KR102036393B1 - 아미딘 치환된 베타 - 락탐 화합물, 그의 제조법 및 항박테리아제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 β-락탐 화합물, 그의 제조법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항미생물제로서 유용한 아미딘 치환된 모노박탐 유도체인 신규 β-락탐 화합물 및 그의 제조법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

아미딘 치환된 베타 - 락탐 화합물, 그의 제조법 및 항박테리아제로서의 용도 {AMIDINE SUBSTITUTED BETA - LACTAM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 신규 β-락탐 화합물, 그의 제조법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항미생물제로서 유용한 아미딘 치환된 모노박탐 유도체인 신규 β-락탐 화합물 및 그의 제조법에 관한 것이다.
공중 보건 전문가 및 관계자는 항생제 내성 박테리아의 발생 및 확산을 21세기의 주요 공중 보건 문제 중 하나로 간주한다. 항생제 내성 박테리아의 확산은 그 자체로 새로운 현상은 아니지만 전례 없는 규모에 도달하였다. 가장 내성의 분리주가 병원 환경에서 계속 발생하는 한편, 의사 및 역학자는 지역사회에서 사전 건강관리 접촉이 없는 사람들 중에 증가하는 수의 내성 박테리아에 직면해 있다. 치료불가능한 병원내 감염으로 죽어가는 환자의 수는 계속 증대된다. 치료 옵션은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 및 비-발효균을 비롯한 다중-약물-내성 그람-음성 병원체로 인한 감염의 경우 특히 제한되며, 제약 업계의 파이프라인에 유망한 내성 파괴 프로파일을 갖는 화합물이 거의 포함되지 않는다는 사실은 상황을 악화시켰다 (문헌 [H.W. Boucher et al.; Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America; Clin Inf Dis 2009, 48, 1-12]).
고도로 성공적이고 내약성이 우수한 부류의 β-락탐 항생제는 역사적으로 그람-음성 병원체에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 하나의 중심이었다. 이들 중에서 특히 제3-세대 세팔로스포린, 카르바페넴 및 모노박탐이 그람-음성 박테리아에 의한 감염의 치료에 광범위하게 사용된다. 그러나, 1000종 초과의 막대한 수의 β-락타마제 (β-락타마제의 지속적 업데이트 목록은 http://www.lahey.org/Studies/에서 찾아볼 수 있음) 및 추가의 내성 메카니즘은 이들 하위부류에 있는 현재 화합물의 중기적 유용성을 심각하게 위태롭게 한다. 특히, 광범위 β-락타마제 (ESBL) 및 카르바페네마제가 내성의 중요한 유도인자이다. 내성 파괴 특성을 갖는 신규 β-락탐이 상기 갭을 채우기 위해 긴급히 필요하다.
전세계적으로 사용되는 단일 FDA 승인된 모노박탐으로서의 아즈트레오남 및 일본에서 독점적으로 시판되는 제2 유사체 (티게모남)를 제외하면, 모노박탐은 β-락탐 중에서 명확하게 연구되지 않은 하위부류이다. 아즈트레오남에 대한 재검토가 이용가능하다: 문헌 [W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593].
미생물에서의 철-시데로포어 흡수 시스템을 이용하여 β-락탐의 세포 흡수를 증진시키기 위한 시도는 모노박탐 분야에서 바실레아(Basilea) (WO 2007065288), 나에자 파마슈티칼스(Naeja Pharmaceuticals) (WO 2002022613) 및 스큅 앤 손스(Squibb & Sons) (US 5290929, EP 531976, EP 484881)에 의해 연구된 하나의 개념이다. 시데로포어를 모방하는 헤테로아릴 단위는 또한 스큅 앤 손스 (US 5318963, US 5112968)에 의해 입증된 바와 같이 히드라지드로서 측쇄에 부착될 수 있다. 최근에, 화이자(Pfizer)는 N1-위치에 술포닐아미노카르보닐 활성화 기를 보유하는 모노카르밤, 모노-시클릭 β-락탐을 재연구하였다 (WO 2010070523). 추가로, WO 2008116813에서 바실레아는 모노박탐과 카르바페넴의 조합을 이용하는 조합 요법 접근법을 기재하였다.
다중 내성을 비롯하여 공지된 항박테리아제에 대한 병원성 박테리아의 내성 발생 증가에 비추어 볼 때, 신규 항박테리아 물질, 특히 다양한 구조적 모티프를 갖는 화합물을 발견하기 위한 계속된 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014068310412-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아미노카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
R3은 -(CH2)m-(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
여기서 m 및 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고,
여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기는 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
X는 CR4 또는 N을 나타내고,
R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
여기서 알킬-쇄는 카르복시, 아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 다시 히드록시, 카르복시 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
Y는 결합, O, NH 또는 S를 나타내고,
A는 (C6-C10)-아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00002
의 치환기로 치환되고,
여기서
R1b, R2b 및 R3b는 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아미노 및 히드록시는 카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 다시 (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있고,
여기서 아미노는 다시 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 또는
R2b 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b는 상기 정의된 바와 같고,
R4b는 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
여기서 아미노 및 히드록시는 (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알콕시는 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
R5b는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
Q는 결합, CH2 또는 NH를 나타내고,
k는 1 또는 2의 정수를 나타내고,
*는 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬 및 카르복시는 다시 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
l은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 화학식 I에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 뿐만 아니라 화학식 I에 의해 포괄되며 예시적 실시양태(들)로서 하기 언급된 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 목적을 위해 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 포괄된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예는 무기 염기의 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 특히 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기의 염, 특히 유기 염기로서의 시클로헥실아민, 벤질아민, 옥틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로카인, 모르폴린, 피롤린, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피페라진으로부터 유도된 염; 또는 염기성 아미노산, 특히 리신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예는 또한 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트; 유기 산의 염, 특히 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 락테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트; 또는 산성 아미노산, 특히 아스파르테이트 또는 글루타메이트와의 염을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 배위가 물과 일어난 특정 형태의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기 정의를 갖는다.
용어 알킬은 분지형 또는 직쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, 예컨대 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 및 tert.-부틸을 지칭한다. 용어 알킬아미노는 아미노 기를 통해 연결된 알킬 치환기를 지칭한다. 용어 알킬카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결된 알킬 치환기를 지칭한다. 용어 알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결된 알킬아미노 치환기를 지칭한다.
용어 시클로알킬은 지방족 C3-C8, 바람직하게는 C3-C6, 고리, 예컨대 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 지칭한다.
용어 알콕시는 분지형 또는 직쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시, 예컨대 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 tert.-부톡시를 지칭한다. 용어 알콕시카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결된 알콕시 치환기를 지칭한다.
용어 헤테로아릴은 5-10개의 고리 원자, 바람직하게는 5-6개의 고리 원자, 및 N, O, S (여기서, N은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 시클릭 헤테로방향족 기를 지칭한다. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하여 5-6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 특히 티오펜, 벤조티오펜, 푸란, 벤조푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 퓨린, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위한 많은 다른 적합한 헤테로아릴 기는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 문헌에서 용이하게 찾아볼 수 있다.
용어 헤테로시클릴은 4-10개의 고리 원자, 바람직하게는 5-6개의 고리 원자, 및 N, O, S, SO 및 SO2 (여기서, N은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 기를 지칭한다. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하여 5-6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로시클릴 기, 예컨대 특히 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리다진이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위한 많은 다른 적합한 헤테로시클릴 기는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 문헌에서 용이하게 찾아볼 수 있다.
용어 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 지칭한다.
용어 아미노카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결된 아미노 기를 지칭한다.
용어 카르보닐아미노는 아미노 기를 통해 연결된 카르보닐 기를 지칭한다.
용어 카르복시는 카르복실산 기, 즉 -COOH 기를 지칭한다.
용어 카르보닐옥시는 산소를 통해 연결된 카르보닐 기를 지칭한다.
본 발명은 또한
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
R3이 -(CH2)m-(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
여기서 m 및 o가 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내고,
여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
X가 CR4 또는 N을 나타내고,
R4가 수소 또는 할로겐을 나타내고,
Z가 결합, 또는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
여기서 알킬-쇄가 카르복시, 아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬이 다시 히드록시 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
Y가 결합, O, NH 또는 S를 나타내고,
A가 (C6-C10)-아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴이 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00003
의 치환기로 치환되고,
여기서
R1b, R2b 및 R3b가 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 다시 (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있거나, 또는
R2b 및 R3b가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b가 상기 정의된 바와 같고,
R4b가 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
여기서 아미노 및 히드록시가 (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
R5b가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
Q가 결합, CH2 또는 NH를 나타내고,
k가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
*가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬 및 카르복시가 다시 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
l이 0 또는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
R3이 -(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
여기서 o가 0 또는 1의 정수이고
여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
X가 CH를 나타내고,
Z가 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
여기서 알킬-쇄가 카르복시, 아미노카르보닐, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
Y가 O를 나타내고,
A가 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 페닐 및 헤테로아릴이 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00004
의 치환기로 치환되고,
여기서
R1b, R2b 및 R3b가 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴을 나타내고,
여기서 헤테로시클릴이 아미노, 카르복시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 알킬이 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), 페닐, 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
R2b 및 R3b가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b가 수소이고,
R4b가 수소 또는 아미노를 나타내고,
여기서 아미노가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기로 치환될 수 있고,
R5b가 수소를 나타내고,
Q가 결합을 나타내고,
k가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
*가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
여기서 페닐 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 히드록시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 히드록시알킬이 다시 카르보닐 치환기로 치환될 수 있고,
l이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 -(SO2)OH 또는 -O-(SO2)OH를 나타내고,
X가 CH를 나타내고,
Z가 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
여기서 알킬-쇄가 카르복시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
Y가 O를 나타내고,
A가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 페닐 및 헤테로아릴이 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00005
의 치환기로 치환되고,
여기서
R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
R3b가 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 4-, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클릴을 나타내고,
여기서 알킬이 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르보닐옥시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
Q가 결합을 나타내고,
*가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 히드록시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
l이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 -O-(SO2)OH를 나타내고,
X가 CH를 나타내고,
Z가 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
여기서 알킬-쇄가 카르복시 치환기로 치환될 수 있고,
Y가 O를 나타내고,
A가 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00006
의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
여기서
R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
R3b가 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,
Q가 결합을 나타내고,
*가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
l이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 -O-(SO2)OH를 나타내고,
X가 CH를 나타내고,
Z가 카르복시 치환기로 치환된 2개 탄소 알킬-쇄를 나타내고,
Y가 O를 나타내고,
A가 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00007
의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
여기서
R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
R3b가 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,
Q가 결합을 나타내고,
*가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
l이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
A가 하기 화학식
Figure 112014068310412-pct00008
Figure 112014068310412-pct00009
으로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 산성 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112014068310412-pct00010
상기 식에서, Pg는 보호기를 나타내고, R1-R3, A, l, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
산성 조건은 화학식 II의 화합물을 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 10분 내지 16시간 범위의 시간 동안 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로, 바람직하게는 30-60℃의 온도에서 30-60분 동안 90% 포름산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112014068310412-pct00011
상기 식에서, Pg는 보호기를 나타내고, A, l, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 IV>
Figure 112014068310412-pct00012
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 커플링 시약의 존재 하에, 적용가능한 경우에 염기를 첨가하여, -20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 1-24시간 동안, 바람직하게는 20-30℃의 온도에서 밤새 수행된다. 불활성 용매는 예를 들어 디클로로메탄 (DCM), 트리클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 및 아세토니트릴 뿐만 아니라 상기 언급된 용매의 혼합물이다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
적합한 커플링 시약은 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드-히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸 (CDI), 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술페이트 또는 2-tert.-부틸-5-메틸-이속사졸륨-퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로키놀린, 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 N-히드록시숙신이미드, 뿐만 아니라 상기 언급된 커플링 시약의 혼합물 (염기를 첨가하거나 첨가하지 않음)이다. 후자의 경우, 무기 및 유기 염기 둘 다가 사용될 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어 카르보네이트 및 비카르보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘이다. 바람직하게는, 반응은 염기로서의 중탄산나트륨을 첨가하거나 첨가하지 않은 카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸의 혼합물을 사용하여 수행된다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 옥심의 바람직한 Z-배향으로 선택적으로 제조될 수 있다.
<화학식 V>
Figure 112014068310412-pct00013
상기 식에서, Pg는 보호기를 나타내고,
X는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 VI>
Figure 112014068310412-pct00014
상기 식에서, A, l, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 양성자성 용매 중에서 또는 하나 이상의 양성자성 용매를 함유하는 용매 혼합물 중에서 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 1-24시간 동안 수행된다. 적합한 양성자성 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, tert.-부탄올, 물 또는 아세트산이다. 혼합물 형성에 적합한 용매는 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드이다. 바람직하게는, 반응은 무수 에탄올 및 클로로포름의 혼합물 중에서 20-30℃에서 밤새 수행된다.
화학식 IV의 화합물은 하기 문헌 참조: 문헌 [J. Org. Chem. 1982, 47 (26), 5160-5167]; WO 2007/65288; 문헌 [J. Antibiotics 1985, 38 (11), 1536-1549]; WO 2008/116813; 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6 (6), 863-868]; EP 336667; DE 3336262; BE 904699에 따라, 또는 당업자에게 공지된 방식으로 참조된 절차를 적합화함으로써 합성될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 문헌 참조: 문헌 [Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479; Bioorg. Med. Chem., 2007, 38 (21), 6716-6732; Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479; 또는 Bioorg. Med. Chem., 2007, 38(21), 6716-6732]에 따라 합성될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
Figure 112014068310412-pct00015
상기 식에서, A, l, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
탈보호 반응은 일반적으로 양성자성 용매 중에서 또는 하나 이상의 양성자성 용매를 함유하는 용매 혼합물 중에서 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 1-24시간 동안 히드라진, 암모니아 또는 메틸아민 또는 그의 염 또는 용매화물을 사용하여 수행된다. 양성자성 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, tert.-부탄올, 물 또는 아세트산이다. 혼합물 형성에 적합한 용매는 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드이다. 바람직하게는, 반응은 무수 에탄올 중에서 20-30℃에서 2-6시간 동안 히드라진 1수화물을 사용하여 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 N-히드록시-프탈이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure 112014068310412-pct00016
상기 식에서, Lg는 이탈기를 나타내고, A, l, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 알킬화 유형 (Lg = 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 유사물) 또는 미츠노부 유형 (Lg = OH) 반응으로서 수행될 수 있다. 알킬화 유형 반응은 일반적으로 비양성자성 용매 중에서 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 1-24시간 동안 수행된다.
미츠노부 유형 반응은 일반적으로 비양성자성 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 1-24시간 동안 수행된다. 적합한 비양성자성 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-피롤리딘-2-온이다. 바람직하게는, 반응은 미츠노부 조건 (Lg = OH)하에 무수 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재 하에 0℃ 내지 30℃에서 2-6시간 동안 수행된다.
대안적인 바람직한 방법에서, 반응은 알킬화 조건 하에 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 20℃ 내지 80℃에서 2-16시간 동안 수행된다. 화학식 VIII의 바람직한 화합물에 대한 예는 하기 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물이다.
<화학식 VIIIa>
Figure 112014068310412-pct00017
<화학식 VIIIb>
Figure 112014068310412-pct00018
상기 식에서, Pg는 알킬- 또는 아릴알킬에스테르 보호기를 나타내고, A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물은 하기 화학식 IXa 및 IXb의 화합물 내의 시아노 기를 필요한 치환 또는 비치환된 아미딘 관능기로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
<화학식 IXa>
Figure 112014068310412-pct00019
<화학식 IXb>
Figure 112014068310412-pct00020
상기 식에서, Pg는 알킬- 또는 아릴알킬에스테르 보호기를 나타낸다.
시아노(헤테로)아릴의 상응하는 아미딘으로의 전환은 다양한 산성 및 알칼리성 조건의 범위 하에 달성될 수 있다.
한가지 가능성은 시아노(헤테로)아릴을 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 0℃ 내지 30℃에서 2-24시간 동안 염산 기체로 처리하는 것이다. 이어서, 형성된 O-알킬 아미데이트 중간체는 동일한 용매 중에서 20℃ 내지 50℃에서 1-16시간 동안 암모니아 용액 또는 아민으로 처리된다. 염산 기체가 또한 계내에서 아세틸클로라이드 또는 티오닐클로라이드로부터 형성될 수 있고; 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 염화암모늄이 또한 암모니아 용액 대신에 사용될 수 있다.
추가의 가능성은 시아노(헤테로)아릴을 비-양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로벤젠 중에서 트리메틸알루미늄의 존재 하에 20℃ 내지 120℃에서 1-16시간 동안 아민, 염화암모늄 또는 아민 염과 반응시키는 것이다.
추가의 옵션은 시아노(헤테로)아릴을 극성 용매, 예컨대 에탄올, 물 또는 디메틸술폭시드 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 중에서 20℃ 내지 80℃에서 1-16시간 동안 히드록실아민으로 처리하는 것이다. 이어서, 형성된 아미드옥심 중간체는 아세트산 중 탄소상 팔라듐 상에서 20℃ 내지 50℃에서 4-24시간 동안 수소를 사용하여 탈산소화된다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드가 히드록실아민 대신에 사용될 수 있고; 탈산소화는 또한 공-용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1,4-디옥산을 사용하거나, 또는 추가적인 아세트산 무수물을 사용하여 수행될 수 있다.
추가의 옵션은 시아노(헤테로)아릴을 상응하는 알콜 중에서 소듐 알콕시드로, 바람직하게는 메탄올 중에서 소듐 메톡시드로 20℃ 내지 50℃에서 2-20시간 동안 처리하는 것이다. 이어서, 형성된 O-알킬 아미데이트 중간체는 상기 기재된 바와 같은 암모니아 용액 또는 아민으로 처리된다.
추가의 옵션은 시아노(헤테로)아릴을 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 20℃에서 2-20시간 동안 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리하는 것이다. 이어서, 형성된 실릴 보호된 아미딘 중간체는 극성 용매 중에서 산으로, 바람직하게는 에탄올 중에서 염산으로 0℃ 내지 20℃에서 1-16시간 동안 처리함으로써 탈보호된다. 따라서, 리튬 헥사메틸디실라지드가 예를 들어 n-부틸 리튬 및 헥사메틸디실라잔으로부터 계내에서 형성될 수 있다.
화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 문헌, 예를 들어 문헌 [J. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771] 및 WO 2008096189에 보고된 알킬화 절차를 적합화합으로써, 또는 문헌, 예를 들어 문헌 [ChemMedChem. 2007, 2 (5), 641-654; Heterocycles 2005, 65 (11), 2667-2674 및 Tetrahedron Lett. 2001, 42 (50), 8743-8745]에 보고된 에폭시드 개환 절차를 적합화함으로써 하기 화학식 X의 화합물로부터 합성될 수 있다.
<화학식 X>
Figure 112014068310412-pct00021
알킬화 또는 에폭시드 개환을 수행하기 전에, 화학식 X의 화합물은 또한 먼저 상기 상술된 방법을 이용하여 상응하는 아미딘으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예측할 수 없었던 유익한 범위의 약리학적 효과를 보여준다.
따라서, 이는 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 특히 유익한 범위의 항박테리아 효과에 의해 구별된다.
따라서, 본 발명은 또한 박테리아, 특히 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 하기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 박테리아 감염 및 특히 하기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 질환, 특히 박테리아 감염 및 특히 하기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 그람-음성 박테리아 및 낮은 독성과 조합된 선택된 그람-양성 박테리아에 대해 항박테리아 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 병원체에 의해 또는 하기 병원체의 혼합물에 의해 유발된 국부 및 전신 감염의 예방 및 치료를 위한 인간 및 수의학 의약에 특히 유용하다:
호기성 그람-양성 박테리아: 예를 들어 비제한적으로 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종 (에스. 아우레우스(S. aureus)), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종 (에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 스트렙토코쿠스 군 C 및 G) 뿐만 아니라 바실루스(Bacillus) 종 및 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes).
호기성 그람-음성 박테리아: 엔테로박테리아세아에, 예를 들어 비제한적으로 에스케리키아(Escherichia) 종, (이. 콜라이(E. coli)), 시트로박터(Citrobacter) 종 (씨. 프레운디이(C. freundii), 씨. 디베르수스(C. diversus)), 클레브시엘라(Klebsiella) 종 (케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 케이. 옥시토카(K. oxytoca)), 엔테로박터(Enterobacter) 종 (이. 클로아카에(E. cloacae), 이. 아에로게네스(E. aerogenes)), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 세라티아(Serratia) 종 (에스. 마르세스센스(S. marcescens)), 프로테우스(Proteus) 종 (피. 미라빌리스(P. mirabilis), 피. 불가리스(P. vulgaris), 피. 페네리(P. penneri)), 프로비덴시아(Providencia) 종 (P. 스투아르티이(P. stuartii), 피. 레트게리(P. rettgeri)), 예르시니아(Yersinia) 종 (와이. 엔테로콜리티카(Y. enterocolitica), 와이. 슈도투베르쿨로시스(Y. pseudotuberculosis)), 살모넬라(Salmonella) 종, 시겔라(Shigella) 종 및 또한 비-발효균, 예를 들어 비제한적으로 슈도모나스(Pseudomonas) 종 (피. 아에루기노사(P. aeruginosa)), 부르크홀데리아(Burkholderia) 종 (비. 세파시아(B. cepacia)), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 종 (에이. 바우만니이(A. baumannii), 아시네토박터 gen. sp. 13TU, 아시네토박터 gen. sp. 3) 뿐만 아니라 보르데텔라(Bordetella) 종 (비. 브론키셉티카(B. bronchiseptica)), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila); 또한, 아에로모나스(Aeromonas) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종 (에이치. 인플루엔자에(H. influenzae)), 네이세리아(Neisseria) 종 (엔. 고노레아에(N. gonorrhoeae), 엔. 메닌기티디스(N. meningitidis)) 뿐만 아니라 알칼리게네스(Alcaligenes) 종 (에이. 크실로속시단스(A. xylosoxidans) 포함), 파스테우렐라(Pasteurella) 종 (피. 물토시다(P. multocida)), 비브리오(Vibrio) 종 (브이. 콜레라에(V. cholerae)), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 및 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori).
더욱이, 항박테리아 스펙트럼은 또한 편성 혐기성 박테리아, 예를 들어 비제한적으로 박테로이데스(Bacteroides) 종 (비. 프라길리스(B. fragilis)), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종 (피. 아나에로비우스(P. anaerobius)), 프레보텔라(Prevotella) 종, 브루셀라(Brucella) 종 (비. 아보르투스(B. abortus)), 포르피로모나스(Porphyromonas) 종 및 클로스트리디움(Clostridium) 종 (클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens))를 포함한다.
상기 병원체의 목록은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 상기 병원체에 의해 유발될 수 있으며 본 발명에 따른 화합물에 의해 예방, 개선 또는 치유될 수 있는 질환의 예는, 예를 들어 하기와 같다:
기도 감염, 예컨대 하기도 감염, 낭성 섬유증 환자에서의 폐 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 지역사회 획득 폐렴 (CAP), 병원내 폐렴 (인공 호흡기-연관 폐렴 (VAP) 포함), 상기도의 질환, 미만성 범세기관지염, 편도염, 인두염, 급성 부비동염 및 이염, 예를 들어 유양돌기염; 요로 및 생식기 감염 예를 들어 방광염, 요도염, 신우신염, 자궁내막염, 전립선염, 난관염 및 부고환염; 안구 감염, 예컨대 결막염, 각막 궤양, 홍채모양체염 및 방사상 각막절개술 수술 환자에서의 수술후 감염; 혈액 감염, 예를 들어 패혈증; 피부 및 연부 조직의 감염, 예를 들어 감염성 피부염, 감염된 상처, 감염된 화상, 봉와직염, 모낭염 및 농가진; 골 및 관절 감염, 예컨대 골수염 및 패혈성 관절염; 위장 감염, 예를 들어 이질, 장염, 결장염, 괴사성 소장결장염 및 항문직장 감염; 복부내 감염, 예컨대 장티푸스열, 감염성 설사, 충수염을 동반한 복막염, 골반복막염 및 복부내 농양; 경구 영역에서의 감염, 예를 들어 치과 수술 후의 감염; 다른 감염, 예를 들어, 유비저, 감염성 심내막염, 간 농양, 담낭염, 담관염, 유방염 뿐만 아니라 수막염 및 신경계의 감염.
인간 이외에도, 박테리아 감염은 또한 동물, 예컨대 영장류, 돼지, 반추동물 (소, 양, 염소), 말, 고양이, 개, 가금류 (예컨대, 암탉, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상용 조류) 뿐만 아니라 생산용 및 관상용 어류, 파충류 및 양서류에서 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신적으로 및/또는 국부적으로 작용할 수 있다. 이는 이러한 목적을 위해 적합한 방식으로, 예컨대 예를 들어, 비경구로, 폐로, 비강으로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로, 귀로 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 본 발명의 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 살분용 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비-독성 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 보통 하나 이상의 불활성 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 의약, 뿐만 아니라 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
추가의 활성 화합물에 대한 예는 β-락타마제 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 β-락타마제 억제제의 예는 클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 아비박탐 (NXL-104) 및 MK-7655를 포함한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 최소량은 치료 유효량이다. 용어 "치료 유효량"은 인간 또는 동물에서 박테리아 감염의 발병을 예방하고/거나 그의 증상을 완화시키고/거나 그의 진행을 중지시키고/거나 이를 제거하는 화합물의 양을 의미한다.
전형적으로, 성인에 대한 본 발명의 화합물의 효과적인 투여 스케줄은 단일 용량으로 화학식 I의 화합물 약 50 mg 내지 약 3000 mg이고; 또 다른 실시양태에서, 효과적인 단일 용량은 약 100 mg 내지 약 2000 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 효과적인 단일 용량은 약 500 mg 내지 약 1200 mg이다. 전형적으로, 투여량은 1일당 1 내지 4회 주어진다. 한 실시양태에서, 투여량은 1일당 3회 주어진다. 일부 경우에서, 이들 제한 밖의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 유형, 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격의 함수로서 언급된 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량보다 적게 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 상기 언급된 상한을 초과해야만 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 1일에 걸쳐 복수의 단일 용량으로 분배하는 것이 권장될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 중량%이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다. 표현 "w/v"는 "중량/부피"를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "10% w/v"는 용액 또는 현탁액 100 ml가 물질 10 g을 함유하는 것을 의미한다.
실시예
약어
δ: 화학적 이동 (ppm)
br s: NMR에서의 넓은 단일선
CDCl3: 중수소화 클로로포름
d: NMR에서의 이중선
dd: NMR에서의 이중선의 이중선
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
ES-: 전기분무 이온화 질량 분광측정법의 음이온 모드
ES+: 전기분무 이온화 질량 분광측정법의 양이온 모드
g: 그램
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르츠
J: NMR에서의 커플링 상수
L: 리터
M: 몰농도
m: NMR에서의 다중선
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min: 분
mL: 밀리리터
mmol: 밀리몰
mol: 몰
N: 노르말농도
NMR: 핵 자기 공명
q: NMR에서의 사중선
s: NMR에서의 단일선
t: NMR에서의 삼중선
t-BuOH: tert-부틸 알콜
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 테트라메틸실란
분석 방법
모든 1H 및 19F NMR 스펙트럼은 각각 1H에 대해 400 MHz 및 19F에 대해 376 MHz에서 작동하는 배리안 옥스포드(Varian Oxford) AS 400 NMR 상에서 기록하였다. NMR 데이터는 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 화학적 이동으로 기록된다. NMR 스펙트럼은 0.05 % TMS를 함유하는 CDCl3, 0.05 % TMS를 함유하는 CD3OD, 또는 0.03 % TMS를 함유하는 DMSO-d6 중에서 구동시켰다.
HPLC 분석은 워터스(Waters) 2695 세퍼레이션 모듈 및 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기 시스템 또는 워터스 600 컨트롤러 (워터스 717플러스 오토샘플러 포함) 및 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기 시스템을 이용하여 아틀란티스(Atlantis) T3-C18-3μm-4.6x150mm 칼럼 상에서 아세토니트릴/수성 0.1 % H3PO4 구배로 22℃에서 1 mL/분의 유량으로 수행하였다.
정제용 HPLC는 워터스 정제용 HPLC 제어기를 이용하는 워터스 정제용 LC 2767 시스템, 및 워터스 2487 듀얼 웨이브 흡광도 검출기 상에서 Gem-C-18-10μm-50x100mm (70 mL/분의 유량), X-브리지-C-18-5μm-30x100mm (42 mL/분의 유량), Ace-C-18-5μm-30x250mm (40 mL/분의 유량) 또는 GemNX-C-18-10μm-50x250mm (80 mL/분의 유량) 칼럼 상에서 아세토니트릴/수성 0.1 % 트리플루오로아세트산 구배 또는 아세토니트릴/수성 0.1 % 포름산 구배를 사용하여 22℃에서 수행하였다.
질량 스펙트럼은 ES- 또는 ES+ 이온화 모드를 이용하는 워터스 2795 세퍼레이션 모듈 상에서 기록하였다.
칼럼 크로마토그래피는 데시칸 인크.(Desican Inc.) 실리카 겔: CC 등급 (230 - 400 메쉬)을 이용하여 수행하였다.
상업적 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다. 모든 생성물은 특성화 및 후속 합성 단계에서의 사용 전에 건조시켰다.
일반적 합성 방법
1. β-락탐 빌딩 블록의 합성
1.1 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00022
화합물 1_1_1을 문헌 [David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167]에 따라 합성하였다.
1.2 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-(술포옥시)아제티딘-2-온
Figure 112014068310412-pct00023
화합물 1_2_1을 WO 2007/65288에 따라 합성하였다.
1.3 (3S,4R)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00024
화합물 1_3_1을 문헌 [David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167]에 따라 합성하였다.
1.4 (3S,4R)-3-아미노-4-메틸-1-(술포옥시)아제티딘-2-온
Figure 112014068310412-pct00025
실온에서 수산화칼륨의 용액 (물 28 mL 중, 2.53 g, 45.1 mmol)에 L-알로트레오닌 (3.0 gm, 25.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 24℃로 냉각시켰다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 용액 (Boc2O, t-BuOH 15 mL 중 6.02 g)을 냉각하지 않으면서 무색 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 백색 탁한 용액을 형성하였다. 이어서, TLC (아세토니트릴/아세톤/아세트산, 15:15:1)가 임의의 출발 물질이 부재함을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, O-벤질옥시히드록실아민 히드로클로라이드 (6.0 g, 37.6 mmol)를 7분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이어서 6.0 N HCl (4 mL)을 pH 4를 유지하면서 조금씩 첨가하고 (백색 연기), 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.81 g, 25.1 mmol)를 냉각하면서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하에 방치하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 1_4_2 (6.5 g, 79.5 %)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00026
디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD, 0.51 mL 3.08 mmol)를 THF (40 mL) 중 화합물 1_4_2 (1.0 g, 3.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.81 g, 3.08 mmol)의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하고, 농축시켜 점성 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (40: 60)으로 용리시키면서 정제하여 화합물 1_4_3 (0.30 g, 31.7 %)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00027
10 % Pd/C (100 mg, 습윤)를 에탄올 (100 mL) 중 화합물 1_4_3 (1.0 g, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. TLC (1:1, 헥산 중 에틸 아세테이트)는 반응의 완결을 나타내었다. 촉매를 셀라이트의 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체 (0.7 g, 99 %)로서의 화합물 1_4_4를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00028
삼산화황-피리딘 착물 (1.76 g, 11.09 mmol)을 무수 피리딘 (20 mL) 중 화합물 1_4_4 (2.0 g, 9.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 발포체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄 (10 mL) 및 헥산 (30 mL)으로 연화처리하여 화합물 1_4_5를 백색 고체 (3.46 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 1_4_5 (3.46 g, 9.21 mmol)를 인산이수소칼륨의 0.5 M 용액 (100 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 버렸다. 테트라-n-부틸 암모늄 술페이트 (3.13 g, 9.21 mmol)를 수성 층에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 1_4_6을 발포체 (4.0 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 1_4_6 (4.00 g, 7.41 mmol)을 98 % 포름산 (16 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 몇 분 후에 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 디클로로메탄 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 냉장고에서 밤새 유지하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1_4_7 (1.00 g, 75.8 %)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00029
1.5 (3S)-3-아미노-4,4-디메틸-1-(술포옥시)아제티딘-2-온
Figure 112014068310412-pct00030
아세틸 클로라이드 (AcCl, 96.0 mL, 1.35 mol)를 0℃에서 사전에 냉각된 메탄올 (650 mL)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 추가로 5분 동안 교반한 다음, 고체 D-세린 (51.0 g, 0.49 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 3:1 헥산/에테르 (300 mL)로 연화처리하여 화합물 1_5_2를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 오븐에서 진공 하에 밤새 완전히 건조시켜 화합물 1_5_2 (87.0 g, 99 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00031
트리에틸아민 (TEA, 183 mL, 1.3 mol)을 THF (3 L) 중 화합물 1_5_2 (94.0 g, 0.605 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 농후한 백색 현탁액에 THF (500 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (135.0 g, 0.65 mol)의 용액을 1.5시간의 기간에 걸쳐 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (3 L)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 2 L)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 1_5_3 (134.0 g, 75 %)을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00032
디에틸 에테르 중 MeMgBr의 3.0 M 용액 (450 mL, 1.35 mol)을 디에틸 에테르 (2 L) 중 화합물 1_5_3 (50.0 g, 0.23 mol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (2.5 L)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산 (1:2, 500 mL)으로 연화처리하고, 빙조에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시켜 화합물 1_5_4 (33.0 g, 66 %)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00033
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO, 2.3 g, 15 mmol)을 아세토니트릴 (750 mL) 및 인산나트륨 완충제 (600 mL, 0.7 M 용액, pH 6-7) 중 화합물 1_5_4 (33.0 g, 150 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 35℃로 가열하였다. 이어서, 아염소산나트륨 용액 (물 150 mL 중 34.2 g) 및 매우 묽은 차아염소산나트륨 용액 60 방울 (물 100 mL 중 상업용 용액 3 mL)의 동시 첨가에 의해 혼합물을 처리하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 시트르산 (~15 g, pH 3)으로 처리하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M 탄산나트륨 용액 1.5 L 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 세척하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, pH를 H3PO4의 2 M 용액을 사용하여 3.0으로 조정하고, 용액을 염화나트륨으로 포화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하고, 유기 상을 합하고 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 화합물 1_5_5 (28.4 g, 81 %)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00034
디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 19.5 g, 94.3 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 1_5_5 (20.0 g, 85.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 12.7 g, 94.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (15.1 g, 94.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (18.0 g, 214.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-40 % 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 1_5_6 (24.5 g, 84.5 %)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00035
삼산화황-피리딘 착물 (58.7 g, 0.368 mol)을 피리딘 (1 L) 중 화합물 1_5_6 (96.0 g, 0.283 mol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산 (1:10, 1 L)으로 연화처리하여 대부분의 분량의 피리딘을 제거하였다. 탄산칼륨의 용액 (물 1.2 L 중 240 g) 및 에틸 아세테이트 500 mL를 고체 중간체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-40 % 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 % 에테르 (~400 mL)로 연화처리하여 화합물 1_5_7 (58.1 g, 64 %)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00036
5 % Pd/C (6.0 g, 습윤, ~50 % 물)를 메탄올 (600 mL) 중 화합물 1_5_7 (30.0 g, 93.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. TLC (1:1, 헥산 중 에틸 아세테이트)는 반응의 완결을 나타내었다. 촉매를 셀라이트의 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 헥산 중 10 % 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1_5_8 (21.9 g, 정량적)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00037
삼산화황-피리딘 착물 (39.7 g, 0.249 mol)을 0℃에서 피리딘 (500 mL) 중 화합물 1_5_8 (50.0 g, 0.217 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 1_5_9 (106.0 g)를 발포체로서 수득하였으며, 이를 KH2PO4의 0.5 M 용액 4 L 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (2 x 400 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 테트라-n-부틸 암모늄 술페이트 (84.8 g, 0.249 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1_5_10 (115.0 g)을 발포체로서 수득하였으며, 이를 96 % 포름산 (500 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 몇 분 후에 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 디클로로메탄 (500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 주말에 걸쳐 냉장고에서 유지시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1_5_11 (3 단계에 걸쳐 24.5 g, 53 %)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00038
1.6 {[(3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
Figure 112014068310412-pct00039
디-tert-부틸 디카르보네이트 (56.7 g, 59.7 mL, 0.23 mol, 알드리치(Aldrich))를 THF (200 mL) 및 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (120 mL) 중 L-트레오닌 1_6_1 (23.8 g, 0.2 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 고체 염화암모늄으로 포화시키고, 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (300 mL)으로 처리하고, 여과하여 1_6_2 (39.7 g, 91 %)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00040
(아미노옥시)메탄술폰산 화합물 1_6_3 (5.9 g, 46.4 mmol)을 0℃에서 THF (50 mL) 및 물 (100 mL) 중 화합물 1_6_2 (9.4 g, 42.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물의 pH를 1N 수성 수산화칼륨 용액을 사용하여 4.5로 조정하고, 물 (30 mL) 중 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 9.3 g, 47.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1N 황산을 사용하여 pH 4.0-4.5로 조정하면서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (14.5 g, 42.9 mmol, 알드리치)를 첨가하고, 1N 황산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 혼합물을 클로로포름 (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 1_6_4 (17.5 g)를 수득하였으며, 이를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 다우엑스(Dowex) 50WX4 Na 형태 이온 교환 수지 (200 mL) 칼럼에 의해 물로 용리시키면서 정제하였다. 물 분획의 처음 400 mL를 수집하고, 동결건조시켜 1_6_5 (6.93 g, 46 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00041
메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 0.72 g, 6.3 mmol)를 0℃에서 피리딘 (60 mL) 중 1_6_5 (2.0 g, 5.71 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (1.87 g, 5.5 mmol)를 첨가하고, pH를 1N 황산을 사용하여 3으로 조정하고, 혼합물을 클로로포름 (5 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. MS는 수득한 생성물이 화합물 1_6_5의 N,N,N-트리부틸부탄-1-암모늄 염인 화합물 1_6_6 및 디-Ms 부산물의 혼합물이었음을 나타내었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
아세톤 (10 mL) 중 1_6_6 (3.1 g, 4.8 mmol)의 용액을 아세톤 (90 mL) 중 탄산칼륨 (3.0 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 환류 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 중간체 1_6_7을 수득하였으며, 이를 0.5 M 수성 KH2PO4 용액 (15 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 황산을 사용하여 3으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 (6 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 다우엑스 50WX4 Na 형태 이온 교환 수지 (200 mL) 칼럼에 의해 물로 용리시키면서 정제하였다. 물 분획의 처음 500 mL를 수집하고, 동결건조시켜 조 생성물 1.3 g을 황색 고체로서 수득하였다. MS는 수득한 생성물이 화합물 1_6_8 및 화합물 1_6_5의 혼합물이었음을 나타내었다. 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
트리플루오로아세트산 (TFA, 10 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 및 아니솔 (5 mL) 중 혼합물로서의 이전 단계로부터의 화합물 1_6_8 (1.2 g, 3.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 벤젠 (10 mL)과 함께 교반하고, 2회 증발시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 1_6_9 (1.6 g, 정량적, 소량의 잔류 트리플루오로아세트산 함유)를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 47 % 순도로서 추가 정제 없이 사용하였다.
수득한 생성물이 화합물 1_6_9 및 화합물 1_6_5의 혼합물이었으므로 1H NMR은 복잡하였다.
Figure 112014068310412-pct00042
1.7 {[(3S)-3-아미노-4,4-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
Figure 112014068310412-pct00043
클로로메틸 메틸 술피드 (1.15 mL, 13.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 아이오딘화칼륨 (2.29 g, 13.8 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, tert-부틸 {(3S)-4,4-디메틸-1-히드록시-2-옥소아제티딘-3-일}카르바메이트 1_7_1 (1.60 g, 6.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (1.90 g, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 6:1 ~ 3:1 헥산 - 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 1_7_2 (1.73 g, 86 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00044
술푸릴 디클로라이드 (0.71 mL, 8.78 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 1_7_2 (1.70 g, 5.85 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N-에틸디이소프로필아민 (DIPEA, 10.1 mL, 58.5 mmol)에 이어서 티오아세트산 (AcSH, 2.1 mL, 29.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃에서 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 6: 1 ~ 3: 1 헥산 - 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 1_7_4 (1.25 g, 67 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00045
화합물 1_7_4 (1.10 g, 3.45 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA, 4.0 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포름산 (96 %, 20 mL)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 1_7_5 (0.9 g, 100 %, 0.77 g 예상치)를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00046
1.8 3-아미노-1-(술포옥시)-1-아자스피로[3.4]옥탄-2-온
Figure 112014068310412-pct00047
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 1_8_1 (10 g, 57.14 mmol), 벤질 클로라이드 (BnCl, 7.30 mL, 62.85 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 0.19 g, 0.57 mmol) 및 중탄산칼륨 (6.87 g, 68.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 고체를 수집하고, 건조시켜 화합물 1_8_2 (10 g, 67 %)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00048
n-부틸 리튬 (35.85 mL, 헥산 중 1.6 M)을 THF (40 mL) 중 디-이소프로필아민 (7.23 mL, 51.23 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 형성하였다. THF (20 mL) 중 화합물 1_8_2 (5.43 g, 20.49 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 시클로펜타논 (분자체 상에서 건조됨, 2.07 mL, 24.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 -20℃까지, 이어서 20분에 걸쳐 0℃로 서서히 가온하고, THF (10 mL) 중 아세트산 (2.70 mL, 47.13 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1_8_3 (5.65 g, 79 %)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00049
10% Pd/C (0.52 g)를 메탄올 (100 mL) 중 화합물 1_8_3 (5.65 g, 16.19 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 3시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 1_8_4 (4.1 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00050
1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 2.19 g, 16.19 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 3.34 g, 16.19 mmol)를 THF (20 mL) 중 화합물 1_8_4 (4.1 g)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 O-벤질 히드록실아민 (그의 상응하는 염화수소 염 7.76 g 및 수성 수산화나트륨 용액으로부터 제조, 47.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1_8_5 (4.7 g, 80 %)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00051
피리딘 (50 mL) 중 화합물 1_8_5 (4.66 g, 12.80 mmol) 및 삼산화황-피리딘 착물 (3.71 g, 23.25 mmol)의 혼합물을 50-55℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL)로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (54 mL) 중 탄산칼륨 (19.67 g, 143 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 5% 수성 황산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1_8_6 (2.5 g, 56 %)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00052
10 % Pd-C (100 mg)를 메탄올 (20 mL) 중 화합물 1_8_6 (1.0 g, 2.89 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 1시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 1_8_7 (0.70 g, 100 %)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00053
피리딘 (20 mL) 중 화합물 1_8_7 (0.74 g, 2.89 mmol) 및 삼산화황-피리딘 착물 (1.43 g, 8.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 10 % 수성 인산이수소칼륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 혼합물을 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 (1.08 g, 3.18 mmol)와 함께 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 98 % 포름산 보조제 (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 냉장고에 16시간 동안 방치하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 화합물 1_8_8 (380 mg, 56 %)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00054
1.9 (3S,4S)- 3-아미노-4-(아미노카르보닐)-2-옥소-1-아제티딘술폰산
Figure 112014068310412-pct00055
화합물 1_9_1을 문헌 [M. Sendai, S. Hashiguchi, M. Tomimoto, S. Kishimoto, T. Matsuo, M. Ochiai; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33 (9), 3798-3810] 및 EP 73061에 따라 합성하였다.
2. 아미노-티아졸 및 아미노-티아디아졸 빌딩 블록의 합성
2.1 옥소[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세트산
Figure 112014068310412-pct00056
화합물 2_1_1을 문헌 [Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479]에 따라 합성하였다.
2.2 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일}(옥소)아세트산
Figure 112014068310412-pct00057
화합물 2_2_1을 문헌 [Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38 (21), 6716-6732]에 따라 합성하였다.
2.3 [5-클로로-2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일](옥소)아세트산
Figure 112014068310412-pct00058
화합물 2_3_1을 하기 문헌에 따라 합성하였다:
a) Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479.
b) Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38(21), 6716-6732.
3. 아릴 및 헤테로아릴 아미딘 측쇄의 합성
3.1 4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00059
단계 1: 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴 (3_1_2)
1,2-디브로모에탄 (471 g, 2.52 mol) 및 탄산칼륨 (232 g, 1.68 mol)을 아세토니트릴 (4 L) 중 4-히드록시벤조니트릴 3_1_1 (100 g, 0.84 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 3_1_2 (74.4 g, 40 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00060
단계 2: 4-{2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에톡시}벤조니트릴 (3_1_3)
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (49.4 mL, 0.33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (470 mL) 중 화합물 3_1_2 (74.3 g, 0.33 mol) 및 N-히드록시프탈이미드 (Phth-OH, 53.6 g, 0.33 mol)의 용액에 20분에 걸쳐 천천히 첨가하고 혼합물을 46℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1N HCl (1 L)로 처리하자, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 3_1_3 (98.0 g, 96 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00061
단계 3: 4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤조니트릴 (3_1_4)
히드라진 수화물 (11.5 mL, 0.236 mol)을 에탄올 (800 mL) 중 화합물 3_1_3 (72.7 g, 0.236 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_1_4 (40.0 g, 96 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00062
단계 4: 메틸 4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤젠카르복스이미도에이트 (3_1_5)
염화수소 기체를 건조 메탄올 (330 mL) 중 화합물 3_1_4 (15.0 g, 84.7 mmol)의 용액을 통해 0℃에서 1시간 동안 버블링하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다 (NMR은 50 % 전환율을 나타냄). 염화수소 기체를 0℃에서 추가로 40분 동안 용액을 통해 버블링하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 화합물 3_1_5 (23.0 g, 96 % 수율, 히드로클로라이드 염)를 여과에 의해 백색 고체로서 수집하였다.
Figure 112014068310412-pct00063
단계 5: 4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤젠카르복스이미드아미드 (3_1_6)
암모니아 (메탄올 중 7 N, 53.3 mL)를 건조 메탄올 (150 mL) 중 화합물 3_1_5 (11.5 g, 37.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_1_6 (6.2 g, 85 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00064
3.1 하에 상기 기재된 조건을 이용하여, 하기 아미딘 측쇄를 제조하였다:
Figure 112014068310412-pct00065
3.8 tert-부틸 {({4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}아미노)[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸리덴}카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00066
단계 1: tert-부틸 [4-(2-브로모에톡시)페닐]카르바메이트 (3_8_2)
아세토니트릴 (500 mL) 중 tert-부틸 (4-히드록시페닐)카르바메이트 3_8_1 (25 g, 119.6 mmol), 1,2-디브로모에탄 (41 mL, 478.5 mmol) 및 탄산칼륨 (33 g, 239.2 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다 (TLC는 50 % 전환율을 나타냄). 추가의 1,2-디브로모에탄 (20 mL, 239 mmol) 및 탄산칼륨 (16 g, 120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 23시간 동안 환류하였다. 추가의 탄산칼륨 (16 g, 120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 환류하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_8_2 (15.6 g, 41 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00067
단계 2: tert-부틸 (4-{2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에톡시}페닐)카르바메이트 (3_8_3)
1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (9 mL, 59.3 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 화합물 3_8_2 (15.6 g, 49.4 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (Phth-OH, 12.1 g, 74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고. 포화 중탄산나트륨 용액, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 고체를 수집하여 화합물 3_8_3 (17.1 g, 86 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00068
단계 3: 2-[2-(4-아미노페녹시)에톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3_8_4)
트리플루오로아세트산 (TFA, 14.3 mL)을 디클로로메탄 (150 mL) 중 화합물 3_8_3 (7.4 g, 18.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 수집하여 목적 화합물 3_8_4 (7.5 g, 97 % 수율, 트리플루오로아세트산 염)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00069
단계 4: tert-부틸 {(E)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(4-{2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에톡시}페닐)아미노]메틸리덴}카르바메이트 (3_8_5)
트리플루오로아세트산 (6 mL, 43.2 mmol)을 아세토니트릴 (200 mL) 중 화합물 3_8_4 (7.4 g, 14.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸릴리덴]비스카르바메이트 (3.2 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_8_5 (3.82 g, 50 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00070
단계 5: tert-부틸 {({4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}아미노)[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸리덴}카르바메이트 (3_8_6)
히드라진 수화물 (0.35 mL, 7.1 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중 화합물 3_8_5 (3.82 g, 7.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 조 생성물 (3.1 g)을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 순수한 생성물 3_8_6 (2.7 g, 97 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00071
3.9 tert-부틸 {({4-[2-(아미노옥시)프로폭시]페닐}아미노)[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸리덴}카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00072
화합물 3_9_6을 화합물 3_8_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 단계 1에서 1,2-디브로모에탄 대신에 1,3-디브로모프로판을 사용하여 제조하였다.
3.10 4-{[2-(아미노옥시)에틸]술파닐}벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00073
단계 1: 4-[(2-히드록시에틸)술파닐]벤조니트릴 (3_10_2)
2-메르캅토에탄올 (4.10 g, 0.0525 mmol) 및 탄산칼륨 (7.25 g, 0.0525 mol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 3_10_1 (4.22 g, 0.035 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_10_2 (4.0 g, 64 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00074
단계 2: 4-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]술파닐}벤조니트릴 (3_10_3)
트리페닐 포스핀 (5.85 g, 0.0223 mol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_10_2 (4.00 g, 0.0223 mol) 및 N-히드록시프탈이미드 (Phth.OH, 3.64 g, 0.223 mol)의 용액에 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.66 mL, 0.0223 mol)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_10_3 (4.6 g, 62 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00075
단계 3: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]술파닐}벤조니트릴 (3_10_4)
히드라진 (0.804 mL, 0.0256 mol)을 에탄올 (100 mL) 중 화합물 3_10_3 (4.6 g, 0.0256 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_10_4 (3.5 g, 70 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00076
단계 4: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]술파닐}벤젠카르복스이미도에이트 (3_10_5)
염화수소 기체를 건조 메탄올 (100 mL) 중 화합물 3_10_4 (3.5 g, 0.0180 mol)의 용액을 통해 0℃에서 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 백색 고체 (3.0 g, 74 % 수율, 히드로클로라이드 염)를 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112014068310412-pct00077
단계 5: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]술파닐}벤젠카르복스이미드아미드 (3_10_6)
암모니아 (메탄올 중 7N, 10 mL)를 건조 메탄올 (20 mL) 중 화합물 3_10_5 (3.0 g, 73.7 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_10_6 (1.5 g, 54 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00078
3.11 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-(프로판-2-일)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00079
이소프로필아민 (2 mL)을 0℃에서 밀봉된 튜브 내의 메탄올 (10 mL) 중 화합물 3_1_5 (1 g, 3.57 mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 동결건조시켜 화합물 3_11_6 (1.0 g, 75 % 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
3.12 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-메틸벤젠카르복스이미다미드
Figure 112014068310412-pct00080
화합물 3_12_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 메틸아민을 사용하여 제조하였다.
3.13 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-(2-히드록시에틸)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00081
화합물 3_13_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 제조하였다.
3.14 2-{[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]아미노}에틸 포르메이트
Figure 112014068310412-pct00082
화합물 3_14_7을 포름산을 사용한 포르밀화 방법이 보고된 표준 문헌을 이용하여 화합물 3_13_6으로부터 제조하였으며, 예를 들어 문헌 [Chem. Commun. 2007, (28), 2977-2979]을 참조한다.
3.15 N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00083
화합물 3_15_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
3.16 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00084
화합물 3_16_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 tert-부틸 2-아미노프로필카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
3.17 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00085
화합물 3_17_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 2-아미노메틸 피리딘을 사용하여 제조하였다.
3.18 1-{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}-1-[4-(tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)]메탄이민
Figure 112014068310412-pct00086
화합물 3_18_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 N-Boc 보호된 피페리잔을 사용하여 제조하였다.
3.19 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00087
화합물 3_19_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민을 사용하여 제조하였다.
3.20 N-[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]글리신
Figure 112014068310412-pct00088
화합물 3_20_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 아미노 아세트산을 사용하여 제조하였다.
3.21 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-N-(1,3-디(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00089
화합물 3_21_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 디-tert-부틸 (2-아미노프로판-1,3-디일)비스카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
3.22 N-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로판-2-일)-4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00090
화합물 3_22_6을 화합물 3_11_6에 대해 상기 기재된 절차를 이용하면서 이소프로필아민 대신에 tert-부틸 (2-아미노-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
3.23 4-(2-아미노옥시-에톡시)-N-히드록시-벤즈아미딘
Figure 112014068310412-pct00091
히드록실아민 염화수소 (1.36 g, 19.6 mmol)를 에탄올 / 물 (3 mL : 23 mL) 중 화합물 3_1_4 (1 g, 5.61 mmol) 및 탄산나트륨 (1.07 g, 10.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 염수 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3_23_5 (0.3 g, 25 % 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00092
Figure 112014068310412-pct00093
3.24 4-[(아미노옥시)메틸]벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00094
단계 1: 4-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}벤조니트릴 (3_24_2)
N-히드록시프탈이미드 (PhthOH, 7.12 g, 55 mmol), 트리페닐포스핀 (14.41 g, 55 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD, 9 mL, 55 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-히드록시메틸 벤조니트릴 3_24_1 (8.15 g, 50 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켜 화합물 3_24_2 (10 g, 72 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-[(아미노옥시)메틸]벤조니트릴 (3_24_3)
히드라진 수화물 (0.336 g, 6.2 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 화합물 3_24_2 (1.55 g, 5.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_24_3 (0.88 g, 100 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-[(아미노옥시)메틸]벤젠카르복스이미도에이트 (3_24_4)
염화수소 기체를 메탄올 (30 mL) 중 화합물 3_24_3 (0.88 g, 5.6 mmol)의 용액을 통해 0℃에서 5분 동안 버블링하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 화합물 3_24_4 (0.54 g, 38 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-[(아미노옥시)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 (3_24_5)
메탄올 (5 mL) 중 화합물 3_24_4 (0.54 g, 2.13 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중 암모니아 (메탄올 중 7N, 7 mL, 21 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 3_24_5 (0.42 g, 83 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
3.25 4-{[2-(아미노옥시)에틸]아미노}벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00095
단계 1: 4-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴 (3_25_2)
2-아미노에탄올 (3.0 mL, 49.48 mmol) 및 탄산칼륨 (6.84 g, 49.48 mmol)을 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 3_25_1 (5.0 g, 41.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_25_2 (3.0 g, 45 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00096
단계 2: 4-({2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에틸}아미노)벤조니트릴 (3_25_3)
트리페닐포스핀 (1.61 g, 6.16 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_25_2 (1.00 g, 6.16 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (Phth-OH, 1.05 g, 6.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.02 mL, 6.16 mmol)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_25_3 (1.1 g, 58 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00097
단계 3: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]아미노}벤조니트릴 (3_25_4)
히드라진 수화물 (0.255 mL, 10.90 mmol)을 에탄올 (80 mL) 중 화합물 3_25_3 (3.35 g, 10.90 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_25_4 (1.9 g, 97 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00098
단계 4: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]아미노}벤젠카르복스이미도에이트 (3_25_5)
염화수소 기체를 건조 메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_25_4 (1.9 g, 10.72 mmol)의 용액을 통해 0℃에서 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하여 화합물 3_25_5를 백색 고체 (1.0 g, 45 % 수율, 히드로클로라이드 염)로서 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112014068310412-pct00099
단계 5: 4-{[2-(아미노옥시)에틸]아미노}벤젠카르복스이미드아미드 (3_25_6)
암모니아 (메탄올 중 7N, 5 mL)를 건조 메탄올 (10 mL) 중 화합물 3_25_5 (1.0 g, 4.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 수득된 생성물 (930 mg, 100 % 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00100
3.26 5-{[2-(아미노옥시)에톡시]메틸}티오펜-3-카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00101
단계 1: (4-브로모티오펜-2-일)메탄올 (3_26_2):
수소화붕소나트륨 (5.20 g, 0.137 mol)을 무수 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 3_26_1 (25.0 g, 0.131 mol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (25.02 g, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00102
단계 2: 5-(히드록시메틸)티오펜-3-카르보니트릴 (3_26_3)
시안화아연 (15.2 g, 0.129 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 (4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올 3_26_2 (25.0 g, 0.129 mol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.48g, 6.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (13.67 g, 76 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00103
단계 3: 5-(브로모메틸)티오펜-3-카르보니트릴 (3_26_4)
트리페닐포스핀 (9.9 g, 37.7 mmol) 및 사브로민화탄소 (12.59 g, 37.7 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 5-히드록시메틸-티오펜-3-카르보니트릴 3_26_3 (5.0 g, 35.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.85 g, 67 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 5-[(2-히드록시에톡시)메틸]티오펜-3-카르보니트릴 (3_26_5)
나트륨 (0.824 g, 35.8 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸렌 글리콜 (14.8 g, 0.239 mol)의 용액에 첨가하였다. 모든 나트륨이 소모된 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-브로모메틸-티오펜-3-카르보니트릴 3_26_4 (4.83 g, 23.9 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 9.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 생성물 (4.12 g, 9 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00104
Figure 112014068310412-pct00105
3_24 하에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 4-히드록시메틸 벤조니트릴 (3_24_1) 대신에 5-(2-히드록시-에톡시메틸)-티오펜-3-카르보니트릴 (3_26_5)을 사용하여 화합물 3_26_6을제조하였다.
3.27 5-[(아미노옥시)메틸]티오펜-3-카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00106
3_24 하에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 4-히드록시메틸 벤조니트릴 (3_24_1) 대신에 5-(히드록시메틸)-티오펜-3-카르보니트릴 (3_26_3)을 사용하여 화합물 3_27_6을 제조하였다.
3.28 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤즈아미딘
Figure 112014068310412-pct00107
단계 1: 4-(2-히드록시-에톡시)-3-니트로-벤조니트릴 (3_28_2)
나트륨 (1.038 g, 45.2 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸렌 글리콜 (28.03 g, 0.451 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 모든 나트륨이 소모된 후, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-플루오로-3-니트로-벤조니트릴 3_28_1 (5.0 g, 30.1 mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 켄칭하고, 0℃에서 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여, 목적 생성물 (4.45 g, 71 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00108
Figure 112014068310412-pct00109
단계 2: 3-아미노-4-(2-히드록시-에톡시)-벤조니트릴 (3_28_3)
목탄 상 팔라듐 (10 %, 0.4g)을 에탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-(2-히드록시-에톡시)-3-니트로-벤조니트릴 3_28_2 (2.7 g, 12.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 장치 상에서 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.50 g, 65 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00110
Figure 112014068310412-pct00111
단계 3: 3-아미노-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 (3_28_4)
N-히드록시프탈이미드 (Phth-OH, 1.44 g, 8.83 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.53 g, 9.63 mmol)을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 3-아미노-4-(2-히드록시-에톡시)-벤조니트릴 3_28_3 (1.43 g, 8.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.68 g, 9.63 mmol)를 생성된 용액에 20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤 (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (33 mL)으로 희석하였다. 백색 침전물을 수집하고, 최소량의 아세톤으로 세척하여 목적 생성물 (1.91 g, 74 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00112
단계 4: 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤조니트릴 (3_28_5)
히드라진 1수화물 (0.338 g, 6.76 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-아미노-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 3_28_4 (1.90 g, 5.88 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르 (40 mL)와 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 화합물 3_28_5 (1.31 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00113
단계 5: 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤즈이미드산 메틸 에스테르 이염산 염 (3_28_6)
염화수소 기체를 무수 메탄올 (200 mL) 중 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤조니트릴 3_28_5 (1.30 g, 6.73 mmol)의 용액에 0℃에서 15분 동안 도입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르 (60 mL)와 함께 0.5시간 동안 교반하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 목적 생성물 (1.33 g, 66 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00114
단계 6: 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤즈아미딘 (3_28_7)
암모니아 (메탄올, 9.6 mL 중 7N, 66.9 mol)를 무수 메탄올 (35 mL) 중 3-아미노-4-(2-아미노옥시-에톡시)-벤즈이미드산 메틸 에스테르 이염산 염 3_28_6 (1.33 g, 4.46 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올과 함께 1시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켜 목적 생성물 (1.2 g, >100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3.29 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-3-(히드록시메틸)벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00115
단계 1: 3-포르밀-4-히드록시벤조니트릴 (3_29_2)
헥사메틸렌테트라민 (HMTA, 117.6 g, 840 mmol)을 트리플루오로아세트산 (TFA, 340 mL) 중 4-시아노페놀 3_29_1 (50 g, 420 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 50 % 황산 (210 mL) 및 물 (1260 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_29_2 (12 g, 19 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(2-브로모에톡시)-3-포르밀벤조니트릴 (3_29_3)
아세토니트릴 중 화합물 3_29_2 (0.5 g, 3.4 mmol), 1,2-디브로모에탄 (0.85 mL, 10.20 mmol) 및 K2CO3 (2.35 g, 17 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_29_3 (650 mg, 76 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-(2-브로모에톡시)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (3_29_4)
수소화붕소나트륨 (67 mg, 1.77 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 화합물 3_29_3 (224 mg, 0.89 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 3_29_4 (170 mg, 75 % 수율)를 검으로서 수득하였다.
3_1 하에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴 (3_1_2) 대신에 4-(2-브로모에톡시)-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (3_29_4)을 사용하여 화합물 3_29_5를 제조하였다.
3.30 tert-부틸 [{6-[2-(아미노옥시)에톡시]피리다진-3-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00116
단계 1: 6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-카르복스이미드산 2-히드록시-에틸 에스테르 (3_30_2)
나트륨 (0.593 g, 0.0258 mmol)을 0℃에서 에틸렌 글리콜 (13.34 g, 0.215 mol)이 들은 플라스크에 첨가하였다. 모든 나트륨이 소모된 후, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-플루오로-피리다진-3-카르보니트릴 3_30_1 (3.0 g, 0.0215 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 3_30_2 (4.32 g, 88 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00117
Figure 112014068310412-pct00118
단계 2: 6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-카르복스아미딘 (3_30_3)
염화암모늄 (0.899 g, 16.8 mmol)을 메탄올 (120 mL) 중 6-(2-히드록시-에톡시)-피리다진-3-카르복스이미드산 2-히드록시-에틸 에스테르 3_30_2 (3.185 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 중화시키고, 동결건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.1 g, 82 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00119
단계 3: tert-부틸 {[6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일](이미노)메틸}카르바메이트 (3_30_4)
포화 중탄산나트륨 용액 (8 mL), 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (BOC2O, 2.753 g, 12.6 mmol)의 용액을 실온에서 물 (10 mL) 중 6-(2-히드록시-에톡시)-피리다진-3-카르복스아미딘 3_30_3 (1.915 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 (1.29 g, 44 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00120
Figure 112014068310412-pct00121
단계 4: tert-부틸 [(6-{2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에톡시}피리다진-3-일)(이미노) 메틸]카르바메이트 (3_30_5)
N-히드록시프탈이미드 (Phth-OH, 0.814 g, 4.99 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.427 g, 5.44 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 {[6-(2-히드록시-에톡시)-피리다진-3-일]-이미노-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_30_4 (1.28 g, 4.53 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.948 g, 5.44 mmol)의 용액을 생성된 용액에 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란의 절반을 증발시킨 후, 백색 침전물을 수집하고, 소량의 차가운 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켜 생성물 3_30_5 (1.412 g, 73 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00122
Figure 112014068310412-pct00123
단계 5: tert-부틸 [{6-[2-(아미노옥시)에톡시]피리다진-3-일}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_30_6)
히드라진 1수화물 (0.178 g, 3.55 mmol)을 무수 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 ({6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-피리다진-3-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_30_5 (1.381 g, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_30_6 (0.960 g, 100 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00124
Figure 112014068310412-pct00125
3.31 tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]피라진-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00126
3.30 하에 기재된 바와 같은 절차를 이용하면서 6-플루오로-피리다진-3-카르보니트릴 (3_30_1) 대신에 5-클로로-피라진-2-카르보니트릴 (3_31_1)을 사용하여 화합물 3_31_6을 제조하였다.
3.32 5-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-2-카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00127
단계 1: 5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-카르보니트릴 (3_32_2)
트리페닐포스핀 (4.36 g, 16.65 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 N-(2-히드록시에톡시)프탈이미드 (3.45 g, 16.65mmol) 및 2-시아노-5-히드록시피리딘 3_32_1 (2.0 g, 16.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.73 mL, 16.65 mmol)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 결정화하여 정제함으로써 화합물 3_32_2 (3.0 g, 58 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00128
단계 2: 5-(2-아미노옥시-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴 (3_32_3)
히드라진 수화물 (0.310 mL, 9.69 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 화합물 3_32_2 (3.0 g, 9.69 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_32_3 (1.3 g, 75 % 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00129
단계 3: 5-(2-아미노옥시-에톡시)-피리딘-2-카르복스이미드산 메틸 에스테르 (3_32_4)
소듐 메톡시드 (23 mg, 0.418 mmol)를 건조 MeOH 5 mL 중 화합물 3_32_3 (150 mg, 0.837 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 화합물 3_32_4를 백색 고체 (0.176 mg, 100 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00130
단계 4: 5-(2-아미노옥시-에톡시)-피리딘-2-카르복스아미딘 (3_32_5)
염화암모늄 (31 mg, 0.568 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 3_32_4 (100 mg, 0.437 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 암모니아 (메탄올 중 6N, 1 mL)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 화합물 3_32_5 (0.10 g, 조 물질)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00131
3.33 tert-부틸 (2-{[{5-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-2-일}(이미노)메틸]아미노}에틸)카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00132
3.32 하에 기재된 절차에 따르면서, 염화암모늄 대신에 N-Boc-디에틸아민을 사용하여 화합물 3_33_5를 제조하였다.
3.34 6-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00133
3.32 하에 기재된 절차에 따르면서, 2-시아노-5-히드록시피리딘 (3_32_1) 대신에 5-시아노-2-히드록시피리딘을 사용하여 화합물 3_34_5를 제조하였다.
3.35 tert-부틸 2-[{5-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]히드라진카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00134
단계 1: 4-히드록시 벤젠카르복스이미도에이트 (3_35_2)
메탄올 (300 mL) 중 4-시아노페놀 3_35_1 (20.0 g, 167.9 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 염화수소 기체의 스트림을 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 3_35_2 (28.6 g, 90 % 수율, 히드로클로라이드 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00135
Figure 112014068310412-pct00136
단계 2: tert-부틸 2-[(5-히드록시페닐)(이미노)메틸]히드라진카르복실레이트 (3_35_3)
트리에틸아민 (5.42 g, 53.3 mmol)을 메탄올 (200 mL) 중 화합물 3_35_2 (10.0 g, 53.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (Boc-히드라진, 14.1 g, 106.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 40℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 이것을 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_35_3 (9.2 g, 69 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00137
Figure 112014068310412-pct00138
단계 3: tert-부틸 2-[(5-{2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]에톡시}페닐)(이미노)메틸]히드라진카르복실레이트 (3_35_4)
초음파조에서 초음파처리 하에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3_35_3 (3.2 g, 12.8 mmol), 트리페닐포스핀 (3.7 g, 14.1 mmol), 및 N-(2-히드록시에톡시)프탈이미드 (2.9 g, 14.1 mmol)의 현탁액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.8 g, 14.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 초음파처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_35_4 (4.4 g, 79 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00139
Figure 112014068310412-pct00140
단계 4: tert-부틸 2-[{5-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]히드라진카르복실레이트 (3_35_5)
히드라진 수화물 (0.68 g, 20.2 mmol)을 에탄올 중 화합물 3_35_4 (4.5 g, 10.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 격렬한 교반 하에 45℃로 천천히 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_35_5 (2.7 g, 87 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00141
3.36 4-(2-아미노옥시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미딘
Figure 112014068310412-pct00142
단계 1: 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3_36_2)
N-히드록시프탈이미드 (8.36 g, 51.27 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 화합물 3_36_1 (10.0 g, 51.26 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (7.7 mL, 51.27 mmol)을 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 35℃에서 3일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 현탁시키고, 차가운 0.5 M 염산, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 3_36_2 (14.0 g, 98 % 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00143
Figure 112014068310412-pct00144
단계 2: 2-아미노옥시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3_36_3)
히드라진 수화물 (1.01 mL, 18.7 mmol)을 무수 에탄올 (50 mL) 중 화합물 3_36_2 (4.95 g, 17.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_36_3 (1.9 g, 73 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00145
Figure 112014068310412-pct00146
단계 3: N-Boc-2-아미노옥시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3_36_4)
디-tert-부틸디카르보네이트 (BOC2O, 2.82g, 12.92 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 화합물 3_36_3 (1.9 g, 12.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_36_4 (2.3 g, 72 % 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00147
Figure 112014068310412-pct00148
단계 4: N-Boc-2-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올 (3_36_5)
수소화알루미늄리튬 (LAH, 테트라히드로푸란 중 1M, 13.45 mL, 11.33 mmol)을 건조 디에틸 에테르 (35 mL) 중 화합물 3_36_4 (1.9 g, 7.68 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 차가운 (0℃) 포화 염화암모늄 용액에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 3_36_5 (1.1 g, 70 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00149
단계 5: N-Boc-4-(2-아미노옥시-2-메틸-프로폭시)-벤조니트릴 (3_36_6)
수소화나트륨 (광유 중 60 %, 0.41g, 10.24 mmol)을 질소 분위기 하에 건조 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 화합물 3_36_5 (0.7 g, 3.41 mmol)의 차가운 (10℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로벤조니트릴 (0.496 g, 4.09 mmol)을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 냉수에 붓고, 아세트산 (1.5 mL)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_36_6 (0.75 g, 72 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00150
Figure 112014068310412-pct00151
단계 6: 4-(2-아미노옥시-2-메틸-프로폭시)-벤즈이미드산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (3_36_7)
-10℃에서 압력 반응 용기 (100 mL) 내의 무수 메탄올 (20 mL) 중 화합물 3_36_6 (0.75 g, 2.45 mmol)의 용액을 건조 수소 기체로 포화시키고, 밀봉된 용기를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 디에틸 에테르 (75 mL)로 희석하고, 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3_36_7 (0.7 g, 70 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00152
Figure 112014068310412-pct00153
단계 7: 4-(2-아미노옥시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미딘 (3_36_8)
암모니아 (메탄올 중 7N, 3.0 mL)를 무수 메탄올 (10 mL) 중 화합물 3_36_7 (0.70 g, 2.55 mmol)의 현탁액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산/에테르 (1:1, 50 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 헥산/에테르 (1:1)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3_36_8 (0.55g, 정량적)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00154
Figure 112014068310412-pct00155
3.37 4-(2-아미노옥시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미딘
Figure 112014068310412-pct00156
단계 1: 2-(4-시아노-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3_37_2)
탄산칼륨 (14.16 g 102.5 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 화합물 3_37_1 (10.0 g, 51.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 4-시아노페놀 (6.7 g, 61.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 차가운, 수성 0.5 M 수산화나트륨 용액 (3 x 30 mL), 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_37_2 (3.1 g, 26 % 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00157
단계 2: 4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤조니트릴 (3_37_3)
수소화붕소나트륨 (2.3 g, 60.76 mmol)을 무수 메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_37_2 (4.7 g, 20.17 mmol)의 차가운 (5℃) 용액에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 현탁액을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 차가운 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 (각각 150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_37_3 (3.2 g, 79 % 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00158
단계 3: 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-1,1-디메틸-에톡시]-벤조니트릴 (3_37_4)
트리페닐포스핀 (2.31 g, 8.79 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3_37_3 (1.6 g, 8.37 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (1.43 g, 8.79 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 1.73 mL, 8.79 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_37_4 (1.6 g, 57 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-(2-아미노옥시-1,1-디메틸-에톡시)-벤조니트릴 (3_37_5)
히드라진 수화물 (0.24 mL, 4.99 mmol)을 무수 에탄올 (30 mL) 중 화합물 3_37_4 (1.6 g, 4.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 화합물 3_37_5 (1.0 g, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00159
단계 5: 4-(2-아미노옥시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈이미드산 메틸 에스테르 (3_37_6)
-10℃에서 무수 메탄올 (20 mL) 중 화합물 3_37_5 (1.6 g, 4.85 mmol)의 용액을 건조 염화수소 기체로 포화시키고, 밀봉된 용기를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 디에틸 에테르 (75 mL)로 희석하고, 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3_37_6 (1.6 g, >100% 수율)을 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00160
단계 6: 4-(2-아미노옥시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미딘 (3_37_7)
암모니아 (메탄올 중 7 N, 7.5 mL, 52.5 mmol)를 무수 메탄올 (150 mL) 중 화합물 3_37_6 (1.6 g, 4.85 mmol)의 현탁액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에테르의 혼합물 (50 mL, 1:1)로 연화처리하고, 여과하고, 헥산/에테르 (1:1)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3_37_7 (1.0 g, 93 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
3.38 tert-부틸 [{2-[2-(아미노옥시)에톡시]-1,3-티아졸-4-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00161
단계 1: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (3_38_2)
수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 1.69 g, 42.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (6.19 g, 42.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-브로모-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 3_38_1 (10.0 g, 42.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (99.4 g, 73 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00162
단계 2: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 (3_38_3)
물 (35 mL) 중 수산화리튬 (1.26 g, 52.6 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 3_38_2 (3.17 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.9 g, 100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00163
단계 3: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 아미드 (3_38_4)
트리에틸아민 (TEA, 1.22 g, 12.07 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 3_38_3 (3.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.31 g, 12.07 mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 진한 수산화암모늄 (0.80 g, 13.17 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.76 g, 59 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00164
Figure 112014068310412-pct00165
단계 4: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르보니트릴 (3_38_5)
트리에틸아민 (TEA, 7.625 g, 75.3 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복실산 아미드 3_38_4 (1.71 g, 6.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 옥시염화인 (2.407 g, 15.70 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.42 g, 88.9 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00166
Figure 112014068310412-pct00167
단계 5: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복스이미드산 2-히드록시-에틸 에스테르 (3_38_6)
나트륨 (0.036 g, 1.56 mmol)을 에틸렌 글리콜 (1.33 g, 5.23 mmol)이 들은 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 모든 나트륨이 소모된 후, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르보니트릴 3_38_5 (1.33 g, 5.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (1.52 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00168
Figure 112014068310412-pct00169
단계 6: 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복스아미딘 (3_38_7)
염화암모늄 (0.302 g, 5.65 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복스이미드산 2-히드록시-에틸 에스테르 3_38_6 (1.49 g, 4.71 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 6.5시간 동안 환류하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.35 g, 100 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00170
Figure 112014068310412-pct00171
단계 7: 2-(2-히드록시-에톡시)-티아졸-4-카르복스아미딘 염산 (3_38_8)
진한 염산 (0.1 mL)을 메탄올 (10 mL) 중 2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-카르복스아미딘 3_38_7 (1.25 g, 4.61 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 화합물 3_38_8을 백색 고체로서의 조 생성물 (0.92 g, 91 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00172
Figure 112014068310412-pct00173
단계 8: {[2-(2-히드록시-에톡시)-티아졸-4-일]-이미노-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_38_9)
포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL), 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (BOC2O, 1.346 g, 6.17 mmol)의 용액을 실온에서 물 (5 mL) 중 2-(2-히드록시-에톡시)-티아졸-4-카르복스아미딘 염산 3_38_8 (0.92 g, 4.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.68 g, 58 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00174
Figure 112014068310412-pct00175
단계 9: ({2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_38_10)
N-히드록시프탈이미드 (0.393 g, 2.41 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.690 g, 2.63 mmol)을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 {[2-(2-히드록시-에톡시)-티아졸-4-일]-이미노-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_38_9 (0.63 g, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD, 0.458 g, 2.63 mmol)의 용액을 생성된 용액에 20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.02 g, 100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00176
Figure 112014068310412-pct00177
단계 10: 3.38. tert-부틸 [{2-[2-(아미노옥시)에톡시]-1,3-티아졸-4-일}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_38_11)
히드라진 1수화물 (0.127 g, 2.54 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 ({2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-티아졸-4-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_38_10 (1.0 g, 2.31 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (2:1, 20 mL)과 함께 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (0.6 g, 86 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00178
3.39 tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00179
단계 1: 5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3_39_2)
CuBr2 (18.06 g, 80.1 mmol)를 아세토니트릴 150 mL 중 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 3_39_1 (7 g, 40.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, t-BuONO (9.6 mL, 80.1 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 암색이 사라질 때가지 혼합물을 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3_39_2 (7.56 g, 79 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00180
단계 2: 5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 아미드 (3_39_3)
NH4OH (50 % 수성 용액, 6.45 mL)를 테트라히드로푸란 70 mL 중 화합물 3_39_2 (7.56 g, 31.8 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 3_39_3 (6.5 g, 98 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00181
단계 3: 5-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 아미드 (3_39_4)
NaH (1.6 g, 40.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중 화합물 3_39_3 (4.16 g, 20.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (3.81 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50-60℃에서 3시간 동안 가열하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_39_4 (2.15 g, 40 % 수율)를 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00182
단계 4: 5-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-[1,3,4]티아디아졸-2-카르보니트릴 (3_39_5)
트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA, 1.13 mL, 8.46 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3_39_4 (2.1 g, 7.69 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 1.13 mL, 8.64 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 무수물 0.4 mL 및 트리에틸아민 3 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_39_5 (1.3 g, 68 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00183
단계 5: 5-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복스아미딘 (3_39_6)
NaOMe (0.08 g, 1.5 mmol)를 건조 MeOH 15 mL 중 화합물 3_39_5 (0.77 g, 3.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. NH4Cl (7.6 g, 30.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3_39_6 (0.41 g 50 % 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00184
단계 6: 5-(2-히드록시-에톡시)-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복스아미딘 (3_39_7)
1N HCl 3 mL를 MeOH 15 mL 중 화합물 3_39_6 (0.41 g, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 동결건조시켜 조 화합물 3_39_7 (0.51 g, >100% 수율)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00185
단계 7: {[5-(2-히드록시-에톡시)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-이미노-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_39_8)
디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 0.5 g, 2.25 mmol)를 포화 중탄산나트륨 용액 3 mL, 디옥산 5 mL 및 물 2.5 mL 중 화합물 3_39_7 (상기 수득한 바와 같은 0.5 g 조 물질)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3_39_8 (0.3 g, 69 % 수율, 두 단계에 걸침)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00186
단계 8: ({5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_39_9)
트리페닐포스핀 (0.37 g, 1.5 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.3 mL, 1.5 mmol)를 테트라히드로푸란 10 mL 중 화합물 3_39_8 (0.3 g, 1 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (0.17 g, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_39_9 (0.4 g, 92 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00187
단계 9: tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_39_10)
히드라진 수화물 (0.1 mL, 2 mmol)을 EtOH 6 mL 중 화합물 3_39_9 (1.5 g, 2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_39_10 (0.43 g, 71 % 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00188
3.40 tert-부틸 [{3-[2-(아미노옥시)에톡시]-1,2-옥사졸-5-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00189
3.38 하에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 에틸 2-브로모-티아졸-4-카르복실레이트 3_38_1 대신에 에틸 3-브로모-이속사졸-5-카르복실레이트를 사용하여 화합물 3_40_10을 제조하였다.
3.41 tert-부틸 [{3-[2-(아미노옥시)에톡시]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00190
단계 1: 메틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3_41_2)
트리에틸아민 (66 mL, 474.4 mmol)을 실온에서 물 (150 mL) 및 메탄올 (300 mL) 중 메틸히드라진 황산 염 (30.4 g, 211 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 부트-2-인디오산 디메틸 에스테르 (30 g, 211 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 유지하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 화합물 12 g을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 얼음으로 처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 추가로 5 g의 목적 화합물 3_41_2 (17 g, 52 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00191
단계 2: 2-메틸-5-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3_41_3)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 41.6 mL, 205.8 mmol)를 3_41_2 (10.7 g, 68.6 mmol), 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (17 mL, 102.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (53.9 g, 205.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 추가의 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (3.75 mL), 트리페닐포스핀 (5.3 g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 농축시키고, 디에틸 에테르 및 헥산 (2:3, 500 mL)으로 처리하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_41_3 (26.6 g, >100 % 수율, 디이소프로필 아조디카르복실레이트로 오염됨)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00192
3.38 하에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라 중간체 3_41_3을 화합물 3_41_10으로 전환시켰다.
3.42 tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00193
출발 물질로서 에틸 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 3_42_1 (EP 1990336, 2008)을 사용하여 3.41 및 3.38 하에 기재된 조건에 따라 화합물 3_42_10을 제조하였다.
3.43 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00194
단계 1: 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3_43_2)
피리딘 (2 mL)을 2-메르캅토프로피온산 (10 g, 94 mmol) 및 니트릴로아세트산 에틸 에스테르 3_43_1 (8.77 g, 94 mmol)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에탄올 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 화합물 3_43_2 (104 g, 60 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00195
3.41 및 3.38 하에 기재된 바와 같은 조건에 따라 중간체 3_43_2를 화합물 3_43_10으로 전환시켰다.
3.44 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-2-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
Figure 112014068310412-pct00196
단계 1: 2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-벤조니트릴 (3_44_2)
무수 탄산칼륨 (10.0 g, 72.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴 3_44_1 (5.0 g, 36.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 2-브로모에탄올 (13.5 g, 7.7 mL, 108.0 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. TLC는 반응이 불완전함을 나타내었다. 추가의 2-브로모에탄올 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 하루 동안 교반하고, 물 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_44_2 (5.0 g, 76 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00197
단계 2 및 3: 2-(3-아미노-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-에탄올 (3_44_4)
칼륨 tert-부톡시드 (6.5 g, 58.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 아세톤 아세톤 옥심 (4.2 g, 58.05 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 화합물 3_44_2 (5.0 g, 27.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (600 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 중간체 3_44_3 (5.3 g, 황색 오일)을 수득하였다. 중간체 3_44_3을 에탄올 (100 mL) 및 2N 염산 용액 (100 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3_44_4 (1.9 g, 35 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00198
단계 4: 2-히드록시-4-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미딘 (3_44_5)
목탄 상 팔라듐 (5 % 습윤, 1.5 g, ~50 % 물)을 메탄올 (100 mL) 중 화합물 3_44_4 (1.9 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 기압에서 벌룬을 사용하여 31시간 동안 수소화시켰다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 촉매를 셀라이트의 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 3_44_5 (1.4 g, 73 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00199
Figure 112014068310412-pct00200
이전 실시예에 기재된 조건에 따라 중간체 3_44_5를 N-히드록시프탈이미드를 사용한 미츠노부 반응 및 후속의 프탈이미드 탈보호를 통해 화합물 3_44_6으로 전환시켰다.
3.45 디페닐메틸 2-(아미노옥시)-3-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}프로파노에이트
Figure 112014068310412-pct00201
단계 1: 3-(4-시아노-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (3_45_2)
탄산칼륨 (10.705 g, 77.5 mmol), 과염소산리튬 (5.497 g, 51.7 mmol) 및 에틸 2,3-에폭시프로파노에이트 (3.0 g, 25.8 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-히드록시벤조니트릴 3_45_1 (12.31 g, 0.103 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후, 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 빙수로 희석하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 3_45_2 (2.92 g, 48 % 수율)를 농후한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00202
Figure 112014068310412-pct00203
단계 2: 2-히드록시-3-(4-메톡시카본이미도일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 염산 염 (3_45_3)
염화수소 기체를 0℃에서 10분 동안 무수 메탄올 (70 mL) 중 3-(4-시아노-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 3_45_2 (2.10 g, 8.93 mmol)의 용액에 도입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)와 함께 0.5시간 동안 교반하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 목적 생성물 (2.43 g, 94 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00204
단계 3: 3-(4-카르밤이미도일-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (3_45_4)
암모니아 (메탄올 중 7N, 3.0 mL, 20.97 mmol)를 무수 메탄올 (30 mL) 중 2-히드록시-3-(4-메톡시카본이미도일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 염산 염 3_45_3 (2.43 g, 8.39 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 3_45_4의 조 생성물 (2.39 g, >100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00205
Figure 112014068310412-pct00206
단계 4: 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (3_45_5)
포화 탄산나트륨 용액 (10mL) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (BOC2O, 2.197 g, 10.07 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-(4-카르밤이미도일-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 3_45_4 (2.35 g, 이전 단계로부터의 조 물질, 8.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.0 g, 66 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00207
단계 5: 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 (3_45_6)
물 (4 mL) 중 수산화나트륨 (0.189 g, 4.73 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 3_45_5 (0.8 g, 2.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 농축 건조시켜 조 목적 생성물 (1.12 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00208
Figure 112014068310412-pct00209
단계 6: 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 벤즈히드릴 에스테르 (3_45_7)
디아조(디페닐)메탄의 용액 (0.459 g, 2.36 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 3_45_6 (1.12 g, 조 물질, 2.36 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.571 g, 49 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00210
Figure 112014068310412-pct00211
단계 7: 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-프로피온산 벤즈히드릴 에스테르 (3_45_8)
N-히드록시프탈이미드 (0.205 g, 1.26 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.359 g, 1.37 mmol)을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-히드록시-프로피온산 벤즈히드릴 에스테르 3_45_7 (0.56 g, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.238 g, 1.37 mmol)의 용액을 생성된 용액에 20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.79 g, 88 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00212
Figure 112014068310412-pct00213
단계 8: 디페닐메틸 2-(아미노옥시)-3-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}프로파노에이트 (3_45_9)
히드라진 1수화물 (0.067 g, 1.35 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페녹시]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-프로피온산 벤즈히드릴 에스테르 3_45_8 (0.78 g, 1.23 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 함께 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (0.76 g, >100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00214
3.46 4-[2-(아미노옥시)에톡시]-2-메틸벤젠카르복스이미다미드
Figure 112014068310412-pct00215
단계 1: 4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸벤조니트릴 (3_46_2)
수소화나트륨 (60 %, 0.62 g, 40.8 mmol)을 에틸렌 글리콜 (40 mL)에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 3_46_1 (2.0 g, 10.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로민화구리(I) (0.44 g, 3.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_46_2 (1.6 g, 88 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00216
중간체 3_46_2를 사용하여 이전 실시예에 기재된 바와 같은 조건에 따라 화합물 3_46_3을 제조하였다.
3.47 tert-부틸 [{4-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00217
단계 1: 4-(2-히드록시에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴 (3_47_2)
2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에탄올 (3.50 g, 22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중 수소화나트륨 (530 mg, 광유 중 60 %, 21 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-클로로-피리딘-2-카르보니트릴 3_47_1 (2.77 g, 20 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 1N 염산 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3_47_2 (2.04 g, 62 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00218
단계 2: {[4-(2-히드록시에톡시)-피리딘-2-일]-이미노메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_47_3)
메탄올 (10 mL) 중 화합물 3_47_2 (1.0 g, 6.10 mmol)의 용액을 소듐 메톡시드의 새로이 제조한 용액 (메탄올 10 mL 중 나트륨 0.28 g)에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 염화암모늄 (1.30 g, 24.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 4.17 g, 18.3 mmol)를 냉각된 (0℃) 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_47_3 (1.53 g, 90 % 수율)을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00219
단계 3: ({4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일}-이미노-메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_47_4)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.28 mL, 6.53 mmol)를 테트라히드로푸란 중 화합물 3_47_3 (1.53 g, 5.44 mmol), N-히드록시프탈이미드 (0.98 g, 5.98 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.71 g, 6.53 mmol)의 냉각된 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_47_4 (1.66 g, 72 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00220
단계 4: tert-부틸 [{4-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_47_5)
암모니아 (2.5 mL, 메탄올 중 2N)를 메탄올 (1 mL) 중 화합물 3_47_4 (210 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_47_5 (160 mg, >100 % 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00221
3.48 tert-부틸 [{2-[2-(아미노옥시)에톡시]피리딘-4-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00222
3.47 하에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 출발 물질로서 4-클로로-2-시아노-피리딘 3_47_1 대신에 2-클로로-4-시아노-피리딘 3_48_1을 사용하여 화합물 3_48_5를 제조하였다.
3.49 tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]-3-히드록시피리딘-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00223
단계 1: 3,5-비스-이소프로필리덴아미노옥시-피리딘-2-카르보니트릴 (3_49_2)
수소화나트륨 (0.875 g, 21.89 mmol, 광유 중 60 %)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 아세톤 아세톤 옥심 (1.60 g, 9.95 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴 3_49_1 (2.0 g, 9.95 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 (2.55 g, 100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00224
Figure 112014068310412-pct00225
단계 2: 프로판-2-온 O-(3-아미노-이속사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-옥심 (3_49_3)
진한 염산 (1:1, 32 mL)을 메탄올 (80 mL) 중 3,5-비스-이소프로필리덴아미노옥시-피리딘-2-카르보니트릴 3_49_2 (4.8 g, 19.49 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 (3.50 g, 87 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00226
Figure 112014068310412-pct00227
단계 3: 3,5-디히드록시-피리딘-2-카르복스아미딘 (3_49_4)
탄소 상 팔라듐 (2.0 g, 10 중량%, 습윤)을 무수 테트라히드로푸란 (30 mL), 메탄올 (30 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 프로판-2-온 O-(3-아미노-이속사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-옥심 3_49_3 (3.67 g, 17.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 기압 하에 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 조 화합물 3_49_4 (4.08 g, >100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00228
Figure 112014068310412-pct00229
단계 4: [(3,5-디히드록시-피리딘-2-일)-이미노-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_49_5)
디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 5.826 g, 26.70 mmol)를 메탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3,5-디히드록시-피리딘-2-카르복스아미딘 3_49_4 (4.08 g, 조 물질, 17.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 물 (20 mL) 중 탄산나트륨 (3.77 g, 35.61 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (2.90 g, 64 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00230
Figure 112014068310412-pct00231
단계 5: ({5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-3-히드록시-피리딘-2-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_49_6)
트리에틸아민 (1.465 g, 14.47 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 N-(2-히드록시에톡시)프탈이미드 (2.0 g, 9.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.657 g, 14.47 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 메탄술폰산 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에틸 에스테르 (2.46 g, 89 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
탄산칼륨 (0.994 g, 7.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 [(3,5-디히드록시-피리딘-2-일)-이미노-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_49_5 (0.911 g, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 15분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 메탄술폰산 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에틸 에스테르 (1.026 g, 3.60 mmol)의 용액을 60℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 냉수로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.243 g, 15 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00232
Figure 112014068310412-pct00233
단계 6: tert-부틸 [{5-[2-(아미노옥시)에톡시]-3-히드록시피리딘-2-일}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_49_7)
히드라진 1수화물 (0.0445 g, 0.890 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 ({5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-3-히드록시-피리딘-2-일}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3_49_6 (0.358 g, 0.809 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (25 mL)과 함께 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (0.320 g, >100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00234
Figure 112014068310412-pct00235
3.50 2-{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure 112014068310412-pct00236
단계 1: tert-부틸 [2-(4-시아노페녹시)에톡시]카르바메이트 (3_50_2)
디클로로메탄 (300 mL) 중 4-[2-(아미노옥시)에톡시]벤조니트릴 3_50_1 (5.0 g, 28.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 6.1 g, 28.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.8 g, 28.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 백색 침전물을 수집하여 화합물 3_50_2 (7.1 g, 91 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00237
Figure 112014068310412-pct00238
단계 2: tert-부틸 {2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]에톡시}카르바메이트 (3_50_3)
황화수소나트륨 (0.16 g, 2.16 mmol)을 tert-부틸 [2-(4-시아노페녹시)에톡시]카르바메이트 3_50_2 (6.0 g, 21.6 mmol) 및 에틸렌디아민 (20 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부어 백색 고체를 형성하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3_50_3 (3.8 g, 55 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00239
Figure 112014068310412-pct00240
단계 3: 2-{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (3_50_4)
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 {2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]에톡시}카르바메이트 3_50_3 (3.8 g, 12.0 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (TFA, 3.8 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켜 잉여 트리플루오로아세트산을 제거하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨 용액 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 화합물 3_50_4 (2.17 g, 81 % 수율)를 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00241
Figure 112014068310412-pct00242
3.51 tert-부틸 4-{[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸](tert-부톡시카르보닐)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00243
단계 1: tert-부틸 4-{[(4-히드록시페닐)(이미노)메틸]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (3_51_2)
메탄올 (10.0 mL) 중 화합물 3_51_1 (1.0 g, 4.46 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (1.20 mL, 0.86 mmol)으로 0℃에서 처리하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 용액을 메탄올 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.90 g, 4.46 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 황색 발포체로 농축시켰다. 발포체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_51_2 (1.20 g, 85 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00244
Figure 112014068310412-pct00245
단계 2: tert-부틸 4-{(tert-부톡시카르보닐)[{4-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]페닐}(이미노)메틸]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (3_51_3)
1,4-디옥산 (100 mL) 중 화합물 3_51_2 (2.40 g, 7.51 mmol)의 용액을 포화 탄산나트륨 용액 (100 mL)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 8.20 g, 37.57 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_51_3 (2.40 g, 62 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00246
Figure 112014068310412-pct00247
단계 3: tert-부틸 4-{(tert-부톡시카르보닐)[(4-히드록시페닐)(이미노)메틸]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (3_51_4)
테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_51_3 (2.40 g, 4.62 mmol)의 무색 용액을 물 (5.0 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (0.58 g, 13.86 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_51_4 (1.70 g, 88 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00248
Figure 112014068310412-pct00249
중간체 3_51_4를 사용하여, 이전에 언급된 실시예에 기재된 바와 같은 조건을 이용하여 화합물 3_51_5를 제조하였다.
3.52 tert-부틸 4-{[{4-[(3S)-3-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸](tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00250
3.51 하에 기재된 바와 같은 조건을 이용하면서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 3_52_5를 제조하였다.
3.53 tert-부틸 (2S,4S)-4-{[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸](tert-부톡시카르보닐)아미노}-N,N-디메틸-프롤린아미드-1-카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00251
3.51 하에 기재된 바와 같은 조건을 이용하면서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 3_53_5를 제조하였다.
3.54 1-(2-{[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸피롤리디늄 트리플루오로아세테이트
Figure 112014068310412-pct00252
단계 1: (2-피롤리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_54_2)
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 10.512 g, 48.2 mol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 3_54_1 (5.0 g, 43.8 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (9.45 g, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00253
단계 2: 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-1-메틸-피롤리디늄 아이오다이드 (3_54_3)
아이오도메탄 (20 mL)을 -10℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 3_54_2 (9.45 g, 조 물질, 43.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉하고, 60℃에서 밤새 교반하고, 농축시켜, 목적 생성물 (16.79 g, >100 % 수율)을 담황색 점착성 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00254
단계 3: 1-(2-아미노-에틸)-1-메틸-피롤리디늄 클로라이드 히드로클로라이드 염 (3_54_4)
염화수소 기체를 디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 3_54_3 (16.79 g, 조 물질, 47.1 mmol)의 용액에 0℃에서 10분 동안 도입하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 (30 mL)를 용액에 첨가하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 목적 생성물 (10.1 g, 100 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00255
중간체 3_54_4를 사용하여 3.11 하에 기재된 바와 같은 절차에 따라 화합물 3_54_5를 제조하였다.
3.55 tert-부틸 2-{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}-1-tert-부톡시카르보닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00256
단계 1: tert-부틸 {2-[4-(벤질옥시)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일}카르바메이트 (3_55_2)
4-(벤질옥시)벤즈알데히드 3_55_1 (1.00 g, 4.71 mmol)을 디클로로메탄 (47.0 mL) 중에서 tert-부틸 (1,3-디아미노프로판-2-일)카르바메이트 (0.94 g, 4.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (0.88 g, 4.94 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 0℃에서 실온으로 밤새 교반하고, 포화 메타중아황산나트륨 용액 및 1N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_55_2 (1.05 g, 59 % 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00257
단계 2: tert-부틸 2-[4-(벤질옥시)페닐]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트 (3_55_3)
디옥산/메탄올/테트라히드로푸란 (1.0 mL / 2.0 mL / 53.0 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (50.0 mL)의 혼합물 중 화합물 3_55_2 (1.05 g, 2.75 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 2.86 g, 13.1 mmol)로 조금씩 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_55_3 (1.10 g, 87 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00258
단계 3: tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트 (3_55_4)
메탄올 중 화합물 3_55_3 (2.50 g, 5.19 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10 % 습윤, 0.25 g)으로 처리하고, 15 psi의 수소 기체에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_55_4 (1.50 g, 74 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00259
상기 중간체 3_55_4를 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라 사용하여 화합물 3_55_5를 제조하였다.
3.56 tert-부틸 1-(2-{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}-1-tert-부톡시카르보닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일)메탄카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00260
3.55 하에 기재된 바와 같은 조건을 이용하면서 tert-부틸 (1,3-디아미노프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (2,3-디아미노프로판-1-일)카르바메이트를 사용하여 화합물 3_56_5를 제조하였다.
3.57 디-tert-부틸 4-{[{4-[2-(아미노옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]아미노}피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00261
단계 1: tert-부틸[(1,3-디브로모프로판-2-일)옥시]디메틸실란 (3_57_2)
이미다졸 (19.69 g, 289 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (116 mL) 중 1,3-디브로모프로판-2-올 3_57_1 (25.2 g, 115 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCl, 20.92 g, 138 mmol)의 빙냉 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 진공 증류에 의해 화합물 3_57_2 (27.6 g, 72 % 수율)를 수득하였다.
단계 2: 디-tert-부틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트 (3_57_3)
N,N-디메틸포름아미드 (32 mL) 중 디-tert-부틸 히드라진-1,2-디카르복실레이트 (BocNH-NHBoc, 1.51 g, 6.492 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 0.262 g, 6.446 mmol)로 처리하여 황색 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 1.75시간 동안 교반하고, 화합물 3_57_2 (2.135 g, 6.428 mmol)로 처리하고, 추가로 1.75시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 0.270 g, 8.484 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 분량의 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 0.103 g, 2.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3_57_3 (2.1 g, 80% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디-tert-부틸 4-히드록시피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트 (3_57_4)
테트라히드로푸란 (225 mL) 중 화합물 3_57_3 (9.05 g, 22.48 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 빙초산 (3.87 mL, 67.46 mmol)으로 처리하고, 이어서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 테트라히드로푸란 중 1N, 47.6 mL, 47.6 mmol)를 첨가였다. 혼합물을 50℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3_57_4 (6.48 g, 100 % 수율)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 디-tert-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트 (3_57_5)
0℃에서 디클로로메탄 (112 mL) 중 화합물 3_57_4 (6.48 g, 22.48 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (TEA, 6.27 mL, 44.96 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 2.62 mL, 11.24 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3_57_5 (8.24 g, 100 % 수율)를 수득하였다.
단계 5: 디-tert-부틸 4-아지도피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트 (3_57_6)
N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 3_57_5 (8.24 g, 22.48 mmol)의 용액을 아지드화나트륨 (4.38 g, 67.44 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (225 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3_57_6 (7.02 g, 100 % 수율)을 수득하였다.
단계 6: 디-tert-부틸 4-아미노피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트 (3_57_7)
메탄올 (6 mL) 중 화합물 3_57_6 (0.125 g, 0.40 mmol) 및 목탄 상 팔라듐 (5 %, 0.10 g)의 용액을 42 psi의 수소에서 4.5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3_57_7 (0.103 g, 90 % 수율)을 수득하였다.
중간체 3_1_5를 암모니아 대신에 상기 화합물 3_57_7로 3.1 하에 기재된 바와 같이 처리하여 목적 화합물 3_57_8을 수득하였다.
3.58 tert-부틸 [(4-{[2-(아미노옥시)-4-히드록시부탄-1-일]옥시}페닐)(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00262
단계 1: 3,4-디히드록시부틸 아세테이트 (3_58_2)
아세트산 (150 mL) 및 물 (100 mL) 중 화합물 3_58_1 (WO2005/70874, 30 g, 159.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 농축 건조시켜 조 화합물 3_58_2 (25 g, >100 % 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00263
단계 2: 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-히드록시부틸 아세테이트 (3_58_3)
Tert-부틸디메틸클로로실란 (TBSCl, 24 g, 152.0 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL) 중 화합물 3_58_2 (조 25 g), 트리에틸아민 (32.7 g, 235.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.2 g, 9.8 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 다시 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_58_3 (13 g, 30 % 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00264
단계 3: 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]부틸 아세테이트 (3_58_4)
트리페닐포스핀 (16.4 g, 62.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (14.6 mL, 72.5 mmol) 중 화합물 3_58_3 (13 g, 48.3 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (11 g, 67.6 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_58_4 (20 g, 99 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00265
단계 4: 3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]-4-히드록시부틸 아세테이트 (3_58_5)
플루오린화수소-피리딘 착물 (HF-피리딘, 5 ml)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_58_4 (10 g, 24.1 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_58_5 (6.4 g, 91 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00266
단계 5: 4-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]부틸 아세테이트 (3_58_6)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.93 mL, 29.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_58_5 (5.74 g, 19.58 mmol), tert-부틸-N-[(4-히드록시페닐)이미노메틸]-카르바메이트 (4.64 g, 19.58 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.1 g, 23.49 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_58_6 (8.76 g, 78 % 수율)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00267
단계 6: 3-(아미노옥시)-4-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}부틸 아세테이트 (3_58_7)
히드라진 1수화물 (0.13 g, 2.6 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 중 화합물 3_58_6 (1.4 g, 2.73 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 3_58_7 (1 g, 96 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00268
단계 7: tert-부틸 [{4-[2-(아미노옥시)-4-히드록시부톡시]페닐}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_58_8)
탄산칼륨 (0.13 g, 2.6 mmol)을 무수 메탄올 (30 mL) 중 화합물 3_58_7 (1 g, 2.62 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_58_8 (0.18 g, 20 % 수율)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00269
3.59 디페닐메틸 2-(아미노옥시)-3-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}카르밤이미도일]페녹시}프로파노에이트
Figure 112014068310412-pct00270
단계 1: 3-{4-[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-카르밤이미도일]-페녹시}-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (3_59_1)
트리에틸아민 (1.295 g, 12.8 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.76 g, 11.0 mmol)를 무수 메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_45_3 (3.09 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.09 g, 76 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00271
단계 2: 3-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-아미노]-이미노-메틸}-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (3_59_2)
1,4-디옥산 (25 mL) 중 탄산나트륨 (20 mL) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 3.519 g, 16.1 mmol)의 포화 용액을 0℃에서 물 (30 mL) 중 화합물 3_59_1 (2.05 g, 5.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.66 g, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00272
화합물 3_59_1을 사용하여 3.45 하에 기재된 바와 같은 절차에 따라 화합물 3_59_3을 제조하였다.
3.60 디페닐메틸 2-(아미노옥시)-3-[(6-{tert-부톡시카르보닐-카르밤이미도일}피리딘-3-일)옥시]프로파노에이트
Figure 112014068310412-pct00273
단계 1: 5-벤질옥시-피리딘-2-카르보니트릴 (3_60_2)
N,N-디메틸포름아미드 (140 mL) 중 5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 3_60_1 (14 g, 116 mmol) 및 탄산칼륨 (32.2 g, 233 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 벤질브로마이드 (13.9 g, 116 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 66℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 연화처리하여 침전물을 수득하였으며, 이를 수집하여 화합물 3_60_2 (21 g, 85 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00274
단계 2: 5-벤질옥시-피리딘-2-카르복스아미딘 (3_60_3)
부틸리튬 (헥산 중 1.6N, 168 mL, 269 mmol)을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (56.5 mL, 269 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하여 리튬 헥사메틸디실라지드 (LHMDS)를 형성하였다. 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 화합물 3_60_2 (22.6 g, 107.6 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액 (300 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 침전물을 수득하였으며, 이를 수집하여 순수한 화합물 3_60_3 (17 g, 70 % 수율)을 수득하였다. 모액으로부터 추가량의 조 화합물 3_60_3 (10 g)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00275
단계 3: 아미노-(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메틸렌]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_60_4)
중탄산나트륨 (7.78 g, 92.5 mmol)을 디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물 중 화합물 3_60_3 (14 g, 61.67 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 13.4 g, 61.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 순수한 화합물 3_60_4 (5 g, 25 % 수율)를 수득하였다. 여과물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 추가의 화합물 3_60_4 (6.2 g, 31 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00276
단계 4: 아미노-(5-히드록시-피리딘-2-일)-메틸렌]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_60_5)
메탄올 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)의 혼합물 중 화합물 3_60_4 (5 g, 15.3 mmol) 및 목탄 상 팔라듐 (10 %, 습윤, 1 g)의 혼합물을 실온에서 35 psi 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 3_60_5 (3.4 g, 97 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00277
단계 5: 3-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노-이미노-메틸)-피리딘-3-일옥시]-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (3_60_6)
탄산칼륨 (5.46 g, 39.6 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중 화합물 3_60_5 (3 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 93℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 에틸 2,3-에폭시프로파노에이트 (4.6 g, 39.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 48시간 동안 환류한 후, 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_60_6 (2 g, 21 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00278
상기 알콜 3_60_6을 사용하여 3.45 하에 기재된 바와 같은 절차에 따라 화합물 3_60_7을 제조하였다.
3.61 tert-부틸 (1-{4-[2-(아미노옥시)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-페닐}-이미노메틸)-카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00279
단계 1: 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-벤조니트릴 (3_61_2)
2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (3.66 g, 27.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.93 g, 30.2 mmol)을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 4-히드록시벤조니트릴 3_61_1 (3.0 g, 25.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.26 g, 30.2 mmol)를 생성된 용액에 20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.65 g, 96 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00280
단계 2: 4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈이미드산 메틸 에스테르 염산 염 (3_61_3)
염화수소 기체를 무수 메탄올 (80 mL) 중 화합물 3_61_2 (3.02 g, 12.9 mmol)의 용액에 0℃에서 10분 동안 도입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 (60 mL)와 함께 0.5시간 동안 교반하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 목적 생성물 (3.26 g, 97 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00281
단계 3: 4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈아미딘 (3_61_4)
암모니아 (27 mL, 메탄올 중 7N, 0.187 mol)를 무수 메탄올 (20 mL) 중 화합물 3_61_3 (3.26 g, 12.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 목적 생성물 (2.92 g, >100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00282
단계 4: {[4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-이미노-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_61_5)
포화 탄산나트륨 용액 (8mL) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 6.52 g, 30 mmol)를 0℃에서 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3_61_4 (3.70 g, 조 물질, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 차가운 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 (3.10 g, 80 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00283
단계 5: ({4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3_61_6)
이미다졸 (1.44 g, 21.1 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMS-Cl, 1.592 g, 10.6 mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 화합물 3_61_5 (2.98 g, 9.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 조 목적 생성물 (4.81 g, >100 % 수율)을 회백색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00284
상기 알콜 3_61_6을 사용하여 3.45 하에 기재된 바와 같은 절차에 따라 화합물 3_61_7을 제조하였다.
3.62 tert-부틸 4-{[(4-{[(2S)-2-(아미노옥시)-3-(디페닐메톡시)-3-옥소프로필]옥시}페닐)(이미노)메틸]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014068310412-pct00285
단계 1: (R)-3-(4-시아노-페녹시)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (3_62_2)
Co(III)-촉매 (0.26 g, 0.31 mmol, 참조: 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087]), 및 4Å 분자체 (2 g)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 4-히드록시벤조니트릴 3_62_1 (1.0 g, 8.4 mmol) 및 에틸 옥시란-2-카르복실레이트 (2.0 g, 17 mmol)에 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 (3.0 mL)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 암갈색 액체를 수득하였다. 액체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_62_2 (1.9 g, 96 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00286
단계 2: (R)-2-히드록시-3-(4-메톡시카본이미도일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 염산 염 (3_62_3)
메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_62_2 (1.1 g, 4.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 0℃로 냉각시켰다. 무수 염화수소 기체를 혼합물이 포화될 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 플라스크를 밀봉하고, 0℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하고, 고진공 하에 건조시킨 후에 백색 고체로서의 화합물 3_62_3 (1.1 g, 81 % 수율)을 수집하였다.
Figure 112014068310412-pct00287
단계 3: (R)-tert-부틸 4-(4-(2-히드록시-3-메톡시-3-옥소프로폭시)벤즈이미드아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (3_62_4)
트리에틸아민 (1.537 g, 15.2 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.765 g, 13.8 mmol)를 무수 메탄올 (50 mL) 중 화합물 3_62_3 (4.0 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 목적 생성물 (7.81 g, >100 % 수율)을 백색 발포체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00288
단계 4: (R)-3-(4-(N-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)카르밤이미도일)페녹시)-2-히드록시프로판산 (3_62_5)
물 (20 mL) 중 수산화나트륨 (0.552 g, 13.8 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 3_62_4 (3.905 g, 조 물질, 6.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디옥산 중 4N 염화수소를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 건조시켜 조 목적 생성물 (5.20 g, >100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 5: (R)-tert-부틸 4-(4-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)벤즈이미드아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (3_62_6)
메탄올 (15 mL) 중 디아조(디페닐)메탄 (Ph2CN2, 2.00 g, 10.35 mmol)의 용액을 메탄올 (100 mL) 중 화합물 3_62_5 (5.20 g, 조 물질, 6.90 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.8 g, 46 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00289
Figure 112014068310412-pct00290
단계 6: (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)벤즈이미드아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (3_62_7)
N-히드록시프탈이미드 (0.573 g, 3.51 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.005 g, 3.83 mmol)을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 화합물 3_62_6 (1.831 g, 3.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.667 g, 3.83 mmol)의 용액을 생성된 용액에 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.5 g, 65 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00291
Figure 112014068310412-pct00292
단계 7: 2-아미노옥시-3-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-아미노]-이미노-메틸}-페녹시)-프로피온산 벤즈히드릴 에스테르 (3_62_8)
히드라진 1수화물 (0.114 g, 2.28 mmol)을 무수 에탄올 (35 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3_62_7 (1.49 g, 2.07 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 함께 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 목적 생성물 (1.4 g, >100 % 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00293
3.62 하에 상기 상술된 절차에 따르면서 합성의 단계 3에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 하기 표에 나타낸 아민 R-NH2를 사용하여 화합물 3_63_8 내지 3_79_8을 제조하였다.
Figure 112014068310412-pct00294
Figure 112014068310412-pct00295
Figure 112014068310412-pct00296
Figure 112014068310412-pct00297
3.62 하에 상기 상술된 절차에 따르면서 3_62_3의 거울상이성질체, 및 합성의 단계 3에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 하기 표에 나타낸 아민 R-NH2를 사용하여 화합물 3_80_8 내지 3_82_8을 제조하였다.
Figure 112014068310412-pct00298
Figure 112014068310412-pct00299
3.83 tert-부틸 [{4-[3-아미노-2-(아미노옥시)-3-옥소프로폭시]페닐}(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00300
단계 1: 메틸 3-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]프로파노에이트 (3_83_1)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.39 g, 2.41 mmol)를 테트라히드로푸란 중 메틸 3-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-2-히드록시프로파노에이트 3_45_5 (0.68 g, 2.01 mmol), N-히드록시-프탈이미드 (PhthN-OH, 0.68g, 2.01 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.63 g, 2.41 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_83_1 (1.0 g, 100 % 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00301
Figure 112014068310412-pct00302
단계 2: tert-부틸 [{4-[3-아미노-2-(아미노옥시)-3-옥소프로폭시]페닐}(이미노)메틸]카르바메이트 (3_83_2)
화합물 3_83_1 (1.0 g, 4.29 mmol)을 7N 암모니아의 메탄올성 용액 (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_83_2 (0.7 g, 100 % 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00303
Figure 112014068310412-pct00304
3.84 tert-부틸 [(4-{[1-(아미노옥시)-3-히드록시프로판-2-일]옥시}페닐)(이미노)메틸]카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00305
단계 1: 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-히드록시프로필 아세테이트 (3_84_2)
Tert-부틸디메틸클로로실란 (TBSCl, 28.2 g, 180.1 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL) 중 화합물 3_84_1 (27 g, 189.6 mmol; 참조: 문헌 [J. Med. Chem. 1989, 2104-2110]), 트리에틸아민 (36.9 mL, 265.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.38 g, 11.4 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 다시 여과하여 임의의 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 3_84_2 (22 g, 46 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00306
단계 2: 2-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필 아세테이트 (3_84_3)
트리페닐포스핀 (4.33 g, 16.53 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.17 mL, 20.67 mmol) 중 화합물 3_84_2 (3.5 g, 14.11 mmol) 및 tert-부틸 [(4-히드록시페닐)(이미노)메틸]카르바메이트 (3.26 g, 13.78 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 3_84_3 (6.5 g, 99 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00307
단계 3: 2-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-3-히드록시프로필 아세테이트 (3_84_4)
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 테트라히드로푸란 중 1N, 39.9 mL, 39.9 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_84_3 (9.3 g, 19.9 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_84_4 (3.6 g, 51 % 수율)를 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00308
단계 4: 2-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]프로필 아세테이트 (3_84_5)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.11 mL, 15.42 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 3_84_4 (3.62 g, 10.28 mmol), N-히드록시프탈이미드 (PhthN-OH, 2.34 g, 14.39 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.50 g, 13.36 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_84_5 (3.4 g, 66 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00309
단계 5: 3-(아미노옥시)-2-{4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]페녹시}프로필 아세테이트 (3_84_6)
히드라진 1수화물 (0.34 g, 6.84 mmol)을 무수 에탄올 (40 mL) 중 3_84_5 (3.4 g, 6.84 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 3_84_6 (2.4 g, 96 % 수율)을 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00310
단계 6: tert-부틸 [(4-{[1-(아미노옥시)-3-히드록시프로판-2-일]옥시}페닐)(이미노)메틸]카르바메이트 (3_84_7)
탄산칼륨 (0.9 g, 6.53 mmol)을 무수 메탄올 (40 mL) 중 화합물 3_84_6 (2.4 g, 6.53 mmol)의 용액에 냉각 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 3_84_7 (1.57 g, 74 % 수율)을 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014068310412-pct00311
3.85 디페닐메틸 2-(아미노옥시)-3-{3-히드록시-4-[N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]-페녹시}-프로파노에이트
Figure 112014068310412-pct00312
단계 1: 2-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)벤조니트릴 (3_85_2)
3,4-디히드로-2H-피란 (DHP, 7.20 mL, 79.12 mmol)을 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴 (5.42 g, 39.56 mmol) 및 피리듐 p-톨루엔술포네이트 (PPTS, 170 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_85_2 (8.9 g, 100 % 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-일아민 (3_85_3)
칼륨 tert-부톡시드 (8.96 g, 80 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 N-히드록시 아세트아미드 (6.00 g, 80 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)벤조니트릴 3_85_2 (8.90 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_85_3 (6.5 g, 69 % 수율)을 수득하였다.
단계 3: 3-아미노-1,2-벤족사졸-6-올 (3_85_4)
1N 염산 용액 (10 mL)을 메탄올 (30 mL) 중 6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-일아민 3_85_3 (6.5 g, 27.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_85_4 (4.10 g, 100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00313
단계 4: 3-[(3-아미노-1,2-벤족사졸-6-일)옥시]-2-히드록시프로파노에이트 (3_85_5)
건조 아세토니트릴 (40 mL) 중 3_85_4 (7.31 g, 63 mmol) 및 탄산칼륨 (11.60 g, 84 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3_85_5 (1.43 g, 26 % 수율)를 점착성 검으로서 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00314
단계 5: 3-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (3_85_6)
목탄 상 5% 팔라듐 (140 mg)을 메탄올 (30 mL) 중 3_85_5 (330 mg, 1.24 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 벌룬을 이용하여 수소 하에 2시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3_85_6 (310 mg, 93 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112014068310412-pct00315
Figure 112014068310412-pct00316
3.45 하에 상기 기재된 바와 동일한 절차에 따르면서 3_45_4 대신에 중간체 3_85_6을 사용하여 화합물 3_85_7을 수득하였다.
4. 옥심 형성, 커플링 반응 및 탈보호
Figure 112014068310412-pct00317
케토산 2_x (1.7 mmol)을 무수 에탄올 (30 mL) 및 클로로포름 (10 mL) 중 화합물 3_x (1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4_3 (24 % - 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 0.29 g, 1.41 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 0.14 g, 1.41 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 화합물 4_3 (0.706 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3-아미노-아제티딘-2-온 1_x (1.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (0.23 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5-10 % 메탄올로 용리시키면서 정제하여 화합물 4_5 (8 % - 90 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
90 % 포름산 (15 mL) 또는 트리플루오로아세트산 / 디클로로메탄 (1: 1, 10 mL) 중 화합물 4_5 (0.42 mmol)의 용액을 40℃에서 40분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축 건조시킨 후, 잔류물을 물 (20 mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 동결건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 4_6 (5 % - 78 % 수율)을 무색 고체로서의 포르메이트 또는 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 1-111의 화합물 4_6을 상기 상술된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 38의 화합물을, 실시예 24의 화합물을 탄산칼륨의 존재 하에 (조건은 예를 들어 US 2009/0012054 참조) 이소프로필 포름이미데이트 히드로클로라이드로 처리하여 제조하였다. 실시예 43의 화합물을, 실시예 39의 화합물을 탄산칼륨의 존재 하에 (조건은 예를 들어 US 2009/0012054 참조) 에탄이미도에이트 히드로클로라이드로 처리하여 제조하였다. 실시예 46의 화합물을, 실시예 81의 화합물을 존스(Jones) 시약을 사용하여 (조건은 예를 들어 문헌 [Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones and B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45] 참조) 산화시켜 제조하였다. 실시예 87의 화합물을, 실시예 112의 화합물을 존스 시약을 사용하여 (조건은 예를 들어 문헌 [Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones and B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45] 참조) 산화시킨 후에 표준 탈보호 및 HPLC 분리하여 제조하였다.
실시예 78의 화합물을, 실시예 24의 화합물을 디이소프로필에틸아민에 이어서 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일-메틸릴리덴]비스카르바메이트로 실온에서 15시간 동안 (조건은 예를 들어 WO 2009/49028 A1 참조) 처리하여 제조하였다. 실시예 60의 화합물을, 실시예 59의 화합물을 포르밀화제로서의 포름산으로 처리하여 제조하였다. 실시예 63의 화합물을, 실시예 64의 화합물을 포르밀화제로서의 포름산으로 처리하여 제조하였다.
독자의 편의를 위해, 최종 화합물 뿐만 아니라 사용된 빌딩 블록 (1_x, 2_x 및 3_x)의 구조를 표 3에 제공하였고, 이어서 모든 실시예에 대한 분석 데이터를 제공하였다.
<표 3> 최종 화합물의 구조 및 사용된 빌딩 블록
Figure 112014068310412-pct00318
Figure 112014068310412-pct00319
Figure 112014068310412-pct00320
Figure 112014068310412-pct00321
Figure 112014068310412-pct00322
Figure 112014068310412-pct00323
Figure 112014068310412-pct00324
Figure 112014068310412-pct00325
Figure 112014068310412-pct00326
Figure 112014068310412-pct00327
Figure 112014068310412-pct00328
Figure 112014068310412-pct00329
Figure 112014068310412-pct00330
Figure 112014068310412-pct00331
Figure 112014068310412-pct00332
Figure 112014068310412-pct00333
Figure 112014068310412-pct00334
Figure 112014068310412-pct00335
Figure 112014068310412-pct00336
Figure 112014068310412-pct00337
Figure 112014068310412-pct00338
실시예 1-112 (상기 나타낸 구조)에 대한 분석 데이터:
실시예 1
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00339
Figure 112014068310412-pct00340
Figure 112014068310412-pct00341
실시예 2
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00342
Figure 112014068310412-pct00343
Figure 112014068310412-pct00344
실시예 3
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00345
Figure 112014068310412-pct00346
Figure 112014068310412-pct00347
실시예 4
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00348
Figure 112014068310412-pct00349
Figure 112014068310412-pct00350
실시예 5
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일피리딘-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00351
Figure 112014068310412-pct00352
Figure 112014068310412-pct00353
실시예 6
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)술파닐]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00354
Figure 112014068310412-pct00355
Figure 112014068310412-pct00356
실시예 7
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)술파닐]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00357
Figure 112014068310412-pct00358
Figure 112014068310412-pct00359
실시예 8
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)아미노]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00360
Figure 112014068310412-pct00361
Figure 112014068310412-pct00362
실시예 9
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00363
Figure 112014068310412-pct00364
Figure 112014068310412-pct00365
실시예 10
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00366
Figure 112014068310412-pct00367
Figure 112014068310412-pct00368
실시예 11
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00369
Figure 112014068310412-pct00370
Figure 112014068310412-pct00371
실시예 12
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
Figure 112014068310412-pct00372
Figure 112014068310412-pct00373
Figure 112014068310412-pct00374
실시예 13
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-메틸페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00375
Figure 112014068310412-pct00376
Figure 112014068310412-pct00377
실시예 14
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-메틸페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00378
Figure 112014068310412-pct00379
Figure 112014068310412-pct00380
실시예 15
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(2-카르밤이미도일피리딘-4-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00381
Figure 112014068310412-pct00382
Figure 112014068310412-pct00383
실시예 16
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[2-옥소-1-(술포옥시)-1-아자스피로[3.4]옥트-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00384
Figure 112014068310412-pct00385
Figure 112014068310412-pct00386
실시예 17
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)-2-메틸프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00387
Figure 112014068310412-pct00388
Figure 112014068310412-pct00389
실시예 18
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[1-(4-카르밤이미도일페녹시)-2-메틸프로판-2-일]옥시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00390
Figure 112014068310412-pct00391
Figure 112014068310412-pct00392
실시예 19
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-2-플루오로페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00393
Figure 112014068310412-pct00394
Figure 112014068310412-pct00395
실시예 20
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-2-클로로페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00396
Figure 112014068310412-pct00397
Figure 112014068310412-pct00398
실시예 21
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00399
Figure 112014068310412-pct00400
Figure 112014068310412-pct00401
실시예 22
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일피리딘-2-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00402
Figure 112014068310412-pct00403
Figure 112014068310412-pct00404
실시예 23
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[N-(피페리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00405
Figure 112014068310412-pct00406
Figure 112014068310412-pct00407
실시예 24
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00408
Figure 112014068310412-pct00409
Figure 112014068310412-pct00410
실시예 25
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00411
Figure 112014068310412-pct00412
Figure 112014068310412-pct00413
실시예 26
(2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일-페녹시)프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00414
Figure 112014068310412-pct00415
Figure 112014068310412-pct00416
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00417
Figure 112014068310412-pct00418
Figure 112014068310412-pct00419
실시예 27
(2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00420
Figure 112014068310412-pct00421
Figure 112014068310412-pct00422
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00423
Figure 112014068310412-pct00424
Figure 112014068310412-pct00425
실시예 28
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리다진-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00426
Figure 112014068310412-pct00427
Figure 112014068310412-pct00428
실시예 29
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리다진-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00429
Figure 112014068310412-pct00430
Figure 112014068310412-pct00431
실시예 30
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일피라진-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00432
Figure 112014068310412-pct00433
Figure 112014068310412-pct00434
실시예 31
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일-1,3-티아졸-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00435
Figure 112014068310412-pct00436
Figure 112014068310412-pct00437
실시예 32
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2-[(4-카르밤이미도일티오펜-2-일)메톡시]이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00438
Figure 112014068310412-pct00439
Figure 112014068310412-pct00440
실시예 33
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일-5-히드록시피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00441
Figure 112014068310412-pct00442
Figure 112014068310412-pct00443
실시예 34
(2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00444
Figure 112014068310412-pct00445
Figure 112014068310412-pct00446
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00447
Figure 112014068310412-pct00448
Figure 112014068310412-pct00449
실시예 35
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-아미노-4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00450
Figure 112014068310412-pct00451
Figure 112014068310412-pct00452
실시예 36
(2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00453
Figure 112014068310412-pct00454
Figure 112014068310412-pct00455
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00456
Figure 112014068310412-pct00457
Figure 112014068310412-pct00458
실시예 37
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[{3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00459
Figure 112014068310412-pct00460
Figure 112014068310412-pct00461
실시예 38
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-1-히드록시-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-3-일]-2-({2-[4-(N-{2-[(이미노메틸)아미노]에틸}카르밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00462
Figure 112014068310412-pct00463
Figure 112014068310412-pct00464
실시예 39
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00465
Figure 112014068310412-pct00466
Figure 112014068310412-pct00467
실시예 40
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00468
Figure 112014068310412-pct00469
Figure 112014068310412-pct00470
실시예 41
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00471
Figure 112014068310412-pct00472
Figure 112014068310412-pct00473
실시예 42
(4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]아미노}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112014068310412-pct00474
Figure 112014068310412-pct00475
Figure 112014068310412-pct00476
실시예 43
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-에탄이미도일피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00477
Figure 112014068310412-pct00478
Figure 112014068310412-pct00479
실시예 44
(2R 및 2S)-3-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00480
Figure 112014068310412-pct00481
Figure 112014068310412-pct00482
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00483
Figure 112014068310412-pct00484
Figure 112014068310412-pct00485
실시예 45
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[(2R 및 2S)-1-(4-카르밤이미도일페녹시)-3-히드록시프로판-2-일]옥시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00486
Figure 112014068310412-pct00487
Figure 112014068310412-pct00488
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00489
Figure 112014068310412-pct00490
Figure 112014068310412-pct00491
실시예 46
3-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)부탄산
Figure 112014068310412-pct00492
Figure 112014068310412-pct00493
Figure 112014068310412-pct00494
실시예 47
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00495
Figure 112014068310412-pct00496
Figure 112014068310412-pct00497
실시예 48
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00498
Figure 112014068310412-pct00499
Figure 112014068310412-pct00500
실시예 49
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(2-브로모-4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00501
Figure 112014068310412-pct00502
Figure 112014068310412-pct00503
실시예 50
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미드아미도페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00504
Figure 112014068310412-pct00505
Figure 112014068310412-pct00506
실시예 51
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미드아미도페녹시)프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00507
Figure 112014068310412-pct00508
Figure 112014068310412-pct00509
실시예 52
(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]-이미노}-N-[(2S,3S)-1-히드록시-2-메틸-4-옥소아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00510
Figure 112014068310412-pct00511
Figure 112014068310412-pct00512
실시예 53
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(3-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00513
Figure 112014068310412-pct00514
Figure 112014068310412-pct00515
실시예 54
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00516
Figure 112014068310412-pct00517
Figure 112014068310412-pct00518
실시예 55
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00519
Figure 112014068310412-pct00520
Figure 112014068310412-pct00521
실시예 56
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일티오펜-2-일)메톡시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00522
Figure 112014068310412-pct00523
Figure 112014068310412-pct00524
실시예 57
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00525
Figure 112014068310412-pct00526
Figure 112014068310412-pct00527
실시예 58
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00528
Figure 112014068310412-pct00529
Figure 112014068310412-pct00530
실시예 59
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-카르밤이미도일-2-(히드록시메틸)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00531
Figure 112014068310412-pct00532
Figure 112014068310412-pct00533
실시예 60
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-카르밤이미도일-2-[(포르밀옥시)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00534
Figure 112014068310412-pct00535
Figure 112014068310412-pct00536
실시예 61
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00537
Figure 112014068310412-pct00538
Figure 112014068310412-pct00539
실시예 62
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페녹시]에톡시}이미노)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00540
Figure 112014068310412-pct00541
Figure 112014068310412-pct00542
실시예 63
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[(2-포르밀히드라지닐)(이미노)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00543
Figure 112014068310412-pct00544
Figure 112014068310412-pct00545
실시예 64
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[히드라지닐(이미노)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00546
Figure 112014068310412-pct00547
Figure 112014068310412-pct00548
실시예 65
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00549
Figure 112014068310412-pct00550
Figure 112014068310412-pct00551
실시예 66
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-카르바모일-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00552
Figure 112014068310412-pct00553
Figure 112014068310412-pct00554
실시예 67
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(3-카르밤이미도일-1,2-옥사졸-5-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00555
Figure 112014068310412-pct00556
Figure 112014068310412-pct00557
실시예 68
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(N-메틸카르밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00558
Figure 112014068310412-pct00559
Figure 112014068310412-pct00560
실시예 69
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(2-히드록시에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00561
Figure 112014068310412-pct00562
Figure 112014068310412-pct00563
실시예 70
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-{N-[2-(포르밀옥시)에틸]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00564
Figure 112014068310412-pct00565
Figure 112014068310412-pct00566
실시예 71
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(3-카르밤이미도일-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00567
Figure 112014068310412-pct00568
Figure 112014068310412-pct00569
실시예 72
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00570
Figure 112014068310412-pct00571
Figure 112014068310412-pct00572
실시예 73
N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]글리신
Figure 112014068310412-pct00573
Figure 112014068310412-pct00574
Figure 112014068310412-pct00575
실시예 74
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(2-카르밤이미도일-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00576
Figure 112014068310412-pct00577
Figure 112014068310412-pct00578
실시예 75
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판아미드
Figure 112014068310412-pct00579
Figure 112014068310412-pct00580
Figure 112014068310412-pct00581
실시예 76
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[N-(피리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00582
Figure 112014068310412-pct00583
Figure 112014068310412-pct00584
실시예 77
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
Figure 112014068310412-pct00585
Figure 112014068310412-pct00586
Figure 112014068310412-pct00587
실시예 78
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(2-카르밤이미드아미도에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00588
Figure 112014068310412-pct00589
Figure 112014068310412-pct00590
실시예 79
1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)에톡시]페닐}(이미노)-메틸]아미노}에틸)-1-메틸피롤리디늄 클로라이드
Figure 112014068310412-pct00591
Figure 112014068310412-pct00592
Figure 112014068310412-pct00593
실시예 80
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[이미노(피페라진-1-일)메틸]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00594
Figure 112014068310412-pct00595
Figure 112014068310412-pct00596
실시예 81
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[1-(4-카르밤이미도일페녹시)-4-히드록시부탄-2-일]옥시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00597
Figure 112014068310412-pct00598
Figure 112014068310412-pct00599
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00600
Figure 112014068310412-pct00601
Figure 112014068310412-pct00602
실시예 82
(2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]피리딘-3-일}옥시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00603
Figure 112014068310412-pct00604
Figure 112014068310412-pct00605
실시예 83
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-아미노프로필)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00606
Figure 112014068310412-pct00607
Figure 112014068310412-pct00608
실시예 84
(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00609
Figure 112014068310412-pct00610
Figure 112014068310412-pct00611
실시예 85
(2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-아미노-3-히드록시프로판-2-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00612
Figure 112014068310412-pct00613
Figure 112014068310412-pct00614
실시예 86
(2Z)-2-({2-[4-(5-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시]에톡시}이미노)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00615
Figure 112014068310412-pct00616
Figure 112014068310412-pct00617
실시예 87
3-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-2-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판산
에피머 A
Figure 112014068310412-pct00618
Figure 112014068310412-pct00619
Figure 112014068310412-pct00620
에피머 B
Figure 112014068310412-pct00621
Figure 112014068310412-pct00622
Figure 112014068310412-pct00623
실시예 88
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00624
Figure 112014068310412-pct00625
Figure 112014068310412-pct00626
실시예 89
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00627
Figure 112014068310412-pct00628
Figure 112014068310412-pct00629
실시예 90
{[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}아세틸]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
Figure 112014068310412-pct00630
Figure 112014068310412-pct00631
Figure 112014068310412-pct00632
실시예 91
(2Z)-2-[(2-{4-[5-(아미노메틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
Figure 112014068310412-pct00633
Figure 112014068310412-pct00634
Figure 112014068310412-pct00635
실시예 92
(3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(피라졸리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
Figure 112014068310412-pct00636
Figure 112014068310412-pct00637
Figure 112014068310412-pct00638
실시예 93
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00639
Figure 112014068310412-pct00640
Figure 112014068310412-pct00641
실시예 94
(2S)-3-{4-[N-(2-아미노-2-메틸프로필)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00642
Figure 112014068310412-pct00643
Figure 112014068310412-pct00644
실시예 95
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(메틸아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00645
Figure 112014068310412-pct00646
Figure 112014068310412-pct00647
실시예 96
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00648
Figure 112014068310412-pct00649
Figure 112014068310412-pct00650
실시예 97
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00651
Figure 112014068310412-pct00652
Figure 112014068310412-pct00653
실시예 98
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피롤리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00654
Figure 112014068310412-pct00655
Figure 112014068310412-pct00656
실시예 99
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00657
Figure 112014068310412-pct00658
Figure 112014068310412-pct00659
실시예 100
(2S)-3-{4-[N-(트랜스-2-아미노시클로프로필)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
안티 에피머 A
Figure 112014068310412-pct00660
Figure 112014068310412-pct00661
Figure 112014068310412-pct00662
안티 에피머 B
Figure 112014068310412-pct00663
Figure 112014068310412-pct00664
Figure 112014068310412-pct00665
실시예 101
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00666
Figure 112014068310412-pct00667
Figure 112014068310412-pct00668
실시예 102
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00669
Figure 112014068310412-pct00670
Figure 112014068310412-pct00671
실시예 103
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00672
Figure 112014068310412-pct00673
Figure 112014068310412-pct00674
실시예 104
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00675
Figure 112014068310412-pct00676
Figure 112014068310412-pct00677
실시예 105
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00678
Figure 112014068310412-pct00679
Figure 112014068310412-pct00680
실시예 106
(2S)-3-{4-[N-(4-아미노피롤리딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00681
Figure 112014068310412-pct00682
Figure 112014068310412-pct00683
실시예 107
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(아제티딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00684
Figure 112014068310412-pct00685
Figure 112014068310412-pct00686
실시예 108
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00687
Figure 112014068310412-pct00688
Figure 112014068310412-pct00689
실시예 109
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(아제티딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
Figure 112014068310412-pct00690
Figure 112014068310412-pct00691
Figure 112014068310412-pct00692
실시예 110
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00693
Figure 112014068310412-pct00694
Figure 112014068310412-pct00695
실시예 111
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
Figure 112014068310412-pct00696
Figure 112014068310412-pct00697
Figure 112014068310412-pct00698
실시예 112
tert-부틸 {[4-({1-[({(1Z)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소-1-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸리덴}아미노)옥시]-3-히드록시프로판-2-일}옥시)페닐](이미노)메틸}카르바메이트
Figure 112014068310412-pct00699
Figure 112014068310412-pct00700
Figure 112014068310412-pct00701
약리학적 방법
약어
MIC: 최소 억제 농도
CFU: 콜로니 형성 단위
ED100: 100% 보호 용량
다양한 박테리아의 선택에 대한 본 발명의 화합물의 항미생물 활성은 최소 억제 농도 (MIC)의 시험관내 결정 또는 마우스 감염 모델에서의 생체내 효능의 결정을 비롯한 다수의 검정에 의해 평가될 수 있다.
최소 억제 농도 (MIC) 결정
임상 연구소 및 표준 협회의 가이드라인에 따라 브로쓰 미세희석 방법을 이용하여 최소 억제 농도 (MIC, μg/mL)를 결정함으로써 본 발명의 화합물을 항미생물 활성에 대해 시험하였다 (문헌 ["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A8, Wayne, Pa., USA, 2009.]). 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켰다. 이어서, 화합물을 미생물 성장 배지 (뮐러 힌튼 브로쓰 II(Mueller Hinton Broth II), 양이온 조정됨)에 희석하여, 연속 2-배 희석으로 0.063-32 μg/mL 범위의 최종 농도를 생성하였다. 모든 경우에, 최종 DMSO 농도는 0.5% 미만이었다. 박테리아를 화합물의 연속 2-배 희석물을 함유하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였고; 최종 세포 밀도는 대략 5x105 콜로니 형성 단위/mL (CFU/mL)였다. 플레이트를 37℃에서 18-24시간 동안 인큐베이션하고, 시각적으로 판독하였다. MIC, 즉 박테리아의 시각적 성장을 억제하는 시험 화합물의 최저 농도를 기록하였다. 본 발명의 화합물을 β-락타마제 억제제와 조합하여 시험한 경우에 동일한 검정 조건을 이용하였다. 본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 연속 희석한 반면, β-락타마제 억제제는 4 μg/mL의 일정한 농도로 사용하였다.
MIC 결정을 이용하여 항미생물 활성을 평가하는데 사용된 박테리아 균주는 이. 콜라이 ATCC25922, 케이. 뉴모니아에 60, 이. 클로아카에 34654, 씨. 프레운디이 K21/3034, 엠. 모르가니이 I26/3048, 피. 아에루기노사 PAO1, 피. 아에루기노사 2297 (AmpC wt), 피. 아에루기노사 2297-con (AmpC 탈억제됨): 에이. 바우만니이 ATCC15308, 에스. 말토필리아 ICB7569, 에스. 아우레우스 133, 엠. 카타랄리스 ICB489, 에이치. 인플루엔자에 ATCC 49247, 에스. 뉴모니아에 113; 비. 프라길리스 6688; 씨. 페르프린겐스 DSM756, 이. 콜라이 J62, 및 이. 콜라이 J62-TEM-3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
<표 4> 생물학적 데이터
Figure 112014068310412-pct00702
Figure 112014068310412-pct00703
Figure 112014068310412-pct00704
Figure 112014068310412-pct00705
Figure 112014068310412-pct00706
Figure 112014068310412-pct00707
Figure 112014068310412-pct00708
Figure 112014068310412-pct00709
Figure 112014068310412-pct00710
Figure 112014068310412-pct00711
Figure 112014068310412-pct00712
Figure 112014068310412-pct00713
Figure 112014068310412-pct00714
Figure 112014068310412-pct00715
Figure 112014068310412-pct00716
Figure 112014068310412-pct00717
균주 1 이. 콜라이 ATCC25922
균주 2 케이. 뉴모니아에 60
균주 3 이. 클로아카에 34654
균주 4 씨. 프레운디이 K21/3034
균주 5 엠. 모르가니이 I26/3048
균주 6 피. 아에루기노사 PAO1
균주 7 피. 아에루기노사 (AmpC wt)
균주 8 피. 아에루기노사 2297-con (AmpC 탈억제됨)
균주 9 에이. 바우만니이 ATCC15308
균주 10 에스. 말토필리아 ICB7569
균주 11 엠. 카타랄리스 ICB489
균주 12 에이치. 인플루엔자에 ATCC 49247
균주 13 에스. 뉴모니아에 113
균주 14 에스. 아우레우스 133
균주 15 비. 프라길리스 6688
균주 16 씨. 페르프린겐스 DSM756
균주 17 이. 콜라이 J62
균주 18 이. 콜라이 J62-TEM-3
균주 19 이. 콜라이 J62-TEM-3 + 4 μg/mL 클라불란산
균주 20 이. 콜라이 J62-TEM-3 + 4 μg/mL 술박탐
균주 21 이. 콜라이 J62-TEM-3 + 4 μg/mL 타조박탐
마우스 감염 모델에서의 생체내 활성의 결정
제제
상업용 10% 수성 만니톨 용액을 아쿠아데스트(Aquadest)를 사용하여 3% 수성 만니톨 용액으로 희석하였다. 본 발명의 화합물을 20-45℃에서 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
상업용 10% 수성 만니톨 용액을 아쿠아데스트를 사용하여 3% 수성 만니톨 용액으로 희석하였다. 고체 아세트산나트륨을 첨가하여 3% 수성 만니톨 중 2-20 mM 아세트산나트륨 용액을 수득하였다. 본 발명의 화합물을 20-45℃에서 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
본 발명의 화합물을 20-25℃에서 DMSO 중에 용해시켜, 60 mg/mL 범위 농도의 투명한 원액을 형성하였다. 원액을 20-25℃에서 3% 수성 만니톨 용액으로 희석하여, 2.1 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
본 발명의 화합물을 20-45℃에서 상업용 락테이트 링거액 중에 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
본 발명의 화합물을 20-45℃에서 칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 상업용 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS) 중에 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
D(+)-글루코스 1수화물을 아쿠아데스트 중에 5% 수성 글루코스 용액으로 용해시켰다. 본 발명의 화합물을 20-45℃에서 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
본 발명의 화합물을 20-45℃에서 상업용 0.9% 염수 중에 용해시켜, 0.02 mg/mL 내지 3 mg/mL 범위 농도의 투명한 적용 용액을 형성하였다.
복막염 모델
암컷 CD-1 마우스를 5% 뮤신 중 박테리아 접종물을 사용하여 복강내로 감염시켰고, 이는 실험의 처음 24시간 이내에 비처리군 (n=5)을 사망에 이르게 하였다 (사용된 균주의 병독성에 따라 마우스당 ~1 x 104 CFU - ~5 x 107 CFU). 사용된 균주는 야생형 이. 콜라이 노이만(Neumann), 야생형 피. 아에루기노사 발터(Walther), 야생형 에이. 바우만니이 ATCC15308 및 내성 케이. 뉴모니아에 CL5761 (KPC-3 생산자)을 포함하였나, 이에 제한되지는 않았다. 마우스를 감염 30, 60 및 120분 후에 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 β-락타마제 억제제와 조합하여) 뿐만 아니라 메로페넴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 대조군을 사용하여 정맥내 주사를 통해 처리하였다. 치사율을 5일에 걸쳐 추적하고, 100% 보호 용량 (ED100)을 결정하였다.
폐 감염 모델
암컷 BALB/c 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 32 μL의 박테리아 접종물 (예를 들어, 피. 아에루기노사 PAO1의 경우 마우스당 ~3.5 x 107 CFU)을 사용하여 비강내로 감염시켰다. 마우스를 감염 30, 60 및 120분 후에 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 메로페넴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 대조군을 사용하여 정맥내 주사를 통해 처리하였다. 비처리 대조군을 비롯한 동물을 24시간 후에 안락사시켰다. 폐를 무균 제거하고, 균질화하고, 연속 희석하고, 양-혈액 한천 플레이트 상에 플레이팅하여 CFU 카운트를 결정하였다.
요로 감염 모델
암컷 CD-1 마우스에게 실험 16시간 전으로부터 말미까지 유일한 음용수의 공급원으로서 5% 글루코스 용액을 제공하였다. 마취된 마우스를 0.25% 한천-한천을 함유하는 0.9% NaCl 중 요로병원성 이. 콜라이 균주 (예를 들어, 이. 콜라이 70430001)를 사용하여 25 μL 부피 (마우스당 ~5 x 106 CFU)로 요도를 통해 감염시켰다. 마우스를 감염 1, 5, 23 및 30시간 후에 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 메로페넴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제 대조군을 사용하여 정맥내 주사를 통해 처리하였다. 비처리 대조군을 비롯한 마우스를 감염 48시간 후에 안락사시켰다. 방광을 무균 제거하고, 균질화하고, 연속 희석하고, 뮐러 힌튼 한천 플레이트 상에 플레이팅하여 CFU 카운트를 결정하였다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112018007027346-pct00718

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아미노카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
    R3은 -(CH2)m-(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
    여기서 m 및 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고,
    여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기는 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
    X는 CR4 또는 N을 나타내고,
    R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    Z는 결합, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
    여기서 알킬-쇄는 카르복시, 아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 다시 히드록시, 카르복시 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    Y는 결합, O, NH 또는 S를 나타내고,
    A는 (C6-C10)-아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00719
    의 치환기로 치환되고,
    여기서
    R1b, R2b 및 R3b는 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아미노 및 히드록시는 카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 다시 (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있고,
    여기서 아미노는 다시 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 또는
    R2b 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b는 상기 정의된 바와 같고,
    R4b는 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
    여기서 아미노 및 히드록시는 (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알콕시는 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R5b는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    Q는 결합, CH2 또는 NH를 나타내고,
    k는 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    *는 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬 및 카르복시는 다시 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    l은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
    R3이 -(CH2)m-(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
    여기서 m 및 o가 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내고,
    여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
    X가 CR4 또는 N을 나타내고,
    R4가 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    Z가 결합, 또는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
    여기서 알킬-쇄가 카르복시, 아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬이 다시 히드록시 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    Y가 결합, O, NH 또는 S를 나타내고,
    A가 (C6-C10)-아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴이 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00720
    의 치환기로 치환되고,
    여기서
    R1b, R2b 및 R3b가 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 다시 (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있거나, 또는
    R2b 및 R3b가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b가 상기 정의된 바와 같고,
    R4b가 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
    여기서 아미노 및 히드록시가 (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬이 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R5b가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    Q가 결합, CH2 또는 NH를 나타내고,
    k가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    *가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아미노-(C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬 및 카르복시가 다시 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    l이 0 또는 1의 정수를 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하고,
    R3이 -(SO2)OH 또는 -O-(CH2)o-(SO2)OH를 나타내고,
    여기서 o가 0 또는 1의 정수이고
    여기서 R3이 나타내는 잔기 내에 함유된 임의의 CH2-기가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬-잔기로 치환될 수 있고,
    X가 CH를 나타내고,
    Z가 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
    여기서 알킬-쇄가 카르복시, 아미노카르보닐, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    Y가 O를 나타내고,
    A가 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 페닐 및 헤테로아릴이 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00721
    의 치환기로 치환되고,
    여기서
    R1b, R2b 및 R3b가 서로 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴을 나타내고,
    여기서 헤테로시클릴이 아미노, 카르복시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 알킬이 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), 페닐, 6-원 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
    R2b 및 R3b가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 형성하고 R1b가 수소이고,
    R4b가 수소 또는 아미노를 나타내고,
    여기서 아미노가 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기로 치환될 수 있고,
    R5b가 수소를 나타내고,
    Q가 결합을 나타내고,
    k가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    *가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    여기서 페닐 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 히드록시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 히드록시알킬이 다시 카르보닐 치환기로 치환될 수 있고,
    l이 0을 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R3이 -(SO2)OH 또는 -O-(SO2)OH를 나타내고,
    X가 CH를 나타내고,
    Z가 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
    여기서 알킬-쇄가 카르복시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    Y가 O를 나타내고,
    A가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 페닐 및 헤테로아릴이 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00722
    의 치환기로 치환되고,
    여기서
    R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
    R3b가 수소, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 4-, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클릴을 나타내고,
    여기서 알킬이 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르보닐옥시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴 및 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    Q가 결합을 나타내고,
    *가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴이 추가로 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, (C1-C4)-알킬 또는 히드록시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
    l이 0을 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 -O-(SO2)OH를 나타내고,
    X가 CH를 나타내고,
    Z가 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬-쇄를 나타내고,
    여기서 알킬-쇄가 카르복시 치환기로 치환될 수 있고,
    Y가 O를 나타내고,
    A가 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00723
    의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    여기서
    R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
    R3b가 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,
    Q가 결합을 나타내고,
    *가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    l이 0을 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 -O-(SO2)OH를 나타내고,
    X가 CH를 나타내고,
    Z가 카르복시 치환기로 치환된 2개 탄소 알킬-쇄를 나타내고,
    Y가 O를 나타내고,
    A가 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00724
    의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    여기서
    R1b 및 R2b가 수소를 나타내고,
    R3b가 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,
    Q가 결합을 나타내고,
    *가 A에 의해 나타내어지는 잔기에 대한 연결 부위이고,
    l이 0을 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 하기 화학식
    Figure 112018007027346-pct00725

    Figure 112018007027346-pct00726

    으로부터 선택된 기를 나타내는 것을
    특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일피리딘-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)술파닐]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)술파닐]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일페닐)아미노]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    {[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-메틸페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-3-메틸페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(2-카르밤이미도일피리딘-4-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[2-옥소-1-(술포옥시)-1-아자스피로[3.4]옥트-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)-2-메틸프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[1-(4-카르밤이미도일페녹시)-2-메틸프로판-2-일]옥시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-2-플루오로페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일-2-클로로페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일피리딘-2-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[N-(피페리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
    (2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페녹시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일-페녹시)프로판산
    (2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리다진-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일피리다진-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일피라진-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일-1,3-티아졸-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2-[(4-카르밤이미도일티오펜-2-일)메톡시]이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(6-카르밤이미도일-5-히드록시피리딘-3-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일-3-히드록시페녹시)프로판산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-아미노-4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S 및 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]프로판산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[{3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}-아세틸]-아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-1-히드록시-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-3-일]-2-({2-[4-(N-{2-[(이미노메틸)아미노]에틸}카르밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소-에틸리덴]-아미노}-옥시)-에톡시]-페닐}(이미노)메틸]아미노}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-에탄이미도일피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}에탄아미드
    (2R 및 2S)-3-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}-옥시)-프로판산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[(2R 및 2S)-1-(4-카르밤이미도일페녹시)-3-히드록시프로판-2-일]옥시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    3-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)부탄산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(2-브로모-4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미드아미도페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미드아미도페녹시)프로폭시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}-N-[(2S,3S)-1-히드록시-2-메틸-4-옥소아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(3-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(4-카르밤이미도일티오펜-2-일)메톡시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시]이미노}-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-카르밤이미도일-2-(히드록시메틸)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-카르밤이미도일-2-[(포르밀옥시)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페녹시]에톡시}이미노)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[(2-포르밀히드라지닐)(이미노)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[히드라지닐(이미노)메틸]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-카르밤이미도일페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-카르바모일-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(3-카르밤이미도일-1,2-옥사졸-5-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[4-(N-메틸카밤이미도일)페녹시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(2-히드록시에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[2-(4-{N-[2-(포르밀옥시)에틸]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(3-카르밤이미도일-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(5-카르밤이미도일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시]에톡시}이미노)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)에톡시]페닐}(이미노)메틸]글리신
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({2-[(2-카르밤이미도일-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)옥시]에톡시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[N-(피리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
    {[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(2-카르밤이미드아미도에틸)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)에톡시]페닐}(이미노)-메틸]아미노}에틸)-1-메틸피롤리디늄 클로라이드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]-2-[(2-{4-[이미노(피페라진-1-일)메틸]페녹시}에톡시)이미노]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({[1-(4-카르밤이미도일페녹시)-(2R 및 2S)-4-히드록시부탄-2-일]옥시}이미노)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-아미노에틸)카르밤이미도일]피리딘-3-일}옥시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-아미노프로필)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-아미노-3-히드록시프로판-2-일]카르밤이미도일}페녹시)에톡시]이미노}-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2Z)-2-({2-[4-(5-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시]에톡시}이미노)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (2R 및 2S) 3-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-2-(4-카르밤이미도일페녹시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    {[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(4-카르밤이미도일벤질)옥시]이미노}아세틸]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일]옥시}메탄술폰산
    (2Z)-2-[(2-{4-[5-(아미노메틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}에톡시)이미노]-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]에탄아미드
    (3S)-3-({(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[(2-{4-[N-(피라졸리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    (2S)-3-{4-[N-(2-아미노-2-메틸프로필)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(메틸아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피롤리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-3-{4-[N-(트랜스-(R,R 및 S,S)-2-아미노시클로프로필)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르밤이미도일}-페녹시)-프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1,3-디아미노프로판-2-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-3-{4-[N-(4-아미노피롤리딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(아제티딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(피페리딘-4-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-{4-[N-(아제티딘-3-일)카르밤이미도일]페녹시}프로판산
    (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산 또는
    (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(3S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)-3-(4-{N-[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]카르밤이미도일}페녹시)프로판산
    인 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  9. 제1항, 제2항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 박테리아 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  10. 제3항에 따른 화합물을 포함하는, 박테리아 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  11. 제4항에 따른 화합물을 포함하는, 박테리아 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  12. 제5항에 따른 화합물을 포함하는, 박테리아 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  13. 제6항에 따른 화합물을 포함하는, 박테리아 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  14. 하기 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112018007027346-pct00731

    (상기 식에서, Pg는 보호기를 나타내고, R1-R3, A, l, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같음)
  15. 제14항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112018007027346-pct00732

    (상기 식에서, Pg는 보호기를 나타내고, A, l, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112018007027346-pct00733

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같음)
  16. 제1항, 제2항, 제7항, 및 제8항 중 어느 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 β-락타마제 억제제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  17. 제3항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 β-락타마제 억제제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  18. 제4항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 β-락타마제 억제제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  19. 제5항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 β-락타마제 억제제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  20. 제6항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 β-락타마제 억제제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  21. 제1항, 제2항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 불활성 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는, 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약.
  22. 항박테리아 유효량의 제1항, 제2항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 인간 및 동물에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
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