JP2010531345A5

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Publication number: JP2010531345A5
Application number: JP2010514138A
Authority: JP
Filing date: 2008-06-25
Publication date: 2012-07-19
Anticipated expiration: 2028-06-25

Description

ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ^５０原子、または１個のＮＲ^５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＮＲ^５１Ｒ^５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ^４５はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望より(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ^２９Ｒ^３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ^５０はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキルおよびＮＲ^５３Ｒ^５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７Ｒ^５８およびＲ^５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

Claims

式(Ｉ)：

〔式中：
Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、およびＣＮから選択され；
Ｒ ^１ａは水素であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、フェニルおよびＣＯＮＨ _２から選択され、ここで、該メチルが所望によりＮＲ ^１２Ｒ ^１３基で置換されていてよく；
Ｒ^５はヘテロシクロアルキルおよびＮＲ^１６Ｒ^１７から選択され；
Ｒ^６はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシおよび(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキルから選択され；
Ｒ ^７はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシおよび(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキルから選択され；
Ｒ ^１６はＨ、アリール、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルおよび

から選択され、ここで、該(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ^１７はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、(Ｃ_３−Ｃ_１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ^２０Ｒ^２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ^２２はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ^２９Ｒ^３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ^２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ^２３はＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され；
またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ^２４Ｒ^２５)_ｎ基であり；
Ｒ^２４およびＲ^２５は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ^３９Ｒ^４０から選択されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ^２６およびＲ^２７で置換されており；
Ｒ^２６はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、(Ｃ _３ −Ｃ _７ )シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ _３ −Ｃ _７ )シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３４、ＮＲ^３４Ｒ^３５およびＣＯＮＲ^３４Ｒ^３５から選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルまたは該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ^３４Ｒ^３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ^２７はＨ、ハロおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ^２６およびＲ^２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ^２８は独立してＮＲ^２９Ｒ^３０、ハロ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＲ^３６、ＣＯＯＲ^４２、ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２およびＳＯ_２ＮＲ^３７Ｒ^３８から選択され；
Ｒ^２９およびＲ^３０は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^４１およびＣ(Ｏ)Ｒ^４１から選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ^５６Ｒ^５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ^３１およびＲ^３２は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ^３１およびＲ^３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ^３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ^３４およびＲ^３５は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＮＲ^５８Ｒ^５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ^３６はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^３３、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２は独立してＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロおよびＮＲ^４３Ｒ^４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ^４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ^４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ^４５とＳ(Ｏ)_ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)_ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ^４６Ｒ^４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４６Ｒ^４７、二価置換基−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、末端炭素原子が同じ環炭素原子に結合する二価置換基−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ −、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により、所望によりＮＲ ^３４Ｒ ^３５で置換されていてよい(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＮＲ^４８Ｒ^４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ^５０原子、または１個のＮＲ^５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＮＲ^５１Ｒ^５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ^４５はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望より(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ^２９Ｒ^３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ^５０はＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキルおよびＮＲ^５３Ｒ^５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５６、Ｒ^５７およびＲ^５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され；
Ｒ^５８はＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは所望により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシおよびＯＨから選択される基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａがＨであり、Ｒ^１がＨおよびＦから選択され、そしてＲ^２が(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルおよびＦから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３およびＲ^４がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１６が

であり、そしてＺがＲ^２６およびＲ^２７で置換されたアリール環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１６が

であり、ＺがＲ^２６およびＲ^２７で置換されたアリール環であり、そしてＲ^２８がヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(ＩＡ)

〔式中：
Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ^２２およびＲ^２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され；
またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ_３−Ｃ_４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ^２６は(Ｃ_１−Ｃ_６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ^３４Ｒ^３５で置換されていてよく；そして
Ｒ^３４およびＲ^３５は独立してＨおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
次のものから選択される、請求項６に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される塩が酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンテート、２,５−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシレート(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸またはスルホン酸である、請求項８または９に記載の化合物。
遊離塩基のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。
遊離塩基のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
図３に示すＸ線回折パターンを有する結晶形のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド。
図４に示すＸ線回折パターンを有する結晶形のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド。
治療に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・プロテアーゼ阻害剤；
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・抗コリン剤；および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
式(ＶＡ)

〔式中：
Ｗ^１はＯＨまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ^４はＨまたはＢｒであり；
Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ^２６はＯＨ、ＯＣＨ_２ＰｈまたはＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌから選択される。〕
の化合物またはその塩。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)

〔式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^５、Ｒ ^６およびＲ ^７は請求項１で定義の通りであり、そしてＬ _１は脱離基、典型的にハロゲンである。〕
の化合物を官能化させ；
そして所望により次の工程の１つ以上を行う：
(ｉ) 本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii) 本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(III)

〔式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４およびＲ ^５は請求項１で定義の通りであり、そしてＷ ^１は脱離基である。〕
の化合物と式(IV)

〔式中、Ｒ ^６およびＲ ^７は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして所望により次の工程の１つ以上を行う：
(ｉ) 本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii) 本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。