JP5869701B2 - アミジン置換β−ラクタム化合物類、それらの調製及び抗菌剤 - Google Patents
アミジン置換β−ラクタム化合物類、それらの調製及び抗菌剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5869701B2 JP5869701B2 JP2014553696A JP2014553696A JP5869701B2 JP 5869701 B2 JP5869701 B2 JP 5869701B2 JP 2014553696 A JP2014553696 A JP 2014553696A JP 2014553696 A JP2014553696 A JP 2014553696A JP 5869701 B2 JP5869701 B2 JP 5869701B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- thiazol
- imino
- ethoxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 β-lactam compounds Chemical class 0.000 title claims description 336
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 435
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 58
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBHAMQJKGHLMIT-WVBONNFESA-N (2S,3S)-3-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoyl-3-hydroxyphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCCOc1ccc(C(N)=N)c(O)c1 UBHAMQJKGHLMIT-WVBONNFESA-N 0.000 claims description 2
- GFTKQOZYMBRHLW-QMRYPOTESA-N (2r,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GFTKQOZYMBRHLW-QMRYPOTESA-N 0.000 claims description 2
- SKVPTGPGVYUKJR-ALBNSVILSA-N (2r,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SKVPTGPGVYUKJR-ALBNSVILSA-N 0.000 claims description 2
- JLGWQOHUGYAIPH-FIWXLPQASA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[1-(4-carbamimidoylphenoxy)-2-methylpropan-2-yl]oxyiminoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OC(C)(C)COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JLGWQOHUGYAIPH-FIWXLPQASA-N 0.000 claims description 2
- NZKYITYKDCIWHL-OQMYIJJMSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(2-bromo-4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1Br NZKYITYKDCIWHL-OQMYIJJMSA-N 0.000 claims description 2
- DTMMNMMGXGFBAO-AAGJFWKWSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(3-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 DTMMNMMGXGFBAO-AAGJFWKWSA-N 0.000 claims description 2
- SKQTUKQCAGKOCN-MKAGAKJLSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C(C)=C1 SKQTUKQCAGKOCN-MKAGAKJLSA-N 0.000 claims description 2
- HVSMMSWRHJEZMN-OSPXMHHYSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-carbamoyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](C(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HVSMMSWRHJEZMN-OSPXMHHYSA-N 0.000 claims description 2
- GFTKQOZYMBRHLW-AAGJFWKWSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GFTKQOZYMBRHLW-AAGJFWKWSA-N 0.000 claims description 2
- VRRBINQEFCBPQZ-XWPUJFQCSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(5-carbamimidoyl-1-methylpyrazol-3-yl)oxyethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=NN(C)C(C(N)=N)=C1 VRRBINQEFCBPQZ-XWPUJFQCSA-N 0.000 claims description 2
- ZTQPFIAOJPJHSN-XWPUJFQCSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methylpyrazol-3-yl)oxyethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC(C(N)=N)=NN1C ZTQPFIAOJPJHSN-XWPUJFQCSA-N 0.000 claims description 2
- FYKRFWSZFUVLHR-MNEFGQSUSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(5-carbamimidoylpyrazin-2-yl)oxyethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CN=C(C(N)=N)C=N1 FYKRFWSZFUVLHR-MNEFGQSUSA-N 0.000 claims description 2
- MTJGXFWPXMNJML-MNEFGQSUSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(6-carbamimidoylpyridazin-3-yl)oxyethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)N=N1 MTJGXFWPXMNJML-MNEFGQSUSA-N 0.000 claims description 2
- UHTJHBHEACMBDR-GNAXJGCWSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(4-carbamimidoyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=NC(C(N)=N)=CS1 UHTJHBHEACMBDR-GNAXJGCWSA-N 0.000 claims description 2
- QOVJNCBNZXHFDB-AAGJFWKWSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1 QOVJNCBNZXHFDB-AAGJFWKWSA-N 0.000 claims description 2
- HRSSWXGPJZJSAQ-JUBZOZOPSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[n'-(2-hydroxyethyl)carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=NCCO)C=C1 HRSSWXGPJZJSAQ-JUBZOZOPSA-N 0.000 claims description 2
- PNLORJIXBJEDMO-WRPWDPOMSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-carbamimidoyl-2-(formyloxymethyl)phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1COC=O PNLORJIXBJEDMO-WRPWDPOMSA-N 0.000 claims description 2
- YJACTACBEKOFKK-RUHVQPKUSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C1=C(SC(N)=N1)Cl)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YJACTACBEKOFKK-RUHVQPKUSA-N 0.000 claims description 2
- FMFTXNRDPROUFR-OQMYIJJMSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-[2-(2-amino-4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1N FMFTXNRDPROUFR-OQMYIJJMSA-N 0.000 claims description 2
- LVMHGUJLUPQJSK-QEYCWDPCSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-[2-[4-(2-amino-2-iminoethyl)phenoxy]ethoxyimino]-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(CC(N)=N)C=C1 LVMHGUJLUPQJSK-QEYCWDPCSA-N 0.000 claims description 2
- YOTRRQGYOHCXKO-YKVGDQEKSA-N 2-[[amino-[4-[2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(3s)-2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfooxyazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxyethoxy]phenyl]methylidene]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=NCC(O)=O)C=C1 YOTRRQGYOHCXKO-YKVGDQEKSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYNWPBAFYJGUTB-CWEJAESISA-N NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)N[C@H]1C(N(C1=O)O)(C)C)=N/OCCOC1=CC=C(C=C1)C(NCCNC=N)=N Chemical compound NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)N[C@H]1C(N(C1=O)O)(C)C)=N/OCCOC1=CC=C(C=C1)C(NCCNC=N)=N NYNWPBAFYJGUTB-CWEJAESISA-N 0.000 claims description 2
- HRXVAIQXRXNRJT-VLKICEKPSA-N O=C1N(OCS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCc1ccc(C(N)=N)cc1 Chemical compound O=C1N(OCS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCc1ccc(C(N)=N)cc1 HRXVAIQXRXNRJT-VLKICEKPSA-N 0.000 claims description 2
- OQTYUNDCTQEHCJ-DBPQUTDOSA-N O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OC(CC(O)=O)COc1ccc(C(N)=N)cc1 Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OC(CC(O)=O)COc1ccc(C(N)=N)cc1 OQTYUNDCTQEHCJ-DBPQUTDOSA-N 0.000 claims description 2
- DTOSAZMFGAHCCB-QDXZIFQYSA-N O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCC(C(O)=O)Oc1ccc(C(N)=N)cc1 Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCC(C(O)=O)Oc1ccc(C(N)=N)cc1 DTOSAZMFGAHCCB-QDXZIFQYSA-N 0.000 claims description 2
- SEMDQQWPMQXTMW-FIWXLPQASA-N O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCC(C)(C)Oc1ccc(C(N)=N)cc1 Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCC(C)(C)Oc1ccc(C(N)=N)cc1 SEMDQQWPMQXTMW-FIWXLPQASA-N 0.000 claims description 2
- BLCYGQVKTALHJC-OSVZUKHBSA-N O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCCOc1cc(C(N)=N)no1 Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCCOc1cc(C(N)=N)no1 BLCYGQVKTALHJC-OSVZUKHBSA-N 0.000 claims description 2
- MMPSIEBNJKMXOF-MKAGAKJLSA-N [(2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl]oxymethanesulfonic acid Chemical compound O=C1N(OCS(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MMPSIEBNJKMXOF-MKAGAKJLSA-N 0.000 claims description 2
- QQELDOOYSFPGBG-LMITWDTESA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[n'-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1=CC(C(N)=NCCN(C)C)=CC=C1OCCO\N=C(C=1N=C(N)SC=1)/C(=O)N[C@H]1C(C)(C)N(OS(O)(=O)=O)C1=O QQELDOOYSFPGBG-LMITWDTESA-N 0.000 claims description 2
- DKOMWZLYEIWRDV-BGYQVPDLSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-[2-[4-(5-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)phenoxy]ethoxyimino]-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C=2NCC(N)CN=2)C=C1 DKOMWZLYEIWRDV-BGYQVPDLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 4
- ZJJAPZRIOYVJBX-IEGQBCMDSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylanilino)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZJJAPZRIOYVJBX-IEGQBCMDSA-N 0.000 claims 1
- FHYHFHDLQKADIP-AAGJFWKWSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoylphenyl)sulfanylethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCSC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 FHYHFHDLQKADIP-AAGJFWKWSA-N 0.000 claims 1
- DFYQUBCQDAEGAR-DLGGPMKASA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(6-carbamimidoylpyridin-3-yl)oxyethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)N=C1 DFYQUBCQDAEGAR-DLGGPMKASA-N 0.000 claims 1
- MQRQPIRWCADKNJ-KXLHIESCSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(4-carbamimidoylthiophen-2-yl)methoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOCC1=CC(C(N)=N)=CS1 MQRQPIRWCADKNJ-KXLHIESCSA-N 0.000 claims 1
- KGTHPNZHNFANQX-IEGQBCMDSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-(diaminomethylideneamino)phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 KGTHPNZHNFANQX-IEGQBCMDSA-N 0.000 claims 1
- MMPRWBWQMNJEBU-FIWXLPQASA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[3-[4-(diaminomethylideneamino)phenoxy]propoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCCOC1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 MMPRWBWQMNJEBU-FIWXLPQASA-N 0.000 claims 1
- VCACGBRMRUYENY-IEGQBCMDSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-[2-[4-[(z)-c-aminocarbonohydrazonoyl]phenoxy]ethoxyimino]-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(\N)=N\N)C=C1 VCACGBRMRUYENY-IEGQBCMDSA-N 0.000 claims 1
- NYBYNTFVQYHGIP-PZGASYLGSA-N [(2s,3s)-3-[[(2z)-2-[2-[4-[n'-(2-aminoethyl)carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl]oxymethanesulfonic acid Chemical compound O=C1N(OCS(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=NCCN)C=C1 NYBYNTFVQYHGIP-PZGASYLGSA-N 0.000 claims 1
- KLGJYSTYTMQDOO-IUMFXXMVSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[n'-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1N=C(N)C(C=C1)=CC=C1OCCO\N=C(C=1N=C(N)SC=1)/C(=O)N[C@H]1C(C)(C)N(OS(O)(=O)=O)C1=O KLGJYSTYTMQDOO-IUMFXXMVSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 306
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 260
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 219
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 125
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 95
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 25
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 0 C*C(N(*)*)=N* Chemical compound C*C(N(*)*)=N* 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical class O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 7
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound OCCOC1CCCCO1 XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 4
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- DOSUQMBAMQLTFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCO)C(=O)C2=C1 DOSUQMBAMQLTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IESAZIXNZFEEFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CS1 IESAZIXNZFEEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUEKWNYGXNDQRO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)N=C1 YUEKWNYGXNDQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 3
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LSGWSXRILNPXKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl oxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CO1 LSGWSXRILNPXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZNJHHUYJRFPZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromothiophen-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CS1 PXZNJHHUYJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMEKVRWNFODGJB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CSC(OCCOC2OCCCC2)=N1 SMEKVRWNFODGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJFVNYQLHDFCIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CSC(OCCOC2OCCCC2)=N1 HJFVNYQLHDFCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHKIFHQVVULEBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-thiazole-4-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CSC(OCCOC2OCCCC2)=N1 AHKIFHQVVULEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKMXOQBSUGIQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(OCCOC2OCCCC2)=N1 QYKMXOQBSUGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBCQZHYVUVQTOU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C(Cl)=C(C(=O)C(=O)O)N=C1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KBCQZHYVUVQTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFGXWMIHKUTIGO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(oxan-2-yloxy)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OC2OCCCC2)=C1 VFGXWMIHKUTIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APVQPLLKGLULDW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(\N)C1=CC=C(OCC(O)C(O)=O)C=C1 APVQPLLKGLULDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical class C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSBNQDVLBGYNM-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[(propan-2-ylideneamino)oxy]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)=NOC1=CN=C(C#N)C(ON=C(C)C)=C1 MLSBNQDVLBGYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUQATSBFFHGGLO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxypyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)c1ncc(O)cc1O RUQATSBFFHGGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIBIXUAJKNXVER-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(2-aminooxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1N NIBIXUAJKNXVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWBGLXZWGDKMJI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(2-aminooxyethoxy)benzonitrile Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C#N)C=C1N VWBGLXZWGDKMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJAZRAGSPODRO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxy-2-methylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NOC(C)(C)COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XMJAZRAGSPODRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKTBRGPFDOGEHF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)benzonitrile Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IKTBRGPFDOGEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEQDAXJMTSOEAG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1OCCBr OEQDAXJMTSOEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUDUCMYJPLOGEK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound OCCOC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O FUDUCMYJPLOGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(C#N)=C1 DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAASLEJRGFPHEV-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C#N)C=C1 XAASLEJRGFPHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LZIHICWURCDAKA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethoxymethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound OCCOCC1=CC(C#N)=CS1 LZIHICWURCDAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFHFDZCJGDWQGF-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC(C#N)=CS1 PFHFDZCJGDWQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMAVAYMVZWIIZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethoxy)pyridazine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(OCCO)N=N1 QCMAVAYMVZWIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPAPEMGSMUESHB-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-2-yloxy)-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound C=1C=C2C(N)=NOC2=CC=1OC1CCCCO1 SPAPEMGSMUESHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTDISTIQLNPEDF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridazine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)N=N1 NTDISTIQLNPEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 241001214789 Basilea Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- HFOCASGSCGXXGN-UHFFFAOYSA-N Cl.OCCOC=1SC=C(N1)C(=N)N Chemical compound Cl.OCCOC=1SC=C(N1)C(=N)N HFOCASGSCGXXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001240958 Pseudomonas aeruginosa PAO1 Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJXQSUHERULAM-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-aminooxy-3-[4-[n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC(ON)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MTJXQSUHERULAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GBIVJROKWFCOGF-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 GBIVJROKWFCOGF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- CNHISCQPKKGDPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(Br)=N1 CNHISCQPKKGDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBIVJROKWFCOGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 GBIVJROKWFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- JBWMSSZODZMFQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[4-(C-methoxycarbonimidoyl)phenoxy]propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)COc1ccc(cc1)C(=N)OC JBWMSSZODZMFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEHXQGWXCMTDP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[4-[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound COC(=O)C(O)COC1=CC=C(C(\N)=N/C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AUEHXQGWXCMTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLSZIRZWJFKFLI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-carbamimidoylphenoxy)-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HLSZIRZWJFKFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYDUTFIJZWKQDE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2-aminooxyethoxy)benzenecarboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)c1ccc(OCCON)c(N)c1 YYDUTFIJZWKQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFLHFZUUDOITRN-UHFFFAOYSA-N o-[2-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenoxy]ethyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OCCON)=CC=C1C1=NCCN1 LFLHFZUUDOITRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Chemical class C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- INHZLFNDJHETRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (NE)-N-[amino-[5-(2-aminooxyethoxy)-3-hydroxypyridin-2-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)c1ncc(OCCON)cc1O INHZLFNDJHETRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTGGWRFJVLVLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino-[4-(3-amino-2-aminooxy-3-oxopropoxy)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(\N)C1=CC=C(OCC(ON)C(N)=O)C=C1 ZFTGGWRFJVLVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYFUNQSLBJKZAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[amino-[2-(2-aminooxyethoxy)-1,3-thiazol-4-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CSC(OCCON)=N1 UYFUNQSLBJKZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVEOSYHCYWACKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[amino-[2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxyethoxy]-1,3-thiazol-4-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCCOC1=NC(=CS1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C CVEOSYHCYWACKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKCKRNYECSTMLV-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C=1C=CSC=1 JKCKRNYECSTMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXLBWGHHWWGTBU-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-hydroxy-3-[4-[n'-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N=C(N)C1=CC=C(OC[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 TXLBWGHHWWGTBU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ISUIVWNWEDIHJD-GBXIJSLDSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound C[C@@H]1[C@H](N)C(=O)N1S(O)(=O)=O ISUIVWNWEDIHJD-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N 0.000 description 1
- ZDWQZOLSJSBMEM-KXLHIESCSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(4-carbamimidoylphenyl)methoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZDWQZOLSJSBMEM-KXLHIESCSA-N 0.000 description 1
- XETHAHFSRGGEIN-OQMYIJJMSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1Cl XETHAHFSRGGEIN-OQMYIJJMSA-N 0.000 description 1
- UGTLYPYZRIEXBG-OQMYIJJMSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-(4-carbamimidoyl-2-fluorophenoxy)ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1F UGTLYPYZRIEXBG-OQMYIJJMSA-N 0.000 description 1
- OSWWZHFQGVDOPP-IKGNQYEOSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(5-carbamimidoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)oxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=NN=C(C(N)=N)S1 OSWWZHFQGVDOPP-IKGNQYEOSA-N 0.000 description 1
- ZYRXZIYKRTWEKX-MKAGAKJLSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-(n'-methylcarbamimidoyl)phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(C(N)=NC)=CC=C1OCCO\N=C(C=1N=C(N)SC=1)/C(=O)N[C@@H]1C(=O)N(S(O)(=O)=O)[C@H]1C ZYRXZIYKRTWEKX-MKAGAKJLSA-N 0.000 description 1
- WKVQJAQWVFWIFY-IJNVIVFESA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-(n'-propan-2-ylcarbamimidoyl)phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(C)C)=CC=C1OCCO\N=C(C=1N=C(N)SC=1)/C(=O)N[C@@H]1C(=O)N(S(O)(=O)=O)[C@H]1C WKVQJAQWVFWIFY-IJNVIVFESA-N 0.000 description 1
- DQCZMZSVMVBQJP-FIWXLPQASA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[(z)-n'-formamidocarbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(\N)=N\NC=O)C=C1 DQCZMZSVMVBQJP-FIWXLPQASA-N 0.000 description 1
- VGVNTWMZHJDLPQ-ZIPFDZITSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-carbamimidoyl-2-(hydroxymethyl)phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1CO VGVNTWMZHJDLPQ-ZIPFDZITSA-N 0.000 description 1
- ISUIVWNWEDIHJD-HRFVKAFMSA-N (2s,3s)-3-azaniumyl-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1S(O)(=O)=O ISUIVWNWEDIHJD-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- BNUZJZIJJYSNRA-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-oxo-1-azaspiro[3.4]octan-1-yl) hydrogen sulfate Chemical compound NC1C(=O)N(OS(O)(=O)=O)C11CCCC1 BNUZJZIJJYSNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJOJJPFWAMBJU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxy-3-[4-[(Z)-N'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC(C(O)=O)ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FYJOJJPFWAMBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHGAUQXGVVVNE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCOS(=O)(=O)C)C(=O)C2=C1 IDHGAUQXGVVVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSDTUXAHIKTRD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-1,2-benzoxazol-6-yl)oxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C2C(N)=NOC2=C1 SYSDTUXAHIKTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJORPFQWUKFXIE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-ethoxy-2,6-difluorophenyl)methyl]-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5-methoxy-n-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC(F)=C1CN1C(CCC2)=C2C(C=2N=C(NC=3C=CN=CC=3)C(OC)=CN=2)=N1 UJORPFQWUKFXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTRPVCSUVWNKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-aminophenoxy)ethoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DBTRPVCSUVWNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQCZOUBLNGLCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC(C(=O)C(O)=O)=NS1 JPQCZOUBLNGLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTVKCOARXOARR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-hydroxyethoxy)benzonitrile Chemical compound OCCOC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 YDTVKCOARXOARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEIPIJFGEGNECW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)c1ccc(OCCO)cc1O OEIPIJFGEGNECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBXYKIHANPAPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(O)CO RYBXYKIHANPAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNETWPPINUSGQX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-carbamimidoyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(N)(=N)C1=C(C=C(OCC(C(=O)O)O)C=C1)O YNETWPPINUSGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQDQNLYKKOXHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-1,2-benzoxazol-6-yl)oxy]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)COC1=CC=C2C(N)=NOC2=C1 KSQDQNLYKKOXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYNYTFGGHVVOK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=NOC2=C1 ABYNYTFGGHVVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWCUYJCROJGSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(2-hydroxyethoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1OCCO VZWCUYJCROJGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIANFGZFLCRDV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C=O PHIANFGZFLCRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODWPFQNLCOULM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminooxy-2-methylpropan-2-yl)oxybenzenecarboximidamide Chemical compound NOCC(C)(C)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 FODWPFQNLCOULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCBIZDMVBRKBN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminooxy-2-methylpropan-2-yl)oxybenzonitrile Chemical compound NOCC(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 TUCBIZDMVBRKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNMDHIYLBCBJC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxybenzonitrile Chemical compound OCC(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 WMNMDHIYLBCBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUPHBKVCGBDLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(OCC(O)CO)C=C1 AHUPHBKVCGBDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEBTAUBLYXWSU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxy-1,1-dimethoxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NOCC(OC1=CC=C(C(=N)N)C=C1)(OC)OC UOEBTAUBLYXWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFECICSIEWAXST-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)-2-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NOCCOC1=CC(=C(C=C1)C(N)=N)O FFECICSIEWAXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNGDRHOVDVFAK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)-2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC(OCCON)=CC=C1C(N)=N WMNGDRHOVDVFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRWUBPMHDNUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboximidamide Chemical compound CC=1SC(C(N)=N)=NC=1OCCON HZRWUBPMHDNUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKHULYQQVLDCJ-UHFFFAOYSA-M 4-(2-aminooxyethoxy)-n'-[2-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)ethyl]benzenecarboximidamide;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=C(OCCON)C=CC=1C(N)=NCC[N+]1(C)CCCC1 VYKHULYQQVLDCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHMYBLWQZAHVSI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1 GHMYBLWQZAHVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGULPYOUIGQDK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethoxy)-n'-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CN=C(N)C1=CC=C(OCCON)C=C1 ZBGULPYOUIGQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPVPFMBJMQIGY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethylamino)benzonitrile Chemical compound NOCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 WMPVPFMBJMQIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTRLWRENDRBKH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminooxyethylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound NOCCSC1=CC=C(C#N)C=C1 XTTRLWRENDRBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATSOSGWXNNDQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-3-formylbenzonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1C=O NATSOSGWXNNDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISZYETXSAOZHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(OCCO)=CC=C1C#N IISZYETXSAOZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGTYYYCFGIOOU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound OCCOC1=CC=NC(C#N)=C1 XBGTYYYCFGIOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBQMSRVSRVKKX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylamino)benzonitrile Chemical compound OCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 MWBQMSRVSRVKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOPNFGSYJXHKK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound OCCSC1=CC=C(C#N)C=C1 SDOPNFGSYJXHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBANLOLDZIUOW-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)benzonitrile Chemical compound NOCC1=CC=C(C#N)C=C1 ATBANLOLDZIUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWZNQITCNBJML-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 VRWZNQITCNBJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGJBYZKFGQNGB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC1=CC=C(C#N)C=C1 LUGJBYZKFGQNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWXFJJJQXQLJHF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxy-2-methylpropan-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCC(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 JWXFJJJQXQLJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWVSADHDRMXNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxyethoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 UFWVSADHDRMXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C#N LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 4-carboxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMWLWCGHMVBGD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminooxyethoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C#N)N=C1 ZGMWLWCGHMVBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXFLXVYBYCHPC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminooxyethoxy)pyridine-2-carboximidamide Chemical compound NOCCOC1=CC=C(C(N)=N)N=C1 ZYXFLXVYBYCHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHLYXQGGDUYHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3,4-thiadiazole-2-carbonitrile Chemical compound S1C(C#N)=NN=C1OCCOC1OCCCC1 RGHLYXQGGDUYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUMCOZSVUYEDG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)N)=NN=C1OCCOC1OCCCC1 QCUMCOZSVUYEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKVVRQXSGSGGJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3,4-thiadiazole-2-carboximidamide Chemical compound S1C(C(=N)N)=NN=C1OCCOC1OCCCC1 SQKVVRQXSGSGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXVUEUQCVYVPM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Br)S1 VSXVUEUQCVYVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMURQOFNWZWERT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1C#N HMURQOFNWZWERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYRFWMSDBGPTI-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C=N1 GTYRFWMSDBGPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUEABELLYHFRQV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-5-nitrocyclohexa-1,3-diene-1-carbonitrile Chemical compound FC1(CC(C#N)=CC=C1)[N+](=O)[O-] JUEABELLYHFRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCECYLUEYDBZHV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FCECYLUEYDBZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBNDPLYRXMQPE-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)c1ccc(OCc2ccccc2)cn1 CNBNDPLYRXMQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMXDLHAOZSLOK-UHFFFAOYSA-N 6-(propan-2-ylideneamino)oxy-[1,2]oxazolo[4,5-b]pyridin-3-amine Chemical compound CC(C)=NOC1=CN=C2C(N)=NOC2=C1 ZPMXDLHAOZSLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCQUUHVUQQFTGV-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=N1 CCQUUHVUQQFTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- SMZPWWZCTUBMFI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)ON1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)ON1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O SMZPWWZCTUBMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYPQAKSVVWYLZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCC(CO)ON1C(=O)c2ccccc2C1=O Chemical compound CC(=O)OCCC(CO)ON1C(=O)c2ccccc2C1=O QNYPQAKSVVWYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGQSSQAOTYPPN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=N)c1ccc(OCCON)cc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=N)c1ccc(OCCON)cc1 LNGQSSQAOTYPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYFQDKEYBJCHD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CN1C(=O)OC(C)(C)C)NC(=N)c1ccc(OCCON)cc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CN1C(=O)OC(C)(C)C)NC(=N)c1ccc(OCCON)cc1 FNYFQDKEYBJCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKFSQSYGNVCAA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C=1C=C(O)N(C)N=1 Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(O)N(C)N=1 DGKFSQSYGNVCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKQZBVNTXDNEL-UHFFFAOYSA-N COC(=N)c1ccc(OC(C)(C)CON)cc1 Chemical compound COC(=N)c1ccc(OC(C)(C)CON)cc1 BEKQZBVNTXDNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100108294 Caenorhabditis elegans aex-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- BWFOBVDDFLPFLJ-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=N)c1ccc(OCC(C)(C)ON)cc1 Chemical compound Cl.COC(=N)c1ccc(OCC(C)(C)ON)cc1 BWFOBVDDFLPFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLWICUEAWYKKI-UHFFFAOYSA-M Cl.[Cl-].C[N+]1(CCN)CCCC1 Chemical compound Cl.[Cl-].C[N+]1(CCN)CCCC1 MRLWICUEAWYKKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000588729 Hafnia alvei Species 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N L-allothreonine Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFLXXVIAGRJFG-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(ccc1OCCON1C(=O)c2ccccc2C1=O)C#N Chemical compound Nc1cc(ccc1OCCON1C(=O)c2ccccc2C1=O)C#N LMFLXXVIAGRJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010021888 Nervous system infections Diseases 0.000 description 1
- BSGDTOPTJWWBIS-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCSc2ccc(cc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 Chemical compound O=C1N(CCSc2ccc(cc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 BSGDTOPTJWWBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGRTXVJPVUPRF-UHFFFAOYSA-N O=C1N(OCCNc2ccc(cc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 Chemical compound O=C1N(OCCNc2ccc(cc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 COGRTXVJPVUPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYWAVPIHLAJRW-UHFFFAOYSA-N O=C1N(OCCOc2ccc(nc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 Chemical compound O=C1N(OCCOc2ccc(nc2)C#N)C(=O)c2ccccc12 NTYWAVPIHLAJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLHZZPCMHMQFF-CWEJAESISA-N O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCCOc1ccc(C(=N)NC2CNNC2)cc1 Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\c1csc(N)n1)=N/OCCOc1ccc(C(=N)NC2CNNC2)cc1 SXLHZZPCMHMQFF-CWEJAESISA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035723 Pneumonia moraxella Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001472782 Proteus penneri Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241001638204 Pseudophilautus stuarti Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000051616 Ulmus minor Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- SVKXAHPZDRANQO-GBXIJSLDSA-N [(2r,3s)-3-amino-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C[C@@H]1[C@H](N)C(=O)N1OS(O)(=O)=O SVKXAHPZDRANQO-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- SVKXAHPZDRANQO-HRFVKAFMSA-N [(2s,3s)-3-amino-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1OS(O)(=O)=O SVKXAHPZDRANQO-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- LSSXDMODPANJIL-IMJSIDKUSA-N [(2s,3s)-3-amino-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl]oxymethanesulfonic acid Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1OCS(O)(=O)=O LSSXDMODPANJIL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound O.O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NC1CCNCC1 TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N 0.000 description 1
- JYXRWNBDPAGPRM-CWEJAESISA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[n'-(1,3-diaminopropan-2-yl)carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=NC(CN)CN)C=C1 JYXRWNBDPAGPRM-CWEJAESISA-N 0.000 description 1
- IXUCHBUKQYYVCQ-JUMRHNHYSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[4-[n'-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamimidoyl]phenoxy]ethoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCCOC1=CC=C(C(N)=N[C@@H]2CNCC2)C=C1 IXUCHBUKQYYVCQ-JUMRHNHYSA-N 0.000 description 1
- CDGJTKZKKHLQQN-GSVOUGTGSA-N [(3s)-3-amino-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound CC1(C)[C@H](N)C(=O)N1OS(O)(=O)=O CDGJTKZKKHLQQN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JMKMQEBMGISCRD-SCSAIBSYSA-N [(3s)-3-amino-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl]oxymethanesulfonic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](N)C(=O)N1OCS(O)(=O)=O JMKMQEBMGISCRD-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BMCHDXQXEWMXQQ-UHFFFAOYSA-N [3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)Oc1ccc(cc1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C BMCHDXQXEWMXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEJTWZEHBOMLA-UHFFFAOYSA-N [3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-hydroxypropyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C NDEJTWZEHBOMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLLGNQGNYMWBK-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-[4-[N'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)Oc1ccc(cc1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C YPLLGNQGNYMWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDOZACGIKCAKR-UHFFFAOYSA-N [4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C MNDOZACGIKCAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQGKEXJRAUURU-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-aminooxy-3-[3-hydroxy-4-[(Z)-N'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)c1ccc(OCC(ON)C(=O)OC(c2ccccc2)c2ccccc2)cc1O FJQGKEXJRAUURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIGVFHPLHHHYPW-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-aminooxy-3-[4-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(C(=N)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC(ON)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VIGVFHPLHHHYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUXSGGXUNYOEQ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-hydroxy-3-[4-[(z)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC(O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHUXSGGXUNYOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- YVBIIQSBXHFITH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 4-aminopyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)CN1C(=O)OC(C)(C)C YVBIIQSBXHFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMWSPAWQMUBGA-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 4-azidopyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N=[N+]=[N-])CN1C(=O)OC(C)(C)C BLMWSPAWQMUBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANDOBGGLHFHRJH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 4-hydroxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(=O)OC(C)(C)C ANDOBGGLHFHRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNZUMKCIIIFEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxy-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OC(C)(C)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 UNZUMKCIIIFEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAFOUVBWLSQHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 CXAFOUVBWLSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOIJJCYRJIICZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(OCCOC2OCCCC2)=N1 SGOIJJCYRJIICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDQCWFFJNRRDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminooxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ON QRDQCWFFJNRRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTDSBXASFJQMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-[6-[n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]pyridin-3-yl]oxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)COC1=CC=C(C(N)=NC(=O)OC(C)(C)C)N=C1 XZTDSBXASFJQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQYNCTUQIVXJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ONC(=O)OC(C)(C)C HSQYNCTUQIVXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGLOQRFAJAMTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxo-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)N(C)N1 OMGLOQRFAJAMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUSINVYWIWHPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(OCCOC2OCCCC2)=N1 VNUSINVYWIWHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFWSORQDIUISI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=NO1 BLFWSORQDIUISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKRWIVXIPGKTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(N)S1 YVKRWIVXIPGKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDZLTNORBKZJKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Br)S1 KDZLTNORBKZJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- KJDJPXUIZYHXEZ-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;methylaminoazanium Chemical compound CN[NH3+].OS([O-])(=O)=O KJDJPXUIZYHXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWMSSZODZMFQS-HNCPQSOCSA-N methyl (2R)-2-hydroxy-3-[4-(C-methoxycarbonimidoyl)phenoxy]propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC([C@@H](COC1=CC=C(C=C1)C(=N)OC)O)=O JBWMSSZODZMFQS-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDKJGIFIYOVBP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[4-[n'-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound COC(=O)C(O)COC1=CC=C(C(N)=NCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BFDKJGIFIYOVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPMVQFDAXAOPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[4-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]carbamimidoyl]phenoxy]propanoate Chemical compound COC(=O)C(O)COC1=CC=C(C(=N)N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 OQPMVQFDAXAOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxypropionate Chemical compound COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAQFZAPKKWPNU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-oxo-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NN1C IYAQFZAPKKWPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBCTPRIYOSCDD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzenecarboximidate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(C1=CC=C(C=C1)OCC(CO)O)=N NRBCTPRIYOSCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical class CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- NWCBOWOTHFLANG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC=N NWCBOWOTHFLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTCXMALIPUBAX-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCN1C(O)=O KQTCXMALIPUBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=N1 KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1 FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MQEQBDMKSURJRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (NZ)-N-[amino-(3,5-dihydroxypyridin-2-yl)methylidene]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC(=N)C1=NC=C(C=C1O)O)=O MQEQBDMKSURJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMVPLHWBSAAHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino-[5-(2-aminooxyethoxy)-1-methylpyrazol-3-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CN1N=C(C(\N)=N/C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OCCON CZMVPLHWBSAAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEFKVSBBZRTAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino-[5-(2-aminooxyethoxy)-2-methylpyrazol-3-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CN1N=C(OCCON)C=C1\C(N)=N/C(=O)OC(C)(C)C XJEFKVSBBZRTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBFBZJNPHRUDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridazin-3-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(\N)C1=CC=C(OCCO)N=N1 YHBFBZJNPHRUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMKCVMRDURCRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[amino-[2-(2-hydroxyethoxy)-1,3-thiazol-4-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CSC(OCCO)=N1 HYMKCVMRDURCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVIPSNEOZDMKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[amino-[4-(1-aminooxy-3-hydroxypropan-2-yl)oxyphenyl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CC=C(OC(CO)CON)C=C1 GDVIPSNEOZDMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUAYXWGLPRIZFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[amino-[4-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=C(/N)C1=CC(OCCO)=CC=N1 AUAYXWGLPRIZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIDQKYSZOVBHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-hydroxyphenyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6-dihydro-4H-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CN=C(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(O)cc1 ZVIDQKYSZOVBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKYSINGQAAZBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(2-aminooxyethoxy)phenyl]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CN=C1C1=CC=C(OCCON)C=C1 ULKYSINGQAAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSPMCDWDNSQEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]benzenecarboximidoyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=N)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FYSPMCDWDNSQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSJQQTSUTZXYNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-hydroxybenzenecarboximidoyl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=N)c1ccc(O)cc1 PSJQQTSUTZXYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIPHHJKJFXIET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CN=C(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 VMIPHHJKJFXIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDANTHMJWCBLHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzenecarboximidoyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC(=N)C1=CC=C(C=C1)OCC(CO)O)=O LDANTHMJWCBLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBZMCZNDOYDYOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[N'-[4-(2-aminooxypropoxy)phenyl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(COc1ccc(NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC(=O)OC(C)(C)C)cc1)ON DBZMCZNDOYDYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAROACJDDOXFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[amino-[4-(2-aminooxy-4-hydroxybutoxy)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)c1ccc(OCC(CCO)ON)cc1 MJAROACJDDOXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYMZOKWXOTXHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C AUYMZOKWXOTXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCXTFAZMDAIIX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,3-diaminopropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CN)CN FFCXTFAZMDAIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGLEOIAQNHQHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(C)(C)CO ZOGLEOIAQNHQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNSYFDLTSSUNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(N)CNC(=O)OC(C)(C)C UYNSYFDLTSSUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDUCEYDCOUVRM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN1CCCC1 WEDUCEYDCOUVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQMBQUMJFVZLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 YRQMBQUMJFVZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZETYVESRFNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OC(C)(C)C TYSZETYVESRFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLVMJLTSCMVMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)ethyl]carbamate;iodide Chemical compound [I-].CC(C)(C)OC(=O)NCC[N+]1(C)CCCC1 LQLVMJLTSCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCMDILPLNDKSF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[amino-[4-(2-aminooxyethoxy)phenyl]methylidene]amino]-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(CO)N=C(N)C1=CC=C(OCCON)C=C1 CPCMDILPLNDKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTKQGMYQBMZGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[amino-[4-(2-aminooxyethoxy)phenyl]methylidene]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN=C(N)C1=CC=C(OCCON)C=C1 AJTKQGMYQBMZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVFEFFJTQKDTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(N)CNC(=O)OC(C)(C)C QYVFEFFJTQKDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFZSVLIQOAVEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(OCCBr)C=C1 WBFZSVLIQOAVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWHESDNWKTUAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxyethoxy]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NQWHESDNWKTUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-pyrazol-1-ylmethylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1C=CC=N1 QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNOUZDSXCJWAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[amino-[4-[2-aminooxy-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=C(N)C1=CC=C(OCC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)ON)C=C1 MMNOUZDSXCJWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXHGLJFIFBIOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[amino-[5-(2-aminooxyethoxy)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=C(N)C1=NN=C(OCCON)S1 APXHGLJFIFBIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCRIXFCQVUDPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[amino-[5-(2-hydroxyethoxy)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=C(N)C1=NN=C(OCCO)S1 ISCRIXFCQVUDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQJJPACPLHZFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1,3-dibromopropan-2-yloxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CBr)CBr ZJQJJPACPLHZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 1
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010267 two-fold dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
R1及びR2は、互いに独立して、水素、アミノカルボニル又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3は、−(CH2)m−(SO2)OH 又は −O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここでm及びoは、互いに独立して、0、1、2又は3の整数であり、そして
R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基は、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xは、CR4又はNを表し、
R4は、水素又はハロゲンを表し、
Zは、結合、又は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖は、カルボキシ、アミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、1、2、3又は4個の置換基により置換されてもよく、
ここでアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノカルボニルから成る群から選択された置換基により、順に置換されてもよく、
Yは、結合、O、NH又はSを表し、
Aは、(C6−C10)−アリール又は5−〜10−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、下記式の置換基により置換され、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、カルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3 及び (C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3、(C6−C10)−アリール、5−又は6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、(C1−C4)−アルキルにより順に置換されてもよく、そして
ここで、アミノは、5−又は6−員のヘテロアリールにより順に置換されてもよく、
R2b及びR3bは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のN、O及びSから選択された1、2又は3個の追加のヘテロ原子を含む5−又は7−員のヘテロ環を形成し、そしてR1bは上記で定義された通りであり、
R4bは、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3 及び (C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、及び5−又は6−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
R5bは、水素又は(C1−C4)−アルキルを表し、
Qは、結合、CH2又はNHを表し、
kは、1又は2の整数を表し、そして
*は、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールはさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここでアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシは順に、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
lは、0、1、2又は3の整数を表わす]、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物に関する。
R1及びR2が、互いに独立して、水素、又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3が、−(CH2)m−(SO2)OH又は−O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここでm及びoは、互いに独立して、0又は1の整数であり、そして
R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基が、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xが、CR4又はNを表し、
R4が、水素又はハロゲンを表し、
Zが、結合、又は1、2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、1、2、又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、及びカルボキシから成る群から選択された置換基により、順に置換されてもよく、
Yが、結合、O、NH又はSを表し、
Aが、(C6−C10)−アリール又は5−〜10−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3 及び (C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−C(=NH)CH3、(C6−C10)−アリール、5−又は6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、(C1−C4)−アルキルにより順に置換されてもよく、そして
R2b及びR3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のN、O及びSから選択された1、2又は3個の追加のヘテロ原子を含む5−又は7−員のヘテロ環を形成し、そしてR1bが上記で定義された通りであり、
R4bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシが、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、及び5−又は6−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
R5bが、水素又は(C1−C4)−アルキルを表し、
Qが、結合、CH2又はNHを表し、
kが、1又は2の整数を表し、そして
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシが順に、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
lが、0、又は1の整数を表わす、式(I)の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
R1及びR2が、互いに独立して、水素、又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3が、−(SO2)OH又は−O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここでoが、互いに独立して、0、又は1の整数であり、そして
R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基が、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xが、CHを表し、
Zが、2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから成る群から互いに独立して選択された、1又は2個の置換基により置換されてもよく、
Yが、Oを表し、
Aが、5−又は6−員のヘテロアリールを表し、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
ここで、ヘテロシクリルが、アミノ、カルボキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、及び (C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された1、又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、フェニル、6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、又は2個の置換基により置換されてもよく、又は
R2b及びR3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、6−員のヘテロ環を形成し、
R4bが、水素、又はアミノを表し、
ここで、アミノが、1又は2個の(C1−C4)−アルキル置換基により置換されてもよく、
R5bが、水素を表し、
Qが、結合を表し、
kが、1又は2の整数を表し、そして
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、フェニル及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、又はヒドロキシ−(C1−C4)−アルキルから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここでヒドロキシアルキルが順に、カルボニル置換基により置換され得、そして
lが、0を表わす、式(I)の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
R1及びR2が、互いに独立して、水素又はメチルであり、
R3が、−(SO2)OH 又は −O− (SO2)OHを表し、
Xが、CHを表し、
Zが2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ及びメチルから成る群から互いに独立して選択された、1、又は2個の置換基により置換されてもよく、
Yが、Oを表し、
Aが、6−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
R3bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は4−、5−又は6−員の窒素含有ヘテロシクリルを表し、
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、5−又は6−員の窒素含有ヘテロアリール及び5−又は6−員の窒素含有ヘテロシクリルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、
Qが、結合を表し、
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、又はヒドロキシ−(C1−C4)−アルキルから成る群から選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
lが、0を表わす、式(I)の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
R1及びR2が、メチルを表し、
R3が、−O−(SO2)OHを表し、
Xが、CHを表し、
Zが2個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ置換基により置換されてもよく、
Yが、Oを表し、
Aが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
R3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Qが、結合を表し、
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
lが、0を表わす、式(I)の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
R1及びR2が、メチルを表し、
R3が、−O−(SO2)OHを表し、
Xが、CHを表し、
Zがカルボキシ置換基により置換された、2個の炭素のアルキル鎖を表し、
Yが、Oを表し、
Aが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
R3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Qが、結合を表し、
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
lが、0を表わす、式(I)の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
Aが、下記式:
酸性条件は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸により、0℃−100℃の温度で、10分−16時間、好ましくは90%蟻酸により、30−60℃で30−60分間、処理することを包含する。
δ:ppmでの化学シフト
br s:NMRにおけるブロードシングレット
CDCl3:重水素化クロロホルム
d:NMRにおけるダブレット
dd:NMRにおけるダブレットのダブレット
DCM:ジクロロメタン
DMF:N、N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
ES-:エレクトロスプレーイオン化質量分析法における負イオンモード
ES+:エレクトロスプレーイオン化質量分析法における正イオンモード
g:グラム
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
J:NMRにおけるカップリング定数
L:リットル
MM濃度
m:NMRにおけるマルチプレット
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mjn:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
mol:モル
MS:質量分析法
N:規定度
NMR:核磁気共鳴
q:NMRにおけるカルテット
s:NMRにおけるシングレット
t:NMRにおけるトリプレット
t−BuOH:t-ブチルアルコール
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMS:テトラメチルシラン
すべての1H及び19F NMRスペクトルは、それぞれ1Hについて400MHz及び19Fについて376MHzで作動するVarian Oxford AS 400 NMR上で記録された。NMRデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する相対的化学シフトで記録される。NMRスペクトルは、0.05%TMS含有CDCl3、0.05%TMS含有CD3OD、又は0.03%TMS含有DMSO−d6の何れかにおいて実行された。
1.β−ラクタム構築ブロックの合成
1.1 (3S、4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジン−1−スルホン酸
1.2 (3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−1−(スルホオキシ)アゼチジン−2−オン
1.3 (3S、4R)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジン−1−スルホン酸
1.4 (3S、4R)−3−アミノ−4−メチル−1−(スルホオキシ)アゼチジン−2−オン
1.5 (3S)−3−アミノ−4,4−ジメチル−1−(スルホオキシ)アゼチジン−2−オン
1.6 {[(3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジン−1−イル]オキシ}メタンスルホン酸
1.7 {[(3S)−3−アミノ−4,4−ジメチル−2−オキソアゼチジン−1−イル]オキシ}メタンスルホン酸
1.8 3−アミノ−1−(スルホオキシ)−1−アザスピロ[3、4]オクタン−2−オン
1.9 (3S,4S)−3−アミノ−4−(アミノカルボニル)−2−オキソ−1−アセチジンスルホン酸
2. アミノ−チアゾール及びアミノ−チアジアゾール構築ブロックの合成
2.1 オキソ[2−(トリチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸
2.2 {5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−イル}(オキソ)酢酸
2.3 [5−クロロ−2−(トリチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル](オキソ)酢酸
a)Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479。
b)Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38(21), 6716-6732。
3.アリール及びヘテロアリールアミジン側鎖の合成
3.1 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ベンゼンカルボキシミドアミド
1,2−ジブロモエタン(471g、2.52モル)及び炭酸カリウム(232g、1.68モル)を、アセトニトリル(4L)中、4−ヒドロキシベンゾニトリル3_1_1(100g、0.84モル)の溶液に添加した。その混合物を18時間、還流し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製し、3_1_2(74.4g、40%の収率)を固形物として得た。
段階3:4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ベンゾニトリル(3_1_4)
段階4:メチル4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ベンゼンカルボキシイミドエート(3_1_5)
段階5:4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ベンゼンカルボキシミドアミド(3_1_6)
アセトニトリル(500ml)中、tert−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)カルバメート3_8_1(25g、119.6mM)、1,2−ジブロモエタン(41ml、478.5mM)及び炭酸カリウム(33g、239.2mM)の混合物を、24時間、還流した(TLCは50%の転換率を示した)。追加の1,2−ジブロモエタン(20ml、239mM)及び炭酸カリウム(16g、120mM)を添加し、そしてその混合物を、さらに23時間、還流した。さらに、炭酸カリウム(16g、120mM)を添加し、そしてその混合物をさらに、5時間、還流した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_3_2(15.6g、41%の収率)を、固形物として得た。
段階2:tert−ブチル(4−{2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エトキシ}フェニル)−カルバメート(3_8_3)
段階3:2−[2−(4−アミノフェノキシ)エトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3_8_4)
段階4:tert−ブチル{(E)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(4−{2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エトキシ}フェニル)アミノ]メチリデン}カルバメート(3_8_5)
段階5:tert−ブチル{({4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}アミノ)[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチリデン}カルバメート(3_8_6)
3.9 tert−ブチル {({4−[2−(アミノオキシ)プロポキシ]フェニル}アミノ)[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]-メチリデン}-カルバメ−ト
3.10 4−{[2−(アミノオキシ)エチル]スルファニル}ベンゼンカルボキシイミドアミド
2−メルカプトエタノール(4.10g、0.0525mM)及び炭酸カリウム(7.25g、0.0525モル)を、アセトニトリル(50ml)中、4−フルオロベンゾニトリル3_10_1(4.22g、0.035モル)の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で18時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_10_2(4.0g、64%の収率)を、油状物として得た。
段階2:4−{[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインド−ル−2−イル)エチル]スルファニル}ベンゾニトリル (3_10_3)
段階3:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]スルファニル}ベンゾニトリル(3_10_10)
段階4:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]スルファニル}ベンゼンカルボキシイミドエート(3_10_5)
段階5:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]スルファニル}ベンゼンカルボキシイミドアミド (3_10_6)
3.11 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.12 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
3.13 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
3.14 2−{[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]アミノ}エチル ホルメート
3.15 N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]-ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.16 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル) ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.17 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.18 1−{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)]-メタンイミン
3.19 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル] ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.20 N−[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]グリシン
3.21 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−N−(1,3−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−2−イル) ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.22 N−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−[2−(アミノ-オキシ)エトキシ]-ベンゼンカルボキシイミドアミド
3.23 4−(2−アミノオキシ−エトキシ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン
MS: m/z (ES+, %) 212 (M+H, 100), 179 (5), 153 (10), 124 (15), 103 (25)。
3.24 4−[(アミノオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N−ヒドロキシフタルイミド(PhthOH,7.12g,55mM)、トリフェニルホスフィン(14.41g、55mM)及びジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD、9ml、55mM)を、テトラヒドロフラン(100ml)中、4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル3_24_1(8.15g、50mM)の溶液にゆっくり添加した。その混合物を、室温で15時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、テトラヒドロフランにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_24_2(10g、72%の収率)を、固形物として得た。
ヒドラジン水和物(0.336g、6.2mM)を、エタノール(20ml)中、化合物3_24_2(1.55g、5.6mM)の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で15時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(30ml)により希釈し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_24_3(0.88g、100%の収率)を、固形物として得た。
塩化水素ガスを、0℃で5分間、メタノール(30ml)中、化合物3_24_3(0.88g、5.6mM)の溶液に泡立て、そしてその混合物を室温で20分間、撹拌した。固形物を濾過により集め、メタノールにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_24_4(0.54g、38%の収率)を、白色固形物として得た。
メタノール(5ml)中、化合物3_24_4(0.54g、2.13mM)を、メタノール(10ml)中、アンモニア(メタノール中、7N、7ml、21mM)の溶液にゆっくり添加し、そしてその混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣をジクロロメタン(30ml)により希釈し、固形物を濾過により集め、化合物3_24_5(0.42g、83%の収率)を、白色固形物として得た。
3.25 4−{[2−(2アミノオキシ)エチル]アミノ}ベンゼンカルボキシミドアミド
2−アミノエタノール(3.0ml、49.48mM)及び炭酸カリウム(6.84g、49.48mM)を、ジメチルスルホキシド(30ml)中、4−フルオロベンゾニトリル3_25_1(5.0g、4L24mM)の溶液に添加した。その混合物を、100℃で18時間、撹拌し、氷−水(100ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(3×100ml)により抽出した。組合された抽出物を、飽和食塩水(brine)(50ml)により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_25_2(3.0g、45%の収率)を、油状物をして得た。
段階2:4−({2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインド−ル−2−イル)オキシ]エチル}アミノ)ベンゾニトリル (3_25_3)
段階3:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]アミノ}ベンゾニトリル(3_25_4)
段階4:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]アミノ}ベンゼンカルボキシミドエート(3_25_5)
段階5:4−{[2−(アミノオキシ)エチル]アミノ}ベンゼンカルボキシドアミド(3_25_6)
3.26 5−{[2−(アミノオキシ)エトキシ]メチル}チオフェン−3−カルボキシミドアミド
水素化ホウ素ナトリウム(5.20g、0.137モル)を、室温で、無水テトラヒドロフラン(400ml)中、4−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド3_26_1(25.0g、0.131モル)の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で1.5時間、撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を室温で注意して添加することにより、急冷した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、そしてその抽出物を飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、生成物(25.02g、99%の収率)を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
段階2:5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−カルボニトリル(3_26_3)
段階3:5−(ブロモメチル)チオフェン−3−カルボニトリル(3_25_4)
3.27 5−[(アミノオキシ)メチル]チオフェン−3−カルボキシミドアミド
3.28 3−アミノ−4−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ベンズアミジン
ナトリウム(1.083g、45.2mM)を、テトラヒドロフラン(20ml)中、エチレングリコール(28.03g、0.451モル)の混合物に、室温で添加した。全てのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン(10ml)中、3−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾニトリル3_28_1(5.0g、30.1mM)を、−10℃で添加し、そしてその反応混合物を、室温で3時間、撹拌した。反応混合物を、氷−水の添加により急冷し、そして希塩酸を用いて0℃でpH7に中和した。その混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製し、所望する生成物(4.45g、71%の収率)を、淡黄色の固形物として得た。
段階2:3−アミノ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾニトリル(3_28_3)
段階3:3−アミノ−4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾニトリル
段階4:3−アミノ−4−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ベンゾニトリル(3_28_5)
段階5:3−アミノ−4−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ベンズイミド酸メチルエステル二塩酸塩(3_28_6)
段階6:3−アミノ−4−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ベンズアミジン(3_28_7)
3.29 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
ヘキサメチレンテトラミン(HMTA、117.6g、840mM)を、トリフルオロ酢酸(TFA、340ml)中、4−シアノフェノール3_29_1(50g、420mM)の冷却(0℃)溶液に添加した。添加の後、混合物を、100℃で16時間、加熱し、室温に冷却し、50%硫酸(210ml)及び水(1260ml)により急冷し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_29_2(12g、19%の収率)を、オフホワイト色の固形物として得た。
アセトニトリル中、化合物3_29_2(0.5g、3.4mM)、1,2−ジブロモエタン(0.85ml、10.20mM)及びK2CO3(2.35g、17mM)の混合物を、2時間、還流し、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_29_3(650mg、76%の収率)を、無色の油状物として得た。
水素化ホウ素ナトリウム(67mg、1.77mM)を、メタノール(5ml)中、化合物3_29_3(224mg、0.89mM)の冷却(0℃)溶液に少しずつ添加した。添加の後、混合物を0℃で40分間、撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷し、酢酸エチル(30ml)により希釈し、水(5ml)により冷却し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、化合物3_29_4(170mg、75%の収率)を、ガム状物として得た。
3.30 tert−ブチル[{6−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリダジン−3−イル}(イミノ)メチル]カルバメート
ナトリウム(0.593g、0.0258mM)を、エチレングリコール(13.34g、0.215モル)を含むフラスコに0℃で添加した。すべてのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン(10ml)中、6−フルオロ−ピリダジン−3−カルボニトリル3_30_1(3.0g、0.0215mM)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケークを、冷テトラヒドロフランにより洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物3_30_2(4.32g、88%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリダジン−3−カルボキサミジン(3_30_3)
段階3:tert−ブチル{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリダジン−3−イル](イミノ)メチル}カルバメート(3_30_4)
段階4:tert−ブチル[(6−{2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリダジン−3−イル)(イミノ)メチル]カルバメート(3_30_5)
段階5:tert−ブチル[{6−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリダジン−3−イル}(イミノ)メチル]カルバメート(3_30_6)
3.31 tert−ブチル[{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピラジン−2−イル}(イミノ)メチル]カルバメート
3.32 5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−2−カルボキシミドアミド
トリフェニルホスフィン(4.36g、16.65mM)を、テトラヒドロフラン(200ml)中、N−(2−ヒドロキシエトキシ)フタルイミド(3.45g、16.65mM)及び2−シアノ−5−ヒドロキシピリジン3_32_1(2.0g、16.65mM)の溶液に、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(2.73ml、16.65mM)に20分間にわたってゆっくり添加し、そしてその混合物を室温で24時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣を、テトラヒドロフランからの結晶化により精製し、化合物3_32_2(3.0g、58%の収率)を得た。
段階2:5−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(3_32_3)
段階3:5−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸メチルエステル(3_32_4)
段階4:5−(2−アミノオキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボキサミジン(3_32_5)
3.33 tert−ブチル(2−{[{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}(イミノ)メチル]−アミノ}エチル)カルバメート
3.34 6−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−3−カルボキシミドアミド
3.35 tert−ブチル2−[{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]ヒドラジン−カルボキシレート
メタノール(300ml)中、4−シアノフェノール3_35_1(20.0g、167.9mM)の懸濁液を、0℃に冷却し、そして塩化水素ガス流を、溶液が飽和されるまで、十分に通した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして固形物を濾過により集め、化合物3_35_2(28.6g、90%の収率、塩酸塩)を、白色固形物として得た。
段階2:tert−ブチル2−[(5−ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル]ヒドラジンカルボキシレート(3_35_3)
段階3:tert−ブチル2−[(5−{2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エトキシ}フェニル)(イミノ)メチル]ヒドラジンカルボキシレート(3_35_4)
段階4:tert−ブチル2−[{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]ヒドラジンカルボキシレート(3_35_5)
3.36 4−(2−アミノオキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンズアミジン
N−ヒドロキシフタルイミド(8,36g、51.27mM)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(70ml)中、化合物3_36_1(10.0g、51.26mM)の溶液、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(7.7ml、51.27mM)に、20分間にわたって滴下した。混合物を35℃で3日間、撹拌し、真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(200ml)に懸濁し、そして0.5Mの冷塩酸、水及び飽和食塩水(brine)により連続的に洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、標記化合物3_36_2(14.0g、98%の収率)を得。これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
段階2:2−アミノオキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(3_36_3)
段階3:N−Boc−2−アミノオキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(3_36_4)
段階4:N−Boc−2−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール(3_36_5)
段階5:N−Boc−4−(2−アミノオキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンゾニトリル(3_36_6)
段階6:4−(2−アミノオキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンズイミド酸メチルエステル塩酸塩(3_36_7)
段階7:4−(2−アミノオキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンズアミジン(3_36_8)
3.27 4−(2−アミノオキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンズアミジン
炭酸カリウム(14.16g、102.5mM)を、室温で、無水N,N−ジメチルホルムアミド(70ml)中、化合物3_37_1(10.0g、51.27mM)の溶液に添加し、続いて4−シアノフェノール(6.7g、61.52mM)を添加し、そして反応混合物を60℃で16時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、N,N−ジメチルホルムアミドにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解し、0.5Mの冷水酸化ナトリウム水溶液(3×30ml)、水及び飽和食塩水(brine)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_37_2(3.18、26%の収率)を、透明な液体として得た。
段階2:4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンゾニトリル(3_37_3)
段階3:4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エトキシ]−ベンゾニトリル (3_37_4)
段階4:4−(2−アミノオキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンゾニトリル(3_37_5)
段階5:4−(2−アミノオキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンズイミド酸 メチルエステル (3_37_6)
段階6:4−(2−アミノオキシ−1,1−ジメトキシ−エトキシ)−ベンズアミジン(3_37_7)
3.38 tert−ブチル [{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1,3−チアゾール−4−イル}(イミノ)メチル] カルバメート
水素化ナトリウム(油中、60%分散液、1.69g、42.4mM)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中、2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エタノール(6.19g、42.4mM)の溶液に添加した。0℃での1時間の撹拌の後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、2−ブロモ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル3_38_1(10.0g、42.4mM)を0℃で添加し、そして得られる混合物を0℃で2.5時間、撹拌した。反応混合物を、0℃で酢酸を用いてpH7に中和し、酢酸エチル(150ml)により希釈し、そして飽和食塩水(brine)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物(99.4g、73%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−カルボン酸 (3_38_3)
段階3:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−カルボン酸 アミド (3_38_4)
段階4:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−カルボニトリル (3_38_5)
段階5:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−カルボキシミド酸 2−ヒドロキシ−エチルエステル (3_38_6)
段階6:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−カルボキサミジン (3_38_7)
段階7:2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−4−カルボキサミジン 塩酸 (3_38_8)
段階8:{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−4−イル]−イミノ−メチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_9)
段階9:({2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−4−イル}−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_10)
段階10:3.38.tert−ブチル [{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1,3−チアゾール−4−イル}(イミノ)メチル]-カルバメート(3_38_11)
3.39 tert−ブチル [{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}(イミノ)-メチル]-カルバメート
CuBr2(18.06g、80.1mM)を、150mlのアセトニトリル中、5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル3_39_1(7g、40.5mM)の懸濁液に添加し、その混合物を15分間、撹拌し、t−BuONO(9.6ml、80.1mM)を20分間にわたって添加し、そしてその混合物を60℃で0.5時間、加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、その混合物を、ダークカラーが消えるまで、撹拌し、そしてセライトを通して濾過し、そして有機層を飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、化合物3_39_2(7.56g、79%の収率)を、黄色の固形物として得た。
段階2:5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸アミド(3_39_3)
段階3:5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−[1,3,4] チアジアゾール−2−カルボン酸 アミド (3_39_4)
段階4:5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボニトリル (3_39_5)
段階5:5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボキサミジン (3_39_6)
段階6:5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボキシサミジン(3_39_7)
段階7:{[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−イミノ−メチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_39_8)
段階8:({5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_39_9)
段階9:tert−ブチル [{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}(イミノ)メチル] カルバメート(3_39_10)
3.40 tert−ブチル [{3−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1,2−オキサゾール−5−イル}(イミノ)メチル] カルバメート
3.41 tert−ブチル [{3−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}(イミノ) メチル]-カルバメート
トリエチルアミン(66ml、474.4mM)を、室温で水(150ml)及びメタノール(300ml)中、メチルヒドラジン硫酸塩(30.4g、211mM)の溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌し、ブト−2−インジオン酸ジメチルエステル(30g、211mM)を添加し、そしてその混合物を70℃で18時間、撹拌した。反応混合物を室温で2日間、維持し、そして固形物を濾過により集め、そして乾燥し、12gの所望する化合物を得た。濾液を濃縮し、氷により処理し、そして固形物を濾過により集め、そして乾燥し、追加の5gの所望する化合物3_41_2(17g、52%の収率)を、黄色の固形物として得た。
段階2:2−メチル−5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 エチルエステル (3_41_3)
3.42 tert−ブチル [{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}(イミノ)-メチル]-カルバメート
3.43 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキシミドアミド
ピリジン(2ml)を、0℃で2−メルカプトプロピオン酸(10g、94mM)及びニトリロ酢酸エチルエステル3_43_1(8.77g、94mM)の混合物に、ゆっくり添加し、そしてその混合物を1時間、撹拌し、そして次に、100℃で2時間、加熱した。冷却の後、エタノール(100ml)を添加し、そして反応混合物を室温で1時間、撹拌し、懸濁液を得、これを濾過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_43_2(104g、60%の収率)を、白色固形物として得た。
3.44 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−2−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
無水炭酸カリウム(10.0g、72.4mM)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル3_44_1(5.0g、36.5mM)の溶液に添加した。得られる混合物を、室温で10分間、撹拌し、そして2−ブロモエタノール(13.5g、7.7ml、108.0mM)を、15分間にわたって滴下した。得られる混合物を室温で3日間、撹拌した。TLCは、反応の不完全性を示した。さらに2−ブロモタエノール(3ml)を添加し、そして反応混合物を、さらに1日間、撹拌し、水(300ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(3×50ml)により抽出した。組合された酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_44_2(5.0g、76%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2及び3:2−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イルオキシ)−エタノール(3_44_4)
段階4:2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミジン(3_44_5)
3.45 ジフェニルメチル 2−(アミノオキシ)−3−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル) カルバムイミドイル]フェノキシ}-プロパノエート
炭酸カリウム(10.705g、77.5mM)、過塩素酸リチウム(5.497g、51.7mM)及びエチル2,3−エポキシプロパノエート(3.0g、25.8mM)を、アセトニトリル(100ml)中、4−ヒドロキシベンゾニトリル3_45_1(12.31g、0.103mM)の溶液に添加した。4時間の還流の後、得られる混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を氷−水により希釈し、そして希塩酸を用いて、pH7に中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を、飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物3_45_2(2.92g、48%の収率)を無色の濃油状物として得た。
段階2:2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシカルボンイミドイル−フェノキシ)−プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 (3_45_3)
段階3:3−(4−カルバムイミドイル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_4)
段階4:3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_5)
段階5:3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 (3_45_6)
段階6:3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_7)
段階7:3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_8)
段階8:ジフェニルメチル 2−(アミノオキシ)−3−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)-カルバムイミドイル]-フェノキシ}-プロパノエート (3_45_9)
3.46 4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−2−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
水素化ナトリウム(60%、0.62g、40.8mM)を、エチレングリコール(40ml)にゆっくり添加し、そして得られる混合物を室温で0.5時間、撹拌した。次に、4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル3_46_1(2.0g、10.2mM)、続いて臭化銅(I)(0.44g、3.06mM)を添加し、そして反応混合物を120℃で2時間、加熱し、室温に冷却し、水(300ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(3×100ml)により抽出した。組合された酢酸エチル層を、水(2×200ml)及び飽和食塩水(brine)(1×200ml)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_46_2(1.6g、88%の収率)を、淡黄色の固形物として得た。
3.47 tert−ブチル [{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}(イミノ)メチル]カルバメート
2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタノール(3.50g、22mM)を、N,N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム(530mg、鉱油中、60%、21mM)の冷(0℃)懸濁液に滴下した。添加が終わった後、その混合物を室温で10分間、撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そして4−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル3_47_1(2.77g、20mM)を、一度に添加した。得られる混合物を室温で2時間、撹拌し、そしてその混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液により急冷し、酢酸エチルにより抽出し、水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール(30ml)に溶解し、そして0℃で1Nの塩酸溶液(10ml)により処理した。混合物を室温で2時間、撹拌し、酢酸エチル(150ml)により抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3_42_2(2.04g、62%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:{[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジン−2−イル]−イミノメチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_47_3)
段階3:({4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−イミノ−メチル)カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_47_4)
段階4:tert−ブチル [{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}(イミノ)メチル]カルバメート (3_47_5)
3.48 tert−ブチル [{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−4−イル}(イミノ)メチル]カルバメート
3.49 tert−ブチル [{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−3−ヒドロキシピリジン−2−イル}(イミノ)メチル]カルバメート
水素化ナトリウム(0.875g、21.89mM、鉱油中、60%)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中、アセトンオキシム(1.60g、9.95mM)の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で1時間、撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル3_49_1(2.0g、9.95mM)の溶液を、0℃で添加し、そして反応混合物を室温で一晩、撹拌した。白色沈殿物を集め、冷水により洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物(2.55g、100%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:プロパン−2−オン O−(3−アミノ−イソキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−オキシム (3_49_3)
段階3:3,5−ジヒドロキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(3_49_4)
段階4:[(3,5−ジヒドロキシピリジン−2−イル)−イミノ−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_5)
段階5:({5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル}−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_6)
段階6:tert−ブチル [{5−[2−(アミノオキシ)エトキシ]−3−ヒドロキシピリジン−2−イル}(イミノ)メチル]-カルバメート (3_49_7)
3.50 2−{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
ジクロロメタン(300ml)中、4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]ベンゾニトリル3_50_1(5.0g、28.0mM)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、6.1g、28.0mM)及びトリエチルアミン(2.8g、28.0mM)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をエーテル(200ml)に懸濁した。得られる白色沈殿物を集め、化合物3_50_2(7.1g、91%の収率)を得た。
段階2:tert−ブチル {2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]エトキシ}カルバメート (3_50_3)
段階3:2−{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール (3_50_4)
3.51 tert−ブチル 4−{[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)-アミノ}-ピペリジン−1−カルボキシレート
メタノール(10.0ml)中、化合物3_51_1(1.0g、4.46mM)の懸濁液を、0℃でトリエチルアミン(1.20ml、0.86mM)により処理し、透明な黄色の溶液を得た。この溶液を、メタノール(2.0ml)中、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.90g、4.46mM)により処理し、そして室温で一晩、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、黄色の発泡体を得た。その発泡体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_51_2(1.20g、85%の収率)を、オフホワイト色の固形物として得た。
段階2:tert−ブチル 4−{(tert−ブトキシカルボニル)[{4−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]フェニル}-(イミノ)メチル]-アミノ}-ピペリジン−1−カルボキシレート (3_51_3)
段階3tert−ブチル 4−{(tert−ブトキシカルボニル)[(4−ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル]-アミノ}-ピペリジン−1−カルボキシレート (3_51_4)
3.52 tert−ブチル 4−{[{4−[(3S)−3−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)--アミノ}-ピロリジン−1−カルボキシレート
3.53 tert−ブチル (2S,4S)−4−{[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)アミノ}−N,N−ジメチルプロリンアミド−1−カルボキシレート
3.54 1−(2−{[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]アミノ}エチル)−1−メチル-ピロリジニウム トリフロオロアセテート
テトラヒドロフラン(20ml)中、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、10.512g、48.2モル)の溶液を、0℃でテトラヒドロフラン(40ml)中、2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン3_54_1(5.0g、43.8モル)の溶液に添加した。室温での一晩の撹拌の後、得られる混合物を濃縮し、所望する生成物(9.45g、100%の収率)を、無色の油状物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
段階2:1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1−メチル−ピロリジニウムヨージド (3_54_3)
段階3:1−(2−アミノ−エチル)−1−メチル−ピロリジニウムクロリド塩酸塩 (3_54_4)
3.55 tert−ブチル 2−{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}−1−tert−ブトキシカルボニル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルバメート
4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド3_55_1(1.00g、4.71mM)を、ジクロロメタン(47.0ml)中、tert−ブチル(1,3−ジアミノプロパン−2−イル)カルバメート(0.94g、4.97mM)により処理した。混合物を室温で7時間、撹拌し、0℃に冷却し、そしてN−ブロモスクシンイミド(0.88g、4.94mM)により処理した。懸濁液を、0℃〜室温で一晩、撹拌し、そして飽和メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液及び1Nの水酸化ナトリウム溶液により急冷した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_55_2(1.05g、59%の収率)を、淡黄色の固形物として得た。
段階2:tert−ブチル 2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ-ピリミジン−1(4H)−カルボキシレート (3_55_3)
段階3:tert−ブチル 5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロ-ピリミジン−1(4H)−カルボキシレート (3_55_4)
3.56 tert−ブチル 1−(2−{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}−1−tert−ブトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル)メタンカルバメート
3.57 ジ−tert−ブチル 4−{[{4−[2−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]アミノ}-ピラゾリジン−1,2−ジカルボキシレート
イミダゾール(19.69g、289mM)を、N,N−ジメチルホルムアミド(116ml)中、1.3−ジブロモプロパン−2−オール3_57_1(25.2g、115mM)及びtert−ブチル−ジメチルシリル塩化物(TBDMSCl、20.92g、138mM)の氷冷却溶液に少しずつ添加し、そして得られる溶液を室温で1時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水及び飽和食塩水(brine)により洗浄した。有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。真空蒸留により、化合物3_57_2(27.6g、72%の収率)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(32ml)中、ジ−tert−ブチルヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート(BocNH−NHBoc、1.51g、6.492mM)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中、60%、0.2562g、6.446mM)により処理し、黄色のスラリーを得た。混合物を1.75時間、撹拌し、化合物3_57_2(2.135g、6.428mM)により処理し、そしてさらに1.75時間、撹拌した。別の部分の水素化ナトリウム(鉱油中、60%、0.270g、8.484mM)を添加し、そしてその混合物を90℃で2時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、別の部分の水素化ナトリウム(鉱油中、60%、0.103g、2.57mM)を添加し、そしてその混合物を90℃で1時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物をメタノールにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を水及び飽和食塩水(brine)により洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_3(2.1g、80%の収率)を、油状物として得た。
テトラヒドロフラン(225ml)中、化合物3_57_3(9.05g、22.48mM)の溶液を0℃に冷却し、次に氷酢酸(3.87ml、67.46mM)により処理し、続いて、テトラ−n―ブチルアンモニウム弗化物(TBAF、テトラヒドロフラン中、1N、47.6ml、47.6mM)を添加した。その混合物を50℃で4.5時間、加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_4(6.48g、100%の収率)を得、これを精製しないで使用した。
0℃でのジクロロメタン(112ml)中、化合物3_57_4(6.48g、22.48mM)の溶液を、トリエチルアミン(TEA、6.27ml、44.96mM)、続いて塩化メタンスルホニル(MsCl、2.62ml、11.24mM)により処理した。得られる混合物を1.5時間、撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水(brine)により洗浄した。抽出物を乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_5(8.24g、100%の収率)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド中、化合物3_57_5(8.24g、22.48mM)の溶液を、アジ化ナトリウム(4.38g、67.44mM)により処理した。得られる混合物を50℃で20時間、加熱し、次に酢酸エチル(225ml)により抽出し、そして水及び飽和食塩水(brine)により洗浄した。抽出物を乾燥し、そして真空下で乾燥し、粗化合物3_35_6(7.02g、100%の収率)を得た。
メタノール(6ml)中、化合物3_57_6(0.125g、0.40mM)及びパラジウム炭素(5%、0.10g)の溶液を、42psiの水素で、4.5時間、水素化した。その混合物を、セライト層を通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、粗化合物3_57_7(0.103g、90%の収率)を得た。
3.58 tert−ブチル [(4−{[2−(アミノオキシ)−4−ヒドロキシブタン−1−イル]オキシ}フェニル)(イミノ)-メチル]-カルバメート
酢酸(150ml)及び水(100ml)中、化合物3_58_1(国際公開第2005/70874号、159.6mM)の混合物を、60℃で2.5時間、加熱し、そして濃縮乾燥し、粗化合物3_58_2(25g、100%以上の収率)を、油状物として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
段階2:4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−ヒドロキシブチル アセテート (3_58_3)
段階3:4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ブチル アセテート (3_58_4)
段階4:3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−4−ヒドロキシブチル アセテート (3_58_5)
段階5:4−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバミミドイル]フェノキシ}−3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ブチル アセテート (3_58_6)
段階6:3−(アミノオキシ)−4−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバミミドイル]フェノキシ}ブチル アセテート (3_58_7)
段階7:tert−ブチル [{4−[2−(アミノオキシ)−4−ヒドロキシブトキシ]フェニル}(イミノ)メチル-] カルバメート(3_58_8)
3.59 ジフェニルメチル 2−(アミノオキシ)−3−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}カルバミミドイル]フェノキシ}プロパノエート
トリエチルアミン(1.295g、12.8mM)及び(2−アミノ−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.76g、11.0mM)を、0℃で無水メタノール(50ml)中、化合物3_45_3(3.09g、10.7mM)の混合物に添加し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物(3.09g、76%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:3−(4−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−アミノ]−イミノメチル}−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_59_2)
3.60 ジフェニルメチル 2−(アミノオキシ)−3−[(6−{tert−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル}-ピリジン−3−イル)オキシ]プロパノエート
N,N−ジメチルホルムアミド(140ml)中、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル3_60_1(14g、116mM)及び炭酸カリウム(32.2g、233mM)の混合物を、60℃で0.5時間、加熱した。臭化ベンジル(23.9g、116mM)を添加し、そしてその混合物を66℃で1時間、撹拌し、そして濾過し、そして濾液を濃縮し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水(brine)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンと共に粉砕し、沈殿物を得、これを集め、化合物3_60_2(21g、85%の収率)を、固形物として得た。
段階2:5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(3_60_2)
段階3:アミノ−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−イル)−メチレン]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_60_4)
段階4:アミノ−(5−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−メチレン]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_60_5)
段階5:3−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノメチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 エチルエステル (3_60_6)
3.61 tert−ブチル (1−{4−[2−(アミノオキシ)−3−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−プロポキシ]−フェニル}−イミノメチル)−カルバメート
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(3,66g、27.7mM)及びトリフェニルホスフィン(7.83g、30.2mM)を、室温で、無水テトラヒドロフラン(80ml)中、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル3_61_1(3.0g、25.2mM)の溶液に添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート(5.26g、30.2mM)を、20℃で、得られる溶液に滴下し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物(5.65g、96%の収率)を、白色固形物として得た。
段階2:4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズイミド酸 メチルエステル 塩酸塩 (3_61_3)
段階3:4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミジン(3_61_4)
段階4:{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−イミノメチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_61_5)
段階5:({4−[3−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル}−イミノメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_61_6)
3.62 tert−ブチル 4−{[(4−{[(2S)−2−(アミノオキシ)−3−(ジフェニルメトキシ)−3−オキソプロピル]-オキシ}-フェニル)-(イミノ)-メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
Co(III )−触媒(0.26g、0.31mM、J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087)及び4Åの分子篩(2g)の混合物を、4−ヒドロキシベンゾニトリル3_62_1(1.0g、8.4mM)及びエチルオキシラン−2−カルボキシレート(2.0g、17mM)、続いてtert−ブチルエーテル(3.0ml)により、窒素流下で処理した。その懸濁液を室温で一晩、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、暗褐色の液体を得た。その液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_62_2(1.9g、96%の収率)を、褐色の油状物として得た。
段階2:(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシカルボニミドイル−フェノキシ)−プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 (3_62_3)
段階3:(R)−tert−ブチル 4−(4−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3−オキソプロポキシ)ベンズイミドアミド) ピペリジン−1−カルボキシレート (3_62_4)
段階4:(R)−3−(4−(N−(1−(tert−ブトキシカルボニル) ピペリジン−4−イル)カルバミミドイル)フェノキシ)−2−ヒドロキシ-プロパン酸 (3_62_5)
メタノール(15ml)中、ジアゾ(ジフェニル)メタン(Ph2CN2、2.00g、10.35mM)の溶液を、メタノール(100ml)中、化合物3_62_5(5.20g、粗、6.90mM)の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を、室温で一晩、撹拌し、そして濃縮乾燥した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物(1.8g、46%の収率)を、白色固形物として得た。
段階6:(S)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ベンズヒドリルオキシ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)オキシ)−3−オキソプロポキシ)-ベンズイミドアミド)-ピペリジン−1−カルボキシレート (3_62_7)
段階7:2−アミノオキシ−3−(4−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−アミノ]−イミノ−メチル}−フェノキシ)−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_62_8)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.39g、2.41mM)を、テトラヒドロフラン中、メチル3−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ}−2−ヒドロキシプロパノエート3_45_5(0.68g、2.01mM)、N−ヒドロキシ−フタルイミド(PhthN−OH、0.68g、2.01mM)及びトリフェニルホスフィン(0.63g、2.41mM)の混合物に滴下した。添加の完結の後、その混合物を室温で16時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_83_1(1.0g、100%の収率)を、黄色の発泡体として得た。
段階2:tert−ブチル [{4−[3−アミノ−2−(アミノオキシ)−3−オキソプロポキシ]フェニル}(イミノ)メチル]--カルバメート (3_83_2)
3.84 tert−ブチル [(4−{[1−(アミノオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]オキシ}フェニル)(イミノ)-メチル]-カルバメート
tert−ブチルメチルクロロシラン(TBSCl、28.2g、180.1mM)を、ジクロロメタン(250ml)中、化合物3_84_1(27g、189.6mM;J. Med. Chem. 1989, 2104-2110)、トリエチルアミン(36.9ml、265.4mM)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.38g、11.4mM)の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、再び濾過し、何れの固形物も除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これを、ヘキサン中、30%EtOAcにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_84_2(22g、46%の収率)を、油状物として得た。
段階2:2−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ}−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-プロピルアセテート (3_84_3)
段階3:2−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ}−3−ヒドロキシプロピルアセテート (3_84_4)
段階4:2−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ}−3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]プロピルアセテート (3_84_5)
段階5:3−(アミノオキシ)−2−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ}プロピルアセテート (3_84_6)
段階6:tert−ブチル [(4−{[1−(アミノオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]オキシ}フェニル)(イミノ)メチル]カルバメート(3_84_7)
3.85 ジフェニルメチル 2−(アミノオキシ)−3−{3−ヒドロキシ−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)-カルバムイミドイル]−フェノキシ}−プロパノエート
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(DHP、7.20ml、79.12mM)を、無水ジクロロメタン(100ml)中、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5.42g、39.56mM)及びピリジウムp−トルエンスルホネート(PPTS、170mg、0.68mM)の混合物に添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_2(8.9g、100%の収率)を、透明な油状物として得た。
カリウムtert−ブトキシド(8.96g、80mM)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中、N−ヒドロキシアセトアミド(6.00g、80mM)の溶液に少しずつ添加した。添加の完結の後、得られる混合物を、室温で1時間、撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中、2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ベンゾニトリル (3_85_2)(8.90g、40mM)の溶液を添加し、そして得られる混合物を室温で24時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)により希釈し、水(20ml)及び飽和食塩水(brine)(20ml)により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_3(6.5g、69%の収率)を得た。
1Nの塩酸溶液(10ml)を、メタノール(30ml)中、6−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルアミン (3_85_3)(6.5g、27.77mM)の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で1時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_4(4.10g、100%の収率)を、白色固形物として得た。
段階4:3−[(3−アミノ−1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−ヒドロキシプロパノエート (3_85_5)
段階5:3−(4−カルバムイミドイル−3−ヒドロキシフェノキシ)−2−ヒドロキシプロパノエート (3_85_6)
4.オキシム形成、カップリング反応及び脱保護
実施例1:(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド
HPLC: 98.63 %。
HPLC: 91.43 %。
HPLC: 96.60 %。
HPLC: 88.45 %。
HPLC: 96.6 %。
HPLC: 98.3 %。
HPLC: 92.85 %。
HPLC: 95.40 %。
HPLC: 99.00 %。
HPLC: 92.10 %。
実施例12:{[(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン1−イル]オキシ}メタンスルホン酸
実施例13:(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−メチルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド
HPLC: 97.18 %。
HPLC: 96.56 %。
HPLC: 98.52 %。
HPLC: 97.04 %。
HPLC: 92.38 %。
HPLC: 97.8 %。
HPLC: 97.7 %。
HPLC: 99.0 %。
実施例22:(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルピリジン−2−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド
HPLC: 91.72 %。
HPLC: 96.71 %。
HPLC: 98.64 %。
HPLC: 98.64 %。
エピマーA
HPLC: 99.59 % (RT: 11.050 min)。
HPLC: 98.82 % (RT: 11.168 min)。
エピマーA
MS (ES-) m/z: C20H22N7O10S2計算値[M-H]-: 584.09. 実測: 584.08。
HPLC: 97.15 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.24 (s, 3H) 1.420 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (br. s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 19 F NMR: - 74。
HPLC: 97.08 %。
HPLC: 92.31 %。
HPLC: 91.40 %。
HPLC: 95.45 %。
HPLC: 98.78 %。
HPLC: 95.07 %。
HPLC: 94.21 %。
エピマーA
HPLC: 91.6 %。
HPLC: 95.4 %。
実施例36:(2S 及び 2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-−アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−[(6−カルバミミドイルピリジン−3−イル)-オキシ]-プロパン酸
エピマーA
エピマーB
HPLC: 91.5 %。
HPLC: 98.74 %。
実施例39:(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−{[2−(4−{N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバミミドイル}フェノキシ)エトキシ]イミノ}-エタンアミド
HPLC: 91.82 %。
HPLC: 97.87 %。
HPLC: 92.4 %。
HPLC: 91.92 %。
HPLC: 86.7 %。
エピマーA
HPLC: 97.08 % (RT: 8.435 min)。
HPLC: 97.02 % (RT: 8.793 min)。
エピマーA
HPLC: 87.39 % (RT: 2.210 min)。
HPLC: 92.48 % (RT: 2.317 min)。
HPLC: 95.2 %。
HPLC: 92.75 %。
HPLC: 94.79 %。
HPLC: 93.93 %。
HPLC: 93.93 %。
HPLC: 95.00 %。
HPLC: 91.20 %。
HPLC: 90.81 %。
HPLC: 94.27 %。
HPLC: 96.47 %。
HPLC: 97.62 %。
HPLC: 99.75 %。
実施例59:(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[4−カルバミミドイル−2−(ヒドロキシ-メチル)-フェノキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸
HPLC: 86.90 %。
HPLC: 86.60 %。
HPLC: 97.10 %。
HPLC: 95.50 %。
HPLC: 92.05 %。
HPLC: 96.80 %。
HPLC: 94.0 %。
HPLC: 91.2 %。
HPLC: 91.9 %。
HPLC: 97.51 %。
HPLC: 97.00 %。
HPLC: 91.79 %。
HPLC: 96.30 %。
HPLC: 97.70 %。
HPLC: 84.19 %。
HPLC: 98.60 %。
HPLC: 75.70 %。
HPLC: 95.66 %。
HPLC: 87.53 %。
HPLC: 91.16 %。
HPLC: 96.65 %。
HPLC: 89.11 %。
エピマーA
HPLC: 95.20 %。
HPLC: 92.70 %。
HPLC: 94.78 %。
HPLC: 90.78 %。
HPLC: 90.51 %。
HPLC: 92.70 %。
HPLC: 93.67 %。
エピマーA
エピマーB
HPLC: 91.10 %。
HPLC: 98.6 %。
HPLC: 98.0 %。
HPLC: 98.76 %。
HPLC: 93.28 %。
HPLC: 90.14 %。
HPLC: 94.26 %。
HPLC: 94.85 %。
HPLC: 95.18 %。
HPLC: 97.20 %。
HPLC: 96.60 %。
HPLC: 89.04 %。
HPLC: 96.45 %。
反対のエピマーA(Anti Epimer A)
HPLC: 96.02 %。
HPLC: 93.77 %。
HPLC: 97.10 %。
HPLC: 81.08 %。
HPLC: 83.70 %。
HPLC: 92.00 %。
HPLC: 80.60 %。
HPLC: 92.04 %。
HPLC: 95.07 %。
HPLC: 95.80 %。
HPLC: 91.44 %。
HPLC: 96.03 %。
HPLC: 79.11 %。
HPLC: 90.05 %。
略語:
MIC:最小阻害濃度
CFU:コロニー形成単位
ED100:100%保護用量
最小阻害濃度(MIC)決定
腹膜炎モデル:
肺感染モデル:
尿路感染モデル:
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物:
R1及びR2は、互いに独立して、水素、アミノカルボニル又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3は、−(CH2)m−(SO2)OH 又は-O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここで、m及びoは、互いに独立して、0、1、2又は3の整数であり、そして、
ここで、R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基は、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xは、CR4又はNを表し、
R4は、水素又はハロゲンを表し、
Zは、結合、又は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖は、カルボキシ、アミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、1、2、3又は4個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノカルボニルから成る群から選択された置換基により、置換されてもよく、
Yは、結合、O、NH又はSを表し、
Aは、(C6−C10)−アリール又は5−から10−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、下記式の置換基により置換され、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、カルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−C(=NH)CH3及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3、(C6−C10)−アリール、5−又は6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、(C1−C4)−アルキルにより置換されてもよく、そして
ここで、アミノは、5−又は6−員のヘテロアリールにより置換されてもよく、又は
R2b及びR3bは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のN、O及びSから選択された1、2又は3個の追加のヘテロ原子を含む5−又は7−員のヘテロ環を形成し、そしてR1bは上記で定義された通りであり、
R4bは、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−C(=NH)CH3及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−CH(=NH)CH3、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、及び5−又は6−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
R5bは、水素又は(C1−C4)−アルキルを表し、
Qは、結合、CH2又はNHを表し、
kは、1又は2の整数を表し、そして
*は、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールはさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
lは、0、1、2又は3の整数を表す]、
及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - R1及びR2が、互いに独立して、水素、又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3が、−(CH2)m−(SO2)OH 又は-O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここで、m及びoは、互いに独立して、0又は1の整数であり、そして
R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基が、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xが、CR4又はNを表し、
R4が、水素又はハロゲンを表し、
Zが、結合、又は1、2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、1、2、又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、及びカルボキシから成る群から選択された置換基により、置換されてもよく、
Yが、結合、O、NH又はSを表し、
Aが、(C6−C10)−アリール又は5−〜10−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)-(NH2)、−C(=NH)CH3 及び (C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−CH(=NH)CH3、(C6−C10)−アリール、5−又は6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、(C1−C4)−アルキルにより置換されてもよく、そして
R2b及びR3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のN、O及びSから選択された1、2又は3個の追加のヘテロ原子を含む5−又は7−員のヘテロ環を形成し、そしてR1bが上記で定義された通りであり、
R4bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は(C1−C4)−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシが、(C1−C4)−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、−CH(=NH)CH3、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、及び5−又は6−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されてもよく、
R5bが、水素又は(C1−C4)−アルキルを表し、
Qが、結合、CH2又はNHを表し、
kが、1又は2の整数を表し、そして
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシが、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
lが、0、又は1の整数を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - R1及びR2が、互いに独立して、水素、又は(C1−C4)−アルキルであり、又は
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C3−C8)−シクロアルキルを形成し、
R3が、−(SO2)OH 又は-O−(CH2)O−(SO2)OHを表し、
ここで、oが、互いに独立して、0、又は1の整数であり、そして
ここで、R3が表す残基に含まれる任意のCH2−基が、1又は2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されてもよく、
Xが、CHを表し、
Zが、2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから成る群から互いに独立して選択された、1又は2個の置換基により置換されてもよく、
Yが、Oを表し、
Aが、5−又は6−員のヘテロアリールを表し、
これにより、フェニル及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
ここで、ヘテロシクリルが、アミノ、カルボキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、及び (C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された1、又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、フェニル、6−員のヘテロアリール及び5−又は6−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された1、又は2個の置換基により置換されてもよく、又は、
R2b及びR3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、6−員のヘテロ環を形成し、
R4bが、水素、又はアミノを表し、
ここで、アミノが、1又は2個の(C1−C4)−アルキル置換基により置換されてもよく、
R5bが、水素を表し、
Qが、結合を表し、
kが、1又は2の整数を表し、そして
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、フェニル及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、又はヒドロキシ−(C1−C4)−アルキルから互いに独立して選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヒドロキシアルキルが、カルボニル置換基により置換されてもよく、そして
lが、0を表すことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - R1及びR2が、互いに独立して、水素又はメチルであり、
R3が、−(SO2)OH又は−O−(SO2)OHを表し、
Xが、CHを表し、
Zが2、又は3個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ又はメチルから成る群から互いに独立して選択された、1、又は2個の置換基により置換されてもよく、
Yが、Oを表し、
Aが、6−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
R3bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル又は4−、5−又は6−員の窒素含有ヘテロシクリルを表し、
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、モノ−又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、−NH−CH(=NH)、−NH−C(=NH)(NH2)、5−又は6−員の窒素含有ヘテロアリール及び5−又は6−員の窒素含有ヘテロシクリルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、
Qが、結合を表し、
*が、Aにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル、又はヒドロキシ−(C1−C4)−アルキルから成る群から選択された1又は2個の置換基により置換されてもよく、そして
lが、0を表すことを特徴とする、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - (2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(6−カルバミミドイルピリジン−3−イル)オキシ]-エトキシ}-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(6−カルバミミドイルピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(5−カルバミミドイルピリジン−2−イル)オキシ]-エトキシ}-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルフェニル)-スルファニル]-エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルフェニル)スルファニル]エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルフェニル)-アミノ]エトキシ}-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[(2R,3S)−2−メチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2R,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}-アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
{[(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン1−イル]オキシ}メタンスルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−メチルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−3−メチルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(2−カルバミミドイルピリジン−4−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[2−オキソ−1−(スルホオキシ)−1−アザスピロ[3.4]オクト−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)−2−メチル-プロポキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({[1−(4−カルバミミドイルフェノキシ)−2−メチル-プロパン−2−イル]オキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−2−フルオロフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイル−2−クロロフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキシ]エトキシ}-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルピリジン−2−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−[(2−{4−[N−(ピペリジン−4−イル)カルバミミドイル]フェノキシ}エトキシ)イミノ]エタンアミド;
(2Z)−2−[(2−{4−[N−(2−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ}エトキシ)イミノ]−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]エトキシ}-イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S 及び 2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2S,3S)−2−メチル−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]-アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−カルバミジノイル−フェノキシ)プロパン酸;
(2S 及び 2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロパン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(6−カルバミミドイルピリダジン−3−イル)オキシ]-エトキシ}-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(6−カルバミミドイルピリダジン−3−イル)オキシ]−エトキシ}-イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(5−カルバミミドイルピラジン−2−イル)オキシ]-エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]-エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(2−[(4−カルバミミドイルチオフェン−2−イル)メトキシ]-イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(6−カルバミミドイル−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)オキシ]-エトキシ}-イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S 及び 2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−カルバミミドイル−3−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−{[2−(2−アミノ−4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S 及び 2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-−アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−[(6−カルバミミドイルピリジン−3−イル)-オキシ]-プロパン酸;
(2S, 3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[{3−(4−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロポキシ]-イミノ}-アセチル]-アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−オキソアゼチジン3−イル]−2−({2−[4−(N−{2−[(イミノメチル)アミノ]エチル}カルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ}-イミノ)-エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−{[2−(4−{N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバミミドイル}フェノキシ)エトキシ]イミノ}-エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−{N−[2−(ジメチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル}-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]-エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(4S)−4−{[{4−[2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)−アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]−アミノ}−オキシ)−エトキシ]−フェニル}-(イミノ)-メチル]-アミノ}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−{[2−(4−{N−[(3S)−1−エタンイミドイルピロリジン−3−イル] カルバミミドイル}フェノキシ)-エトキシ]-イミノ}-エタンアミド;
(2R 及び 2S)−3−{4−[N−(2−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ}−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソ-エチリデン]-アミノ}−オキシ)−プロパン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({[(2R 及び 2S)−1−(4−カルバミミドイルフェノキシ)−3−ヒドロキシ-プロパン−2−イル]オキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
3−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ) アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−4−(4−カルバミミドイルフェノキシ)ブタン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ}−N−[(2S,3S)−2−メチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2R,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[3−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-プロポキシ]-イミノ}-アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(2−ブロモ−4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]-イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミダミドフェノキシ)-エトキシ]-イミノ}-アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[3−(4−カルバミミダミドフェノキシ)-プロポキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸 ;
(2Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ}−N−[(2S,3S)−1−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソアゼチジン3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(3−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[N−(プロパン−2−イル)カルバミミドイル]-フェノキシ}-エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(4−カルバミミドイルベンジル)オキシ]-イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(4−カルバミミドイルチオフェン−2−イル)メトキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(4−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[3−(4−カルバミミドイルフェノキシ)プロポキシ]イミノ}−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[4−カルバミミドイル−2−(ヒドロキシ-メチル)-フェノキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−カルバミミドイル−2−[(ホルミルオキシ)-メチル]-フェノキシ}エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸 ;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−({2−[4−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェノキシ]エトキシ}イミノ)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[(2−ホルミルヒドラジニル)-(イミノ)-メチル]-フェノキシ}エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[ヒドラジニル(イミノ)メチル]-フェノキシ}-エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(5−カルバミミドイル−1,3.4−チアジアゾール−2−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸 ;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ}アセチル]アミノ}−2−カルバモイル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(3−カルバミミドイル−1,2−オキサゾール−5−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸 ;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[4−(N−メチルカルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[N−(2−ヒドロキシエチル) カルバミミドイル]-フェノキシ}-エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[2−(4−{N−[2−(ホルミルオキシ)エチル]-カルバミドイル}--フェノキシ)エトキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(3−カルバミミドイル−1−メチル−1H−ピラゾール-−5−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(5−カルバミミドイル−1−メチル−1H−ピラゾール-−3−イル)オキシ]エトキシ}イミノ)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
N−[{4−[2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)メチル]-グリシン;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({2−[(2−カルバミミドイル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)オキシ]-エトキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル] エタンアミド;
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ) アゼチジン−3−イル]-アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン-アミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−[(2−{4−[N−(ピリジン−2−イルメチル)カルバミミドイル]フェノキシ}エトキシ)イミノ] エタンアミド;
{[(2S,3S)−3−{[(2Z)−2−[(2−{4−[N−(2−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ}エトキシ)イミノ]−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アミノ}−2−メチル−4−オキソアゼチジン1−イル]オキシ}メタン-スルホン酸;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[N−(2−カルバミミダミドエチル)-カルバミミドイル]-フェノキシ}エトキシ)イミノ]−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]-エタンアミド;
1−(2−{[{4−[2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン-−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)エトキシ]フェニル}(イミノ)−メチル]-アミノ}-エチル)-−1−メチルピロリジニウム 塩化物;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]−2−[(2−{4−[イミノ(ピペラジン−1−イル)メチル]フェノキシ}エトキシ)イミノ]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({[1−(4−カルバミミドイルフェノキシ)− (2R 及び 2S)−4−ヒドロキシ-ブタン-−2−イル]オキシ}イミノ)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−{[2−({6−[N−(2−アミノエチル)カルバミミドイル]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]イミノ}−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタン-アミド;
(2Z)−2−[(2−{4−[N−(3−アミノプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ}エトキシ)イミノ]−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[N−(1,3−ジアミノプロパン2−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ}エトキシ)イミノ]−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]-エタン-アミド;
(2Z)−2−{[2−(4−{N−[(2R)−1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カルバミミドイル}-フェノキシ)-エトキシ]イミノ}-−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(2Z)−2−({2−[4−(5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)フェノキシ]エトキシ}イミノ)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]-エタンアミド;
(2R 及び 2S) 3−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−(4−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[(3R)−ピペリジン−3−イル] カルバミミドイル}-フェノキシ)-プロパン酸;
(2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ) アゼチジン−3−イル]-アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]-カルバミミドイル}-フェノキシ)-プロパン酸;
{[(3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(4−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ}-アセチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4−オキソアゼチジン1−イル]オキシ}メタンスルホン酸;
(2Z)−2−[(2−{4−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]フェノキシ}エトキシ)-イミノ]−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]エタンアミド;
(3S)−3−({(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−[(2−{4−[N−(ピラゾリジン−4−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ}エトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]-アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[(3S)−ピロリジン−3−イル] カルバミミドイル}-フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ}−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]--アミノ}-オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン-−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[2−(メチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル}-フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[(3R)−ピロリジン−3−イル] カルバミミドイル}-フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(ピペリジン−3−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(ピロリジン−2−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(ピペリジン−2−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[N−(トランス−(R,R 及び S,S)−2−アミノシクロプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ}−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]-アミノ}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]-アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]-カルバミミドイル}--フェノキシ)-プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン-−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(1,3−ジアミノプロパン2−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(1,3−ジアミノプロパン2−イル)-カルバミミドイル]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[N−(4−アミノピロリジン−3−イル)カルバミミドイル]フェノキシ}−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(アゼチジン−3−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(ピペリジン−4−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−{4−[N−(アゼチジン−3−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)-アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[2−(ピリミジン−2−イルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル}-フェノキシ)プロパン酸;
(2R)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(3S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−(スルホオキシ)アゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−(4−{N−[2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]-カルバミミドイル}-フェノキシ)プロパン酸である化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - 疾病治療及び/又は予防するための方法への使用のための請求項1〜8の何れか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記疾病は細菌感染である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染は、グラム陰性細菌による細菌感染である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 疾病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項1〜8の何れか一項記載の化合物の使用。
- 細菌感染の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項1〜8の何れか一項記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つの請求項1〜8の何れか一項記載の化合物及び少なくとも1つの追加の活性化合物を含む薬剤。
- 前記追加の活性化合物が、β−ラクタマーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1〜8の何れか一項記載の化合物及び少なくとも1つの不活性非毒性の医薬的に許容できる賦形剤を含む薬剤。
- 細菌感染の治療及び/又は予防方法への使用のための請求項16〜18の何れか一項記載の薬剤。
- 抗菌的に有効量の少なくとも1つの請求項1〜8の何れか一項記載の化合物、又は請求項16〜19の何れか一項記載の薬剤を含む、ヒト及び動物における細菌感染を制御するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12152279.1 | 2012-01-24 | ||
EP12152279 | 2012-01-24 | ||
PCT/EP2013/051217 WO2013110643A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-01-23 | Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015504907A JP2015504907A (ja) | 2015-02-16 |
JP5869701B2 true JP5869701B2 (ja) | 2016-02-24 |
Family
ID=47603723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014553696A Expired - Fee Related JP5869701B2 (ja) | 2012-01-24 | 2013-01-23 | アミジン置換β−ラクタム化合物類、それらの調製及び抗菌剤 |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160326157A1 (en) * | 2014-01-06 | 2016-11-10 | President And Fellows Of Harvard College | Monobactams and methods of their synthesis and use |
LT3122745T (lt) | 2014-03-24 | 2019-04-10 | Novartis Ag | Monobaktamo organiniai junginiai, skirti bakterinių infekcijų gydymui |
CN105175335B (zh) * | 2015-08-13 | 2017-11-03 | 南阳师范学院 | 一种3‑(3,3‑二氯烯丙氧基)‑1‑甲基吡唑‑5‑甲酰胺衍生物及其制备方法 |
WO2017050218A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Novartis Ag | Salts and solid forms of monobactam antibiotic |
US20180339983A1 (en) * | 2015-12-15 | 2018-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections |
AU2017228870B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-02-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections |
CN107641119B (zh) | 2016-07-21 | 2019-11-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
IL264686B1 (en) | 2016-08-26 | 2024-03-01 | Codexis Inc | Engineered imine reductases and methods for reversible amination of ketone and amine compounds |
EP3541364A1 (en) | 2016-11-18 | 2019-09-25 | AiCuris Anti-infective Cures GmbH | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions |
AR110170A1 (es) | 2016-11-18 | 2019-03-06 | Aicuris Anti Infective Cures Gmbh | FORMULACIONES LIPOSOMALES DE COMPUESTOS DE b-LACTAMA SUSTITUIDA CON AMIDINA PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS |
WO2018065636A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-04-12 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | COMBINATION THERAPY WITH AMIDINE SUBSTITUTED ß-LACTAM COMPOUNDS AND ß-LACTAMASE INHIBITORS FOR INFECTIONS WITH ANTIBIOTIC RESISTANT BACTERIAL STRAINS |
RU2020107152A (ru) | 2017-07-18 | 2021-08-27 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Замещенные 3-гетероарилокси-1н-пиразолы и их соли, а также применение в качестве гербицидных активных веществ |
UY37824A (es) | 2017-07-28 | 2019-02-28 | Aicuris Anti Infective Cures Gmbh | Forma cristalina de ácido (2s)-2-[[(z)-[1-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[(3s)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfoxi)-3-azetidinil]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]-3-[4-[imino[(3r)-3-piperidinilamino]metil]fenoxi]-propanoico |
US11414411B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-08-16 | Novartis Ag | Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof |
WO2019070492A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CHROMANE MONOBACTAM COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS |
AU2018345321B2 (en) * | 2017-10-02 | 2021-05-20 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Aztreonam derivatives and uses thereof |
JP7280273B2 (ja) * | 2018-01-29 | 2023-05-23 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 細菌感染を治療するための単環β-ラクタム化合物 |
KR20210083285A (ko) * | 2018-11-13 | 2021-07-06 | 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 | 모노박탐 화합물 및 그의 사용 |
JP7179185B2 (ja) | 2018-12-18 | 2022-11-28 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 医薬の製造おける単環式β-ラクタム化合物の使用 |
CN111303144B (zh) * | 2019-12-13 | 2020-11-27 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 一种治疗细菌感染的化合物 |
US20230022708A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-01-26 | Medshine Discovery Inc. | Application of compound in drug preparation |
CN111253405B (zh) * | 2020-03-20 | 2022-12-16 | 南京安伦化工科技有限公司 | 一种比阿培南中间体的制备方法 |
CN111675641B (zh) * | 2020-06-04 | 2023-09-08 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所(宁夏土壤与植物营养重点实验室) | 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法 |
CN111592536B (zh) * | 2020-06-04 | 2023-11-03 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所(宁夏土壤与植物营养重点实验室) | 单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用 |
EP4165039A4 (en) * | 2020-07-16 | 2023-06-21 | Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences | MONOBACTAM COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
WO2022027439A1 (en) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences | β-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
CN112079791A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-12-15 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所(宁夏土壤与植物营养重点实验室) | 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用 |
CN111909067B (zh) * | 2020-08-28 | 2022-03-15 | 浙江凯普化工有限公司 | 一种d-青霉胺的有机全合成方法 |
AU2021473165A1 (en) * | 2021-11-09 | 2024-05-23 | Guangzhou HC New Drug Research Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING β-LACTAM COMPOUND AND USE THEREOF |
WO2023091438A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Merck Sharp & Dohme Llc | Chromane amidine monobactam antibiotics |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794886A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-02 | Pfizer | Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques |
DE2458973A1 (de) * | 1974-12-13 | 1976-06-16 | Hoechst Ag | Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2749265A1 (de) | 1977-11-03 | 1979-05-10 | Linde Ag | Verfahren zur biologischen reinigung von abwasser |
ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
JPS58210061A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−スルホ−2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
CA1262128A (en) | 1981-08-27 | 1989-10-03 | Christian N. Hubschwerlen | .beta.-lactams |
NZ205642A (en) | 1982-10-06 | 1986-08-08 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactams and pharmaceutical compositions |
US4638060A (en) | 1985-04-29 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated spiro β-lactam hydroxamic acids |
EP0336667A3 (en) | 1988-04-04 | 1991-04-10 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]-amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
US5112968A (en) | 1989-07-28 | 1992-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazide derivatives |
CA2024282A1 (en) | 1989-09-21 | 1991-03-22 | Peter H. Ermann | Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
ZA918014B (en) | 1990-11-05 | 1992-07-29 | Squibb & Sons Inc | Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
US5250691A (en) | 1991-09-09 | 1993-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
US5994340A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-30 | Synphar Laboratories, Inc. | Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors |
ATE298750T1 (de) * | 2000-09-14 | 2005-07-15 | Pantherix Ltd | 3-(heteroarylacetamido)-2-oxo-azetidin-1- sulfonsäure derivate als antibakterielle mittel |
US7622502B2 (en) | 2004-01-27 | 2009-11-24 | Merck Frosst Canada & Co. | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors |
PL1978959T3 (pl) | 2005-09-23 | 2012-04-30 | Ms Science Corp | Pochodne piperydyny i piperazyny |
US8901293B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
BRPI0707801B1 (pt) | 2006-02-14 | 2018-01-16 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol e processo para a produção do referido composto |
US20090012054A1 (en) | 2006-03-16 | 2009-01-08 | Astellas Pharma Inc. | Cephem Compounds and Use as Antimicrobial Agents |
KR101320718B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2013-10-21 | 바실리어 파마슈티카 아게 | 세균 감염 치료용 조합 약제 |
WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
SG171781A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-07-28 | Pfizer | Monocarbams |
-
2013
- 2013-01-22 UY UY0001034585A patent/UY34585A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-01-23 TW TW102102410A patent/TWI659953B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-01-23 PE PE2014001132A patent/PE20142345A1/es active IP Right Grant
- 2013-01-23 LT LTEP13701246.4T patent/LT2806873T/lt unknown
- 2013-01-23 PT PT137012464T patent/PT2806873T/pt unknown
- 2013-01-23 RS RS20160764A patent/RS55210B1/sr unknown
- 2013-01-23 US US14/374,325 patent/US9556165B2/en active Active
- 2013-01-23 PL PL13701246.4T patent/PL2806873T3/pl unknown
- 2013-01-23 HU HUE13701246A patent/HUE030452T2/en unknown
- 2013-01-23 KR KR1020147020410A patent/KR102036393B1/ko active IP Right Grant
- 2013-01-23 UA UAA201409319A patent/UA110880C2/uk unknown
- 2013-01-23 MY MYPI2014002088A patent/MY173843A/en unknown
- 2013-01-23 ES ES13701246.4T patent/ES2592403T3/es active Active
- 2013-01-23 BR BR112014017968A patent/BR112014017968A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-01-23 AU AU2013211575A patent/AU2013211575B2/en not_active Ceased
- 2013-01-23 IN IN1640MUN2014 patent/IN2014MN01640A/en unknown
- 2013-01-23 WO PCT/EP2013/051217 patent/WO2013110643A1/en active Application Filing
- 2013-01-23 NZ NZ626951A patent/NZ626951A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-01-23 CA CA2862338A patent/CA2862338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-23 JP JP2014553696A patent/JP5869701B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-23 ME MEP-2016-191A patent/ME02532B/me unknown
- 2013-01-23 SG SG11201403930XA patent/SG11201403930XA/en unknown
- 2013-01-23 CN CN201380016121.9A patent/CN104203237A/zh active Pending
- 2013-01-23 CU CUP2014000090A patent/CU24273B1/xx unknown
- 2013-01-23 EP EP13701246.4A patent/EP2806873B1/en active Active
- 2013-01-23 SI SI201330299A patent/SI2806873T1/sl unknown
- 2013-01-23 EA EA201400838A patent/EA027126B1/ru unknown
- 2013-01-23 MX MX2014008915A patent/MX346602B/es active IP Right Grant
- 2013-01-23 DK DK13701246.4T patent/DK2806873T3/en active
- 2013-01-23 AP AP2014007880A patent/AP2014007880A0/xx unknown
- 2013-01-24 AR ARP130100215A patent/AR089796A1/es unknown
-
2014
- 2014-07-08 TN TNP2014000297A patent/TN2014000297A1/fr unknown
- 2014-07-10 ZA ZA2014/05057A patent/ZA201405057B/en unknown
- 2014-07-22 EC ECIEPI201410249A patent/ECSP14010249A/es unknown
- 2014-07-22 CO CO14158608A patent/CO7101240A2/es unknown
- 2014-07-22 PH PH12014501671A patent/PH12014501671A1/en unknown
- 2014-07-24 CL CL2014001956A patent/CL2014001956A1/es unknown
- 2014-07-24 IL IL233805A patent/IL233805A/en active IP Right Grant
- 2014-08-08 MA MA37280A patent/MA35905B1/fr unknown
-
2015
- 2015-04-24 HK HK15104018.3A patent/HK1203389A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-08-30 CY CY20161100851T patent/CY1117955T1/el unknown
- 2016-09-13 HR HRP20161171TT patent/HRP20161171T1/hr unknown
- 2016-10-06 SM SM201600354T patent/SMT201600354B/it unknown
- 2016-12-19 US US15/382,986 patent/US9782390B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5869701B2 (ja) | アミジン置換β−ラクタム化合物類、それらの調製及び抗菌剤 | |
US9511073B2 (en) | Aromatic amides and uses thereof | |
CN114728953B (zh) | β-内酰胺类化合物,及其制备方法以及其作为抗菌素的应用 | |
KR20160108409A (ko) | 질소 내포 화합물 및 항세균제로서 이들의 용도 | |
JP2011500845A (ja) | カルバセフェムβ−ラクタム抗生物質 | |
US7001897B2 (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
US20230295149A1 (en) | Monobactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents | |
CN111954673B (zh) | 新型的青霉烷衍生物或其盐、医药组合物及其应用 | |
OA17341A (en) | Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents. | |
CN114531850A (zh) | 以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒 | |
US11780832B2 (en) | Lactivicin compounds, their preparation and use as antibacterial agents | |
US11208421B2 (en) | 2-carboxypenam compound or salt thereof, pharmaceutical composition containing novel 2-carboxypenam compound or salt thereof, and applications thereof | |
WO2001057041A1 (fr) | Composes 1-methylcarbapedem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150811 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151111 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5869701 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |