JP2005501834A5

JP2005501834A5 -

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Publication number: JP2005501834A5
Application number: JP2003517022A
Authority: JP
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2006-01-12

Description

ＷがＮを表し、かつＸがＯＨを表す式(Ｉ)の化合物は、別の互変異性体の式(Ia)：

の形態で存在し得ることが認識される。

類似の互変異性体の構造はまた、ＴがＮを表し、かつＸがＯＨを表す式(Ｉ)の化合物；またはＵがＮを表し、かつＹがＯＨを表す化合物において存在する。全ての可能な式(Ｉ)の化合物の互変異性体、およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。

より特定的には、ＣＮＳ疾患に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトにおいて、ＣＮＳ疾患を処置するまたはそのリスクを減少させる方法であって、該ヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

１つの具体的態様において、Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３を表す。
１つの具体的態様において、それぞれのＲ^４は、ＨまたはＦを表す。
別の具体的態様において、Ｔ、Ｕ、およびＷのうちの１つはＮを表し、他の２つは、独立に、ＣＨまたはＣＦを表す。特定の具体的態様において、ＷはＮを表し、ＴとＵは、それぞれＣＨを表す。

本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸と形成される塩を含む。このような酸付加塩は、薬学的に許容されない塩は問題の化合物の製造および精製に有用であり得るが、一般的には薬学的に許容される。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｘは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＲ^９、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＨＯを表し；
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、１個以上のフッ素原子もしくは１個のＯＨによって、さらに置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＨＯを表し；
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、１個以上のフッ素原子によって、さらに置換されており；
Ｔ、Ｕ、およびＷのうちの１つは、Ｎを表し、その他の２つは、独立に、ＣＲ^４を表し；ここで、それぞれのＲ^４は、独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ_３を表し；
Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)_ｎを表し；
ｎは、０、１、または２の整数を表し；
Ｑは、ＣＨ_２、または(ＣＨ_２)_２を表し；
Ｒ^１は、フェニル、またはＯ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香族複素環式環を表し；
該フェニルもしくは芳香族複素環式環は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＮＲ^５Ｒ^６から独立に選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されており；
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、１個以上のフッ素原子によって、さらに置換されており；
Ｒ^２とＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルを表し；
該アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｚ−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、またはＯ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族性もしくは飽和の複素環式環によって、所望により置換されており；
該フェニルもしくは芳香族複素環式環は、所望により、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＮ、またはＮＯ_２によって、さらに置換されており；
Ｚは、−ＣＯ−、または結合を表し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１−４アルキルを表し；
該アルキルは、所望により、１個以上のフッ素原子によって、さらに置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、ＶがＯを表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
式中、ＶがＳ(Ｏ)_ｎを表し、かつｎが０を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
式中、ＸとＹが、独立に、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、またはＣＮを表す、請求項１から３の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。
式中、ＹがＣＮを表す、請求項４に記載の化合物。
２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−６−(フルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−６−(ジフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
３−[[(３Ｒ)−３−[[３−シアノ−６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]オキシ]−３−(３−チエニル)プロピル]アミノ]−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−[[３−アミノ−１−(５−イソチアゾリル)プロピル]チオ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソオキサゾリル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
(Ｒ)−２−(３−ジメチルアミノ−１−イソオキサゾール−５−イル−プロポキシ)−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
６−アミノ−４−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−３−ピリジンカルボニトリル；
γ−[(５−クロロ−２−メトキシ−４−ピリジニル)チオ]−(γ^５Ｒ)−５−イソオキサゾールプロパンアミン；
４−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−６−メトキシ−３−ピリジンカルボニトリル；
４−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−６−メトキシ−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−クロロ−５−イソオキサゾリル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−クロロ−５−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[３−アミノ−１−(３−メチル−４−イソオキサゾリル)プロポキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[３−アミノ−１−(５−イソチアゾリル)プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[３−アミノ−１−(５−イソチアゾリル)プロポキシ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[３−アミノ−１−(３−イソチアゾリル)プロポキシ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソオキサゾリル)プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
４−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソオキサゾリル)プロピル]オキシ]−６−メトキシ−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[３−アミノ−１−(４−メチル−３−イソオキサゾリル)プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
４−[[３−アミノ−１−(４−クロロ−５−チアゾリル)プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[１−(４−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−６−メチルニコチノニトリル；
２−[[１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ]ピリジン−３−カルボニトリル；
６−アセチル−２−[[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ]−３−ピリジンカルボニトリル；
５−フルオロ−６−メチル−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ]−３−ピリジンカルボニトリル；
６−エチル−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ]−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１−フェニルプロピル]チオ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−(メチルプロピルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(フェニルメチル)アミノ]プロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[４−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)ブトキシ]−６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル；
２−[[４−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
４−[[４−アミノ−１−(５−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−６−メトキシ−３−ピリジンカルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
医薬として使用するための、請求項１から６の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、請求項１から６の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である、ヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から６の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
炎症性疾患の処置もしくは予防のための医薬の製造における、請求項１から６の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
ＣＮＳ疾患の処置もしくは予防のための医薬の製造における、請求項１から６の何れか１つで定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
該疾患が炎症性腸疾患である、請求項１０に記載の使用。
該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項１０に記載の使用。
該疾患が骨関節炎である、請求項１０に記載の使用。
疼痛の処置もしくは予防のための医薬の製造における、請求項１から６の何れか１つに定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
該疾患が偏頭痛である、請求項１１に記載の使用。
炎症性疾患の処置もしくは予防のための医薬の製造における、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、請求項１から６の何れか１つに定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である、ヒトの疾患もしくは状態を処置する、またはそのリスクを減少させる方法であって、請求項１から６の何れか１つに定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、該疾患もしくは状態に罹患している、もしくはそのリスクが増大しているヒトに、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトにおいて、炎症性疾患を処置するまたはそのリスクを減少させる方法であって、請求項１から６の何れか１つに定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で、該ヒトに投与することを含む方法。
ＣＮＳ疾患に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトにおいて、ＣＮＳ疾患を処置するまたはそのリスクを減少させる方法であって、請求項１から６の何れか１つに定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で、該ヒトに投与することを含む方法。
請求項１から６で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体、またはその互変異性体の製造方法であって、
(ａ)式(II)：

[式中、Ｔ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｌ^１は、脱離基を表す]の化合物と、式(III)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、およびＶは、請求項１で定義した通りである]の化合物とを反応させる；または
(ｂ)式(IV)：

[式中、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＶは、請求項１で定義した通りである]の化合物と、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＱは、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｌ^２は、脱離基である]の化合物とを反応させる；または
(ｃ)式(VI)：

[式中、Ｒ^１、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＶは、請求項１で定義した通りであり；そしてＬ^３は、脱離基である]の化合物と、式(VII)：

[式中、Ｒ^２とＲ^３は、請求項１で定義した通りである]の化合物とを反応させる；または
(ｄ)式(VIII)：

[式中、Ｒ^１、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＶは、請求項１で定義した通りであり；
そしてＰは、アジド(Ｎ_３)を表す]の化合物を還元する；または
(ｅ)式(VIII)：

[式中、Ｒ^１、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＶは、請求項１で定義した通りであり；
そしてＰは、イミドである]の化合物を加水分解する；
ここで、望ましい場合もしくは必要な場合は、
得られた式(Ｉ)の化合物、または別のその塩を、薬学的に許容される塩に変換する；
または式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する；および
望ましい場合は、得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換する；
ことを含む製造方法。