmula (ID) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa isoxazole substituído com R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Composto de fórmula (IE) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa lfí-pirazole substituído com R6 e R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Composto de fórmula (IF) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa 1,2,3-triazole substituído com R6 e R7 e os substituintes R7 a R7 são tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: • Ri representa um átomo de hidrogénio ou metilo; • R2 representa metilo; r3 representa 2,4-diclorofenilo; 7 R4 representa um radical heterocíclico escolhido de:

• R5 representa um átomo de hidrogénio; • Rg representa um átomo de hidrogénio, metilo ou etilo; • R7 representa um átomo de hidrogénio, metilo, amino, metilamino, aminometilo, (dimetilamino)metilo, pirrolidin-l-ilmetilo, clorometilo, hidroximetilo, etoximetilo, [ (2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo, [ (ciclopropilcarbonil)oxi]metilo, metoxicarbonilo, 2-metoxi-2-oxo-etilo, carboximetilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: • Ri representa um átomo de hidrogénio ou metilo; R2 representa metilo; R3 representa 2,4-diclorofenilo; R4 representa: 2-metil-l,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 2-(metilamino)-l,3-tiazol-4-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-ilo, 2-(etoximetil)-l,3-tiazol-4-ilo, 2-[[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil)-l,3-tiazol-4-ilo, 2- [ (ciclopropilcarbonil)oxi]metilo; 1.3- tiazol-2-ilo, 4-metil-l,3-tiazol-2-ilo, 4-amino- 1.3- tiazol-2-ilo, 4-(aminometil)-l,3-tiazol-2-ilo, 4-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-2-ilo, 4-(pirrolidin-l-ilmetil)-l,3-tiazol-2-ilo, 4-(clorometil)-l,3-tiazol-2-ilo, 4-(2-metoxi-2- oxoetil)-l,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-1,3- tiazol-2-ilo; 1.3- oxazol-4-ilo, 2-metil-l,3-oxazol-4-ilo, 2-amino- 1.3- oxazol-4-ilo, 2-(hidroximetil)-l,3-oxazol-4-ilo, 2-(etoximetil)-l,3-oxazol-4-ilo, 2—[[(2,2— dimetilpropanoil)oxi]metil]-l,3-oxazol-4-ilo; . 1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-l,3-oxazol-5-ilo, 2- (etoximetil)-1,3-oxazol-ilo; . 1,3-oxazol-2-ilo, 4-metil-l,3-oxazol-2-ilo, 5 metil- 1.3- oxazol-2-ilo; . isoxazol-5-ilo, 4-metilisoxazol-5-ilo, 3- (metoxicarbonil)isoxazol-5-ilo; 9 . líf-pirazol-5-ilo, l-etil-lH-pirazol-5-ilo, 3- (metoxicarbonil) -lfí-pirazol-5-ilo, 3-meti 1-1H-pirazol-5-ilo, 3-amino-lf/-pirazol-5-ilo; . l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-et il-lH-pirazol-3-ilo; . 3-amino-lfí-pirazol-4-ilo; . 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-ilo; . 1H-1,2,3-triazol-4-ilo; - R5 representa um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
11. Composto escolhido de: • 6-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(hidroximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1-metil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]indol-6-il]-l,3-tiazol-2-il] metilo; 10 • 3-(2,4-Diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-l,3-tiazol-4-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol- 4- il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(2-meti1-1,3-oxazol- 5- il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 6-(3-Amino-lH-pirazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 6-[4-(Aminometil)-l,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b] indol-2-ona; • 6-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Diclorofenil)-l,9-dimetil-6-(lH-pirazol-5-il)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(l-metoximetil-lH-pirazol-3-il) -1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(4-bromo-fenil)-6-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 6-(2-Amino-tiazol-5-il)-3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-l,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona; 11 • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(2-metoximetil-tiazol-4-il) - 1.9- dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2,2-dimetil-propionil) -4-metil-lH-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(5-etoximeti1-1-meti1-1H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona; • 3-(4-fluoro-fenil)-6-(l-metoximetil-lH-pirazol-3-il)- 1.9- dimetil-l,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(4-Fluoro-fenil)-6-(l-metoximetil-4-metil-lH-pirazol 3-il)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido(2,3-b]indol-2-ona; • 3-(4-Cloro-fenil)-6-(2-etoximeti1-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9-di-hidropirido[2,3-b]indol-2-ona; • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[l-(2,2-dimetil-propionil)-1H-pirazol-3-il]-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona; • 3-(2,4-Dicloro-fenil)-6-(1-metoximetil-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-l,9-dimetil-l,9-di-hidro-pirido [2,3-b]indol-2-ona, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 12
12. Composto de fórmula:

• Ri representa H e R4 é escolhido de:

ou • Ri representa Me e R4 é escolhido de:

13

CHjOEt Μβ Ρ Μβ> -Ν' ΝΗ,^Ο Ν, "ô "χχ .¾ .“ΰ .ίο:. Μβ' CHjOH ΟΗ,-ΟΜθ (CH2),OMa ““Ά Q /¾ A A CH,.CHt CHj-CHj ./ I. I \ Μβ CHjOMa qo <xtx ζ^~χχ~ΎΧ Jx CH,OH "~γ> EKICW^y MeOCH, fatBu MeOCH. Et0CHa ch t-BuCOOCH, α.ώι.,ρ:. ώΛο^ Me ,CH»__/N> MO EtOCH2 A Ά QhOWXH,^

14 (ζQ ώ . COO(CHj)jOMe CONHCHMe, COOCHj-t-Bu C0-t-8u SO/te CMe,OHôt .Cx .Cx Λ.ώί.ύι.οχ^ etOíCHjJjCXCH,), (CHjJj-NHCHj Ma ( I . MeO(CH,)jOCH, ™<X xx O u: MeCKCHj)pCH, ( Cl CH,OEI ÇOMa CHj-NH, CH,NHSO,Me CH&CHfiMt CHiOCHr Nv.kl^<CHj),OMe N ώ Λ A i A .qi.O.Q.q: .ô: q CHj-f mau OM. M - CHjOMa ^o: q .qvl-x .q A.Q SOjNMe, (CHjJjOtCM,),.

sendo utilizadas as seguites abreviaturas: Me: metilo; E: etilo e t-Bu: terc-butilo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 num estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
14. Processo de preparação de compostos de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que:

R. caracterizado por: 15 se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula: f Rf-C—NHj (ΙΠ) em que R7 é tal como definido na reivindicação 1.
15. Processo de preparação de compostos de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1 em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula: 16 f

h2n^c R, Rj na em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos reivindicação 1, com um composto de fórmula: tf Rj—C—CHj—Hal (V) Hal em que R7 é tal como definido na reivindicação 1 e representa um átomo de halogéneo. de
16. Processo de preparação de compostos de fórmula (IB) acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

(vi D 17 R-3 e R5 sao tais como definidos na em que Ri, R2, reivindicação 1, com um composto de fórmula: I (VIII) Rf— C—NH —NHj em que R7 é tal como definido na reivindicação 1.
17. Processo de preparação de compostos de fórmula (IC) de acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula: 18 (IX) ff Rf—C—NH2 em que R7 é tal como definido na reivindicação 1.
18. Processo de preparação de compostos de fórmula (IC) de acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: A) se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1, com um derivado funcional de um ácido de fórmula: íí Rf—C—OH (XI) 19 para em que R7 é tal como definido na reivindicação 1 obter um composto de fórmula:

R. R, modo de B) se ciclizar o composto de fórmula (XII), deste obtido, por acção de um ácido.
19. Processo de preparação de compostos de fórmula (IC) acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

R. Rj em que Ri, R2, reivindicação 1, R3 e R5 sao tais como definidos com um composto de fórmula: na 20 ff R,— C-CH^-HaJ (V) Hal em que R7 é tal como definido na reivindicação 1 e representa um átomo de halogéneo. de
20. Processo de preparação de compostos de fórmula (IC) acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

(XIV) na em que Ri, R2, R3 e R5 sao tais como definidos reivindicação 1, com um composto de fórmula: ff Rf- C—CHj—Hal 00 Hal em que R7 é tal como definido na reivindicação 1 e representa um átomo de halogéneo. 21 (ID) de
21. Processo de preparaçao de compostos de fórmula acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

(XVII) em que Ri, R2, R3, R5 e R7 sao tais como definidos na reivindicação 1, com hidroxilamina.
22. Processo de preparaçao de compostos de fórmula (ID) de acordo com a reivindicação 1, em que

NH, R, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (XX): 22

em que Ri, R2 e R3 sao tais como definidos na reivindicação 1, com hidroxilamina.
23. Processo de preparação de compostos de fórmula (ID) de acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

em que Ri, R2, R3, R5 e R7 sao tais como definidos na reivindicação 1, com hidroxilamina. 23
24. Processo de preparaçao de compostos de fórmula (IE) de acordo com a reivindicação 1, em que:

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

Ή) em que Ri, R2, R3, R5 e R7 sao tais como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula: NH2-NH-R6 (XIX) em que R6 é tal como definido na reivindicação 1.
25. Processo de preparação de compostos de fórmula (IE) de acordo com a reivindicação 1 em que:

24 caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula:

) em que Ri, R2, R3, R5 e R7 sao tais como definidos na reivindicação 1, com uma hidrazina de fórmula: nh2-nh-r6 (XIX)
26. Processo de preparaçao de compostos de fórmula (IF) de acordo com a reivindicação 1, em que

caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula (XXII):

25 em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1, com azida de sódio.
27. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável ou, ainda, um hidrato ou um solvato de um composto de fórmula (I).
28. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal f armaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação de células tumorais.
30. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do cancro da mama; cancro do pulmão; cancro do intestino delqado, cancro do cólon e do recto; cancro das vias respiratórias, orofaringe e hipofaringe; cancro do esófago; cancro do fígado, cancro do estômago, cancro das vias biliares, cancro da vesícula biliar, cancro do pâncreas; cancros das vias urinárias incluindo rim, urotélio e bexiga; cancros do tracto genital feminino incluindo cancro do útero, colo do 26 útero, ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cancros do tracto genital masculino incluindo cancro da próstata, vesículas seminais, testículos, tumores das células germinais; cancros das glândulas endócrinas incluindo cancro da tiróide, hipófise, glândulas suprarrenais; cancros da pele, incluindo hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro, nervos, olhos, meninges, incluindo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores provenientes de tumores malignos hematopoiéticos, incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micose fungóide, linfoma ou leucemia das células T, linfoma não de hodgkin, hemopatias malignas, mielomas. Lisboa, 6 de Outubro de 2010 27