ES2748665T3

ES2748665T3 - Agentes antimicrobianos

Info

Publication number: ES2748665T3
Application number: ES13798455T
Authority: ES
Inventors: Edmond J Lavoie; Ajit Parhi; Daniel S Pilch; Yongzheng Zhang; Malvika Kaul
Original assignee: TAXIS PHARMACEUTICALS Inc; Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: TAXIS PHARMACEUTICALS Inc; Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2020-03-17
Anticipated expiration: 2033-11-08
Also published as: BR112015010570B8; BR112015010570A2; EP2917212A1; WO2014074932A1; AU2013342095B2; ZA201503372B; IL238677A0; MX2015005753A; EP2917212B1; CN104981469A; DK2917212T3; US20180179225A1; JP6411355B2; JP2016501190A; BR112015010570B1; KR20150096392A; KR102163608B1; CA2891092A1; PL2917212T3; CA2891092C

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo y NReRf, en donde cada alquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, NReRf, - CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), alcanoilo (C1-C3), alcoxicarbonilo (C1-C3), alcanoiloxi (C1-C3), arilo, heteroarilo y heterociclo; R2 es H o alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre -ORk, halo, NReRf, NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2 y -NRg-C(=NRg)Rg; R3 es arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (C1- C6) y cicloalquilo (C3-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg, y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo; W es -NHCORa, -N(CORa)(CORb), -N=C(Rc)NRaRb, -NRaCH2ORa, -NHC(=O)ORa, -NHC(=O)NRaRb o -N(Ra)SOmRd; cada Ra se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3- C8)alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, - NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquil (C3- C8)alquilo (C1-C6) de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, - NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg y alcoxicarbonilo (C1-C6); cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo; cada Rc se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo; cada Rd se selecciona independientemente entre OH, -NH2, -NReRf, heterociclo y alquilo (C1-C6) que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CH(=N)NH2, -NHC(=N)-NH2, -NH-C(=NH)R y heterociclo; cada Re se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo y heterociclo; o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino o piperidino; cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo; cada Rh se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, en donde cualquier arilo y heteroarilo de Rh está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, - CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2, -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)2, -NRgC(=N)-N(Rg)2 y -NRg-C(=NRg)Rg; cada Rk se selecciona independientemente entre H o alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo, carboxi, alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6) y alcanoiloxi (C1-C6); cada arilo es independientemente un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple que tiene de 10 9 a 20 átomos de carbono en el que al menos un anillo es aromático; cada cicloalquilo es independientemente un sistema de anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado; m es 0, 1 o 2; y n es 1, 2, 3 o 4; o una de sus sales.

Description

DESCRIPCIÓN

Agentes antimicrobianos

Antecedentes de la invención

La aparición de patógenos bacterianos resistentes a múltiples fármacos (RMF) (por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (CAB), etc.) ha aumentado la preocupación sobre la idoneidad de los métodos actuales de tratamiento antimicrobianos y patógenos. La letalidad de tales patógenos, particularmente SARM, a menudo ha llevado a métodos de tratamiento que son experimentales o que de otra manera normalmente se evitarían en la práctica clínica convencional. Por ejemplo, el antibiótico colistina se consideraba tradicionalmente demasiado nefrotóxico y neurotóxico para uso clínico, pero sin embargo se usa para tratar muchas infecciones bacterianas RMF debido a la escasez de medicamentos activos disponibles. La creciente amenaza de los patógenos RMF resalta la necesidad crítica de antimicrobianos adicionales. A este respecto, existe una necesidad apremiante de nuevos antibióticos que exhiban nuevos mecanismos de acción o que puedan sortear las vías de resistencia conocidas.

Los elementos de la maquinaria de división celular bacteriana presentan objetivos atractivos para los compuestos antimicrobianos porque (i) son esenciales para la viabilidad bacteriana, (ii) están ampliamente conservados entre los patógenos bacterianos y (iii) a menudo tienen estructuras marcadamente diferentes que sus homólogos eucarióticos. Una de esas proteínas que se ha identificado como diana potencial es la proteína FtsZ. Durante el proceso de división, FtsZ, junto con aproximadamente otras 15 proteínas, se ensamblan en la mitad de la célula en un complejo de división celular grande (denominado divisoma), lo que en última instancia facilita la citocinesis celular. Más importante aún, FtsZ está ampliamente conservado entre muchas cepas bacterianas.

El documento US 2002/040147 A1 describe compuestos que comprenden un núcleo de fenilo y su uso como agentes antimicrobianos.

El documento US 2002/055516 A1 describe compuestos que comprenden un núcleo bicíclico condensado y su uso como inhibidor de la fosfodiesterasa-4.

Jasbir Singh et al., "Structure-activity relationship studies leading to the identification of (2E)-3-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-fluoro-3-methyl-1H-indol-7-yl]-N-[(4,5-dichloro-2-thienyl)sulfonyl]-2-propenamide (DG-041), a potent and selective prostanoid EP3 receptor antagonist, as a novel antiplatelet agent that does not prolong bleeding", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, n.° 1, 14 de enero de 2010, páginas 18-36 describen compuestos que comprenden un núcleo bicíclico condensado y su uso como receptores EP3.

Musser J. H. et al., "N-[(Arylmethoxy)phenyl] carboxylic acids, hydroxamic acids, tetrazoles, and sulfonyl carboxamides. Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, n.° 1, 1 de enero de 1990, páginas 240-245 describen compuestos de N-[(arilmetoxi)fenilo] y su uso como antagonistas de LTD4.

El documento US 4.826.990 A describe compuestos heterocíclicos sustituidos con 2-arilo y su uso como agentes antialérgicos y antiinflamatorios.

El número de publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/107758 analiza ciertos compuestos de la siguiente fórmula:

en el que W, R1, R2 y R3 tienen los valores definidos en la solicitud; se informa que los compuestos tienen actividad antibiótica. Desafortunadamente, algunos de los compuestos analizados en esta publicación tienen propiedades de solubilidad que pueden limitar severamente su uso como agentes farmacéuticos. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de compuestos antibacterianos que tengan propiedades físicas (por ejemplo, solubilidad) que los hagan útiles como agentes farmacéuticos.

Compendio de la invención

El solicitante ha identificado una serie de compuestos antibióticos que son altamente solubles y que pueden formularse para la administración como agentes antibióticos. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):

en el que:

cada R¹se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo (Cⁱ-C^a), alcoxi (Cⁱ-C^a), alcanoilo (C ⁱ-C^a), alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), alcanoiloxi (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo, heterociclo y NR^eR^f, en el que cada alquilo (C ⁱ C^a), alcoxi (C ⁱ-C^a), alcanoilo (C ⁱ-C^a), alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), alcanoiloxi (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, NR^eR^f, — CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^g, alquilo (C ⁱ-C^a), alcoxi (C ⁱ-C^a), alcanoilo (C ⁱ-C^a), alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), alcanoiloxi (Cⁱ-C^a), arilo, heteroarilo y heterociclo;

R²es H o alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre —OR^k, halo, NR^eR^f, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)²y ^—NR^g—C(=NR^g)R^g;

R^aes arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^h, halo, hidroxi, ^—NR^eR^f, ^—CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)^—N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^g, alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C^a-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C^a-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

W es — NHCOR^a, — N(COR^a)(COR^b), — N=C(R^c)NR^aR^b, ^—NR^aCH²OR^a, — NHC(=O)OR^a, ^—NHC(=O)NR^aR^b, o — N(R^a)SO^mR^d;

cada R^ase selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo (C^a-C⁸), cicloalquil (C^a-C⁸)alquilo (C ⁱ-C^a) y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo, ^—NR^eR^f, ^—CR^g(=N)N(R^g)², ^—NR^gC(=N)^—N(R^g)², ^—NR^g—C(=NR^g)R^gy heterociclo; en el que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquil (C^a-C⁸)alquilo (C ⁱ-C^a) de R^aestá opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, trifluorometoxi, alquilo (C ⁱ-C^a), (C ⁱ-C^a) alcoxi, haloalquilo (C ⁱ-C^a), ^—NR^eR^f, ^—CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², ^—NR^g—C(=NR^g)R^gy alcoxicarbonilo (Cⁱ-C^a);

cada R^bse selecciona independientemente entre H y alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo, ^—NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², ^—NR^gC(=N)^—N(R^g)², ^—NR^g—C(=NR^g)R^gy heterociclo;

cada R^cse selecciona independientemente entre H y alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

cada R^dse selecciona independientemente entre OH, ^—NH², ^—NR^eR^f, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo, ^—NR^eR^f, ^—CH(=N)NH², ^—NHC(=N)^—NH², ^—NH^—C(=NH)R y heterociclo;

cada R^ese selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a), arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada R^fse selecciona independientemente entre H y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Cⁱ-C^a), arilo, heteroarilo y heterociclo; o R^ey R^fjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino o piperidino;

cada R^gse selecciona independientemente entre H y alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

a

cada R^hse selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, en el que cualquier arilo y heteroarilo de R^hestá opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^m, halo, hidroxi, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C-ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, — NR^eR^f, —CR^g(=N) N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)²y — NR^g—C(=NR^g)R^g;

cada R^kse selecciona independientemente entre H o alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo, carboxi, alcoxi (C ⁱ-C^a), alcoxicarbonilo (C ⁱ-C^a) y alcanoiloxi (C ⁱ-C^a);

cada arilo es independientemente un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple que tiene de 9 a 20 átomos de carbono en el que al menos un anillo es aromático;

cada cicloalquilo es independientemente un sistema de anillo carbocíclico saturado;

m es 0, 1 o 2; y

n es 1, 2, 3 o 4;

o una de sus sales.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección bacteriana.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en tratamiento médico.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero.

La invención también proporciona procesos e intermedios descritos en el presente documento que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o una de sus sales.

Descripción detallada

Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo y alcoxi, etc. representan grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como propilo abarca solo el radical de cadena lineal (se hace referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada, tal como isopropilo).

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C^a-C^b)" en el que a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Así, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillo, incluyendo una porción arilo o carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.

El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple. El término incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Dichos anillos incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, puede condensarse con uno o más heteroarilos (por ejemplo, naftiridinilo), heterociclos, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo), carbociclos (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) o arilos (por ejemplo, indazolilo) para formar un sistema de anillos condensados múltiples. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillos condensados múltiples (como se ha definido anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillos condensados múltiples, incluyendo una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo del anillo condensado múltiple sistema y en cualquier átomo adecuado del sistema de anillos condensados múltiples que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). Los heteroarilos ejemplares incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo y tianaftenilo.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo único saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo condensado múltiple. El término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Dichos anillos incluyen, sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranilo o piperidinilo. El término "heterociclo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un único anillo de heterociclo (como se ha definido anteriormente) puede condensarse con uno o más heterociclos (por ejemplo, decahidronaftridinilo), carbociclos (por ejemplo, decahidroquinolilo) o arilos. Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se ha definido anteriormente para un heterociclo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple, incluyendo una porción del anillo heterociclo, arilo y carbociclo. También debe entenderse que el punto de unión para un heterociclo o sistema de anillo condensado múltiple heterociclo puede estar en cualquier átomo adecuado del heterociclo o sistema de anillo condensado múltiple heterociclo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo.

El término "haloalquilo (C¹-C⁶)" incluye un grupo alquilo como se define en el presente documento que está sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos halo.

El término "cicloalquilo (C³-C⁸)" incluye sistemas de anillos carbocíclicos saturados y parcialmente insaturados, que pueden incluir sistemas de anillo mono, fusionado y espiro.

Los valores específicos que se enumeran a continuación para radicales, sustituyentes y rangos, son solo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes.

Específicamente, el alquilo (C¹-C⁶) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, 3 pentilo o hexilo; alcoxi (C¹-C⁶) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi; cicloalquilo (C³-C⁸) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; alcanoilo (C¹-C⁶) puede ser acetilo, propanoilo o butanoilo; alcoxicarbonilo (C¹-C⁶) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo o hexiloxicarbonilo; haloalquilo (C¹-C⁶) puede ser yodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo; alcanoiloxi (C²-C⁶) puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi o hexanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).

En una realización de la invención cada R¹es halo.

En una realización de la invención, R²es H.

En una realización de la invención, R²es alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, NR^eR^f, —CH(=N)n H², — NHC(=N)— NH²y — NH—C(=NH)R.

En una realización de la invención, R²es alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)²y — NR^g— C(=NR^g)R^g.

En una realización de la invención, R³es arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)²y — NR^g—C(=NR^g)R^g.

En una realización de la invención, R³es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g— C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, NR^eR^f, —cR ^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)²y — NR^g—C(=NR^g)R^g.

En una realización de la invención, R³es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², ^—NR^gC(=N)— N(R^g)², y — NR^g—C(=NR^g)R^g.

En una realización de la invención, R³es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es:

En una realización de la invención, R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², y — NR^g—C(=NR^g)R^g.

En una realización de la invención, R³es:

En una realización de la invención, R3 es:

a

En una realización de la invención, W es — NHC(=O)H, — NHC(=O)CH³, — NHC(=O)CH²CH³, — NHC(=O)CH²CH²CH³, — N=NCH— N(CH³)², — NHCH²OH, — N=NC(CH³)— N(CH³)²,

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (la):

o una de sus sales.

En una realización:

cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclo y NReRf, en el que cada alquilo (Ci Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg, alquilo (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3), alcanoilo (Ci-C3), alcoxicarbonilo (Ci-C³), alcanoiloxi (Ci-C³), arilo, heteroarilo y heterociclo;

R2 es H o alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², y — NRg—C(=NRg)Rg;

R3 es arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(R^g)2y — NRg—C(=NRg)Rg;

W es — NHCORa, — N(CORa)(CORb), — N=C(Rc)NRaRb, — NRaCH²ORa o — N(Ra)SOmRd;

cada Ra se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo (C³-C⁸), cicloalquil (C³-Cs)alquilo (Ci-Ca) y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg y heterociclo; en el que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquil (C³-C⁸)alquilo (Ci-Ca) de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, trifluorometoxi, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg y alcoxicarbonilo (Ci-Ca);

cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg y heterociclo;

cada Rc se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6);

cada Rd se selecciona independientemente entre OH, — NH2, — NReRf, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, — NReRf, —CH(=N)NH2, — NHC(=N)— NH2, — NH—C(=NH)R y heterociclo; cada Re se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6), arilo, heteroarilo y heterociclo; o Rey Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino o piperidino;

cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo (C¹-C⁶);

cada Rh se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, en el que cualquier arilo y heteroarilo de Rh está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NReRf, — CRg(=N)N(Rg)2, — NRgC(=N)— N(Rg)2, — NRg—C(=NRg)Rg y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(R^g)2y — NRg—C(=NRg)Rg;

m es 0, 1 o 2; y

n es 1,2, 3 o 4.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre:

y sus sales.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre:

En una realización de la invención, R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, — NReRf, — CRg(=N)N(Rg)2, — NRgC(=N)— N(Rg)2, — NRg—C(=NRg)Rg, alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C8), en el que cualquier alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NReRf, — cR g(=N)N(Rg)2, — NRgC(=N)— N(Rg)2, — NRg—C(=NRg)Rg y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, — NReRf, —CRg(=N)N(Rg)2, — NRgC(=N)— N(Rg)2, — NRg— C(=NRg)Rg, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NReRf, — CRg(=N)N(Rg)², — NRgC(=N)— N(Rg)², — NRg—C(=NRg)Rg, y alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, R^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^g, alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^h, halo, hidroxi, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^g, alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, — NR^eR^f, —CR^g(=N)N(R^g)², — NR^gC(=N)— N(R^g)², — NR^g—C(=NR^g)R^gy alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi y alquilo (Cⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R³es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (Cⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R³es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, pentafluoroetilo o i -(trifluorometil)ciclopropilo.

En una realización de la invención, R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

i3

En una realización de la invención, R3 es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C8), en el que cualquier alquilo (C ⁱ-C^a) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo (C ⁱ-C^a) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

En una realización de la invención, R3 es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 -(trifluorometil)ciclopropilo.

En una realización de la invención, R3 es:

En una realización de la invención, R3 es:

En una realización de la invención, R3 es:

i4

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 -(trifluorometil)ciclopropilo.

En una realización de la invención:

se selecciona entre:

En una realización de la invención, el compuesto no es:

o una de sus sales.

En una realización de la invención, el compuesto no es:

o una de sus sales.

En una realización de la invención, el compuesto no es:

o una de sus sales.

En una realización de la invención, el compuesto no es:

o una de sus sales.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I y sus sales que tiene una concentración inhibitoria mínima contra SASM de menos de aproximadamente 8 pg/ml (véase la Prueba C a continuación).

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I y sus sales que tiene una concentración inhibitoria mínima contra SASM de menos de aproximadamente 4 pg/ml.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I y sus sales que tiene una concentración inhibitoria mínima contra SASM de menos de aproximadamente 2 pg/ml.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I y sus sales que tiene una concentración inhibitoria mínima contra SASM de menos de aproximadamente 1 pg/ml.

En una realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I y sus sales que tiene una concentración inhibitoria mínima contra SASM de menos de aproximadamente 0,5 pg/ml.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales que aumenta el porcentaje de supervivencia en al menos un 25 % a las 72 horas cuando se administra a una dosis no letal contra SASM en la Prueba D a continuación.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales que aumenta el porcentaje de supervivencia en al menos un 50 % a las 72 horas cuando se administra a una dosis no letal contra SASM en la Prueba D a continuación.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales que aumenta el porcentaje de supervivencia en al menos un 75 % a las 72 horas cuando se administra a una dosis no letal contra SASM en la Prueba D a continuación.

Generalmente, los compuestos de fórmula I así como los intermedios sintéticos que se pueden usar para preparar compuestos de fórmula I se pueden preparar como se ilustra en los siguientes Métodos y Esquemas Generales. Se entiende que los grupos variables que se muestran a continuación (por ejemplo, R1, R2 y R3) pueden representar los grupos finales correspondientes presentes en un compuesto de fórmula I o que estos grupos pueden representar grupos que se pueden convertir en los grupos finales correspondientes presentes en un compuesto de fórmula I en un punto conveniente en una secuencia sintética. Por ejemplo, los grupos variables pueden contener uno o más grupos protectores que pueden eliminarse en un punto conveniente en una secuencia sintética para proporcionar los grupos correspondientes finales en el compuesto de fórmula I.

Método general para las N-(2-aminoacetil) amidas N-sustituidas y las N-(acil) amidas 2-sustituidas.

La reacción de la benzamida con agentes acilantes activados, como un cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto proporcionará N-(acetil)amidas variadas. Alternativamente, el uso de cloruro de cloroacetilo proporciona la N-(2-cloroacetil) amida, que puede tratarse con una variedad de aminas primarias y secundarias para dar varias N-(2-aminoacetil)amidas N'-sustituidas.

Método general para la preparación de N-(1-aminometiliden)benzamidas sustituidas

El tratamiento del intermedio de benzamida requerido con acetales de amida, tales como N,N-dimetilformamida dimetoxiacetal o N,N-dimetilacetamida dimetoxiacetal, proporciona los derivados de N-(1-aminometiliden)benzamida deseados.

Esquema 1. Método utilizado para preparar derivados de N-(acil)benzamida.

R = etilo, propilo, ciclohexilo, fenilo, etc Esquema 2. Método utilizado para preparar derivados de N-[2-(imidazol-1-il)acetil]benzamida y N-[2-(4-metil-1-piperdinil)acetil]benzamida.

Esquema 3. Método utilizado para preparar N-(1-aminometiliden)benzamidas sustituidas, N-(formil) benzamida y derivados de N-(acetil)benzamida.

Esquema 4. Métodos para la preparación de análogos sustituidos con t-butil-, 1 -(trifluorometil)ciclopropil- y pentafluoroetil- a partir de bromo o yodo tiazolo[5,4-b]piridina.

a) Preparación de derivados sustituidos con t-butilo

b) Preparación de derivados sustituidos con 1 -(trifluorometil)ciclopropilo

c) Preparación de derivados sustituidos con pentafluoroetilo.

Los compuestos de la presente invención inhiben la formación de anillos Z bacterianos, que es esencial para la citocinesis. Dado que el anillo Z sirve como armazón para el reclutamiento de todas las otras proteínas que comprenden el complejo del divisoma, la inhibición de la formación del anillo Z por parte de los compuestos de la presente invención también da como resultado una inhibición correspondiente del reclutamiento de proteínas del divisoma.

Los compuestos de la invención son útiles para tratar infecciones bacterianas que incluyen infecciones por cepas bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas, y múltiples cepas bacterianas resistentes a fármacos. Para el tratamiento de cepas bacterianas gram-negativas así como cepas bacterianas gram-positivas, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con un inhibidor de la bomba de flujo de salida para mejorar la actividad antibacteriana. Ver Lomovskaya, O., et al., Nature Reviews (Drug Discovery), 2007, 6, 56-65; y Handzlik, J. et al., Antibiotics, 2013, 2, 28-45.

En una realización, los compuestos de la presente invención pueden administrarse como una composición usada para tratar y/o prevenir una infección bacteriana en la que la célula bacteriana usa proteína FtsZ polimerizada, o un homólogo de la misma, para facilitar la citocinesis. Con este fin, los compuestos de la presente invención pueden administrarse para tratar infecciones por estafilococos, tuberculosis, infecciones del tracto urinario, meningitis, infecciones entéricas, infecciones de heridas, acné, encefalitis, úlceras cutáneas, úlceras de cama, úlceras gástricas y duodenales, eccema, enfermedad periodontal, gingivitis, halitosis, ántrax, tularemia, endocarditis, prostatitis, osteomielitis, enfermedad de Lyme, neumonía o similares.

Si se desea, las composiciones también pueden contener otros agentes terapéuticos activos, tales como un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un anti-cancerígeno, otro antimicrobiano (por ejemplo, un aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasitario, un antiviral, un carbapenem, una cefalosporina, una flurorquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un anti- psoriático, un corticosteroide, un esteroide anabólico, un agente relacionado con la tbetes, un mineral, un agente nutricional, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemético, un antiúlcera, un laxante, un anticoagulante, una eritropieitina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leuquina), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un modulador del receptor de estrógenos, un midriático, un ciclopléjico, un agente alquilante, un antimetabolito, un mitótico un inhibidor, un radiofármaco, un antidepresivo, un agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpaticomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrienos, una metilxantina, un cromolin, una epinefrina o análogo de los mismos, dornasa alfa (Pulmozyme), una citoquina, o cualquier combinación de los mismos.

Se apreciará que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o sus mezclas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase quiral estacionaria).

Cuando un enlace en una fórmula compuesta en el presente documento se representa de manera no estereoquímica (por ejemplo, plano), el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. Cuando un enlace en una fórmula compuesta en el presente documento se representa de una manera estereoquímica definida (por ejemplo, negrita, cuña en negrita, punteado o cuña punteada), debe entenderse que el átomo al que está unido el enlace estereoquímico está enriquecido en el estereoisómero absoluto representado a menos que se indique lo contrario. En una realización, el compuesto puede ser al menos el 51 % del estereoisómero absoluto representado. En otra realización, el compuesto puede ser al menos el 60 % del estereoisómero absoluto representado. En otra realización, el compuesto puede ser al menos el 80 % del estereoisómero absoluto representado. En otra realización, el compuesto puede ser al menos el 90 % del estereoisómero absoluto representado. En otra realización, el compuesto puede ser al menos el 95 % del estereoisómero absoluto representado. En otra realización, el compuesto puede ser al menos el 99 % del estereoisómero absoluto representado.

Los expertos en la técnica también apreciarán que ciertos compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Por ejemplo, un sustituyente de fórmula — NH—C(=O)H en un compuesto de fórmula (I) podría existir en forma tautomérica como — N=C(OH)H. La presente invención abarca todas las formas tautoméricas de un compuesto de fórmula I, así como sus mezclas, que pueden existir en equilibrio con entidades no cargadas y cargadas que dependen del pH, que poseen las propiedades útiles descritas en este documento.

En los casos en que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos, una sal de un compuesto de fórmula I puede ser útil como intermedio para aislar o purificar un compuesto de fórmula I. Además, puede ser apropiada la administración de un compuesto de fórmula I como una sal de ácido o de base farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, fumarato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona el anión correspondiente. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.

Los contraiones farmacéuticamente adecuados incluyen cationes farmacéuticamente adecuados y aniones farmacéuticamente adecuados que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de aniones farmacéuticamente adecuados incluyen, pero no se limitan a los descritos anteriormente (por ejemplo, aniones fisiológicamente aceptables) que incluyen Cl^-, Br, I^-, CH³SO^{3 '}, H²PO^{4 '}, CF³SO^{3 '}, P-CH³C⁶H⁴SO^{3 '}, citrato, tartrato, fosfato, malato, fumarato, formiato o acetato.

Los expertos en la materia apreciarán que un compuesto de la invención que comprende un contraión puede convertirse en un compuesto de la invención que comprende un contraión diferente. Dicha conversión se puede lograr usando una variedad de técnicas y materiales bien conocidos que incluyen, pero no se limitan a, resinas de intercambio iónico, cromatografía de intercambio iónico y cristalización selectiva.

Los compuestos de fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse como una forma de dosificación sólida con o sin un recubrimiento entérico.

Por lo tanto, los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte, excipiente o un vehículo comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, naturalmente, puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 90 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.

Las comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación sólida unitaria. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y saborizante como sabor a cereza o naranja. Naturalmente, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones, partículas y dispositivos de liberación sostenida.

El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intramuscular mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente filtradas estériles.

Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.

Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina, nanopartículas y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden añadir adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos, o rociarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.

Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también pueden emplearse con vehículos líquidos para formar pastas para untar, geles, pomadas, jabones y similares, para su aplicación directa a la piel del usuario.

Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver la patente de EE.UU. n.° 4.938.949.

La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para su uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la afección a tratar y la edad y afección del paciente y en última instancia será a discreción del médico o clínico asistente.

En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 1 a aproximadamente 250 mg por kilogramo peso corporal del receptor por día.

El compuesto se formula convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 0,5 a 500 mg, de 1 a 400 mg o de 0,5 a 100 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria. En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención formulado en dicha forma de dosificación unitaria.

La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas, poco separadas.

La actividad antibacteriana de un compuesto de la invención se puede determinar usando un método como la Prueba A descrita a continuación.

Prueba A. Ensayo antibacteriano.

La actividad antibacteriana se puede determinar según las pautas del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) utilizando un ensayo de microdilución en caldo en el que las bacterias en fase logarítmica se cultivan a 37 °C en un medio apropiado que contiene diluciones en serie de dos veces de un compuesto para producir concentraciones finales que van desde 256 a 0,06 pg/ml. Para determinar los valores de la concentración mínima inhibitoria (CMI), el crecimiento bacteriano se controla después de 24 a 48 horas midiendo la densidad óptica a 600 nm. Los valores de CMI reflejan las concentraciones mínimas de compuestos a las que el crecimiento bacteriano se inhibe por completo. Los datos para compuestos representativos de la invención se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Concentraciones mínimas inhibitorias contra SASM para compuestos representativos de la invención

* CMI determinada en presencia de suero de ratón al 50 %

** Los valores de CMI pueden ser más bajos ya que la solubilidad y la formación de agregados pueden reducir la actividad observada.

El impacto de un compuesto de la invención en la dinámica de la polimerización bacteriana de FtsZ se puede determinar usando un método como la Prueba B descrito a continuación.

Prueba B. Ensayo de polimerización de FtsZ.

La alteración inducida por los compuestos en la dinámica de la polimerización de FtsZ se puede probar usando un ensayo de turbidez con proteína FtsZ purificada. Tras la adición de GTP, FtsZ se autoasocia para formar estructuras poliméricas que dispersan la luz a 340 nm en mayor medida que la proteína monomérica. El impacto de los compuestos de la invención en la dinámica de polimerización de FtsZ puede detectarse mediante un aumento o disminución en la extensión de la dispersión de luz inducida por GTP (según lo determinado por los cambios correspondientes en la densidad óptica a 340 nm) en relación con lo observado en ausencia de compuesto. La cuantificación de la extensión general de la dispersión de la luz en función de la concentración del compuesto proporciona una indicación de la potencia de ese compuesto para alterar la dinámica de la polimerización de FtsZ.

El impacto de un compuesto de la invención en la formación del anillo Z de FtsZ en bacterias se puede determinar usando un método como la Prueba C descrito a continuación.

Prueba C. Ensayo del anillo Z de FtsZ.

El impacto de un compuesto en la formación del anillo Z de FtsZ se puede determinar usando una cepa de Bacillus subtilis (FG347) que expresa una proteína de fusión de proteína verde fluorescente (GFP)-ZapA tras la inducción con xilosa. Se sabe que ZapA se asocia con anillos Z de FtsZ en B. subtilis y, por lo tanto, sirve como marcador para la formación de anillos Z. En este ensayo, las bacterias FG347 de fase logarítmica se tratan con diferentes concentraciones de compuesto durante períodos de tiempo que varían de 1 a 6 horas. En cada punto de tiempo, se toman alícuotas de cada cultivo y a continuación se observan con un microscopio de fluorescencia.

En ausencia de compuesto, las bacterias exhiben focos fluorescentes verdes (anillos Z) localizados en la mitad de la célula. Por el contrario, las bacterias tratadas con un compuesto que interrumpe la formación del anillo Z no exhiben los anillos Z fluorescentes verdes en la mitad de la célula y generalmente se asocian con un fenotipo filamentoso alargado.

La eficacia in vivo de un compuesto de la invención se puede determinar usando un método como la Prueba D que se describe a continuación.

Prueba D. Eficacia in vivo en el modelo de peritonitis o septicemia en ratón.

La eficacia antiestafilocócica in vivo se evaluó en un modelo de peritonitis de ratón de infección sistémica con S. aureus ATCC 19636 (SASM) o ATCC 43300 (SARM). Estos estudios se realizaron en total conformidad con los estándares establecidos por la Guía del Consejo Nacional de Investigación de EE. UU. para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio, y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de Rutgers. Grupos de 4-6 ratones hembra Swiss-Webster con un peso promedio de 25 g se infectaron intraperitonealmente con un inóculo letal de cada cepa bacteriana en solución salina. El inóculo de S. aureus ATCC 43300 contenía 1,0 * 108 UFC/ml de bacterias, mientras que el inóculo de S. aureus ATCC 19636 contenía 0,8 * 107 UFC/ml de bacterias. Todos los inóculos también contenían mucina porcina (Sigma-Aldrich, Co.) en un porcentaje (p/v) del 1,5 % (en el inóculo ATCC 19636) o del 5 % (en el inóculo ATCC 43300). Las diferentes composiciones de los inóculos de estas cepas de S. aureus se seleccionaron en función de la virulencia de cada cepa, siendo SASM ATCC 19636 la cepa más virulenta y SARM ATCC 43300 la cepa menos virulenta.

Todas las administraciones intravenosas de compuestos y vehículos (i.v.) se realizaron mediante inyección en la vena de la cola, con 17 formuladas a 2,0 mg/ml y 44 formuladas a 2,0 y 3,0 mg/ml en citrato 10 mM (pH 2,6).

En los experimentos con SASM ATCC 19636, la primera dosis del compuesto se administró 10 minutos después de la infección, y las dosis posteriores se administraron a intervalos de 12 minutos a continuación, a menos que se indique lo contrario. En los estudios de SARM, la primera dosis del compuesto se administró una hora después de la infección, y las dosis posteriores se administraron a intervalos de 12 minutos a menos que se indique lo contrario.

Las temperaturas corporales de todos los ratones fueron monitorizadas durante un período de 5 días después de la infección. Las temperaturas corporales se registraron en el proceso xifoides usando un termómetro infrarrojo no invasivo (Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA). Los ratones infectados con temperaturas corporales <28,9 °C fueron considerados incapaces de recuperarse de la infección y fueron sacrificados.

a La primera dosis (ti) i.v. se administró inmediatamente antes de la infección; dosis posteriores se administraron 15 minutos después de la primera dosis (ti).

b La primera dosis (ti) p.o. se administró 5 minutos antes de la infección; dosis posteriores se administraron con 15 minutos de diferencia después de la infección.

c La primera dosis (ti) p.o. se administró 5 minutos antes de la infección; dosis posteriores se administraron con 12 minutos de diferencia después de la infección.

d La primera dosis (ti) p.o. se administró 10 minutos después de la infección; dosis posteriores se administraron con 12 minutos de diferencia.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-N-((dimetilamino)metilen)-2,6-difluorobenzamida (50 mg, 0,122 mmol) se trató con ácido acético al 70 % (1 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría para proporcionar el producto como un sólido blanco (39 mg, 83 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 6: 9,2 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue.

a. Preparación del compuesto

Preparado como se describe en el método de la bibliografía por Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927.

b. Preparación del compuesto

Una suspensión de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (110 mg, 0,31 mmol) en 2,0 ml de dimetilacetal de dimetilformamida se agitó a 100 °C durante 1 hora. El exceso de dimetilacetal de dimetilformamida se retiró al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro como un sólido blanco (90 mg, 71 % de rendimiento). RMN 1H, (300 MHz, CDCh) 8: 8,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).

Ejemplo 2

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-N-(1-(dimetilamino)etiliden)-2,6-difluorobenzamida (50 mg, 0,118 mmol) se trató con ácido acético al 70 % (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría para proporcionar el producto como un sólido blanco (37 mg, 79 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 8: 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue.

a. Preparación del compuesto

Una suspensión de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (110 mg, 0,31 mol) en 1,5 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida se agitó a 90 °C durante 1 hora. El exceso de dimetilacetal de dimetilacetamida se retiró al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro como un sólido blanquecino (50 mg, 79 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

Ejemplo 3

3-((6-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-N-((dimetilamino)metilen)-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,243 mmol) se trató con ácido acético al 70 % (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría para proporcionar el producto como un sólido blanco (67 mg, 71 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 6: 9,19 (s ancho, 1H), 8,76-8,70 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,79 (s, 2H).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue.

a. Preparación del compuesto

Preparado como se describe en el método de la bibliografía por Haydon, Stokes, et al., Science, 2008, 321, 1673, Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927, Sorto, et al., J. Org. Chem., 2010, 75, 7946, y Ding et al., Synlett, 2012, 23, 1039.

b. Preparación del compuesto

Una suspensión de 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (20 mg, 0,06 mmol) en 1,0 ml de dimetil acetal de dimetilformamida se agitó a 90 °C durante 1 hora. El exceso de dimetil acetal de dimetilformamida se retiró al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro como un sólido blanquecino (10 mg, 45 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).

Ejemplo 4

3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-N-(1-(dimetilamino)etiliden)-2,6-difluorobenzamida (36 mg, 0,08 mmol) se trató con ácido acético al 70 % (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (25 mg, 89 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).

El intermedio requerido se preparó como sigue.

a. Preparación del compuesto

Una suspensión de 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,28 mmol) en 1,0 ml de dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida se agitó a 90 °C durante 1 hora. El exceso de dimetil acetal de dimetilacetamida se retiró al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro como un sólido amarillo claro (95 mg, 79 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

Ejemplo 5

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (35 mg, 0,1 mmol) se disolvió en 2 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (8 mg, 0,2 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de propionilo (8 pl, 0,1 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el producto puro como un sólido blanco (13 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,89 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27-1,16 (m, 3H).

Ejemplo 6

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (55 mg, 0,155 mmol) se disolvió en 3 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (13 mg, 0,310 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de butirilo (0,016 ml, 0,155 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 40 % en hexano como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (20 mg, 31 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,04 (m, 3H).

Ejemplo 7

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (35 mg, 0,1 mmol) se disolvió en 2 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (12 mg, 0,3 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,013 ml, 0,1 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 20% en hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (16 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8,27 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,20-1,23 (m, 10H).

Ejemplo 8

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25 mg, 0,07 mmol) se disolvió en 2,0 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (11 mg, 0,24 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de acilo ⁸a (28 mg, 0,14 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de NaOH 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando MeOH al 10 % en C ^ C h NH⁴OH al 1 % para proporcionar un sólido amarillo (16 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = ⁶,⁶, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,69 (m, ⁶H).

El intermedio requerido se preparó como sigue.

a. Preparación del compuesto

El clorhidrato del ácido N-metilisonipecótico (0,5 g) se disolvió en SOCh seco (1,5 ml). La mezcla se calentó a continuación a 80 °C durante 2 horas bajo argón. El enfriamiento y la evaporación a sequedad produjeron un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 9

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (30 mg, 0,08 mmol) se disolvió en 2 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (10 mg, 0,24 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoilo (10 pl, 0,08 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 20 % en hexano para producir un producto puro como un sólido amarillo (15 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 9,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,53 (s, 2H).

Ejemplo 10

La mezcla de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (40 mg, 0,113 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,5 ml) se calienta a 110 °C durante 1 hora en un pequeño vial de reacción. El exceso de cloruro de cloroacetilo se retiró al vacío y el residuo resultante se sometió a purificación usando ISCO para proporcionar un sólido blanco (37 mg, 76 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 8,81 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).

Ejemplo 11

A una mezcla de cloruro de 3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-N)metoxi)-2,6-difluorobenzoNo (33 mg, 0,076 mmol), K²CO³(13 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 4-metilpiperidina (0,010 ml, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ¹hora, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua. La evaporación del disolvente seguido de la purificación ISCO usando MeOH al 10 % en CH²Cl²proporcionó el producto puro como un aceite incoloro (12 mg, 33 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Ejemplo 12

A la solución de cloruro de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoilo (65 mg, 0,14 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió un exceso de imidazol (48 mg, 0,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y el sólido así formado se recogió por filtración y se lavó con éter para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (58 mg, 90 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d⁶, 300 MHz) ⁸: 11,97 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), ^{6 , 8 8}(s, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,22 (s, 2H).

Ejemplo 13

En un matraz de fondo redondo, 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (55 mg, 0,155 mmol) se disolvió en 3 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (13 mg, 0,310 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de clorobenzoilo (0,1 ml) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (52 mg, ⁶⁶% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 9,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H).

Ejemplo 14

Se añade anhídrido trifluroacético (0,05 ml, 0,339 mmol) a la solución de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,282 mmol) en THF anhidro (2 ml) y piridina anhidra (0,045 ml) a temperatura ambiente con agitación, seguido de calentamiento de la mezcla a 78 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró en un evaporador rotatorio y se formó un azeótropo con tolueno una vez. El sólido se vuelve a disolver en CH²Ch, se lava con agua, se seca sobre Na²SO⁴y se concentra para dar el producto bruto.

La purificación usando EtOAc al 40 % en hexano proporcionó el producto deseado (10 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d^e, 300 MHz) ⁶: 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).

Ejemplo de referencia 15

A una mezcla de cloruro de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoilo (97 mg, 0,26 mmol), metilsulfonamida (26 mg, 0,26 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió Et³N (0,1 ml, 0,66 mmol) seguido de una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla se calentó en un tubo sellado a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró y se purificó por ISCO usando EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino ^{( 68}mg, 61 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, cD ch) ⁶: 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue.

a. Preparación del compuesto

Una suspensión de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (354 mg, 1,0 mmol) en H²SO⁴al 50 % (6,0 ml) se calentó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y el sólido resultante se filtró para proporcionar un sólido amarillo como producto deseado (301 mg, ⁸⁶% de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d^e, 300 MHz) ⁶: 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 5,73 (s, 2H).

b. Preparación del compuesto

A una suspensión de ácido 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoico (200 mg) en CH²Ch (5,0 ml) se le añadió una cantidad catalítica de DMF seguido de 1,5 equivalentes de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró para proporcionar cloruro de ácido bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 16

Una mezcla de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (200 mg, 0,56 mmol), formaldehído (1,5 ml), K²CO³al 5 % (3,0 ml) en t Hf (1,5 ml) se calentó a 65 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter para dar un sólido amarillo claro (190 mg, ⁸⁸ % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 5: 9,34 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

Ejemplo 17

En un matraz de fondo redondo se disolvió 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (250 mg, 0,7 mmol) en 4 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH (110 mg, 2,4 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de acilo ⁸a (280 mg, 1,4 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de NaOH 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando MeOH al 10 % en C ^ C h NH⁴OH al 1 % para proporcionar un sólido marrón claro (50 mg, rendimiento del 15 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,5 (s, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,07-1,85 (m, 5H).

Ejemplo 18

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,3 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de 2,4-dicloropiridin-3-carbonilo (0,01 ml, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,3 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (23 mg, 61 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCh) 5: 8,73 (s ancho, 1H), 8,315 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, H = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

Ejemplo 19

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,1 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de 2,3-dicloropiridin-4-carbonilo (0,0095 ml, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,2 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 30% de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (15 mg, 39% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCh) 8: 8,60 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

Ejemplo 20

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,8 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de trimetilacetilo (0,009 ml, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) gota a gota con una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (13,4 mg, 4,6 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (15,6 mg, 49 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 1,14 (s, 9H). MS: m/e = 439 (M+1).

Ejemplo 21

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,3 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de fenilacetilo (9,4 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) gota a gota con una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,3 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (7,6 mg, 22 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCla) 8: 8,15 (s ancho, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,54 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,0 (s, 211). MS: m/e = 473 (M+1).

Ejemplo 22

3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,1 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). La 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida se disolvió en THF anhidro (4,0 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de ciclobutanocarbonilo (8,1 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,3 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtoAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (22,9 mg, 74 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,906 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9,2 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9,2 Hz, J = 9,2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). MS: m/e = 437 (M+1).

Ejemplo 23

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,6 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (4,0 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de 2-fenilpropionilo (12,3 mg, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (8,7 mg, 3,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 20 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (17,9 mg, 51 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCla) 8: (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,18 (ddd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: m/e = 487 (M+1).

Ejemplo 24

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,2 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). La 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida se disolvió en THF anhidro (4,0 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de2,6-diclorobenzoilo (10 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (8,5 mg, 3,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un aceite que a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases combinadas de EtOAc se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 20 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (15,4 mg, 39 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCh) 8: 8,50 (s ancho, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 4H), 6,86 (ddd, J = 9,12 Hz, J = 9,12 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H). MS: m/e = 527 (M+1).

Ejemplo 25

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,6 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (4,0 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de 2-metilbutirilo (9,3 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (9,0 mg, 3,0 eq.). La reacción continuó agitándose bajo N²(g) mientras estaba a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró hasta un residuo que a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 30% de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (15,5 mg, 47% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCla) 8: 8,21 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,55 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,81 (m, J = 7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: m/e = 439 (M+1).

Ejemplo 26

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,4 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloroformiato de metilo (5,5 pl, 1,0 eq., Acros Organics) gota a gota con una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,3 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C con calentamiento gradual a 70 °C durante un período de dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (12,1 mg, 41 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 HZ, 1H), 6,91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). MS: m/e = 413 (M+1).

Ejemplo 27

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,4 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo (6,8 pl, 1,0 eq., TCI America, Inc.) gota a gota mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,9 mg, 5,0 eq.). La reacción se agitó a 65 °C mientras estaba bajo N²(g) durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 45 > 50 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (14,0 mg, 44 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,265 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1, 1H), 6,895 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,92 (s ancho, 6H). MS: m/e = 426 (M+1).

Ejemplo 28

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,9 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloroformiato de etilo (7,25 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) gota a gota mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (15,2 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 75 °C durante 2 horas mientras estaba bajo N²(g). Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtoAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (17,9 mg, 55 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H) 7,28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,12 Hz, 3H).

Ejemplo 29

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,0 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de 3-metoxifenilacetilo (11,4 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,7 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y 75 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (3,2 mg, 8,4 % de rendimiento). RMN ¹H (400 MHz) (CD³OD) 8: 7,91 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,68 Hz, J = 1,92 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,78-6,71 (m, 3H), 5,5 (s, 2H)

Ejemplo 30

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,8 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno) (75,5 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) gota a gota con una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (15,1 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C, y a continuación se calentó gradualmente a 75 °C durante 3 horas y 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 30 % de EtOAc/hexanos aisló un sólido (8,5 g, 25 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCh) 8: 7,945 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,655 (s ancho, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,89 (m, J = 6,28 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,28 Hz, 6H). MS: m/e = 441 (M+1).

Ejemplo 31

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25,7 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota formiato de 2-fluoroetilo (7,0 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.), seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,5 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y a continuación a 75 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 0 > 45% de EtOAc/hexanos aisló un sólido (15,7 mg, 49% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz) (CDCla) 8: 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 47,28 Hz, J = 4,1 Hz, 2H), 4,34 (dt, J = 28,2 Hz, J = 4,1 Hz, 2H). MS: m/e = 445 (M+1).

Ejemplo 32

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,5 mg) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y la solución resultante se agitó bajo N²(g) a temperatura ambiente. Se añadió cloroformiato de fenilo (9,4 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) gota a gota mediante una jeringa, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (15 mg, 5,0 eq.). La reacción se calentó a 75 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un residuo y a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y a continuación se extrajo con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. La cromatografía con gradiente de disolvente 10 > 45 % de EtOAc/hexanos aisló el producto como un sólido (12,8 mg, 36 % de rendimiento). RMN ¹H (300 MHz) (CD³OD) 8: 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H).

Ejemplo 33

Se pusieron (3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoil)carbamato de fenilo (6,5 mg, 1,0 eq.) y 1-metilpiperazina (2,0 pl, 1,0 eq.) en tolueno (0,2 ml) y se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta un sólido. La cromatografía con CH²Ch, (90 CH²Ch:10 MeOH:1 NH⁴OH) aisló el producto como un sólido (4,9 mg, 74%). RMN ¹H (300 MHz) (CDCh) 8: 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,5 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). MS: m/e = 481 (M+1).

Ejemplo 34

3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (26,3 mg, 0,074 mmol, 1,0 eq.) y una barra de agitación se pusieron al vacío en un vial de 2 dram (7,4 ml). A continuación el vial se llenó con N²(g). Se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida en THF anhidro (3,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió sal de HCl de carbonocloridato de 1-metilpiperidin-4-ilo (19 mg, 0,09 mmol, 1,2 eq.), seguido de la adición de hidruro de sodio (60 % en dispersión de aceite) (14,8 mg, 0,37 mmol, 5,0 eq.). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 °C durante 10 minutos. La suspensión de reacción se concentró hasta un sólido y se disolvió en EtOAc/H²O. Después de agitar, la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. Cromatografía con (95 CH²Ch:5 MeOH:1 NH⁴OH) y (90 CH²Ch:10 MeOH:1 NH⁴OH) (3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoil) carbamato de 1 -metilpiperidin-4-ilo aislado como un sólido ^{( 10}mg, 27 %). RMN ¹H (300 MHz) (DMSO) 8: 11,55 (s ancho, 1H), 8,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,55 (m, 3H). MS: m/e = 496 (M+1).

a. Preparación del compuesto

Se puso 4-hidroxi-1-metil piperidina (0,51 ml, 4,34 mmol, 1,0 eq.) en N²(g) y se disolvió en 10 ml de acetonitrilo anhidro. La solución resultante se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. Se añadió cloroformiato de triclorometilo (0,68 ml, 5,64 mmol, 1,3 eq.) gota a gota, y se formó una suspensión. Después de agitar durante 30 minutos a 0 °C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo N²(g). La suspensión de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con acetonitrilo. Después de secar adicionalmente al vacío, el sólido se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración para producir carboncloridato de 1 -metilpiperidin-4-ilo, sal de HCl (0,52 g, 55 %). RMN ¹H (300 MHz) (CD³OD) 8: 4,95 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), MS: m/e = 178 (M+1).

Ejemplo 35

3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (0,1 g, 0,281 mmol, 1,0 eq.) se suspendió en 3 ml de CH²Cl²mientras se agitaba a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de oxalilo (0,1 ml, 1,2 mmol, 4,2 eq.) gota a gota, y la agitación continuó en un matraz sellado a 45 °C durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró hasta un residuo. El residuo se disolvió parcialmente en 5 ml de CH²Ch. La suspensión se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol, 5,1 eq.) gota a gota y la agitación continuó durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (32 pl, 0,30 mmol, 1,1 eq.) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se concentró hasta un aceite marrón, que a continuación se disolvió en EtOAc/H²O. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró hasta un residuo. La cromatografía con 0 > 10 % de MeOH/CH²Cl²aisló el producto como un sólido (27,0 mg, 20 %). RMN ¹H (300 MHz) (CDCla) 8: 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,267 (d, 2,2 Hz, 1H), 8,199 (s ancho, 1H), 7,18 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,915 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 5,505 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS: m/e = 482 (M+1).

Ejemplo 36

En un vial de 2 dram (7,4 ml), una suspensión de 3-((4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (20 mg, 0,05 mmol) en 1 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida se tapó y se agitó a 90 °C durante 1 hora. El exceso de dimetilacetal de dimetilacetamida se retiró al vacío y el residuo se trató con ácido acético al 70% (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con EtOAc al 20 %/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo claro (15 mg, ⁶⁸% de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 300 MHz) ⁸: 8,40 (s ancho, 1H), 7,65-7,33 (m, ⁸H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue

a. Preparación del compuesto

Preparado según el método de la bibliografía. Ver Kaul M, Parhi A K, Zhang Y, LaVoie E J, Tuske S, Arnold E, Kerrigan J E, Pilch D S; J Med Chem. 26 de noviembre de 2012; 55 (22): 10160-76.

b. Preparación del compuesto

En un matraz de 10 ml se añadió 4'-(terc-butil)-3-(clorometil)-1,1 '-bifenilo (20 mg, 0,08 mmol), 2,6-difluoro-3-hidroxibenzamida (14 mg, 0,08 mmol), K²CO³(22 mg, 0,16 mmol) y DMF (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na²SO⁴. El disolvente orgánico se eliminó y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con EtOAc al ¹⁰%/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido blanco ^{( 2 2}mg, 72 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ⁸: 7,65-7,33 (m, ⁸H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,89-6,79 (m, 1H), 5,95 (s ancho, 1H), 5,86 (s ancho, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).

Ejemplo 37

En un vial de 2 dram (7,4 ml) se añadió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25 mg, 0,07 mmol), cloruro de 3,5-di-terc-butilbenzoilo (18 mg, 0,07 mmol) y THF (2 ml). Con agitación, se añadió NaH (9 mg, 60 % en aceite mineral, 0,21 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con EtOAc al 30 %/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (14 mg, 35 % de rendimiento). RMN ¹H (CDCI³, 300 MHz) ⁸: 9,08 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 1,38 (s, 18H).

Ejemplo 38

En un vial de 2 dram (7,4 ml), se tapó una suspensión de 3-((5-dorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)benzamida (20 mg, 0,05 mmol) en 1 ml de dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida y se agitó a 100 °C durante 1 hora. El exceso de dimetilacetal de dimetilacetamida se retiró al vacío y el residuo se trató con ácido acético al 70 % (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con EtOAc al 20 %/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (15 mg, 54 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 300 MHz) ⁸: 8,49 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 2,4H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).

a. Preparación del compuesto

En un vial de 2 dram (7,4 ml) se añadió 2-(bromometil)-5-clorobenzo[d]tiazol (42 mg, 0,16 mmol), 3-hidroxibenzamida (21 mg, 0,15 mmol), K²CO³(44 mg, 0,32 mmol) y d Mf (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. El sólido amarillo se recogió por filtración y se lavó con agua. Después de secar al aire, el sólido se trituró con CH²Ch. Se obtuvo el producto deseado (29 mg, 59 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ⁸: 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,68 (s, 2H).

Ejemplo 39

Una suspensión de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (25 mg, 0,06 mmol) en 1 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida se agitó a 90 °C durante 1 hora. El exceso de dimetilacetal de dimetilacetamida se retiró al vacío y el residuo se trató con ácido acético al 70 % (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con 10 % de MeOH/EtOAc proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino (19 mg, 70 % de rendimiento). RMN ¹H (CDCl³, 300 MHz) ⁸: 8,98 (s ancho, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,40 (dd, J = ⁶,⁸, 1,8 Hz), 7,02-6,86 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,30 (s ancho, 4H), 2,52 (s ancho, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

El intermedio requerido se preparó de la siguiente manera

a. Preparación del compuesto

En un vial de 2 dram (7,4 ml) se añadieron 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (40 mg, 0,11 mmol) y 1-metilpiperazina (0,02 ml), a continuación se selló. La mezcla de reacción se calentó a 125 °C con agitación durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. El sólido resultante se recogió por filtración. Después de secar, se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo claro (42 mg, ⁸⁶% de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 300 MHz) ⁸: 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,41 (dd, J = ⁶,⁸, 1,8 Hz), 6,97-6,80 (m, 2H), 6,02 (s ancho, 1H), 5,79 (s ancho, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H), 2,57-2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 40

En un vial de 2 dram (7,4 ml) se añadió 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (25 mg, 0,07 mmol), cloruro de 2-metilbutanoilo (9 mg, 0,07 mmol) y THF (2 ml). Con agitación, se añadió NaH (9,0 mg, 60 % en aceite mineral, 0,21 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con EtOAc al 30 %/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino (12 mg, 39% de rendimiento). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ⁸: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,22 (d, J = ^{6 , 6}Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 41

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió 6-cloro-3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)-2-fluorobenzamida (200 mg, 0,54 mmol), clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (200 mg, 1,01 mmol) y THF (4 ml). Con agitación, se añadió NaH (120 mg, 60 % en aceite mineral, 3,0 mmol) en varias porciones. Después de 10 minutos, se añadió una solución de agua (20 ml) en THF (1 ml) mediante una jeringa. Después de 10 minutos, la reacción se completó. Se inactivó con unas gotas de agua y se diluyó con CH²Ch. La solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴. El disolvente se retiró y el residuo resultante se purificó por ISCO usando MeOH al 10 % en CH²Ch NH⁴OH al 1 % para proporcionar un sólido beige (106 mg, 40 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl³, 300 MHz) ⁸: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,05-2,84 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33-1,87 (m, ⁶H).

El intermedio requerido se preparó de la siguiente manera

a. Preparación del compuesto

Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnético se cargó con 6-cloro-2-(clorometil)tiazolo[5,4-b]piridina (326 mg, 1,49 mmol), DMF (4 ml), K²CO³(414 mg, 3,0 mmol) y 6-cloro-2-fluoro-3-hidroxibenzamida (270 mg, 1,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y a continuación se añadió agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. Después de secar al aire, el sólido se trituró con CH²Ch. Se obtuvo el producto deseado (330 mg) como un sólido marrón con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ⁸: 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 5,78 (s, 2H).

Ejemplo 42

Un matraz de fondo redondo de 15 ml equipado con un agitador magnético se cargó con 3-(1-(5-bromo-4-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-2-il)-2-hidroxietoxi)-2,6-difluorobenzamida (25 mg, 0,04 mmol, clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (50 mg, 0,25 mmol) y THF (2 ml). Se añadió NaH (25 mg, 0,60 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) con agitación. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos, y a continuación se añadió una solución de agua (4 j l ) en THF (0,5 ml) a través de una jeringa. Después de 10 minutos, se completó la reacción. Se inactivó mediante la adición de pocas gotas de agua y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando MeOH al 10% en CH²Ch NH⁴OH al 1 % para proporcionar un sólido blanquecino (11 mg, 40% de rendimiento). LC-MS: 632, 634 (M+1).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue

a. Preparación del compuesto

Preparado según el método de la bibliografía:

Haydon, David John; Czaplewski, Lloyd George; Stokes, Neil Robert; Davies, David; Collins, lan; Palmer, James T.; Mitchell, Jeffrey Peter; Pitt, Gary Robert William; Offermann, Daniel Solicitud internacional PCT (2012), WO 2012142671A1 2012 1026.

Ejemplo 43

En un matraz de fondo redondo, se disolvió 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzamida (35 mg, 0,1 mmol) en 2 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Esto fue seguido por la adición en porciones de NaH ^{( 8}mg, 0,2 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de propionilo (8,0 j l, 0,1 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se inactivó mediante la adición de algunas gotas de HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO³saturado, salmuera y se desecó. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando EtOAc al 20 % en hexano como eluyente para proporcionar el producto puro como un sólido blanco ^{( 8}mg, 18 % de rendimiento) junto con producto monoacetilado y material de partida recuperado. RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 8,047 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,77 (qt, 4H), 1,20 (t, ⁶H).

Ejemplo 44

Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnético se cargó con 2,6-difluoro-3-((6-(trifluorometil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metoxi)benzamida (300 mg, 0,77 mmol, clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (50 mg, 0,25 mmol) (300 mg, 1,51 mmol) y THF ^{( 6}ml). Con agitación se añadió NaH (180 mg, 4,5 mmol, 60 % de dispersión en mineral aceite) en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos, y a continuación se añadió una solución de agua (30 pl) en THF (2 ml) mediante una jeringa gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción cambió de suspensión a una solución marrón. Después de completar la reacción, se inactivó mediante la adición de unas gotas de agua, y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo resultante se purificó por ISCO usando MeOH al 10 % en CH²Ch NH⁴OH al 1 % para proporcionar un sólido marrón claro, que se trituró con EtOAc para dar un sólido beige (218 mg, 55 % de rendimiento). r Mn 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 8,58 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,94-2,80 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10-1,74 (m, ⁶H). LC-MS: 515 (M+1).

Los intermedios necesarios se prepararon como sigue

a. Preparación del compuesto

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético con 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (1,0 g, 5,1 mmol), CH²Ch (15 ml), TEA (1,42 ml, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente cloruro de cloroacetilo (0,81 ml, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20 %/hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,22 g, rendimiento del ⁸⁸%). RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸: 9,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 4,27 (s, 2H).

b. Preparación del compuesto

Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético se cargó con 2-cloro-N-(2-cloro-5-(trifluorometil) piridin-3-il) acetamida (1,22 g, 4,47 mmol), P5S10 (750 mg,) y tolueno (20 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se separaron por filtración. El disolvente se retiró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos a EtOAc al 5 %/hexano para proporcionar el producto puro como un sólido amarillo claro (935 mg, 84 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCla) ⁸: 8,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 4,98 (s, 2H). LC-MS: 253 (M+1).

c. Preparación del compuesto

Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnético se cargó con 2-(clorometil)-6-(trifluorometil) tiazolo[5,4-b]piridina (350 mg, 1,39 mmol), DMF (2,0 ml), NaHCO³(277 mg, 3,30 mmol) y 2,6-difluoro-3-hidroxibenzamida (230 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración para dar un sólido marrón. Después de secar, el producto bruto se trituró con CH²Cl²para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón claro de alta pureza (380 mg, 71 % de rendimiento). r Mn 1H (300 MHz, DMSO-d6) ⁸: 9,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,77 (s, 2H). LC-MS: 390 (M+1).

Ejemplo 45

Lo siguiente puede ilustrar formas de dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de fórmula I (“Compuesto X”) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos. Los comprimidos pueden comprender opcionalmente un recubrimiento entérico.

(i) Comprimido 1 mg/comprimido Compuesto X= 100,0 Lactosa 77,5 Povidona 15,0 Croscarmelosa sódica 12,0 Celulosa microcristalina 92,5 Estearato de magnesio 3,0

300,0

(ii) Comprimido 2 mg/comprimido Compuesto X= 20,0 Celulosa microcristalina 410,0 Almidón 50,0 Almidón glicolato de sodio 15,0 Estearato de magnesio 50

500,0

(iii) Cápsula mg/cápsula Compuesto X= 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1,5 Lactosa 465,5 Almidón pregelatinizado 120,0 Estearato de magnesio 3,0

600,0

(iv) Invección 1 (1 mg/ml) mg/ml Compuesto X = (forma de ácido libre) 1,0 Fosfato de sodio dibásico 12,0 Fosfato de sodio monobásico 0,7 Cloruro de sodio 4,5 Solución de hidróxido de sodio 1,0 N

(ajuste de pH a 7,0-7,5) qs.

Agua para inyección q.s. ad 1 ml (v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml

Compuesto X = (forma de ácido libre) 10,0

Fosfato de sodio monobásico 0,3

Fosfato de sodio dibásico 1,1

Polietilenglicol 400 200,0

Solución de hidróxido de sodio 1,0 N

(ajuste de pH a 7,0-7,5) q.s.

Agua para inyección q.s. ad 1 ml

mg/bote

(vi) Aerosol

Compuesto X= 20,0

Ácido oleico 10,0

Tricloromonofluorometano 5000,0

Diclorodifluorometano 10.000,0

Diclorotetrafluoroetano 5000,0

Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

en donde:

cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo

(Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclo y NReRf, en donde cada alquilo (Ci

Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo y heterociclo e opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (Ci-C³), alcoxi (Ci-C³), alcanoilo (Ci-C3), alcoxicarbonilo

(Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-C³), arilo, heteroarilo y heterociclo;

R2 es H o alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre -ORk, halo, NReRf, NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)²y -NRg-C(=NRg)Rg;

R3 es arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (Ci

Ca) y cicloalquilo (C³-C⁸), en donde cualquier alquilo (Ci-Ca) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)²,

-NRg-C(=NRg)Rg, y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

W es -NHCORa, -N(CORa)(CORb), -N=C(Rc)NRaRb, -NRaCH²ORa, -NHC(=O)ORa, -NHC(=O)NRaRb o -N(Ra)SOmRd;

cada Ra se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo (C³-C⁸), cicloalquil (C³-C8)alquilo (Ci-Ca) y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquil (C³-C8)alquilo (Ci-Ca) de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, trifluorometoxi, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alcoxicarbonilo (Ci-Ca);

cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo;

cada Rc se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

cada Rd se selecciona independientemente entre OH, -NH², -NReRf, heterociclo y alquilo (Ci-Ca) que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CH(=N)NH², -NHC(=N)-NH², -NH-C(=NH)R y heterociclo;

cada Re se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo

(Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo y heterociclo; o Rey Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino o piperidino;

cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo;

cada Rh se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, en donde cualquier arilo y heteroarilo de Rh está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)²y -NRg-C(=NRg)Rg;

cada Rk se selecciona independientemente entre H o alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo, carboxi, alcoxi (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca) y alcanoiloxi (Ci-Ca);

cada arilo es independientemente un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple que tiene de 9 a 20 átomos de carbono en el que al menos un anillo es aromático;

cada cicloalquilo es independientemente un sistema de anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado;

m es 0, 1 o 2; y

n es 1, 2, 3 o 4;

o una de sus sales.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde:

cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclo y NReRf, en donde cada alquilo (Ci Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcanoilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcanoiloxi (Ci-Ca), arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (C¹-C³), alcoxi (C¹-C³), alcanoilo (C¹-C³), alcoxicarbonilo (C¹-C³), alcanoiloxi (C¹-C³), arilo, heteroarilo y heterociclo;

R2 es H o alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², y -NRg-C(=NRg)Rg;

R3 es arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (C i Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRg-C(=N)-N(Rg)², y -NRg-C(=NRg)Rg;

W es -NHCORa, -N(CORa)(CORb), -N=C(Rc)NRaRb, -NRaCH²ORa o -N(Ra)SOmRd;

cada Ra se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo (C³-C⁸), cicloalquil (C³-Cs)alquilo (Ci-Ca) y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquil (C³-C8)alquilo (Ci-Ca) de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, trifluorometoxi, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alcoxicarbonilo (Ci-Ca);

cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y heterociclo;

cada Rc se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca);

cada Rd se selecciona independientemente entre OH, -NH², -NReRf, heterociclo y alquilo (Ci-Ca) que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, -NReRf, -CH(=N)NH², -NHC(=N)-NH², -NH-C(=NH)R y heterociclo;

cada Re se selecciona independientemente entre H, arilo, heteroarilo, heterociclo y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), arilo, heteroarilo y heterociclo; o Rey Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino o piperidino;

cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Ca);

cada Rh se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, en donde cualquier arilo y heteroarilo de Rh está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -

5a

CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (CrCa) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(R^g)2y -NRg-C(=NRg)Rg;

m es 0, 1 o 2; y

n es 1, 2, 3 o 4;

o una de sus sales.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R3 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (Ci-Ca) y cicloalquilo (C³-C⁸), en donde cualquier alquilo (Ci-Ca) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (Ci-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (CrCa) y cicloalquilo (C³-C⁸), en donde cualquier alquilo (C¹-Ca) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (C¹-Ca) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (CrCa) y cicloalquilo (C³-C⁸), en donde cualquier alquilo (CrCa) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi y alquilo (CrCa) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

a. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (CrCa) y cicloalquilo (C³-C8), en donde cualquier alquilo (CrCa) y cicloalquilo (C³-C⁸) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo (CrCa) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 -(trifluorometil)ciclopropilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre Rh, halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg, alquilo (C¹-C⁶) y cicloalquilo (C³-C⁸), en donde cualquier alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -NReRf, -CRg(=N)N(Rg)², -NRgC(=N)-N(Rg)², -NRg-C(=NRg)Rg y alquilo (C¹-C⁶) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde R3 es:

que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 -(trifluorometil)ciclopropilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde:

se selecciona entre:

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en donde W es -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, -NHC(=O)CH2CH2CH3, -N=NCH-N(CH3)2, -NHCH²OH, -N=NC(CH3)-N(CH3)2,

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que es un compuesto de formula (Ia):

o una de sus sales.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre:

14. Un compuesto de la reivindicación 1 que es

o una de sus sales.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de fórmula I como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección bacteriana.

17. Un compuesto de fórmula I como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en tratamiento médico.

18. Un método para preparar el compuesto de la reivindicación 14 que comprende convertir una amida de fórmula: