JP2014523400A - 芳香族アミド類およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、任意に置換されたC6-10-員の単環式もしくは縮合二環式のアリール基、または任意に置換された5〜10-員の単環式もしくは縮合二環式のヘテロアリール基、好ましくは5〜6-員単環式ヘテロアリールもしくは9〜10-員縮合二環式ヘテロアリール基、より好ましくは5〜6-員単環式ヘテロアリールであり、特に任意に置換された5-員ヘテロアリールが好ましく;
R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロまたはHから選択され;
tは、0、1、2および3から選択される整数であり;;
R3'はHであり;
R4は、R5、OR6、(C=O)R6、O(C=O)R6、C(=O)OR6、N(R6)2、NR6C(=O)R5、C(=O)N(R6)2、NR6C(=O)OR5、OC(=O)N(R6)2、C(=O)N-NC(=O)R5、NHC(=O)NHC1-6アルキル、NHS(O)xR5、S(O)xR5、OS(O)xR5、OP(=O)(OR6)2およびP(=O)(OR6)2からなる群から選択され;
R6は、それぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4-10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、OR7、オキソ、(C=O)R7、O(C=O)R7、C(=O)OR7、N(R7)2、NR7C(=O)R7、C(=O)N(R7)2、NR7C(=O)OR7、OC(=O)N(R7)2、C(=O)N-NC(=O)R7、S(O)xR7、OS(O)xR7、OP(=O)(OR7)2およびP(=O)(OR7)2からなる群から独立して選択される1個以上、好ましくは1または2個の任意の置換基でさらに任意に置換されていてもよく、ここで、R7はそれぞれ独立して、H、C1-3アルキルおよびC2-3アルケニルから、好ましくはHまたはC1-3アルキルから選択され;
xは0または1〜2の整数である)
の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグを提供するが、
* はR3/R3'炭素原子との結合点を表し;
XおよびYは、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子または任意の置換基を有する炭素原子であり;
Zは、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子であるか、またはC-Bであり;
Bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルから選択されるか、またはAと一緒にBおよびそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換された6-員縮合環系を形成する)
のヘテロアリールである。
本発明者らは、抗菌剤として特に有用な新規な芳香族アミドのクラスを見い出した。
一つの態様において、Wが、任意に置換された、5〜6-員単環式ヘテロアリールまたは9〜10-員縮合二環式ヘテロアリール基である式(I)の化合物が提供される。任意に置換された5-員単環式ヘテロアリール環が特に好ましく、それはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チフェニル(thiphenyl)、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルのリング系および例えば、ベンゾチアゾリルおよびチアゾリルピリジニルの環系のような9-員縮合二環式ヘテロアリール基を形成するために、任意に置換されたフェニルまたはピリジン環のような窒素を含む6-員ヘテロアリール基と一緒に縮合したあらゆるものを含む。
一つの態様において、Wは1または2個の置換基で任意に置換される。
XおよびYは、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子、または任意の置換基を有する炭素原子であり;
Zは、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子またはC-Bであり;
Aは、H、ハロ、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された4〜10員ヘテロサイクリルから選択されるか、またはBと一緒にAおよびそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換された6-員縮合環系を形成し;
Bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルから選択されるか、またはAと一緒にBおよびそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換された6-員縮合環系を形成し;
R3は、Ctアルキル-R4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6アリールおよび5〜6員ヘテロサイクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルは、それぞれ1個以上、好ましくは1または2個のR4基で任意に置換されていてもよく;
tは、0、1、2または3から選択される整数であり;
R5は、任意に置換され、かつC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4〜10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
R6は、それぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4〜10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
xは0または1〜2の整数である)
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグであるが、
一つの態様において、R2はハロであり、R1は水素である。
一つの態様において、R1およびR2は、それぞれハロである。
一つの態様において、R1およびR2のそれぞれは、水素である。
一つの態様において、R1および/またはR2のハロは、フルオロである。
一つの態様において、ZはC-B(ここで、BはH、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびSC1-3アルキルから選択される)である。特に好ましい態様において、Bはハロ、最も好ましくはBrである。
さらに、R3部分は、例えば、可溶化(例えば極性基)の導入およびプロドラッグ部分(スクシネートのようなエステル部分)の導入を可能にする。
R5およびR6に対するC6-10アリールおよびC1-6アルキルアリール基は、任意に置換されたフェニルおよびベンジルが特に好ましい。
特に好ましい態様において、R4はOR6またはO(C=O)R6およびそのプロドラッグ(ここで、R6は、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルおよびプロピルであり、最も好ましくはHまたはメチルである)である。
R3が、1個以上のR4基で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであるとき、それは、好ましくは、1、2、3もしくは4個のR4基またはこれらの整数の任意の2つの間の範囲である。
もう一つの態様において、式(I)の化合物のS-鏡像体またはその塩、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグが提供される。
際立って、本発明者らは、原子X、YおよびZを含む環が、ほかの耐性菌株に対しての活性を決定する重要な因子であることも見出した。
もう一つの態様において、XはN、SまたはO、好ましくはOまたはS、より好ましくはOから選択されるヘテロ原子である。
一つの態様において、ZはC-Bである。
一つの態様において、Bはハロ、好ましくはブロモである。
一つの態様において、表1中の化合物からなる群から選択される化合物またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグが提供される。
本明細書で用いられるとき、「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)またはヨウ素(ヨード)を意味する。
本明細書で用いられるとき、単独またはNH(アルキル)またはN(アルキル)2のような複合用語中のいずれかで用いられる「アルキル」の用語は、1〜3個、または必要に応じて1〜6個の炭素原子を有する、1価の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。好ましくは、C1-6アルキル基は、それぞれ、C1、C2またはC3アルキル、すなわちC1-3アルキルである。例えば、好適なアルキル基は、次のものに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、2-、3-もしくは4-メチルペンチル、2-エチルブチル、n-ヘキシルまたは2-、3-、4-もしくは5-メチルペンチルを含む。
本明細書で用いられるとき、「アリール」の用語は、C6-C10芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アルキルアリール」の用語は、例えばベンジルを含む。
好ましくは、本化合物の塩は、医薬的に許容なものであるが、非医薬的に許容な塩もまた、それらは医薬的に許容な塩の製造において中間体として役立つので、本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。
プロドラッグは、1個のアミノ酸残基、または2個以上(例えば、2、3または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシおよびカルボン酸基と共有的に結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に3文字の記号で表される20個の天然アミノ酸を含み、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルビリン(norvlin)、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、ヒドロキシ、アミンまたはカルボニル官能基により本化合物の前記置換基と共有的に結合している化合物も含む。プロドラッグは、本化合物の遊離のヒドロキシにリン-酸素結合により結合した化合物(例えば、酸、酸の塩、またはエステル)のホスフェート誘導体も含む。
その他のプロドラッグは、本化合物のヒドロキシ基またはアミン基とコハク酸、マロン酸、グルタル酸等の酸との間で、それぞれ形成されたエステルまたはペプチドを含む。
本発明は、式(I)の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象の細菌感染症を治療する方法も提供する。
本発明は、さらに、細菌感染症を治療するための式(I)の化合物を提供する。
本発明は、対象の細菌感染症の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用も提供する。
ブドウ球菌感染症は、皮膚形態における臨床的発現および皮膚組織感染症、肺感染症および心臓感染症のような組織感染症、血液、骨および骨髄、関節、胃腸管および尿生殖器管の感染症を含む。治療する状態は、例えば、傷口、創傷、縫合傷、膿痂疹、麦粒腫、おでき(boils)、癰(よう)、熱傷様皮膚症候群、爪周囲炎、皮膚炎、湿疹、侵襲的治療の前、間または後のブドウ球菌を除去するための皮膚、鼻または腸の脱コロニー形成、地域感染および院内感染(院内で起こる)の壊死性肺炎を含む肺炎、嚢胞性線維症の合併症、菌血症、敗血症、血液感染、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、胃腸炎および泌尿生殖器系感染症を含む。
生物基体は、鼻腔、皮膚、頭皮および腸のような生体の外側または内側の部分を含む。例えば、本発明の化合物は、選択的手術の前のMRSAの鼻または腸の脱コロニー形成に用いられうる。
無生物基体は、病院の表面および備品を含むが、細菌侵入または汚染を受けるあらゆる表面も含みうる。
本発明の化合物は、いずれかの好適な方法、例えば、経口で、皮下、静脈内、筋肉内または嚢内の注射もしくは注入手法(例えば、無菌の注射可能な水性または非水の溶液もしくは懸濁液として)ような非経口で投与されうる。
好ましい態様において、投与は、静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである。
「医薬的に許容な」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と共存できなければならないこと、およびその受容者に有害であってはならないことが意味される。
本発明のもう一つの観点において、式(I)の化合物をさらなる抗菌剤と共に投与することを含む細菌感染症の治療方法が提供され、ここで、式(I)の該化合物および該抗菌剤は、いずれかの順で投与され、同時または連続して投与することができる。
一般的に、式(I)の化合物は、以下の条件で、式(III)の化合物を一般式LG-C(R3)(R3')-W(ここで、WおよびR3'は前に定義されたとおりである)の化合物、具体的には、式(Ia)の化合物の製造に対しては式(IV)の化合物とカップリングすることにより製造でき、
THF中の置換メチルケトン (1.0 当量)の溶液に、テトラブチルアンモニウム トリブロマイド (1.0 当量)を加え、得られる反応混合物を2時間、還流で加熱する。反応終了後、混合物に水を加え、生成物をEtOAc (3回)中に抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(通常、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、精製されたα-ブロモケトンを、通常良好な収率で得ることができる。
氷酢酸中の置換メチルケトン (1.0 当量)の溶液を0℃に冷却し、臭素 (1.0 当量)を滴下して処理する。酢酸中のHBrの触媒量を反応混合物に加え、室温で通常10-20時間撹拌する。反応終了後、混合物を0℃に冷却し、氷冷水でクエンチ(quench)し、続いてEtOAc (3回)で抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(通常、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、精製されたα-ブロモケトンを、通常20-40% 収率で得ることができる。
THF中の置換メチルケトン (1.0 当量)および5,5-ジブロモバルビツール酸 (0.90 当量)の溶液を、還流で、通常10-20時間加熱する。反応終了後、混合物に水を加え、次いで、EtOAc (3回)で洗浄する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(通常、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、精製されたα-ブロモケトンを、通常良好な収率で得ることができる。
多くのメチルケトンは商業的に入手可能であり、前記の方法による臭素化に適している。商業的に調達される物質に加えて、さらなるメチルケトンは、次の方法により製造されうる。
α-ハロケトン R-A-C(O)-CH2-ハロ (1.0 当量)およびアミド/チオアミド誘導体 R3-CH2-C(X)NH2 (2.50 当量)の混合物を120-130℃で2-3時間加熱する。反応終了後、反応物に水を加え、EtOAcで洗浄する。合わせた有機物を集め、水および食塩水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を、通常中程度〜良好な収率で得ることができる。
アプローチ i):
酢酸中の5-H オキサゾリルまたはチアゾリル基質 (1.0 当量)の溶液 (〜5 mL/mmol)にNBSまたはNCS (1.0 当量)を加え、得られる混合物を室温で30-45分間撹拌する。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしEtOAcで抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、所望の生成物を、通常中程度の収率で得ることができる。
DCM中の5-H オキサゾール誘導体 (1.0 当量)の氷冷溶液 (〜10 mL/mmol)に、 DCM中の1M 臭素の貯蔵液 (1.0 当量)を加え、反応の進行をTLC/MSで絶えずモニタリングしながら、得られる溶液を室温で5-6時間撹拌する。出発物質の大部分が生成物に変換された後、飽和NaHCO3水溶液を加えて反応をクエンチし、続いてEtOAc (3回)で抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物を、通常良好な収率で得ることができる。
CCl4中の出発物質 (1.0 当量)の溶液に、NBS (1.0 当量)およびAIBN (0.10 当量)を加える。得られる反応混合物を80℃で5-6時間撹拌する。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルで精製し、純粋なアルキルハライドを、通常中程度の収率で得ることができる。
DMF中の適当なアルキルハライド (1.0 当量)の溶液に、K2CO3 (2.0 当量)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (1.0 当量)を加える。得られる反応混合物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌する。反応が終了(TLCでモニタリング)した後、反応混合物に氷冷水を加え、EtOAc (3回)で抽出する。合わせた有機物を1M NaOH溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を、通常中程度〜良好な収率で得ることができる。
工程 2:一般方法 Aの工程 3のようにハロゲン化
工程 3:一般方法 Aの工程 4のようにカップリング
MeOH中の対応するエステル誘導体 (1.0 当量)の氷冷溶液に、NaBH4 (3.0 当量)を少しずつ加え、得られる反応混合物を2時間還流する。反応終了(TLCでモニタリング)後、混合物に水を加え、EtOAc (3回)で抽出する。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を(良好〜優れた収率で)、通常さらなる精製の必要なしで得る。
代替方法で、工程 1の後に生成するカルボキシレートをヒドロキシに変換し、次いで、ヘテロアリールまたはA環上の置換基の官能基相互変換の間、アセテートとして保護し、次いで、ベンズアミド頭部基とカップリングの後にヒドロキシに脱保護することができる。
DCM中の1級ヒドロキシ基を有する出発物質の溶液に、イミダゾールのような適当な塩基 (1.20 当量)と活性化エステル、アルキルハライドまたは無水物のようなアシル化剤 (1.20 当量)とを加える。得られる反応混合物を室温で撹拌する。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を加え、続いてEtOAc (3回)で抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得ることができる。
あるいは、CrO3、H2SO4、アセトン(ジョーンズ試薬)のような酸化条件が、1級ヒドロキシ基を有する出発物質からのカルボキシレート形成のために用いられる。その他の適当なアシル化または酸化試薬および条件は、当業者によく知られているであろう。
化合物の幅広い多様性は、次のものに限定されないが、ハロゲン、エーテル、ケトン、カルボン酸、エステル、カルボネート、アミン、アミド、ウレア、カルバメート、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、複素環、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル鎖伸長等を含む、ヒドロキシおよびカルボキシレートの官能基相互変換により提供されうることは、当業者は理解するであろう。これらの官能基相互変換のための好適な条件は、当業者によく知られているであろう。
これらの当業者は、本明細書に記載された発明は、これらの具体的に記載された以外の変化および修飾を受けやすいことを理解するであろう。
本発明は、限定なしに、次の実施例を参照することにより、今、記載される。
式(I)の化合物は、本明細書の前に記載の一般的方法またはスキームにより、および/または以下の代表実施例を参照することによって製造される。
4-クロロフェナシル ブロマイド (1.0 g, 4.28 mmol)およびブチラミド (0.75 g, 8.56 mmol)の混合物を、3時間、110℃に加熱した。反応が終了(TLC)したら、水を加え、その混合物をEtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサンを用いる)で精製し、4-(4-クロロフェニル)-2-プロピルオキサゾール (0.70 g, 74%)を得た。
AcOH (5 mL)中の4-(4-クロロフェニル)-2-プロピルオキサゾール (0.40 g, 1.80 mmol)の溶液に、NBS (0.32 g, 1.80 mmol)を加え、得られる溶液を室温で2時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)時に、混合物を粉砕した氷に注ぎ、生成物をEtOAc (3×150 mL)中に抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサンを用いる)で精製し、5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-プロピルオキサゾール (0.30 g, 55%)を得た。
CCl4 (10 mL)中の5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-プロピルオキサゾール (0.50 g, 1.68 mmol)の溶液に、NBS (0.30 g, 1.68 mmol)およびAIBN (0.028 g, 0.17 mmol)を加えた。次いで、得られる反応混合物を、3時間、80℃に加熱した。混合物を濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、5-ブロモ-2-(1-ブロモプロピル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール (0.48 g, 76%)を得た。
DMF (10 mL)中の5-ブロモ-2-(1-ブロモプロピル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール (0.50 g, 1.31 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.55 g, 3.95 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.25 g, 1.45 mmol)を加えた。得られる反応混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この時間後、氷冷水を加え、混合物をEtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (1:3 EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.33 g, 54%)を得た。
4'-(トリフルオロメチル)フェナシル ブロマイド (1.50 g, 5.62 mmol)およびエチルマロネート モノアミド (1.84 g, 14.05 mmol)の混合物を、130℃で2時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(2% EtOAc/ヘキサン)で精製し、エチル 2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アセテート (0.73 g, 43%)を得た。
MeOH (10 mL)中のエチル 2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アセテート (0.57 g, 1.90 mmol)の氷冷溶液に、NaBH4 (0.216 g, 5.75 mmol)を少しずつ加え、得られる混合物を2時間、還流で撹拌した。反応が終了したら、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.43 g, 88%)を得、それをさらなる精製なしで次に進めた。
DCM (10 mL)中の2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.527 g, 2.05 mmol)およびEt3N (430 μL, 3.08 mmol)の氷冷溶液を、5-10分間撹拌し、続いてアセチルクロライド (175 μl, 2.46 mmol)を滴下した。室温で0.5時間撹拌後、水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテートを得、それをさらなる精製なしで次の工程に進めた。
酢酸 (10 mL)中の2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (0.66 g, 2.21 mmol)の溶液に、NBS (0.393 g, 2.21 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で、 30-45分間撹拌した。反応終了時に、反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(0.50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (0.328 g, 39%)を得た。
CCl4 (15 mL)中の2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (0.325 g, 0.86 mmol)の溶液に、NBS (0.153 g, 0.86 mmol)およびAIBN (0.015 g, 0.09 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、80℃で5-6時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1.0% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-ブロモ-2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (0.155 g, 39%)を得た。
DMF (10 mL)中の2-ブロモ-2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (0.155 g, 0.34 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.094 g, 0.68 mmol)および2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.059 g, 0.34 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この時間後、混合物を氷冷水で希釈し、EtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた 有機層を、1 M NaOH (aq)、水および食塩水で順次洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー (40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート (0.051 g, 27%)を得た。
MeOH (5 mL)中の2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート (0.05 g, 0.09 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.019 g, 0.14 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc (4×25 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し, 濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.041 g, 90%)を得た。
例えば、3-(1-(5-エチル-2-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミドもまた、同様にして製造した。その場合、アルコール保護基としてアセテートの代わりにtert-ブチルジフェニルシリル (TBDPS)官能基を用いた。TBDPS保護/脱保護に対する手順は、当該技術でよく知られている。
EtOH (10 mL)中の4-クロロフェナシル ブロマイド (0.79 g, 3.38 mmol)およびエチル-3-アミノ-3-チオオキソプロパノエート (0.50 g, 3.38 mmol)の溶液を、N2雰囲気下、2時間75℃に加熱した。反応の終了時、EtOHを蒸発させ、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)で精製し、エチル 2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.67 g, 70%)を得た。
CCl4 (10 mL)中のエチル 2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.66 g, 2.34 mmol)の溶液に、室温でNBS (0.42 g, 2.34 mmol)およびAIBN (0.038 g, 0.23 mmol)を加えた。次いで、得られる反応混合物を2時間80℃で加熱した。反応の終了後、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、いくらかの対応するジブロム化生成物と一緒に、エチル 2-ブロモ-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.80 g, 67%)を得た。粗物質は十分に純粋で、この段階でさらなる精製なしに次の工程へ進めた。
DMF (5 mL)中のエチル 2-ブロモ-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.15 g, 0.41 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.20 g, 1.45 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.071 g, 0.41 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)時、混合物に氷冷水を加えた後、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.045 g, 24%)を得た。
MeOH (10 mL)中のエチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.20 g, 0.44 mmol)の氷冷溶液に、NaBH4 (0.17 g, 4.40 mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌放置した。この時間後、真空下でMeOHを真空下で除去し、1M HCl (aq)を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し, 濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.90 g, 50%)を得た。
Boc-L-Ser-OH (5.9 g, 20 mmol)をTFA (〜8 mL, 100 mmol)中に溶解し、その溶液を室温で45分間放置しておいた。水 (25 mL)およびアセトン (5 mL)を加えた。その溶液を<5℃に冷却し、酢酸ナトリウムを注意して加え、pHを4(約8 g)に上げた。次いで、沈殿した固体の再溶解を確保するためにアセトンを加えた後、5℃より低い温度を維持しながら、水溶液としての亜硝酸ナトリウム (0.8 g)を導入した。その溶液を周囲温度に温め、4時間撹拌した。追加の亜硝酸ナトリウム(1.6 g)を、<10℃に冷却しながら加えた。次いで、溶液を周囲温度に温まるままにし、さらに16時間撹拌した後、真空下に濃縮し、粗(S)-3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を濃いシロップとして得た。これをメタノール (100 mL)中に溶解し、硫酸 (6 mL)およびでトリメチル オルソホルメート (10 mL)処理し、16時間、還流で加熱した。エステル化が終了(LC-MS)したら、混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、少量の水に懸濁し、半飽和の重炭酸ナトリウムで中和した。生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、オレンジ色の液体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20-30% EtOAc)で精製し、澄んだ油状物として(S)-3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル (2.6 g, 62%)を得た。
トリフェニルホスフィン (2.54 g, 9.7 mmol, 1.2 当量)をTHF (10 mL)中に溶解し、0℃でジエチルアゾジカルボキシレート (1.51 mL, 1.2 当量)で処理した。5分間撹拌後、THF (10 mL)中の2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (1.4 g, 8.1 mmol)、(S)-3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル (1.7 g, 8.1 mmol)およびTEA (1.1 mL, 1 当量)の溶液を加えた。反応混合物を室温に温まるままにした。40分後、追加量のトリフェニルホスフィン (0.6 当量)をTHF (3mL)中に溶解し、氷/水で冷やし、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.6 当量)で処理し、次いで、前記の主反応溶液に0℃で加えた。さらに48時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5-100%)で精製し、澄んだ油状物として(R)-3-ベンジルオキシ-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル (1.58 g, 53%)を得た。
(R)-3-ベンジルオキシ-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル (236 mg, 0.65 mmol)をTHF (20 mL)中に溶解し、20% Pd(OH)2/炭素で処理し、脱気し、1 atmで酸素雰囲気下に置いた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、澄んだ油状物として(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル (178 mg, 100%)を得た。
(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル (175 mg)および炭酸セシウム (105 mg, 0.5 当量)を、水 (4 mL)およびアセトニトリル (4 mL)中に溶解した。その溶液を3.5時間、55℃に加熱した。その溶液を凍結乾燥し、黄色の泡状固体として、(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸セシウム (230 mg, 92%)を得た。
(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシプロピオン酸セシウム (115 mg)をDMF (1 mL)中に懸濁し、2-ブロモ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン (82 mg, 1.05 当量)で処理した。その混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、澄んだガラスとして(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エチルエステル (95 mg, 73%)を得た。
(R)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 2-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エチルエステル (95 mg)およびアセトアミド (63 mg, 5 当量)をキシレン (4 mL)中に溶解した。ボロントリフルオライド ジエチルエーテレート (15 μL, 0.5 当量)を加え、混合物を還流で撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮し、水 (2 mL)とジクロロメタン (3 mL)との間で分配した。水層をEtOAc (1 mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を綿栓濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20-100% EtOAc)で精製し、オフホワイト色の固体として2,6-ジフルオロ-3-{(R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エトキシ}-ベンズアミド (19 mg, 21%)を得た。
2,6-ジフルオロ-3-{(R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エトキシ}-ベンズアミド (12 mg, 0.028 mmol)を、ジクロロメタン (250 μL)中に溶解し、ジクロロメタン (1.4 mL)中の臭素 (7.3 μL, 0.14 mmol)の溶液で処理し、16時間放置した。その溶液を5% 重炭酸ナトリウム (1 mL)および食塩水 (1 mL)で洗浄した。有機層を綿栓濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-5% MeOH)で精製し、白色の固体として(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (9 mg, 63%)を得た。
L-乳酸 (0.50 g, 5.55 mmol)を水 (1.0 mL)中に採取し、次いでCs2CO3の水溶液でpH 7に滴定した。次いで、得られる溶液を濃縮し、澄んだ油状物を得、次いで、DMF (5 mL)で希釈し、再濃縮した。残渣を再度DMF (10 mL)中に懸濁し、室温で、4-トリフルオロメチルフェナシル ブロマイド (1.63 g, 6.11 mmol)で処理した。16時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水中に懸濁し、EtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(S)-2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル 2-ヒドロキシプロピオネート (0.735 g, 48%)を得た。
氷酢酸 (5-7 mL)中の(S)-2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル 2-ヒドロキシプロピオネート (0.835 g, 3.02 mmol)の溶液に、NH4OAc (1.17 g, 15.12 mmol)を加え、得られる反応混合物を120℃で30分間撹拌した。反応の終了(TLC)時、混合物を氷冷水で希釈し、生成物をEtOAc (3×100 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(S)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.165 g, 21%)を得た。
DCM (10.0 mL)中の(S)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.165 g, 0.64 mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン (0.097 g, 0.96 mmol)およびメタンスルホニル クロライド (0.088 g, 0.77 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が終了(TLC)したら、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、(S)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート (0.196 g, 91%)を得、それをさらなら精製なしに次の工程へ進めた。
DMF (5.0 mL)中の(S)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート (0.196 g, 0.58 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.324 g, 2.34 mmol)および2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.102 g, 0.58 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、室温で10-12時間撹拌した。反応の終了(TLC)時、氷冷水を加え、混合物をEtOAc (3×75 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(R)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド (0.12 g, 50%)を得た。キラルHPLCは93.72% eeを示した。
DCM (2.0 mL)中の(R)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド (0.05 g, 0.12 mmol)の溶液に、DCM中の1M 臭素溶液 (130 μl, 0.13 mmol)を加えた。得られる溶液を室温で2時間撹拌した。この時間で、出発物質の大部分が未消費の状態だったので、さらなる1 当量の臭素溶液を4時間かけて加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌放置した後、水で希釈し、EtOAc (3×20 mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.02 g, 34%)を得た。
L-(+)-乳酸 (Aldrich, 1.0 g, 11.1 mmol)を水 (2 mL)中に溶解し、炭酸セシウムの水溶液 (8 mL中に1.98 g)でpH 7に滴定した。その溶液を濃縮し、澄んだ油状物を得、それをDMFから2回再濃縮した。残渣をDMF (10 mL)中に懸濁し、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン (2.8 g, 1.1 当量)で処理し、室温で放置した。5分後に完全な変換が観察された(LCMS)。DMFを真空下に除去し、残渣を水に懸濁した。生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10-100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、白色の固体として(S)-2-ヒドロキシプロピオン酸 2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチルエステル (2.2 g, 83%)を得た。
(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸 2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチルエステル (1.5 g)および酢酸アンモニウム (4 g)を酢酸 (15 mL)中に懸濁した。その混合物を撹拌し、還流で2時間加熱した。反応混合物を飽和Na2CO3で中和し、EtOAc (4×50 mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5-25% EtOAc)で精製し、黄色の固体として目的物(S)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エタノール (157 mg, 11%)を得た。
反応容器に(S)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エタノール (60 mg)、4-ニトロ安息香酸 (92 mg, 2 当量)、トリフェニルホスフィン (144 mg, 2 当量)およびTHF (1.5 mL)を入れた。ジエチル アゾジカルボキシレート (85 μL)を0℃で加え、混合物を室温に温まるままにした。生成物の形成が1時間後に明らかになった(LCMS)。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜15% EtOAc)で精製し、4-ニトロ安息香酸 (R)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エチルエステルを得た。その黄色の固体をアセトニトリル/メタノール (1:1, 6 mL)に懸濁した。メタノール (4 mL)中のNaOH (135 mg)の溶液を加え、その懸濁液を室温で1時間放置した後、真空下に濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 (10 mL)およびEtOAc (10 mL)に採取した。水層をEtOAc (3×10 mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5-30% EtOAc)で精製し、蝋状の固体として(R)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エタノール (26 mg, 43%)を得た。
トリフェニルホスフィン (34 mg, 1.1 当量)を乾燥THF (0.5 mL)中に溶解し、0℃でジエチルアゾジカルボキシレート (21 μL, 1.1 mmol)で処理した。5分間撹拌後、THF (1 mL)中の2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (21.6 mg, 1.05 mmol)、(R)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エタノール (26 mg, 0.12 mmol)およびTEA (16.5 μL, 1 当量)の溶液を加えた。その溶液を室温に温めた。30分後、生成物は明らかでなかった(LCMS)。さらなる量のトリフェニルホスフィン (68 mg, 2.2 当量)をTHF (0.5 mL)中に溶解し、0℃でジエチルアゾジカルボキシレート (44 μL, 2.4 mmol)で処理した。その新しいベタインを0℃で反応溶液に加え、次いで、その混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用い、シリカを通して2回洗浄した。ある程度に生成された残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30-60% EtOAc)に付し、白色の固体として2,6-ジフルオロ-3-{(S)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-オキサゾール-2-イル]-エトキシ}-ベンズアミド (26 mg, 59%)を得た。
同様にして、例えば、3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン酸から出発し、ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4,ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメートを製造した。
代表実施例 3に記載されたようにして製造された、エチル 2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート (0.50 g, 1.77 mmol)のEtOH (15 mL)溶液に、H2O (2 mL)中のKOH (0.45 g, 8.0 mmol)溶液を加え、得られる反応混合物を2時間、80℃に加熱した。反応が終了(TLC)したら、水を加え、混合物をEtOAc (2×50 mL)で洗浄した。有機層を廃棄し、6 M HClを加えることにより、水層のpHを4-5に調整した。生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)酢酸 (0.40 g, 89%)を得た。
DCM (20 mL)中の2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)酢酸 (0.20 g, 0.79 mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩 (0.097 g, 1.18 mmol)、EDCI.HCl (0.38 g, 1.97 mmol)、HOBt (0.30 g, 1.97 mmol)およびDMAP (0.48 g, 3.95 mmol)を連続して加えた。得られる反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の終了(TLC)時、水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフホワイト色の結晶固体として2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (0.14 g, 63%)を得た。
CCl4 (10 mL)中の2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (0.14 g, 0.49 mmol)の溶液に、室温でNBS (0.090 g, 0.49 mmol)およびAIBN (0.008 g, 0.05 mmol)を加えた。次いで、得られる反応混合物を80℃で30分間加熱した。反応の終了(TLC)時、溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー 9% EtOAc/ヘキサン)に付し、2-ブロモ-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (0.10 g, 56%)を得た。
DMF (5 mL)中の2-ブロモ-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (0.10 g, 0.27 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.115 g, 0.81 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.047 g, 0.27 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応の終了(TLC)後、氷冷水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた残渣をエーテルで洗浄し、3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.07 g, 57%)を得た。
トルエン (10 ml)中の4-クロロベンズアミド (0.25 g, 1.60 mmol)の溶液に、クロロカルボニルスルフェニル クロライド (0.70 ml, 8.03 mmol)を加えた。得られる反応混合物を3時間、80℃に加熱する。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中に再懸濁し、水で2回、5% NaHCO3で2回、水で再度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮し、粗生成物 (粗収量 0.520 g)を得、それをさらなる精製なしに次の工程へ進めた。
n-ドデカン (0.80 ml)中の5-(4-クロロフェニル)-[1,3,4]オキサチアゾール-2-オン (0.60 g, 2.80 mmol)の溶液に、エチル シアノホルメート (1.10 ml, 11.20 mmol)を加えた。得られる反応混合物を150℃で20時間還流した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、氷冷水を加え、その混合物をエチル アセテート (3×75 ml)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物 (0.23 g, 30%)を得た。
EtOH中のエチル 3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボキシレート (1.0 当量)の溶液に、NaOH (3.0 当量)の水溶液を加え、得られる溶液を1時間、還流加熱した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、水を加え、その混合物をEtOAc (3回)で洗浄した。有機層を廃棄し、水性画分を6N HClで、注意してpH 5に酸性化した後、EtOAc (3回)洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
DMF中の3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボン酸 (1.0 当量)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.10 当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.50 当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.0 当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (1.0 当量)および触媒量のトリエチルアミンを加えた。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時間後、混合物を氷冷水で希釈し、 EtOAcで3回洗浄した。合わせた有機層を冷水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得た。
THF中のワインレブ アミド (1.0 当量)の溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウム ブロマイド (2.0 当量)で処理した。得られる反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、続いてEtOAc (3回)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10-20% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得た。
トルエン中の1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]エタノール (1.0 当量)の溶液に、PBr3 (1.50 当量)を加え、得られる反応混合物を30分間、還流で加熱した。反応の終了時、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に再懸濁し、EtOAc (3回)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、5-(1-ブロモエチル)-3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアゾールを得た。
代表実施例 1の工程 4に対して記載された方法に従って、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミドを、5-(1-ブロモエチル)-3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアゾールでアルキル化した。
同様にして、例えば、3-(1-(4-ブロモチアゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (市販の2,4-ジブロモチアゾールとDMFからn-ブチルリチウム-介在リチウム/ハロゲン交換により順に製造された、4-ブロモチアゾール-2-カルバルデヒドから工程 6-8により)を製造した。
THF (10.0 mL)中の(R)-メチル 3-(ベンジルオキシ)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノエート (1.0 g, 2.73 mmol, 代表実施例 4に記載されたようにして製造)の溶液に、水酸化リチウム (0.57 g, 13.68 mmol)の水溶液を加えた。得られる反応混合物を、室温で3時間撹拌した。 反応が終了(TLC)したとき、水 (50 mL)を加え、混合物をEtOAc (2×50 mL)で洗浄した。有機層を廃棄し、水層を2 M HClを用いてpH 4に調整した。生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をn-ペンタン/エーテルで摩砕し、(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸 (0.95 g, 98%)を得た。
DCM中の(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸 (1.0 g, 2.84 mmol)の氷冷溶液に、オキサリルクロライド (1.2 mL, 14.23 mmol)を加えた。反応混合物を室温に温まるままにし、触媒量のDMFを加えた。反応が終了(メタノールの添加でのTLC)したとき、混合物を窒素下、減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで次の工程に適した、粗(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイルクロライド(1.0 g)を得た。
DCM中の(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイルクロライドの氷冷溶液に、3-アミノ-2,5-ジクロロピリジン (0.42 g, 2.55 mmol)およびトリエチルアミン (1.97 mL, 14.23 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了(TLC)後、 水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(R)-3-(3-(ベンジルオキシ)-1-(2,5-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.50 g, 36%)を得た。
アセトニトリル (10.0 mL)とDMF (5.0 mL)の氷冷溶液に、オキサリルクロライド (0.47 mL, 5.03 mmol)を加えた。得られる混合物をその温度で10分間撹拌し、続いて、アセトニトリル (10.0 mL)中の(R)-3-(3-(ベンジルオキシ)-1-(2,5-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.50 g, 1.0 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この時間後、水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(2,5-ジクロロピリジン-3-イル)プロパンアミド (0.40 g, 83%)を得た。
トルエン (50 mL)中の(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(2,5-ジクロロピリジン-3-イル)プロパンアミド (0.70 g, 1.46 mmol)の溶液に、P2S5 (1.29 g, 2.92 mmol)を加えた。得られる反応混合物を還流で1時間加熱した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、減圧下にトルエンを蒸発させ、水を加えた。生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(R)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル (0.24 g, 36%)を得た。
硫酸 (1.5 mL)中の(R)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル (0.24 g, 0.52 mmol)の溶液を、60℃で加熱した。30分後、粉砕した氷で反応をクエンチし、1.0 M NaOH (aq)で中和し、生成物をEtOAc (3×25 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70% EtOAc/ヘキサン)、次いで分取TLCで精製し、(R)-3-(1-(6-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.03 g, 15%)を得た。
25% アンモニア水 (25 mL)中の2-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン (10.0 g, 97.95 mmol)の溶液を、封管中、室温で16時間撹拌した。反応の終了後、混合物を減圧下に濃縮した。粘性の生成物をジクロロメタンで摩砕し、白色の固体として3,4-ジヒドロキシブタンアミド (12.0 g, 95%)を得た。
アセトン (10 mL)中の3,4-ジヒドロキシブタンアミド (0.50 g, 4.19 mmol)の溶液に、2,2-ジメトキシプロパン (1.0 mL, 8.38 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 (0.036 g, 0.20 mmol)を加えた。得られる反応混合物を還流で30分間加熱し、次いで、室温で16時間撹拌し放置した。この時間後、炭酸ナトリウム (1.0 g, 9.40 mmol)を加え、混合物を再度1時間撹拌した。メタノール (5 mL)を加え、混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、オフホワイト色の固体として2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)アセトアミド (0.50 g, 38%)を得た。
4'-(トリフルオロメチル)フェナシルブロマイド (8.06 g, 30.18 mmol)および2-(2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-イル)アセトアミド (12.0 g, 75.45 mmol)の混合物を130℃で2.5時間加熱した。反応の終了後、混合物を冷却し、水 (200 mL)で希釈し、エチルアセテート (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-[(2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール (1.50 g, 15%)を得た。シリカのさらなる溶出(50% EtOAc/ヘキサン)により、目的物3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジオール (2.40 g, 28%)を得た。
DCM (15 mL)中の3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジオール (0.50 g, 1.74 mmol)およびEt3N (0.29 mL, 2.08 mmol)の氷冷溶液を5-10分間撹拌し、次いで、アセチルクロライド (0.18 mL, 2.61 mmol)を滴下して処理した。次いで、反応混合物を室温で30-45分間撹拌した。反応の終了(TLC)後、水を加え、反応混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-ヒドロキシ-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピル アセテート (0.25 g, 44%)を得た。
DCM (10 mL)中の2-ヒドロキシ-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピル アセテート (0.25 g, 0.75 mmol)およびEt3N (0.08 mL, 1.12 mmol)の氷冷溶液を5-10分間撹拌し、続いてアセチルクロライド (0.21 mL, 1.51 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30-45分間撹拌した。反応の終了(TLC)後、水を加え、反応混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた 有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.18 g, 64%)を得た。
酢酸 (5 mL)中の3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.18 g, 0.48 mmol)の溶液に、NBS (0.08 g, 0.48 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の終了(TLC)後、混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、EtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.13 g, 59%)を得た。
CCl4 (5.0 mL)中の3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.17 g, 0.37 mmol)の溶液に、NBS (0.07 g, 0.37 mmol)およびAIBN (0.006 g, 0.03 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。この時間後、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-ブロモ-3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.06 g, 32%)を得た。
DMF (5 mL)中の3-ブロモ-3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.40 g, 0.75 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.31 g, 2.25 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.13 g, 0.75 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。この時間後、反応混合物を氷冷水およびEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.09 g, 19%)を得た。
MeOH (5 mL)中の3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1,2-ジイル ジアセテート (0.09 g, 0.14 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.060 g, 0.43 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を水で希釈し、EtOAc (3×25 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.013 g, 17%)を得た。
DCM (20 mL)中の2-(ベンジルオキシメチル)-5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール (1.5g, 3.63 mmol, 2-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンおよび2-ベンジルオキシアセトアミドから一般的方法Aの工程1および2に対して記載された類似の方法で製造)の溶液に、メタンスルホン酸 (4.7mL, 72.78 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加え、混合物をEtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール (0.80g, 68%)を得た。
DCM (20.0 mL)中の(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール (0.80g, 2.48 mmol)の溶液に、ピリジニウム クロロクロメート (1.33 g, 6.20 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で6時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水に再懸濁し、EtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(6% EtOAc/ヘキサン)で精製し、5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド (0.60g, 76%)を得た。
脱塩水 (5.0 mL)中の5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド (0.10g, 0.31 mmol) の溶液に、アリルブロマイド (0.076g, 0.62 mmol)およびインジウム (0.072 g, 0.62 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物をpH〜1-2に1N HClで酸性にし、次いで、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エン-1-オール (0.10 g)を得た。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に直接用いた。
DCM中の1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エン-1-オール (0.10 g, 0.27 mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロライド (0.042mL, 0.55 mmol)およびトリエチルアミン (0.19 mL, 1.38 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応が終了(TLCでモニタリング)したら、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エニル メタンスルホネート (0.10 g)を得た。その生成物を、さらなる精製なしに次の工程に直接用いた。
DMF (5.0 mL)中の1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エニル メタンスルホネート (0.10 g, 0.22 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.094 g, 0.68 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.039 g, 0.22 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2下、室温で6時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)時、氷冷水を加え、反応混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を1M NaOH溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エニルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.060 g, 52%)を得た。
アセトン (10.0 mL)中の3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エニルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.025 g, 0.04 mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン N-オキサイド (0.028 g, 0.24 mmol)、四酸化オスミウム (0.90 mL, 0.08 mmol)および水 (1 mL)を加えた。得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が終了(TLCでモニタリング)したら、混合物を氷冷水で希釈し、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、鏡像体の2つのジアステレオマー対の混合物として3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.013 g, 49%)を得た。
MeOH (15 mL)中の2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート (1.0g, 2.64 mmol, 代表実施例2に記載されたようにして製造)の溶液に、K2CO3 (1.1g, 7.93 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc (4×25 mL) で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.80 g, 90%)を得た。
DCM (10.0 mL)中の2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エタノール (0.80 g, 2.38 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.66 mL, 4.76 mmol)およびメタンスルホニルクロライド (0.28 mL, 3.57 mmol)を加えた。1時間撹拌後、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート (0.90 g, 92%)を得た。
THF (10.0 mL)中の2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート (0.90 g, 2.17 mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム (鉱油中60%, 0.22g, 5.43 mmol)を少しずつ加えた。得られる混合物を室温で30分間撹拌し、続いてTHF (5.0 mL)中のジエチルマロネート (0.83 mL, 5.43 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱した。水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(6% EtOAc/ヘキサン)で精製し、ジエチル 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)マロネート (0.75 g, 75%)を得た。
メタノール (25.0 mL)中のジエチル 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)マロネート (1.3g, 2.71 mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (1.02g, 27.18 mmol)を少しずつ加えた。得られる反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を氷冷水で希釈し、EtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層 を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジオール (0.80g, 80%)を得た。
DCM (15.0 mL)中の 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジオール (0.80 g, 2.02 mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン (0.56 mL, 4.05 mmol)およびアセチルクロライド (0.22 mL, 3.03 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.65 g, 67%)を得た。
四塩化炭素 (15.0 mL)中の2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.65 g, 1.36 mmol)の溶液に、NBS (0.24 g, 1.36 mmol)およびAIBN (0.022 g, 0.13 mmol)を加えた。混合物を還流で16時間加熱した。反応が終了(TLC)したら、水を加え、生成物をEtOAc (3×100 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-(2-ブロモ-2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.75 g)を得た。
DMF (10 mL)中の2-(2-ブロモ-2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.80 g, 1.43 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.40 g, 2.86 mmol)、続いて2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.25 g, 1.43 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、N2下、室温で4時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、氷冷水を加え、生成物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.55 g, 59%)を得た。
MeOH (5 mL)中の2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート (0.11g, 0.16 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.58 g, 0.42 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了(TLC)後、混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.020 g, 21%)を得た。
トルエン中の3-[1-[5-ブロモ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-プロポキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド (1.0 当量)の溶液に、PBr3 (1.50 当量)を加え、得られる反応混合物を還流で30分間加熱した。反応の終了時に、溶媒を蒸発させ、水を加え、生成物をEtOAc (×3 )中に抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、次の工程での使用に適した3-(3-ブロモ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミドを得た。
THF (10.0 mL)中の3-(3-ブロモ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.10 g, 0.17 mmol)の氷冷溶液に、ジメチルアミン (THF中2M, 0.17 mL, 0.34 mmol)を加えた。得られる溶液を室温で一晩撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。水を加え、生成物をEtOAc (3×100 mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで沈殿させ、3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (30 mg, 32%)を得た。
DCM (10 mL)中の3-(1-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.06 g, 0.13 mmol)の氷冷溶液に、Et3N (0.04 mL, 0.26 mmol)、続いてメタンスルホニル クロライド (0.015 mL, 0.20 mmol)を加え、得られる反応混合物を30分間撹拌した。反応の終了(TLC)後、水を加え、生成物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をn-ペンタンで沈殿させて、2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート(0.064 g, 91%)を得た。
m.p. 163℃
経路 B(i)に対する上記の一般的手順
実施例 2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 3-(メチルスルホニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートおよび2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル モルホリン-4-カルボキシレートを、関連する市販のカルバモイル クロライドを用いて、アルコールから直接製造した。
アセトン (5 mL)中の3-(1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.10 g, 0.23 mmol)の氷冷溶液に、ジョーンズ試薬 (0.30 mL)を加え、混合物を0℃で5分間、室温で16時間撹拌した。[ジョーンズ試薬は、CrO3 (0.50 g)をH2O (0.80 mL)中に採取し、その溶液を0℃に冷却し、H2SO4 (0.40 mL)を滴下し、得られる混合物に水を加えて1.60 mLにすることにより調製した] 反応の終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生成物をEtOAC (3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、所望のカルボン酸生成物 (0.002 g, 2%)を得た。
DCM (10 mL)中の粗2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)酢酸 (0.15 g)の溶液に、メチルアミン塩酸塩 (0.05 g, 0.68 mmol)、EDCI.HCl (0.13 g 0.68 mmol)、HOBt (0.10 g, 0.68 mmol)およびDMAP (0.13, 1.01 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、水を加え、反応混合物をEtOAc (3×100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(45% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-(1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.011 g, 8%)を得た。
アセトニトリル (5.0 mL)中の3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.035 g, 0.06 mmol)の溶液に、Ag2O (0.074 g, 0.31 mmol)およびMeI (68 μl, 1.08 mmol)を加えた。得られる溶液を室温で一晩撹拌した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を濾過し、水で希釈した。混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、白色の固体として所望のエーテル体 (0.009 g, 26%)を得た。
同様にして、例えば3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メトキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミドを製造した。
DCM (10 mL)中の前記アルコール体 (0.10 g, 0.19 mmol)の氷冷溶液に、エチル ジアゾアセテート (0.067 g, 0.59 mmol)およびBF3.OEt2 (48 μL, 0.38 mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で4時間撹拌放置した。この時間後、水を加え、混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望のエーテル体、エチル 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)アセテート (0.04 g, 34%)を得た。
DCM (10 mL)中の3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (0.10 g, 0.19 mmol)の溶液に、テトラゾール (0.208 mL, 2.36 mmol)およびジアリル N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト (0.175 mL, 0.66 mmol)を加え、得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時間後、得られるジアリル 2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ホスファイトの溶液を、さらなる精製なしに次の工程へ進めた。
DCM中のジアリル 2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ホスファイトの溶液を0℃に冷却し、t-ブチルパーオキサイド (6M溶液, 0.060mL, 0.38 mmol)で処理し、次いで16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を濃縮し、水中に再懸濁し、EtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をHPLCで精製し、ジアリル 2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ホスフェート (0.040g, 34%)を得た。
DCM (15.0 mL)中のジアリル 2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ホスフェート (0.092g, 0.13 mmol)の冷溶液に、水素化n-トリブチルスズ (0.037 mL, 0.13 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド (0.005g, 0.006 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。この時間後、水を加え、反応混合物をEtOAc (3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗残渣をHPLCで精製し、[2-[5-ブロモ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール-2-イル]-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロ-フェノキシ)エチル] ジハイドロジェン ホスフェート (0.006g, 7%)を得た。
このタイプのカルボン酸は、アミド形成を達成するために、既に記載された条件を用いて、適当なアミンと縮合させることができることは、当業者に理解されるであろう。
トルエン中のエチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アセテート (1.0 当量)の溶液に、アセトアミドキシム (2.0 当量)およびK2CO3 (5.0 当量)を加え、得られる反応混合物を還流で一晩加熱した。反応の完了(TLCでモニタリング)後、水を加え、混合物をEtOAc (3回)で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、2,6-ジフルオロ-3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)ベンズアミドを得た。
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (80 mg, 0.14 mmol, 代表実施例 6に記載された手順で製造)をTHF (15 mL)中に溶解し、10% Pd/C (15 mg)で処理した。混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下に置いた。反応が終了したら、混合物をセライトにより濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc中に再溶解し、希1M HCl (3回)で洗浄し、次いで水層をNaOHの添加でpH 9に調整した。生成物をEtOAc (3回)中に抽出し、真空下に濃縮した。残渣を2 M HClで洗浄し、凍結乾燥して、白色の塩酸塩として3-(2-アミノ-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (38 mg, 61%)を得た。
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (94 mg, 0.17 mmol)を上記のように水素化分解し、濾過した。濾液にトリエチルアミン (40 μL, 0.29 mmol)およびエチルイソシアネート (15 μL, 0.19 mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、1M HClおよび食塩水で洗浄し、分離した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(25-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体として3-(2-(3-エチルウレイド)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (56 mg, 77%)を得た。
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (94 mg, 0.17 mmol)を、前記のように水素化分解して濾過した。濾液にトリエチルアミン (50 μL, 0.36 mmol)およびメタンスルホニルクロライド (20 μL, 0.26 mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、1M HClおよび食塩水で洗浄し、分離した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体として2,6-ジフルオロ-3-(2-(メチルスルホンアミド)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド (62 mg, 73%)を得た。
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (103 mg, 0.18 mmol)を前記のように水素化分解して濾過した。濾液にトリエチルアミン (50 μL, 0.36 mmol)および無水酢酸 (20 μL, 0.21 mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、1M HClおよび食塩水で洗浄し、分離した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体として3-(2-アセトアミド-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド (55 mg, 64%)を得た。
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (85 mg, 0.15 mmol)を前記のように水素化分解し濾過した。濾液にトリエチルアミン (40 μL, 0.29 mmol)およびメチル クロロホルメート (15 μL, 0.19 mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、1M HClおよび食塩水で洗浄し、分離した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体としてメチル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート (56 mg, 76%)を得た。
前の実施例の不飽和生成物を、続いて、既知の方法を用いて還元し、対応する飽和類似物を得ることができることは当業者に明らかであろう。この手順の実施例は次のとおりである。
化合物 3-(1-(5-ブロモ-6-エトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミドおよび3-(1-(6-エトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミドを、アセチルクロライドの代わりにプロピオニルクロライドを用いて、3-[(6-エトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドの製造に対してJ Med Chem 2010, 53, 3927-3936に記載されている方法と類似して製造した。
本発明の代表化合物の化合物 38を分離するために用いたキラルHPLC条件は、以下のとおりである:
分取方法:
カラム: CHIRALPAK(登録商標) AD-H, (250×30) mm, 5μm
移動相: n-ヘキサン:EtOH:MeOH (80:10:10 v/v/v)
流速: 40 ml/分
検出: UV 265 nm
温度: 25℃
希釈液: 移動相
供給濃度: 9.0 mg/ml
注入量: 7 ml (カラムの上に: 63 mg)
カラム: CHIRALPAK(登録商標) IA (250×4.6) mm, 5μm
移動相: n-ヘキサン:EtOH (80:20 v/v)
流速: 1.0 ml/分
検出: DAD 265 nm
温度: 25℃
異性体-A (化合物 38A): 9.20 分 (異性体純度 99.30%)
次のような絶対配置を有する異性体-B (化合物 38B): 9.90 分 (異性体純度 99.60%)は、生物学的データに基づいて活性な鏡像体であると決定された:
化合物の溶解度は次のような比濁法を用いて測定することができる。化合物の一連の2倍希釈が純粋なジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製された。マイクロタイターアッセイプレート中、5μlの試料を、100mM クエン酸緩衝液(pH 4)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH 7.4)または炭酸-重炭酸緩衝液(pH 9)の95 μl 容積中で 20倍に希釈し、室温で24時間平衡に達するようにした。プレートのそれぞれのウエル内の吸光度は、分光光度法で、620 nmの波長で読み取られた。最大の水溶解度レベルが達せられると沈殿が形成する。引用される値は、化合物が溶液状態にある、すなわち測定可能な沈殿が存在しない最大の濃度である。
本化合物のインビボおよびインビトロの生物活性は、次の手順を用いて測定されうる。
化合物は、液体または固体培地での感受性試験によって抗菌活性試験が行われる。それぞれの菌株に対する化合物の最小阻止濃度(MIC)が、臨床検査標準協議会、昔は米国臨床検査標準委員会のガイドライン(Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute)による微量液体希釈法または寒天希釈法によって測定される。試験された細菌株は、S.aureus (黄色ブドウ球菌 (分離株ID ATCC 29213))およびこの分離株のFtsZ変異体 (FtsZ-G196A 黄色ブドウ球菌 (分離株ID GG/190723/sa/1.2))を含む。化合物のMICは、次の活性範囲、「A」活性 ≦0.25μg/mL;「B」活性 >0.25μg/mL − 1.0μg/mL;「C」活性 >1.0μg/mL − 16μg/mL;「D」活性 >16μg/mLおよびND =測定されない、で測定された。選択された化合物のS.aureusに対する抗菌活性の範囲が、表 2に示される。括弧付き記載事項は鏡像体およびそれらの活性を示す。
表 6の選択された比較化合物 A-Nおよび本発明の化合物の薬物動態プロファイルは、3 mg/kgの用量で化合物を単回静注または経口投与後のLC/MS/MSによる血漿中の化合物濃度を測定することにより決定した。記載された濃度は、各時間での3匹の動物からの平均血漿濃度である。静注投与製剤は、尾部静脈を通して単回注射として投与された。経口投与製剤は、経口強制ニードル(oral gavage needle)により動物に投与された。両方の場合、投与容積は5.0 mL/kgであった。血液は、眼窩後方の集網(plexus)に導入されたキャピラリーにより麻酔されたマウスから集められた。集められた血液は、血漿を得るために遠心分離され、化合物は、LC/MS/MSにより化合物濃度を測定する前にメタノール中に抽出された。その結果が、図 1においてグラフで、表 6においてAUCおよびCLパラメータで示される。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグ:
Wは、任意に置換されたC6-10-員の単環式もしくは縮合二環式のアリール基、または任意に置換された5-10-員の単環式もしくは縮合二環式のヘテロアリール基であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロまたはHから選択され;
R3は、Ctアルキル-R4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6アリールおよび5-6員ヘテロサイクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルは、それぞれ1個以上のR4基で任意に置換されていてもよく;
tは、0、1、2および3から選択される整数であり;;
R3'はHであり;
R4は、R5、OR6、(C=O)R6、O(C=O)R6、C(=O)OR6、N(R6)2、NR6C(=O)R5、C(=O)N(R6)2、NR6C(=O)OR5、OC(=O)N(R6)2、C(=O)N-NC(=O)R5、NHC(=O)NHC1-6アルキル、NHS(O)xR5、S(O)xR5、OS(O)xR5、OP(=O)(OR6)2およびP(=O)(OR6)2からなる群から選択され;
R5は、任意に置換され、かつC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4-10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
R6は、それぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4-10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、OR7、オキソ、(C=O)R7、O(C=O)R7、C(=O)OR7、N(R7)2、NR7C(=O)R7、C(=O)N(R7)2、NR7C(=O)OR7、OC(=O)N(R7)2、C(=O)N-NC(=O)R7、S(O)xR7、OS(O)xR7、OP(=O)(OR7)2およびP(=O)(OR7)2からなる群から独立して選択される1個以上の任意の置換基でさらに任意に置換されていてもよく、ここで、R7はそれぞれ独立して、H、C1-3アルキルおよびC2-3アルケニルからから選択され;
xは0または1〜2の整数である)
但し、3[1-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-エトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドまたは3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-エトキシ}-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドではない化合物。 - Wが任意に置換された5〜6-員の単環式ヘテロアリールまたは9〜10-員の縮合二環式ヘテロアリール基である請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia):
XおよびYは、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子、または任意の置換基を有する炭素原子であり;
Zは、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子またはC-Bであり;
Aは、H、ハロ、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された4〜10員ヘテロサイクリルから選択されるか、またはBと一緒にAおよびそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換された6-員縮合環系を形成し;
Bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルから選択されるか、またはAと一緒にBおよびそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換された6-員縮合環系を形成し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロまたはHから選択され;
R3は、Ctアルキル-R4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6アリールおよび5-6員ヘテロサイクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルは、それぞれ1個以上のR4基で任意に置換されていてもよく;
tは、0、1、2または3から選択される整数であり;
R4は、R5、OR6、(C=O)R6、O(C=O)R6、C(=O)OR6、N(R6)2、NR6C(=O)R5、C(=O)N(R6)2、NR6C(=O)OR5、OC(=O)N(R6)2、C(=O)N-NC(=O)R5、NHC(=O)NHC1-6アルキル、NHS(O)xR5、S(O)xR5、OS(O)xR5、OP(=O)(OR6)2、P(=O)(OR6)2およびそのプロドラッグからなる群から選択され;
R5は、任意に置換され、かつC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4〜10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
R6は、それぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C1-6アルキルアリール、4〜10員ヘテロサイクリルおよびC1-6アルキルヘテロサイクリルから選択され;
ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、OR7、オキソ、(C=O)R7、O(C=O)R7、C(=O)OR7、N(R7)2、NR7C(=O)R7、C(=O)N(R7)2、NR7C(=O)OR7、OC(=O)N(R7)2、C(=O)N-NC(=O)R7、S(O)xR7、OS(O)xR7、OP(=O)(OR7)2およびP(=O)(OR7)2からなる群から独立して選択される1個以上の任意の置換基でさらに任意に置換されていてもよく、ここで、R7はそれぞれ独立して、HおよびC1-3アルキルから選択され;
xは0または1〜2の整数である)
の請求項1に記載の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグ。 - Aが、任意に置換されたC6アリール、またはO、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が、Ctアルキル-R4、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルから選択され、ここで、アルキルおよびアルケニル基はそれぞれ、1個以上のR4基で任意に置換されていてもよく、tは0、1、2および3から選択される整数である請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がCtアルキル-R4であり、tが1、2または3である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が、OR6、(C=O)R6、O(C=O)R6、C(=O)OR6、N(R6)2、NR6C(=O)R5、C(=O)N(R6)2、NR6C(=O)OR5、OC(=O)N(R6)2、C(=O)N-NC(=O)R5、NHC(=O)NHC1-6アルキル、NHS(O)xR5、S(O)xR5、OS(O)xR5、OP(=O)(OR6)2およびP(=O)(OR6)2(ここで、R5およびR6は、請求項1で定義されたとおりである)から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物が、ラセミ、単一の鏡像体またはそれらの混合物の形態にある、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物が、
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-ブロモチアゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(2'-メトキシ-[4,5'-ビチアゾール]-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(S)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アセテート;
3-(1-(5-アリル-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-フェニル-5-プロピルオキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-アリル-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)酢酸;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(2'-エトキシ-[4,5'-ビチアゾール]-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-メトキシフェニル)-5-プロピルオキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-アリル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-プロピルオキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(5-プロピル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-アリル-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)ブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-ブロモ-5-クロロチアゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-6-エトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-プロピルオキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-アリル-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)ブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(6-エトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-プロピルオキサゾール-2-イル)ブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-2'-メトキシ-[4,5'-ビチアゾール]-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(S)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-アミノ-1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート;
3-(1-(5-クロロ-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エチル メタンスルホネート;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル カルバメート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)酢酸;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-クロロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル エチル スクシネート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)アセテート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)エチル 2-(メチルアミノ)アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 2-(メチルアミノ)アセテート;
2-(5-アリル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノエート;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(5-プロピル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート;
3-(1-(5-アリル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(5-プロピル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 2-(1H-ピロール-1-イル)アセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ブタノエート;
アリル (2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル) スクシネート;
ジアリル (2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル) ホスフェート;
3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-ヒドロキシプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
4-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)-4-オキソブタン酸;
アリル (2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル) ハイドロジェン ホスフェート;
2-(5-ブロモ-4-(4-シアノフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸;
2-(5-ブロモ-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-シアノフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ジハイドロジェン ホスフェート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)酢酸;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)-3-オキソプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
4-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)ブチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
4-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)ブタン酸;
3-(4-(2-アセチルヒドラジニル)-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-オキソブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(3-アミノ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(3-アミノ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-オキソプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-((5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)(ピリジン-3-イル)メトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(3-(2-アセチルヒドラジニル)-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-オキソプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(4-アミノ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-オキソブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-((1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アリル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メトキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-((1-(5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エン-1-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-((1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ブテ-3-エン-1-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ジメチルカルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R,S)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(S,R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(S,S)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R,R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-ヒドロキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチルカルバメート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(3-ヒドロキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
ジエチル 2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)マロネート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(1-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル)オキサゾール-2-イル)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)オキサゾール-4-イル)プロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-((1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ペンテ-4-エン-1-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-イル)アセテート;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-イル)酢酸;
3-((1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)アセテート;
2-(5-ブロモ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)酢酸;
2-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ピペラジン-1-カルボキシレート;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2-(5-ブロモ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
エチル 2-(((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセテート;
メチル 3-(((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート;
2-(((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸;
3-(((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸;
2-(5-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル tert-ブチルエタン-1,2-ジイルジカルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-アミノエチル)カルバメート;
tert-ブチル (2-(((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2-フルオロフェノキシ)エチル アセテート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2-フルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル モルホリン-4-カルボキシレート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-ヒドロキシエチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (ピリジン-2-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (ピリジン-3-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 3-(メチルスルホニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ピリジン-3-イルカルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)カルバメート;
2-((((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピリジン 1-オキサイド;
3-((((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピリジン 1-オキサイド;
4-((((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピリジン 1-オキサイド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ピリジン-4-イルカルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 1H-テトラゾール-5-イルカルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル 4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)カルバメート;
エチル 2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキサゾール-2-イル)アセテート;
(R)-4-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)-4-オキソブタン酸;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチル(ピリジン-3-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
3-(1-(5-ブロモ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチル(ピリジン-2-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチル(ピラジン-2-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル メチル(ピリミジン-4-イルメチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((4-(2-メトキシエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル ((3-メチルピリジン-4-イル)メチル)カルバメート;
2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル (2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート;
2,6-ジフルオロ-3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1,2-ジイルジアセテート;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-プロピルオキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(6-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(S)-3-(1-(5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-シアノチオフェン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-クロロ-2-メチルフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(6-クロロピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(チオフェン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
メチル 4-(5-ブロモ-2-(1-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシエチル)オキサゾール-4-イル)ベンゾエート;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(チアゾール-5-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(6-シアノピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(5-クロロチオフェン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
4-(5-ブロモ-2-(1-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシエチル)オキサゾール-4-イル)安息香酸;
4-(5-ブロモ-2-(1-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシエチル)オキサゾール-4-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-ブロモオキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(3-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(5-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(5-メトキシピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メトキシフェネチル)チアゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
4-(2-(5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エトキシ)-4-オキソブタン酸;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(6-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-(1-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシエチル)-4-(4-クロロフェニル)チアゾール 3-オキサイド;
(S)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-シクロプロピル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(5-(メチルチオ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-6-(メチルチオ)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(5-(メチルチオ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-エチルオキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
ベンジル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート;
3-(1-(5-ブチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(1-(4-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
ベンジル (2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)カルバメート;
3-(2-アミノ-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-アセチアミド-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-アセトアミド-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-(メチルスルホンアミド)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(メチルスルホンアミド)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-(3-エチルウレイド)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
メチル (2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)カルバメート;
メチル (2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)カルバメート;
3-(2-ベンズアミド-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-アミノ-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-エチルウレイド)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(2-ベンズアミド-1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
N-(2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エチル)ピコリンアミド;
N-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)ニコチンアミド;
N-(2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)ピコリンアミド;
3-((1R,2R)-1-(5-ブロモ-4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)-2-フルオロベンズアミド;
3-((1R,2S)-1-(5-ブロモ-4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
3-(1-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
4-((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(R)-3-(1-(5-エチル-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(5-(メトキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)エトキシ)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(2-(4-メトキシフェニル)-5-ビニルオキサゾール-4-イル)エトキシ)ベンズアミド;
3-(1-(5-エチル-2-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド;
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1-(3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エトキシ)ベンズアミド; および
4-((2-(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェノキシ)エチル)カルバモイル)安息香酸;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、ラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイドもしくはプロドラッグ。 - 請求項1〜10のいずれか1つで定義された化合物、またはその医薬的に許容な塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含む、対象の細菌感染症を治療する方法。
- 前記化合物がもう1つの抗菌剤との組合せで投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記投与が静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである、請求項11または請求項12に記載の方法。
- 細菌感染症の治療のための、請求項1〜10のいずれか1つで定義された化合物、またはその医薬的に許容な塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグ。
- 対象の細菌感染症の治療用医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1つで定義された化合物、またはその医薬的に許容な塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグの使用。
- 請求項1〜10のいずれか1つで定義された化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物、N-オキサイド、医薬的に許容な誘導体もしくはプロドラッグを含む組成物。
- 前記組成物が静脈内投与または経口投与に適合した医薬組成物である、請求項15に記載の組成物。
- 細菌侵入の対象である生物または無生物の基体に、請求項1〜10のいずれか1つで定義された化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、水和物、溶媒和物もしくはN-オキサイドを適用することを含む、前記基体を殺菌する方法。
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