PT2806873T - Compostos beta-lactâmicos substituídos com amidina, sua preparação e seu uso como agentes antibacterianos - Google Patents

Compostos beta-lactâmicos substituídos com amidina, sua preparação e seu uso como agentes antibacterianos Download PDF

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Reddy Andhe
Yang Zhixiang
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Description

Descrição "Compostos beta-lactâmicos substituídos com amidina, sua preparação e seu uso como agentes antibacterianos"
Esta invenção diz respeito a novos compostos β-lactâmicos, à sua preparação e uso. Em particular, esta invenção diz respeito a novos compostos β-lactâmicos que são derivados monobactâmicos substituídos com amidina, úteis como agentes antimicrobianos e sua preparação.
Especialistas em saúde pública e funcionários consideram a emergência e alastramento de bactérias resistentes a antibióticos como um dos grandes problemas de saúde pública do século XXI. Apesar de não ser um novo fenómeno per se, o alastramento de bactérias resistentes a antibióticos atingiu uma dimensão sem precedentes. Enquanto os isolados mais resistentes continuam a emergir no ambiente hospitalar, médicos e epidemiologistas encontram um número crescente de bactérias resistentes na comunidade entre pessoas sem contacto prévio com o sistema de saúde. 0 número de doentes que morrem de infecções nosocomiais intratáveis continua a crescer. As opções terapêuticas estão especialmente limitadas a infecções devido a patogéneos gram-negativos resistentes a múltiplos fármacos incluindo Enterobacteriaceae e não fermentadores, uma situação que piorou devido ao facto dos "pipelines" da indústria farmacêutica conter poucos compostos com perfis prometedores de quebra de resistência (H.W. Boucher et al.; Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America; Clin InfDis 2009, 48, 1-12) . A classe altamente bem-sucedida e bem tolerada dos antibióticos β-lactâmicos tem sido historicamente o tratamento de base de infecções provocadas por patogéneos gram-negativos. Entre estes, especialmente as cefalosporinas de terceira geração, carbapenems e monobactamas são utilizadas extensivamente para o tratamento de infecções com bactérias gram-negativas. Contudo, uma grande variedade de mais do que 1000 β-lactamases (uma lista actualizada constantemente pode ser encontrada em http://www,lahey . org/Studies/) e outros mecanismos de resistência colocam gravemente em perigo a utilização a médio prazo dos compostos actuals nestas subclasses. Especialmente β-lactamases (ESBLs) e carbapenemases de espectro alargado são importantes veículos de resistência. Novas β-lactamas com propriedades de quebra de resistência são urgentemente necessárias para preencherem a lacuna.
Com aztreonam como a única monobactama aprovada pelo FDA utilizada em todo o mundo e um segundo análogo comercializado exclusivamente no Japão(tigemonam), as monobactamas são uma sub-classe claramente sub-explorada entre as β-lactamas. Encontram-se disponíveis revisões sobre o aztreonam: W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593. A tentativa de aumentar a absorção celular de β-lactamas utilizando sistemas de absorção ferro-sideróforo em microrganismos é um conceito que foi explorado no campo das monobactamas por Basilea (WO 2007065288), Naeja Pharmaceuticals (WO 2002022613) e Squibb & Sons (US 5290929, EP 531976, EP 484881). As unidades heteroarilo que mimetizam sideróforo podem também encontrar-se ligadas a cadeias laterais como as hidrazidas como demonstrado por Squibb & Sons (US 5318963, US 5112968). Recentemente, a Pfizer tornou a investigar as monocarbamas, β-lactamas mono-ciclícas que transportam um grupo activador sulfonilaminocarbonil na posição- Nl (WO 2010070523). Além disso, na WO 2008116813 Basilea descreveu abordagens de terapia de combinação utilizando uma combinação de monobactamas com carbapenems.
Tendo em vista o desenvolvimento de bactérias patogénicas com resistência acrescida contra agentes antibacterianos conhecidos, incluindo resistências múltiplas, existe uma necessidade continuada de encontrar novas substâncias antibacterianas, em particular compostos que possuem diferentes motivos estruturais. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I)
0) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio, aminocarbonilo, ou alquilo-(Ci-C4) , ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquilo-(C3-C8) , R3 representa - (CH2) m- (S02) OH ou -O- {CH2) o- (502) OH, em que m e o independentemente um do outro representam um número inteiro 0, 1, 2 ou 3, e em que qualquer grupo CH2 contido nos residuos que R3 representa, pode estar substituído com um ou dois resíduos alquilo- (Ci-C4) , X representa CR4 ou N, R4 representa hidrogénio ou halogéneo, Z representa uma ligação ou uma cadeia alquilica que possui um, dois, três, ou quatro átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode encontrar-se substituída com um, dois, três, ou quatro substituintes, seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbóxilo, aminocarbonilo e alquilo-(C1-C4) , em que por sua vez o alquilo pode encontrar-se substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxilo, carboxilo e aminocarbonilo, Y representa uma ligação, 0, NH ou S, A representa arilo-(C6-Ci0) ou heteroarilo de 5 a 10 membros em que o arilo e heteroarilo estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
em que
Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , alcóxi-(C1 — C4), cicloalquilo-(C3-C6) , ou heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou heteroarilo de 5 ou 6-membros, em que amino e hidróxilo podem encontrar-se substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbonilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , e alquilo- (C1-C4) , em que alcóxi, heterociclilo e heteroarilo podem encontrar-se substituídos com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C4-C4), -NH-CH(=NH) , -NH-C(=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 e alquilo-(Ci-C4) , e em que alquilo e cicloalquilo podem encontrar-se substituídos com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, alquilcarbonilo- (C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (Ci~ C4), -NH-CH (=NH), -NHC (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo- (C6-C10), heteroarilo de 5 ou 6-membros e heterociclilo de 5 ou 6 membros, em que heteroarilo e heterociclilo podem por sua vez encontrar-se substituídos com alquilo-(C1-C4) , em que amino por sua vez pode encontrar-se substituído com heteroarilo de 5 ou seis membros, ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros, incluindo mais um, dois ou três outros heteroátomos seleccionados a partir da série N, 0 e S e Rlb está definido como acima referido, R4b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo-(C1-C4) ou alcóxi- (C1-C4) , em que amino e hidroxilo pode encontrar-se substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em alquilcarbonilo- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , e alquilo-(C1-C4), em que alcóxi pode encontrar-se substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo-(C1-C4), alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3 e alquilo-(C1-C4) , e em que alquilo pode estar substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquil carbonilo- (C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH (=NH) CH3, alquilo-(C1-C4) , arilo-(C6-Cio) e heteroarilo de 5 ou 6-membros, R5b representa hidrogénio ou alquilo- (C1-C4) , Q representa uma ligação, CH2 ou NH, k representa um número inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo podem ainda estar substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, alquilo-(C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , amino- alquil-(C1-C4) , hidróxi-alquil-(C1-C4) , ou carboxilo, em que alquilo, alcóxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo e carboxilo, por sua vez pode estar substituído com um substituinte seleccionada a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo-(C1-C4) , e carbonilo, e I representa um número inteiro 0, 1, 2 ou 3, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
Os compostos da invenção são os compostos de fórmula (I) e os sais, solvatos e solvatos dos seus sais, assim como os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e são mencionados a seguir como exemplo(s) de concretização(ões), e os sais, solvatos e solvatos dos seus sais, desde que os compostos abrangidos pela fórmula (I) e mencionados a seguir não sejam já sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos da invenção, dependendo da sua estrutura, podem existir nas formas estereoisoméricas (enantiómeros, diasteriómeros). A invenção compreende por isso também os enantiómeros ou diasteriómeros e suas misturas respectivas. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de forma conhecida a partir de tais misturas de enantiómeros e/ou diasteriómeros.
Se os compostos da invenção puderem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção compreende todas as formas tautoméricas.
Sais preferidos para os objectivos da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Contudo, também são abrangidos os sais que não são eles próprios adequados para aplicações farmacêuticas, mas que podem ser utilizados por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos da invenção.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais de bases inorgânicas, tais como sais de amónio, sais de metais alcalinos, e particular sais de sódio, ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, em particular sais de magnésio ou cálcio; sais de bases orgânicas, em particular sais derivados de ciclohexilamina, benzilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, procaina, morfolina, pirrolina, piperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, piperazina como base orgânica; ou sais com aminoácidos básicos, em particular lisina, arginina, ornitina e histidina.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) também incluem sais de ácido inorgânicos, tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, ou fosfonatos; sais de ácidos orgânicos em particular, acetatos, formatos, propionatos, lactatos, citratos, fumaratos, maleatos, benzoatos, tartaratos, malatos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, toluenossulfonatos ou benzenossulfonatos; ou sais com aminoácidos acídicos, em particular aspartato ou glutamato.
Solvatos para os objectivos da invenção dizem respeito àquelas formas dos compostos da invenção que no estado sólido ou líquido formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação ocorre com a água.
No contexto desta invenção os substituintes possuem as definições seguintes a não ser quando especificado de outro modo. 0 termo alquilo refere-se a cadeias ramificadas ou lineares alquilo-(Ci-C6) , preferencialmente alquilo-(C1-C4) , tal como metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo e terc-butilo. 0 termo alquilamino diz respeito a um substituinte alquilo ligado, através de um grupo amino. 0 termo alquilcarbonilo diz respeito a um substituinte alquilo ligado, através de um grupo carbonilo. 0 termo alquilaminocarbonilo diz respeito a um substituinte alquilamino ligado, através de um grupo carbonilo. 0 termo cicloalquilo diz respeito a anéis alifáticos C3-C8, preferencialmente C3-C6, anéis, tais como em particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclohexilo. 0 termo alcóxi diz respeito a um alcóxi- (Ci-Cô) de cadeia ramificada, ou linear, preferencialmente alcóxi- (Cp-C4) , tal como em particular metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, iso-propóxi, isobutóxi e terc-butóxi. 0 termo alcóxicarbonil diz respeito a um substituinte alcóxi ligado, através de um grupo carbonilo. 0 termo heteroarilo diz respeito a grupos cíclicos heteroaromáticos com 5-10 átomos no anel, preferencialmente anéis com 5-6 átomos e até 4 átomos, preferencialmente até 2, heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por N, O, S, em que N também forma um N-óxido. São preferidos grupos heteroarilo monocíclicos com 5 a 6 átomos no anel incluindo até 2 heteroátomos seleccionados no grupo constituído por N, O e S, tal como em particular tiofeno, benzotiofeno, furano, benzofurano, pirrole, pirazole, imidazole, tiazole, tiadiazole, oxazole, isoxazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indole, isoindole, purina, quinolina ou isoquinolina. Muitos dos outros grupos heteroarilo adequados para o objectivo da invenção são conhecidos dos peritos no estado da técnica, ou podem ser facilmente encontrados na literatura. O termo heterociclilo diz respeito a grupos heterocíclicos saturados, ou parcialmente insaturados com 4-10 átomos no anel, preferencialmente anéis com 5-6 átomos e com até 3, preferencialmente até 2, heteroátomos seleccionados no grupo que consiste N, O, S, SO e SO2, em que N pode também formar um N-óxido. São preferidos grupos heterociclilo monocíclicos saturados com 5-6 átomos no anel incluindo até 2 heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por N, O e S, tal como em particular, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidazina. Muitos outros grupos heterociclilo adequados para o objectivo da invenção são conhecidos do perito no estado da técnica, ou podem ser facilmente encontrados na literatura. 0 termo halogéneo diz respeito a flúor, cloro, bromo, ou iodo; preferencialmente flúor, ou cloro. 0 termo aminocarbonilo diz respeito a um grupo amino ligado, através de um grupo carbonilo. 0 termo carbonilamino diz respeito a um grupo carbonilo ligado, através de um grupo amino. 0 termo carboxilo diz respeito a um grupo ácido carboxílico, i.e. a um grupo -COOH. 0 termo carboniloxi diz respeito a um grupo carbonilo ligado, através do oxigénio. A presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo- (Ci-C4) , ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono, ao qual estão ligados formam um ciclalquilo-(C3-C8) , R3 representa - (CH2) m-(S02) OH ou -0-(CH2) o-(S02) OH, em que m e o independentemente um do outro representam um número inteiro 0, ou 1 e em que qualquer grupo CH2 contido nos resíduos que R3 representa pode estar substituído com um ou dois resíduos alquílicos- (Ci-C4), X representa CR4 ou N, R4 representa hidrogénio ou halogéneo, Z representa uma ligação, ou uma cadeia alquilo que possui um, dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode-se encontrar substituída com um, dois ou três substituintes, seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbóxi, aminocarbonilo e alquilo-(Ci-C4), em que por sua vez alquilo pode estar substituído com um substituinte seleccionado no grupo constituído por hidróxilo e carboxilo, Y representa uma ligação, 0, NH ou S, A representa arilo- (C6-Ci0) ou heteroarilo de 5 a 10 membros em que o arilo e heteroarilo, estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
em que
Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6, ou 7, membros ou heteroarilo de 5 ou 6-membros, em que heterociclilo e heteroarilo podem encontrar-se substituídos com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidróxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(Ci-C4), -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 e alquilo-(Ci-C4) , e em que alquilo pode encontrar-se substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, carbonilóxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, alquilcarbonilo-(C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C1-C4), -NH-CH(=NH), -NHC(=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo-(C6-C10) , heteroarilo de 5 ou 6-membros heterociclilo de 5 ou 6 membros, em que heteroarilo e heterocíclico por sua vez pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros, incluindo mais um, dois ou três outros heteroátomos seleccionado a partir da série N, 0 e S e Rlb está definido como acima referido, R4b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo-(C1-C4) ou alcóxi-(C1-C4) , em que amino e hidróxilo podem encontrar-se substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em alquilcarbonilo-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C1-C4) , e alquilo-(C1-C4) , e em que alquilo pode estar substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquil carbonilo- (C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH- CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, alquilo-(C1-C4) , arilo- (C6-Cio) e heteroarilo de 5 ou 6-membros, R5b representa hidrogénio ou alquilo- (C1-C4) , Q representa uma ligação, CH2 ou NH, k representa um número inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo podem ainda estar substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , amino-alquil-(C1-C4) , hidróxi-alquil-(C1-C4) , ou carbóxi, em que alquilo, alcóxi, alquilamino, aminoalquilo, hidróxialquilo e carboxilo, por sua vez podem estar substituídos com um substituinte seleccionada a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo- (C1-C4) , e carbonilo, e I representa um número inteiro 0, ou 1, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula (I) em que em que R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo-(C1-C4) , ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono, ao qual estão ligados formam um ciclalquilo-(C3-C8) , R3 representa -(S02)0H ou -O-(CH2) o-(S02) OH, em que o representa um número inteiro 0, ou 1 e em que qualquer grupo CH2 contido nos resíduos que R3 representa pode estar substituído com um ou dois resíduos alquílicos- (C1-C4) , X representa CH, Z representa uma cadeia alquílica possuindo dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquílica pode encontrar-se substituída com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em carbóxil, aminocarbonilo, metilo, hidróxietilo, hidróxietilo,
Y representa O A representa fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros, em que o fenilo e heteroarilo, estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
em que
Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo- (C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6,ou 7, membros, em que heterociclilo pode encontrar-se substituído com um, ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por amino, carboxilo, mono ou di-alquilamino-(Ci-C4) e alquilo-(C1-C4), e em que alquilo pode encontrar-se substituído com um, ou dois substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por hidróxilo, amino, carboxilo, carbonilóxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C1-C4) , -NH-CH(=NH), -NHC(=NH) (NH2) , fenilo, heteroarilo de 6 membros e heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 6 membros, incluindo um, ou dois átomos de azoto e Rlb é hidrogénio, R4b representa hidrogénio ou amino, em que amino pode encontrar-se substituído com um ou dois substituintes alquilo-(C1-C4) , R5b representa hidrogénio, Q representa uma ligação, k representa um número inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que fenilo e heteroarilo pode ainda estar substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , ou hidróxi-alquil-(C1-C4) , em que hidróxialquilo pode estar por sua vez substituído com um substituinte carbonilo, e I representa 0, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção diz também respeito a compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou metilo, R3 representa -(S02)0H ou -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa uma cadeia alquílica possuindo dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode estar substituída com um ou dois substituintes, seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em carboxilo e metilo, Y representa 0, A representa fenilo ou heteroarilo de 6-membros, em que fenilo e heteroarilo encontram-se substituídos com um substituinte da fórmula seguinte
em que
Rlb e R2b representam hidrogénio, R3b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo-(C1-C4) , ou heterociclilo contendo azoto de 4, 5 ou 6 membros, em que alquilo pode encontrar-se substituído com um substituinte seleccionado no grupo constituído por hidróxilo, amino, carbóxilo, carbonilóxi, mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , -NH-CH(=NH) , -NHC(=NH) (NH2) , heteroarilo contendo azoto de 5 ou 6 membros e heterociclilo contendo azoto de 5 ou 6 membros, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo podem ainda estar substituídos com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , ou hidróxi-alquil- (C1-C4) , I representa 0, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 representam metilo, R3 representa -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa uma cadeia alquilo com dois átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode estar substituída com um substituinte carbóxi, Y representa O, A representa fenil substituído com um substituinte da fórmula seguinte
em que
Rlb e R2b representam hidrogénio, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina ou piperidina, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e I representa 0 e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção diz também respeito a compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 representam metilo, R3 representa -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa uma cadeia alquilica com dois carbonos, substituídos com um substituinte carbóxi, Y representa 0, A representa fenil substituído com um substituinte da fórmula seguinte
em que
Rlb e R2b representa hidrogénio, R3b representa aminoetil, azetidina, pirrolidina ou piperidina, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e I representa Ο e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
Em particular a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) em que A representa um grupo seleccionado a partir das fórmulas seguintes
e os seus sais, os seus solvatos, e os solvatos dos seus sais . A presente invenção também diz respeito a processos para a preparação de compostos de fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem ser preparados removendo o grupo protector dos compostos de fórmula
(Μ) em que Pg representa um grupo protector e R1-R3, A, 1, X, Y e Z estão definidos como acima referido, em condições acidicas.
As condições acidicas podem envolver o tratamento dos compostos de fórmula (II) com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ou ácido clorídrico a temperaturas na gama de 0°C a 100°C durante um tempo que vai de 10 min a 16 horas, preferencialmente com ácido fórmico a 90% a uma temperatura de 30-60°C durante 30-60 min.
Os compostos de fórmula (II) podem ser sintetizados fazendo reagir compostos de fórmula
(ίϊί) em que Pg representa um grupo protector e A, 1, X, Y e Z estão definidos de acordo com o acima referido, com compostos de fórmula
(IV), em que R1, R2 e R3 estão definidos como acima referido. A reacção é geralmente efectuada em solventes inertes na presença de um reagente de acoplamento e quando aplicável com a adição de uma base a uma temperatura que vai de -20°C a 80°C durante 1-24 horas, preferencialmente a uma temperatura de 20-30°C de um dia para o outro.
Solventes inertes são por exemplo diclorometano (DCM), triclorometano, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) e acetonitrilo, assim como misturas dos solventes anteriormente mencionados. Um solvente preferido é N,N-dimetilformamida.
Reagentes de acoplamento adequados são por exemplo carbodiimidas, tais como N, Ν'-dietilcarbodiimida, N,N, dipropilcarbodiimida, N,Ν'-diisopropilcarbodiimida, N,Ν' -diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3- dimetilaminoisopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (EDC), N- ciclohexilcarbodiimid-N'-propiloximetil-polistireno (PS-Carbodiimida) ou compostos de carbonilo, tais como carbonildiimidazole (CDI), ou compostos 1,2-oxazólio tais como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio-3-sulfato ou 2-terc.-butil-5-metilisoxazólio-perclorato, ou compostos acilamino, tais como 2-etóxi-l-etóxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, ou anidrido do ácido propanofosfórico, ou isobutilcloroformato, ou cloreto de bis- (2-oxo-3- oxazolidinil)-fosforilo, ou O-(benzotriazol-l-il)- N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio hexafluorofosfato (HBTU), 2 — (2 — oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio tetrafluoroborato (TPTU) ou 0-(7-azabenzotriazol-l -il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio hexafluorofosfato (HATU), ou 1-hidróxibenzotriazole (HOBt), ou benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfóniohexafluorofosfato (B0P), ou benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)- fosfóniohexafluorofosfato (PyBOP), ou N-hidroxisuccinimida, assim como misturas dos reagentes de acoplamento anteriormente mencionados com ou sem adição de uma base. No último caso, podem ser utilizadas tanto bases inorgânicas como orgânicas. Bases adequadas são por exemplo carbonatos e bicarbonatos, trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperidina ou 4- dimetilaminopiridina. Preferencialmente, as reacções são efectuadas com uma mistura de carbodiimida e 1- hidróxibenzotriazole com ou sem adição de bicarbonato de sódio como base.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados selectivamente com a orientação Z preferida da oxima fazendo reagir os compostos de fórmula
(V) em que Pg representa um grupo protector, e X encontra-se definido de acordo com o acima referido com compostos de fórmula
(vo, em que A, I, Y e Z encontram-se definidos de acordo com o acima referido. A reacção geralmente ocorre em solventes próticos, ou em misturas de solventes contendo pelo menos um solvente prótico a uma temperatura que vai de 0°C a 100°C durante 1-24 horas. Solventes próticos adequados são por exemplo metanol, etanol, iso-propanol, terc.-butanol, água, ou ácido acético. Solventes adequados para formar misturas são por exemplo diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, e N,N-dimetilformamida. Preferencialmente, a reacção é efectuada numa mistura de etanol e clorofórmio anidro a 20-30°C de um dia para o outro.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser sintetizados de acordo com as seguintes referências bibliográficas: J. Org. Chem. 1982, 47 (26), 5160-5167; WO 2007/65288; J.
Antibiotics 1985, 38 (11), 1536-1549; WO 2008/116813; Org.
Proc. Res. Dev. 2002, 6 (6), 863-868; EP 336667; DE 3336262; BE 904699, ou adaptando procedimentos de referência, de uma forma conhecida pelos peritos no estado da técnica.
Os compostos de fórmula (V) podem ser sintetizados de acordo com as seguintes referências da literatura: Chem. & Pharm. Buli., 1990, 38(12), 3476 - 3479; Bioorg. Med. Chem., 2007, 38 (21), 6716-6732; Chem. & Pharm. Buli., 1990, 38(12), 3476 - 3479 or Bioorg. Med. Chem., 2007, 38(21), 6716-6732.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados desprotegendo os compostos de fórmula
em que A, I, Y e Z encontram-se definidos como acima referido. A reacção de desprotecção ocorre geralmente com hidrazina, amónia, ou metilamina, ou um sal, ou um seu solvato em solventes próticos, ou em misturas de solventes contendo pelo menos um solvente prótico a uma temperatura que vai de 0°C a 100°C durante 1-24 horas. Solventes próticos são por exemplo metanol, etanol, iso-propanol, terc-butanol, água, ou ácido acético. Solventes adequados para formar misturas são por exemplo diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, e N,N-dimetilformamida. Preferencialmente as reacções são efectuadas como monohidrato de hidrazina em etanol anidro a 20-30°C durante 2-6 horas.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula
mn em que Lg representa um grupo rejeitável e A, I, Y e Z estão definidos como acima referido com N-hidróxi- ftalimida. A reacção pode ser efectuada como um tipo de alquilação (Lg = halogéneo, mesilato, tosilato, triflato ou análogo) ou do tipo reacção de Mitsunobu (Lg = OH) . As reacções do tipo alquilação ocorrem geralmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica em solventes apróticos a uma temperatura que vai de 0°C a 100°C durante 1-24 horas.
As reacções do tipo Mitsunobu são geralmente efectuadas na presença de trifenilfosfina e de um azodicarboxilato de alquilo em solventes apróticos a uma temperatura que vai de 0°C a 100°C durante 1-24 horas. Solventes apróticos adequados são por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metil-pirrolidin-2-ona. Preferencialmente, a reacção ocorre nas condições de Mitsunobu (Lg = OH) na presença de trifenilfosfina e diisopropil azodicarboxilato em tetrahidrofurano anidro de 02C a 302C durante 2-6 horas.
Num processo alternativo preferido, a reacção ocorre em condições de alquilação na presença de carbonato de potássio ou de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) em acetonitrilo ou N, N-dimetilformamida a 20 °C a 80 °C durante 2-16 horas. Exemplos de compostos preferidos de fórmula (VIII) são compostos de fórmulas
em que Pg representa um grupo protector éster alquilo ou arilalquilo e A está definido como acima referido.
Os compostos de fórmula (Villa) e (VlIIb) podem ser sintetizados convertendo o grupo ciano em compostos de fórmula
em que Pg representa um grupo protector éster alquilo ou arilalquilo na funcionalidade amidina substituída, ou não substituída desejada. A conversão do ciano(hetero)aril na amidina correspondente pode ser conseguida numa gama de condições acídicas e alcalinas diferentes.
Uma possibilidade é tratar o ciano(hetero)aril com ácido clorídrico num solvente prótico, tal como metanol, ou etanol, a 0°C a 30°C for 2-24 horas. O intermediário 0-alquil-amidato formado é então tratado com uma solução de amónia ou uma amina no mesmo solvente a 20°C a 50°C durante 1-16 horas. Ácido clorídrico gasoso pode também ser formado in-situ a partir de cloreto de acetilo ou cloreto de tionilo; também pode ser utilizado cloreto de amónio na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina em vez de uma solução de amónia.
Uma outra possibilidade é fazer reagir o ciano(hetero)aril com uma amina, cloreto de amónio, ou um sal de amina na presença de trimetilalumínio num solvente não prótico, tal como tolueno, ou diclorometano, a 20 °C a 120°C durante 1-16 horas.
Uma outra opção é tratar o ciano(hetero)aril com hidróxilamina em solventes polares, tais como etanol, água ou dimetilsulfóxido, ou uma mistura dos solventes anteriormente mencionados, a 20°C a 80°C durante 1-16 horas. O intermediário amidoxima formado é então desoxigenado utilizando hidrogénio sobre paládio suportado em carbono em ácido acético a 20°C a 50°C durante 4-24 horas. Cloridrato de hidróxilamina na presença de trietilamina ou diisopropiletilamina pode ser utilizado em vez de hidróxilamina; a desoxigenação pode também ser efectuada utilizando um co-solvente, tal como metanol, etanol ou 1,4-dioxano, ou com um anidrido acético adicional.
Uma outra opção é tratar ciano(hetero)aril com alcóxido de sódio no álcool correspondente, preferencialmente com metóxido de sódio em metanol a 20°C a 50°C durante 2-20 horas. O intermediário O-alquil amidato formado é então tratado com uma solução de amónia de acordo com o acima referido.
Uma outra opção é tratar o ciano(hetero)aril com hexametildisilazida de lítio num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano a 0°C a 20°C durante 2-20 horas. O intermediário amidina formado protegido com sililo é então desprotegido por tratamento com um ácido num solvente polar, preferencialmente com ácido clorídrico em etanol, a 0°C a 20°C durante 1-16 h. 0 hexametildisilazida de litio pode deste modo ser formado in-situ por ex. a partir de n-butil litio e hexametildisilazano.
Os compostos de fórmula (IXa) e (IXb) podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula
w adaptando procedimentos de alquilação reportados na literatura, por ex. em J. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771 e WO 2008096189, ou adaptando procedimentos de abertura do anel epóxido reportados na literatura, por ex. em ChemMedChem. 2007, 2 (5), 641-654; Heterocycles 2005, 65 (11), 2667-2674 e Tetrahedron Lett. 2001, 42 (50), 8743- 8745.
Antes de efectuar a alquilação, ou a abertura do epóxido, os compostos de fórmula (X) podem também ser convertidos primeiro na amidina correspondente utilizando os métodos detalhados acima.
Os compostos da invenção apresentam uma gama valiosa de efeitos farmacológicos que não poderiam ter sido previstos. São por isso adequados para serem utilizados como medicamentos em métodos de tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e animais.
Os compostos da presente invenção são distinguidos em particular por uma gama vantajosa de efeitos antibacterianos. É também revelado a utilização dos compostos da invenção em métodos de tratamento e/ou profilaxia de doenças provocadas por bactérias, especialmente bactéria gram-negativas. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente de infecções bacterianas e em particular das doenças mencionadas abaixo. É também revelada a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção num método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente de infecções bacterianas e em particular das doenças mencionadas abaixo.
Os compostos da invenção exibem um espectro antibacteriano contra bactérias gram-negativas e bactérias gram positivas combinadas com baixa toxicidade. Os compostos desta invenção são particularmente úteis na medicina humana e veterinária para a profilaxia e tratamento de infecções locais e sistémicas que são provocadas por exemplo pelos patogéneos seguintes:
Bactérias aeróbicas gram-positivas: incluindo, mas não limitadas a Staphylococcus spp. (S. aureus), Streptococcus spp. (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, grupo
Streptococcus grupo C e G) assim como a Bacillus spp. e Listeria monocytogenes.
Bactérias aeróbicas gram-negativas:Enterobacteriaceae, incluindo, mas não limitadas a Escherichia spp. (E. coli), Citrobacter spp. (C. freundii, C. diversus), Klebsiella spp. (K. pneumoniae, K oxytoca), Enterobacter spp. (E. cloacae, E. aerogenes), Morganella morganii, Hafnia alvei, Serratia spp. (S. marcescens), Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri), Providencia spp. (P. stuartii, P. rettgeri), Yersitaia spp. (Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis), Salmonella spp., Shigella spp. e também não fermentadores incluindo, mas não limitados a
Pseudomonas spp. (P. aeruginosa) , Burkholderia spp. (B. cepacia), Stenotrophomonas maltophilia, e Acinetabacter spp. (A. baumannii, Acinetobacter gen. sp. 13TU, Acinetobacter gen. sp. 3), assim como Bordetella spp. (B. bronchiseptica), Moraxella catarrhalis e Legionella pneumophila; além disso, Aeromonas spp., Haemophilus spp. (H. influenzae), Neisseria spp. (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), assim como Alcaligenes spp. (incluindo A. xylosoxidans), Pasteurella spp. (P. multocida), Vibro spp. (V. cholerae), Campylobacterjejuni e Helicobacter pylori.
Além disso, o espectro antibacteriano também cobre bactérias estritamente anaeróbicas incluindo, mas não limitadas a Bacteroides spp. (B.,fragilis), Peptostreptococcus spp.(P. anaerobius), Prevotella spp., Brucella spp. (B. abortus), Porphyromonas spp., e Clostridium spp. (Clostridium perfringens). A listagem de patogéneos acima é meramente fornecida a titulo de exemplo e não deve ser de modo algum considerada como limitativa. Exemplos de doenças que podem ser causadas pelos ditos patogéneos e que podem ser evitadas, melhoradas ou curadas pelos compostos de acordo com a invenção são por exemplo:
Infecções do tracto respiratório, tais como infecções do tracto respiratório inferior, infecção pulmonar em doentes com fibrose cística, exacerbação de bronquite crónica aguda, pneumonia adquirida na comunidade (CAP), pneumonia nosocomial (incluindo pneumonia associada com ventilador (VAP)), doenças das vias aéreas superiores, panbronquiolite difusa, tomsilite, faringite, sinusite aguda e otite incluindo mastoidite; infecções do trato urinário e genital, por exemplo cistite uretrite, pielonefrite, endometrite, prostatite, salpingite e epididimite; infecções oculares, tais como conjuntivite, úlcera córnea, iridociclite e infecção pós-operatória em doentes de cirurgia de ceratotomia radial; infecções do sangue, por exemplo septicemia; infecções da pele e dos tecidos moles, por exemplo dermatite infecciosa, feridas infectadas, nádegas infectadas, foliculite, inflamação purulenta de tecido e impetigo; infecções ósseas e articulares, tal como osteomielite e artrite séptica; infecções gastrointestinais, por exemplo disenteria, enterite, colite, enterocolite necrotisante e infecções anorectais; infecções intra-abdominais tais como febre tifoide, diarreia infecciosa, peritonite com apendicite, peritonite pélvica, e abcessos intra-abdominais; infecções na região oral por exemplo após operações aos dentes; outras infecções por exemplo, meiose, endocardite infecciosa, abcessos hepáticos, colecistite, colangite, mastite, assim como meningite e infecções dos sistemas nervosos.
Para além dos seres humanos, podem ser também tratadas infecções bacterianas em animais, tais como primatas, porcos, ruminantes (vaca, ovelhas, cabra), cavalos, gatos, cães, aves (tais como galinhas, perus, codorniz, pombo, pássaros ornamentais), assim como peixes de produção e ornamentais, répteis e anfíbios.
Os compostos da invenção podem actuar sistemicamente e/ou localmente. Para este objectivo podem ser administrados de forma adequada, tal como, por exemplo, por via parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, óptica, ou como um implante, ou um stent.
Para estas vias de administração os compostos da invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas. A administração parentérica pode ocorrer evitando um passo de absorção (por ex. por via intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intra-espinal ou intralombar), ou com inclusão de um passo de absorção (por ex. intramuscular, subcutânea, intracutânea, intracutânea, percutânea, ou intraperitonial). As formas de administração adequadas para administração parentérica são, inter alia, preparações para injecção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis. São adequadas para outras vias de administração, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (inter alia inaladores de pós, nebulizadores), gotas nasais, soluções, pulverizadores; comprimidos, películas/bolachas ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos, ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como por exemplo emplastros) , leite, pastas, espumas, pós, implantes, ou stents.
Os compostos da invenção podem ser convertidos nas formas de administração referidas. Isto pode ocorrer de uma forma conhecida per se, misturando excipientes inertes, não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Estes excipientes incluem inter alia veículos (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por ex. polietileno glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes, ou agentes molhantes (por exemplo dodecil sulfato de sódio, oleato de polioxido de sorbitano), ligantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo albumina), estabilizantes (por ex. antioxidantes, tais como, por exemplo ácido ascórbico), cores (por ex. pigmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e correctores de sabor e/ou odor. A presente invenção diz ainda respeito a medicamentos que compreendem pelo menos um composto da invenção, geralmente conjuntamente com um ou vários excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, assim como ao seu uso para os objectivos anteriormente mencionados. A presente invenção diz ainda respeito a medicamentos que compreendem pelo menos um composto da invenção em combinação com pelo menos um outro principio activo, assim como para o seu uso para as finalidades acima mencionadas.
Exemplos de mais princípios activos incluem inibidores da β-lactamase.
Exemplos de inibidores da β-lactamase adequados utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama, avibactama (NXL-104), e MK-7655. A quantidade mínima dos compostos da invenção a ser administrado é uma quantidade terapeuticamente eficaz. 0 termo quantidade "terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto que evita o início de, alivia os sintomas de, interrompe a progressão de, e/ou elimina a infecção bacteriana em seres humanos ou animais.
Tipicamente, um calendário d dosagem eficaz dos compostos da invenção para adultos é cerca de 50 mg a cerca de 30 0 0 mg de um composto de fórmula (1) numa dose única; noutra concretização, uma dose única eficaz é cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg. Noutra concretização, uma dose única eficaz é cerca de 500 mg a cerca de 1200 mg. Tipicamente as dosagens são administradas 1 a 4 vezes por dia. Numa concretização, as dosagens são administradas 3 vezes por dia. Nalguns casos, pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites.
Pode ser necessário, onde apropriado desviar das quantidades indicadas, em particular como função do peso corporal, via de administração, resposta individual ao princípio activo, tipo de preparação e tempo ou intervalo no qual ocorre a administração. Assim, nalguns casos pode ser suficiente fazer com menos do que a quantidade minima referida, enquanto noutros casos o limite superior tem de ser excedido. No caso de administração de maiores quantidades, pode ser desejável distribuir estas, numa pluralidade de doses únicas ao longo do dia. A data da percentagem nos testes seguintes e exemplos são, a não ser que indicado de outro modo, percentagens em peso; partes são partes em peso. Proporções de solventes, razões de diluição e dados de concentração de soluções liquido/liquido são em cada caso baseadas em volume. A indicação "p/v" significa "peso/volume". Assim, por exemplo, "10% w/v" significa: 100 ml da solução ou suspensão contém 10 g de substância.
Exemplos
Abreviaturas δ: desvio químico em ppm
br s: singuleto largo em RMN CDCI3: clorofórmio deuterado
d: dubleto no RMN
dd: dubleto de dubleto em RMN DCM: diclorometano DMF: N,N dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido
EtOAc: acetato de etilo ES-: modo de ião negativo em espectroscopia de massa de ionização por electrospray ES+: modo de iões positivos em espectroscopia de massa de ionização por electrospray g: grama(s) h: hora(s) HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência Hz: hertz J: constante de acoplamento em RMN L: litro (s) M: molaridade m: multipleto em RMN mg: miligrama(s) MHz : megahertz min: minuto (s) mL: mililitro(s) mmol: milimole(s) mol: mole(s) MS: espectrometria de massa N: normalidade RMN: ressonância magnética nuclear
q: quarteto em RMN
s: singuleto em RMN
t: tripleto em RMN t-BuOH: álcool terc.-butílico TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano CCF: cromatografia em camada fina TMS: tetrametilsilano Métodos Analíticos
Todos os espectros de 9Η e 19F RMN foram registados num RMN Varian Oxford AS 400 que opera a 400 MHz para 9Η, e 376 MHz para 19F respectivamente. Os dados de RMN são registados em desvios químicos relativos a tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Os espectros de RMN foram efectuados em CDC13 contendo 0,05% de TMS, CD3OD contendo 0,05 % TMS, ou DMSOd6 contendo 0,03% de TMS.
As análises de HPLC foram efectuadas utilizando um módulo de separação Waters 2695 e um sistema de detecção de fotodiodo de varrimento 2996 da Waters ou um controlador da
Waters 2996 incluindo um amostrador automático Waters 717 plus e um sistema de detecção de fotodiodo de varrimento 2996 da Waters numa coluna Atlantis T3-C18-3ym-4,6 x 150 mm com um gradiente de acetonitrilo/H3P04 0,1 % aquoso a 222C e um caudal de 1 mL/minuto. HPLC preparativo foi efectuado num sistema Waters Prep LC 2767 utilizando um controlador de HPLC Waters Prep, e um detector de absorvância de onda dupla Waters 2487 numa coluna Gem-C-18-10mm-50xl00mm (caudal de 70 mL/minuto), XBridge-C-18-5pm-30x200mm (caudal de 42 mL/minuto), Ace-C-18-5pm-30x250mm (caudal de 40 mL/minuto), ou GemNX-C-18-10mm-50x250mm (caudal de 80 mL/minuto) utilizando um gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético aquoso a 0. 1 %, ou um gradiente de acetonitrilo/ ácido fórmico aquoso a 0,1% a 222C.
Os espectros de massa foram registados num módulo de separação da Waters 2795 utilizando os modos de ionização ES ou ES+.
Cromatografia em coluna foi efectuada utilizando silica gel Desican Inc.: Grau CC (230 - 400 Mesh).
Solventes comerciais e reagentes foram utilizados geralmente sem purificação adicional. Todos os produtos foram secos antes da purificação. Todos os produtos foram secos antes da caracterização e utilizados nos passos sintéticos posteriores. Métodos Sintéticos Gerais 1. Síntese de sintões de β-lactama 1.1 Ácido (3S,4S)-3-Amino-4-metil-2-oxoazetidina-l- sulfónico
0 composto 1 1 1 foi sintetizado de acordo com David M.
Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver,
Christopher M. Cimarusti J Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167. 1.2 (3Sr4S)3-Amino-4-metil-l-(sulfooxi)azetidin-2-ona
0 composto 1_2_1 foi sintetizado de acordo com a WO 2007/65288 1.3 Ácido (3S,4R)-3-Antino-4-metil-2-oxoazetidina-l-sulfónico
O composto 1_3_1 foi sintetizado de acordo com David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver,
Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167. 1.4 (3S, 4R) -3-Amino-4-metil-l-(sulfooxi)azetidin-2-ona
Adicionou-se a uma solução de hidróxido de potássio (2,53 g, 45,1 mmol, em 28 mL de água) à temperatura ambiente L-alotreonina (3,0 g, 25,1 mmol) e a mistura foi arrefecida a 24°C utilizando um banho de gelo. Adicionou-se então pouco a pouco uma solução de di-terc-butil dicarbonato (Boc20, 6, 02 g em 15 mL de t-BuOH) durante 20 minutos à mistura reaccional incolor sem arrefecer para formar uma solução branca turva. A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h até a CCF (acetonitrilo/acetona/ácido acético, 15:15:1) indicar a ausência de qualquer material de partida. Foi então adicionado cloridrato de O-benziloxihidroxilamina (6,0 g, 37, 6 mmol) pouco a pouco ao longo de 7 min, seguidamente adicionou-se 6,0 NHC1 (4 mL) pouco a pouco mantendo o pH 4 (fumos brancos), seguidamente adicionou-se pouco a pouco cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,81 g, 25,1 mmol) à mistura reaccional com arrefecimento. A mistura reaccional foi deixada a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, saturou-se com cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de (2 x 200 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MS04, filtrados, evaporados até à secura e secos sob vácuo para dar 1_4_2 (6,5 g, 79,5 %) na forma de um óleo viscoso. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (d, J = 5,8 Hz, 3 H) , 1.36 (s, 9 H) , 3,49 - 3, 83 (m, 1 H) , 3,56 - 3,70 (m, 1H) , 4,70 - 4,81 (m, 2 H), 4,86 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,29 - 7,42 (m, 5 H) , 11,09 (s, 1 H) .
Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato dietilico (DEAD, 0,51 mL, 3,08 mmol) a uma solução do composto 1_4_2 (1,0 g, 3,08 mmol) e trifenilfosfina (0,81 g, 3,08 mmol) em THF (40 mL) à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura reaccional foi aquecida a 502C durante 6 h e concentrada para dar um óleo viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexano (40: 60) para dar o composto 1_4_3 (0,30 g, 31,7 %) . 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, J = 5,8 Hz, 3 H) , 1,38 (s, 9 H) , 3,87 - 4,11 (m, 1 H) , 4,62 (dd, J= 9,3 e 5,1 Hz, 1 H) , 4,78 - 5, 02 (m, 2 H) , 7,21 - 7,51 (m, 5 H) , 7,64 (d, J= 9,3 Hz, 1 H) .
Adicionou-se 10 % Pd/C (100 mg, húmido) a uma solução de composto 1_4_3 (1,0 g, 3,26 mmol) em etanol (100 mL) e a mistura foi hidrogenada a 30 psi durante 3 h. CCF (1:1, acetato de etilo em hexanos) mostrou que a reacção estava completa. O catalisador foi removido por filtração, através de um leito de celite e foi lavado com metanol (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo resultando no composto 1_4_4 na forma de um sólido (0,7 g, 99 %) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,05 (d, J= 6,2 Hz, 3 H) , 1.37 (s, 9 H) , 3, 69 - 4,09 (m, 1 H) , 4,60 (dd, J = 8,9 e 5,1 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 9,92 - 10,40 (m, 1 H) .
Adicionou-se complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,76 g, 11,09 mmol) a uma solução do composto 1_4_4 (2,0 g, 9,24 mmol) em piridina anidra (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo resultando numa espuma, que foi triturada com diclorometano (10 mL) e hexano (30 mL) para dar o composto 1_4_5 na forma de um sólido branco (3,46 g) que foi utilizado directamente no passo seguinte. O composto 1_4_5 (3,46 g, 9,21 mmol) foi dissolvido numa solução 0,5 M de dihidrogenofosfato de potássio (100 mL) , extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL) , e o extracto de acetato de etilo foi eliminado. Adicionou-se sulfato de tetra-n-butil amónio (3,13 g, 9,21 mmol) à fase aquosa de uma só vez. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe extraiu-se com diclorometano (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo resultando no composto 1_4_6 na forma de uma espuma (4,0 g) que foi utilizada directamente no passo seguinte. Dissolveu-se o composto 1_4_6 (4,00 g, 7,41 mmol) em ácido fórmico a 98 % (16 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após alguns minutos começou a formar-se um precipitado branco. Adicionou-se diclorometano (30 mL) à mistura reaccional e a mistura foi arrefecida a 0-5°C, e mantida de um dia para o outro num frigorifico. 0 precipitado branco formado foi isolado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 1_4_7 (1,00 g, 75,8 %) . 1ii RMN (400 MHz, DMSO-d^) : δ = 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 4,30 - 4,42 (m, 1 H) , 4,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,31 -9,20 (m, 3 H) . 1.5 (3S)-3-Amino-4,4-dimetil-l-(sulfooxi)azetidin-2-ona
Adicionou-se cloreto de acetilo (AcCl, 96,0 mL, 1,35 mol) gota a gota durante 15 min a metanol pré-arrefecido (650 mL) a 0°C. Agitou-se a solução durante mais 5 min, e a D-serina sólida (51,0 g, 0,49 mol) foi adicionada pouco a pouco. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 h, seguidamente foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado com 3:1 hexano/éter (300 mL) para dar o composto 1_5_2 na forma de um sólido esbranquiçado, que foi muito bem seco de um dia para o outro num forno sob vácuo para dar o composto 1_5_2 (87,0 g, 99%) na forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ = 3,72 (s, 3H) , 3,81 (br. s, 2H) , 4,07 (s, 1H) , 5,6 (br. s, 1H) , 8,78 (br. s, 2H) .
Adicionou-se gota a gota trietilamina (TEA, 183 mL, 1,3 mol) a uma solução do composto 1_5_2 (94,0 g, 0,605 mol) em THF (3 L) a 0°C. Adicionou-se gota a gota à suspensão branca espessa resultante uma solução de di-terc-butildicarbonato (135,0 g, 0,65 mol) em THF (500 mL) num período de 1,5 h à mesma temperatura. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi efectuada uma partição do resíduo entre éter dietílico (3 L) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 L). A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3x2 L) , os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio, filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto 1_5_3 (134,0 g, 75 %) na forma de um óleo viscoso. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (s, 9H) , 3,80 (s, 3H) , 3,90 (m, 2H) , 4,38 (br. s, 1H) , 5,44 (br. s, 1H) . Adicionou-se gota a gota uma solução 3, 0 M de MeMgBr em éter dietílico (450 mL, 1,35 mol) a uma solução arrefecida do composto 1_5_3 (50,0 g, 0,23 mol) em éter dietílico (2 L) a -78°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h, e depois verteu-se para uma solução saturada de cloreto de amónio aquosa (2,5 L) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 2 L). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico/hexano (1:2, 500 mL) e arrefecido num banho de gelo. O precipitado sólido foi isolado por filtração para dar o composto 1_5_4 (33,0 g, 66 %) na forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,25 (s, 3 H) , 1,35 (s, 3 H) , 1,43 - 1,48 (m, 9 H), 2,49 (br. s, 1 H), 2,62 (br. s, 1 H), 3,47 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 3,76 - 3, 86 (m, 1 H) , 3,98 - 4,09 (m, 1 H) , 5,37 (br. s, 1 H) .
Adicionou-se 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxil (TEMPO, 2,3 g, 15 mmol) a uma mistura do composto 1_5_4 (33,0 g, 150 mmol) em acetonitrilo (750 mL) e tampão de fosfato de sódio (600 mL, solução 0,7 M, pH 6-7) e a mistura resultante foi aquecida a 35°C. A mistura foi então tratada por adição simultânea de uma solução de clorito de sódio (34,2 g em 150 mL de água) e 60 gotas de uma solução muito diluída de hipoclorito de sódio (3 mL de solução comercial em 100 mL de água). A mistura foi agitada a 352C de um dia para o outro, arrefecida à temperatura ambiente, e tratada com ácido cítrico ( — 15 g, pH 3) , saturou-se com cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (3x2 L) . Os extractos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de uma solução de carbonato de sódio 2 Me lavada com acetato de etilo (2 x 2 L) . A fase aguosa foi arrefecida a 0°C, o pH foi ajustado para 3, 0 utilizando uma solução 2 M de H3PO4 e a solução foi saturada com cloreto de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3x2 L), as fases orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto 1_5_5 (28,4 g, 81 %) na forma de um sólido incolor. RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.15 (s, 3 H) , 1.17 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 3.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) .
Adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (DCC, 19,5 g, 94,3 mmol) a uma solução do composto 1_5_5 (20,0 g, 85,7 mmol) em N, JV-dimetilf ormamida à temperatura ambiente e seguidamente 1-hidróxibenzotriazole (HOBt, 12,7 g, 94,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e adicionou-se cloridrato de O-benzilhidroxilamina (15,1 g, 94,3 mmol) seguindo-se bicarbonato de sódio (18,0 g, 214,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e filtrou-se num leito de celite, lavou-se com acetato de etilo (2 x 50 mL), e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 30-40 % de acetato de etilo em hexano para dar o composto 1_5_6 (24,5 g, 84,5 %) na forma de um sólido incolor. 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,05 (s, 3 H) , 1,08 (s, 3 H), 1,26 (s, 9 H), 3,74 (d, J= 9,3 Hz, 1 H) , 4,62 (br. s, 1 H) , 4,72 (s, 2 H) , 6,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 7,26 7,47 (m, 5 H) , 11, 03 (br. s, 1 H) .
Adicionou-se complexo de trióxido de enxofre -piridina (58,7 g, 0,368 mol) a uma solução de composto 1_5_6 (96,0 g, 0,283 mol) em piridina (1 L) a 0°C em porções e a mistura foi agitada durante 2 h. A piridina foi removida sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico /hexanos (1:10, 1 L) para remover a maior porção da piridina. Adicionou-se uma solução de carbonato de potássio (240 g em 1,2 L de água) e 500 mL de acetato de etilo ao intermediário sólido. A mistura resultante foi aguecida sob refluxo durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e a fase de acetato de etilo foi separada. A fase aguosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL) e as fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 30-40 % de acetato de etilo em hexanos. As fracções desejadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi triturado com 10 % de éter em hexano (~400 mL) para dar o composto 1_5_7 (58,1 g, 64 %) na forma de um sólido incolor. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 4,30 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 7,40 (m, 5H).
Adicionou-se 5 % Pd/C (6,0 g, húmido, ~50 % água) a uma solução do composto 1_5_7 (30,0 g, 93,6 mmol) em metanol (600 mL) e a mistura foi hidrogenada a 50 psi durante 1 h. CCF (1:1, acetato de etilo em hexanos) indicou que a reacção se encontrava completa. O catalisador foi removido por filtração, através de um leito de celite e foi lavado com metanol (2 x 100 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com 10% de éter em hexanos (100 mL) , filtrou-se e secou-se em vácuo para dar o composto 1_5_8 (21,9 g, quant.) na forma de um sólido incolor. TH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,17 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) , 4,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 10,01 (br. s, 1H) .
Adicionou-se complexo de trióxido de enxofre -piridina (39,7 g, 0,249 mol) a uma solução de composto 1_5_8 (50,0 g, 0,217 mol) em piridina (500 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e concentrada sob vácuo para dar o composto 1_5_9 (106,0 g) na forma de um sólido, que foi dissolvido em 4 L de uma solução de 0,5 M de KH2P04 e extraiu-se com diclorometano (2 x 400 mL) . A fase aquosa foi arrefecida a 0-C e adicionou-se sulfato de tetra-n-butil amónio (84,8 g, 0,249 mol). A mistura resultante foi agitada a 0-5°C durante 1 h e extraiu-se com diclorometano (5 x 500 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o intermediário 1_5_10 (115,0 g) na forma de uma espuma que foi dissolvida em 96% de ácido fórmico (500 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após alguns minutos começou a formar-se um precipitado branco. Adicionou-se diclorometano (500 mL) à mistura reaccional e a mistura foi arrefecida a 0-5°C, e mantida no frigorifico durante um fim de semana . O precipitado branco foi isolado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 1_5_11 (24,5 g, 53 % relativo aos 3 passos) na forma de um sólido incolor. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 4,15 (s, 1H), 8,80 (br. s, 2H) . 1.6 Ácido {[(3S,4S)-3-Amino-4-metil-2-axoazetidin-l-11)oxi}metanosulfónico
Adicionou-se gota a gota di-terc-butil dicarbonato (56, 7 g, 59,7 mL, 0,23 mol, Aldrich) a uma solução de L-treonina 1_6_1 (23,8 g, 0,2 mol) em THF (200 mL) e a uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (120 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 0°C à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O residuo foi saturado com cloreto de amónio sólido, arrefecido a 0°C, acidificado com ácido clorídrico 1 N a pH 3, e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e salmoura (200 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi tratado com hexano (300 mL) e filtrou-se para dar 1_6_2 (39,7 g, 91 %) na forma de um sólido incolor. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO ~d6) : δ = 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 1,37 (s, 9 H) , 3,86 (dd, J = 9, 1 e 3,3 Hz, 1 H) , 3,98 -4,08 (m, 1 H), 6,29 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) .
Adicionou-se ácido (aminooxi)metanosulfónico composto 1_6_3 (5,9 g, 46,4 mmol) a uma solução do composto 1_6_2 (9,4 g, 42,9 mmol) em THF (50 mL) e água (100 mL) a 0°C, o pH da mistura foi ajustado para 4,5 utilizando uma solução aquosa de hidróxido de potássio IN, e uma solução de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC1, 9,3 g, 47,1 mmol) em água (30 mL) foi adicionada lentamente ao longo de 20 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h enquanto se ajusta o pH para 4,0-4,5 com ácido sulfúrico IN. Adicionou-se hidrogenossulfato de terabutilamónio (14,5 g, 42,9 mmol, Aldrich), o pH foi ajustado para 3 utilizando ácido sulfúrico 1N e a mistura foi extraída com clorofórmio (5 x 100 mL) . As fases de clorofórmio combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto 1_6_4 (17,5 g) que foi dissolvido em água (20 mL) e purificou-se numa coluna com resina de permuta iónica Dowex 50WX4 na forma sódica (200 mL) eluindo com água. Foram recolhidas as primeiras fracções de 400 mL água e liofilizadas para dar 1_6_5 (6,93 g, 46 %) na forma de um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , I, 38 (s, 9 H), 3,72 - 3,91 (m, 2 H) , 4,24 (s, 2 H) , 4,85 (br. s, 1 H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,40 (s, 1 H) , II, 25 (br. s, 1 H) .
Adicionou-se gota a gota cloreto de metano sulfonilo (MsCl, 0,72 g, 6,3 mmol) com uma seringa a uma solução de 1_6_5 (2,0 g, 5,71 mmol) em piridina (60 mL) at 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL), adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (1,87 g, 5,5 mmol), o pH foi ajustado para 3 com ácido sulfúrico 1N, e a mistura foi extraída com clorofórmio (5 x 30 mL). As fases de clorofórmio combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar um sólido castanho claro. MS indicou que o produto obtido era uma mistura do composto 1_6_6, um sal de Ν,Ν,Ν-tributilbutan- 1-amónio do composto 1_6_5 e um produto secundário di-Ms. A mistura foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional.
Adicionou-se gota a gota uma solução de 1_6_6 (3,1 g, 4,8 mmol) em acetona (10 mL) a uma suspensão de carbonato de potássio (3,0 g, 21,7 mmol) em acetona (90 mL) sob refluxo. A mistura resultante foi mantida sob refluxo durante 4 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o intermediário em bruto 1_6_7 que foi dissolvido numa solução aquosa de KH2PO4 (15 mL) 0,5 Μ, o pH foi ajustado para 3 utilizando ácido sulfúrico 1 N, e a mistura foi extraída com diclorometano (6 x 50 mL) . As fases de diclorometano combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e purificado numa coluna de resina de permuta iónica Dowex 50WX4 na forma sódica (200 mL) eluindo com água. Os primeiros 500 mL das fracções de água foram recolhidos e liofilizados para dar 1,3 g do produto em bruto na forma de um sólido amarelo. MS indicou que o produto obtido era uma mistura do composto 1_6_8 e do composto 1_6_5. Esta mistura foi utilizada no próximo passo sem purificação adicional. Adicionou-se ácido trifluoroacético (TFA, 10 mL) a uma suspensão do composto 1_6_8 do passo anterior na forma de mistura (1,2 g, 3,6 mmol) em diclorometano (5 mL) e anisole (5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 02C durante lhe concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com benzeno (10 mL) e evaporado duas vezes, lavado com diclorometano e seco sob vácuo para dar o composto em bruto 1_6_9 (1,6 g, quant, com uma pequena quantidade residual de ácido trifluoroacético). Este material foi utilizado com uma pureza de 47% no passo seguinte sem purificação adicional. 0 ΤΗ RMN era complexo na medida em que o produto obtido era uma mistura do composto 1_6_9 e do composto 1_6_5. MS (ES-) m/z: [Μ-Na]- calcd para C5H9N2O5S: 209, 02.
Encontrado: 209,11. 1.7 Ácido {[(3S)-3-Amino-4,4-dimetil-2-oxoazetidin-l-11]oxijmetanosulfónico
Adicionou-se gota a gota clorometilmetilsulfito (1,15 mL, 13.8 mmol) a uma solução de iodeto de potássio (2,29 g, 13.8 mmol) em N,N- dimet ilf ormamida (40 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5h, e adicionou-se terc-butil {(35)-4,4-dimetil-l-hidroxi-2-oxoazetidin-3-il}carbamato 1_7_1 (1,60 g, 6, 94 mmol) seguido de carbonato de potássio (1,90 g, 13.8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida sobre gelo (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) . As fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas (sulfato de sódio) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 6:1— 3:1 hexano - acetato de etilo para dar o composto 1_7_2 (1,73 g, 86 %) na forma de um óleo amarelo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,33 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,54 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,39 (d, J= 6.6 Hz, 1 H, 4,96 (s, 2 H) , 5,10 (d, J= 6,6 Hz, 1H) .
Adicionou-se gota a gota cloreto de sulfurilo (0,71 mL, 8,7 8 mmol) a uma solução do composto 1_7_2 (1,70 g, 5,85 mmol) em diclorometano (50 mL) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura reaccional foi arrefecida a -78°C e adicionou-se gota a gota N-etildiisopropilamina (DIPEA, 10,1 mL, 58,5 mmol) seguindo-se a adição de ácido tioacético (AcSH, 2,1 mL, 29,3 mmol). A mistura resultante foi agitada -78°C durante 15 min e depois a -78°C até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é vertida sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 mL). As fases de diclorometano combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 6:1~ 3: 1 hexano - acetato de etilo para dar o composto 1_7_4 (1,25 g, 67%) na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,32 (s, 3 H) , 1,45 (s, 9 H) , I, 52 (s, 3 H) , 2,42 (s, 3 H) , 4,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,03 (d, J= 6,6 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2H) .
Adicionou-se o composto 1_7_4 (l,10g, 3,45 mmol) a uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA, 4,0 g, 13,8 mmol) em diclorometano (50 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com ácido fórmico (96 %, 20 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (50 mL) , agitado à temperatura ambiente durante 0.5 h e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em bruto 1_7_5 (0,9 g, 100 %, 0,77 g esperado) na forma de um sólido amarelo pálido que é utilizado tal e qual no passo seguinte. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dH) : δ = 1,46 (s, 3 H) , 1,48 (s, 3 H), 4,14 (s, 1 H) , 4,42 (AB, J= 8,0 e 32,0 Hz, 2H) , 8,72 (br s, 1 H) . 1.8 3-Amino-l-(sulfooxi)-1-azaspiro[3,4]octan-2-ona
Agitou-se uma mistura de N- (terc-butoxicarbonil)glicina 1_8_1 (10 g, 57,14 mmol), cloreto de benzilo (BnCl, 7,30 mL, 62,85 mmol), brometo de tetra-n-butilamónio (TBAB, 0,19 g, 0,57 mmol) e bicarbonato de potássio (6,87 g, 68,57 mmol) em N,N dimetilformamida (100 mL) à temperatura ambiente durante 72 horas e filtrou-se. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tratado com água e o sólido foi recolhido e seco para dar o composto 1_8_2 (10 g, 67 %) . XH RMN (400 MHz, DMSO~d6) : δ = 1,40 (s, 9H) , 3,75 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 7,20 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,33 (m, 5H).
Adicionou-se n-butil litio (35,85 mL, 1,6 M em hexano) a uma solução arrefecida (-40°C) de di-isopropilamina (7,23 mL, 51,23 mmol) em THF (40 mL). A mistura foi agitada a -40°C durante 30 min para formar diisopropilamida de litio (LDA). Adicionou-se uma solução do composto 1_8_2 (5,43 g, 20,49 mmol) em THF (20 mL) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min e adicionou-se ciclopentanona (seca sobre peneiros moleculares, 2,07 mL, 24,59 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 20 min, foi aquecida gradualmente até -20°C durante 30 min e depois arrefecida a 0°C durante 20 min, a reacção foi parada com uma solução de ácido acético (2,70 mL, 47,13 mmol) em THF (10 mL), verteu-se sobre água (50 mL), extraiu-se com acetato de etilo (200 mL), secou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 1_8_3 (5, 65 g, 79 %) . 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,40 (s, 9H) , 1,50 - 1,90 (m, 8H) , 2,20 (s, 1H) , 4,25 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 5,20(m, 2H), 5,50 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H).
Adicionou-se 10% Pd/C (0,52 g) a uma solução desgaseifiçada do composto 1_8_3 (5,65 g, 16,19 mmol) em metanol (100 mL) . A mistura foi agitada sob um balão de hidrogénio durante 3 h e filtrada, através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado para dar o composto 1 _8_4 (4,1 g) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1E RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ = 1,40 (s, 9H) , 1,50 - 2,00 (m, 8H), 4,20 (br. s, 1H), 5,95 (br. s, 1H).
Adicionou-se 1-Hidroxibenzotriazole (HOBT, 2,19 g, 16,19 mmol) e diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3,34 g, 16,19 mmol) a uma solução arrefecida a (0°C) do composto 1_8_4 (4,1 g) em THF (20 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de O-benzil hidroxilamina (feita com 7,76 g do sal correspondente de cloreto de hidrogénio e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio, 47,89 mmol) em THF (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e filtrada. O filtrado foi concentrado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 1_8_5 (4,7g, 80%) ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (s, 9H), 1,50 -2,00 (m, 8H) , 3,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,90 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 5.62 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 9,02 (s, 1H) .
Uma mistura do composto 1_8_5 (4,66 g, 12,80 mmol) e do complexo de enxofre trioxido de piridina (3,71 g, 23,25 mmol) em piridina (50 mL) foi aquecido a 50-55°C durante 2 h e concentrado. O residuo foi diluído com acetonitrilo (20 mL) e concentrado. O resíduo foi seco sobre alto vácuo durante 2 h, diluiu-se com acetato de etilo (150 mL) e tratou-se com uma solução de carbonato de potássio (19,67 g, 143 mmol) em água (54 mL) . A mistura resultante foi refluxada durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de hidrogenossulfato de sódio (20 mL) , foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 1_8_5 (4,7g, 80%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 1,40 (s, 9H) , 1,50 -2,00 (m, 8H) , 3,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,90 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 5.62 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H) , 9,02 (s, 1H) .
Aqueceu-se uma mistura do composto 1_8_5 (4,66 g, 12,80 mmol) e complexo trióxido de enxofre piridina (3,71 g, 23,25 mmol) em piridina (50 mL) a 50-55°C durante 2 h e foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetonitrilo (20 mL) e concentrado. O resíduo foi seco sob alto vácuo durante 2 h, diluiu-se com acetato de etilo (150 mL) e tratou-se com uma solução de carbonato de potássio (19,67 g, 143 mmol) em água (54 mL) . A mistura resultante foi refluxada durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio a 5%, (20 mL) , foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 1_8_6 (2,5 g, 56 %) na forma de um sólido incolor. 2H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42 (s, 9H) , 1,43 - 2,00 (m, 8H) , 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4, 90 - 5, 00 (m, 3H) , 7,40 (m, 5H) .
Adicionou-se 10 % Pd-C (100 mg) a uma solução desgaseif içada do composto 1_8_6 (1,0 g, 2,89 mmol) em metanol (20 mL) . A mistura foi agitada sob um balão de hidrogénio durante lhe filtrou-se, através de um leito de celite. 0 filtrado foi concentrado para dar o composto 1_8_7 (0,70 g, 100 %) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5=1,39 (s, 9H) , 1,50 - 2,00 (m, 8H) , 4,28 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) .
Agitou-se uma mistura do composto 1_8_7 (0,74 g, 2,89 mmol) e complexo trióxido de enxofre piridina (1,43 g, 8,96 mmol) em piridina (20 mL) à temperatura ambiente durante 2 h, e concentrou-se. O resíduo foi tratado com uma solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio a 10% (10 mL) e a mistura foi agitada com hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio (1,08 g, 3,18 mmol) a 0°C durante 30 min. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 98 % de ácido fórmico (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h, diluiu-se com diclorometano (30 mL) e deixou-se no frigorífico durante 16 h. O sólido foi recolhido e seco para dar o composto 1_8_8 (380 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,40 - 2,00 (m, 6H) , 2,20 (m, 2H), 4,37 (s, 1H). 1.9 Ácido (3S,4S)- 3-Amino-4-(aminocarbonil)-2-oxo-l-azetidinesulfónico
0 composto 1_9_1 foi sintetizado de acordo com M. Sendai, S. Hashiguchi, M. Tomimoto, S. Kishimoto, T. Matsuo, M. Ochiai; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33 (9), 3798-3810 e EP 73061. 2. Síntese de sintões amino-tiazole e amino-tiadiazole 2.1 Ácido Oxo[2-(tritilamino)-1,3-tiazol-4-il]acético
O composto 2_1_1 foi sintetizado de acordo com Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio ; Hatanaka, Minoru ; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479. 2.2 Ácido {5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1,2,4-tiadiazol- 3-il}(oxo)acético
0 composto 2_2_1 foi sintetizado de acordo com Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro ; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38 (21), 6716-6732. 2.3 Ácido [5-Cloro-2-(tritilamino)-1,3-tiazol-4- il](oxo)acético
O composto 2_3_1 foi sintetizado de acordo com: a) Sakagami, Kenji ; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479. b) Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro;
Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38(21), 6716-6732 . 3. Síntese de cadeias laterais arilo e heteroarilo amidina 3.1 4-[2-(Aminooxi)etoxi]benzenecarboximidamida
Passo 1: 4-(2-Bromoetóxi)benzonitrilo (3_1_2)
Adicionou-se 1,2-dibromoetano (471 g, 2,52 mol) e carbonato de potássio (232 g, 1,68 mol) a uma solução de 4-hidróxibenzonitrilo 3_1_1 (100 g, 0,84 mol) em acetonitrilo (4 L) . A mistura foi refluxada durante 18 horas, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado por cromatograf ia (3:1 hexanos/acetato de etilo) para dar o composto 3_1_2 (74,4 g, 40 % de rendimento) na forma de um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Passo 2: 4-{2-[(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il}oxi]etoxi}benzonitrilo (3_1_3)
Adicionou-se lentamente 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undece-7-ene (49,4 mL, 0,33 mmol) durante 20 minutos a uma solução do composto 3_1_2 (74,3 g, 0,33 mol) e N-hidroxiftalimida (Phth-OH, 53,6 g, 0,33 mol) em N, N-dimetilformamida (470 mL) e a mistura foi aquecida a 4 6°C durante 6 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi tratado com liVHCl (1 L) resultando um precipitado. O precipitado foi recolhido por filtraçao, lavado com água e seco para dar o composto 3_1_3 (98,0 g, 96 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 4,31 - 4,43 (m, 2H), 4,51 - 4,63 (m, 2H) , 6,91 (m, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,57 (m, J= 8,5 Hz, 2H), 7,75- 7,87 (m, 4H).
Passo 3: 4-[2-(Aminooxi}etoxi]benzonitrilo (3_1_4)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (11,5 mL, 0,236 mol) a uma suspensão do composto 3_1_3 (72,7 g, 0,236 mol) em etanol (800 mL) e a mistura foi agitada a 45°C durante 14 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (300 mL), o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_1_4 (40,0 g, 96 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 6,98 (d, J = 6, 0Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Passo 4: Metil 4-[2-(aminooxi)etóxi]benzenecarboximidoato <3_1_5)
Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso, através de uma solução do composto 3_1_4 (15,0 g, 84,7 mmol) em metanol seco (330 mL) a 0°C durante 1 hora e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas (RMN apresentou uma conversão de 50 %) . Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso, através da solução durante mais 40 minutos a 02C, e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas para dar uma suspensão. O composto 3_1_5 (23,0 g, 96 % de rendimento, sal cloridrato) foi recolhido por filtração na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3, 95 - 4, 08 (m, 2H) , 4,13 - 4.25 (m, 2H) , 5,55 (br s, 2H) , 6,99 (m, J = 8,5 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7,59 (m, J = 8,5 Hz, 2H) .
Passo 5: 4-[2-(Aminooxi)etóxi]benzenecarboximidamida (3_1_6)
Adicionou-se amónia (7 N em metanol, 53,3 mL) a uma solução do composto 3_1_5 (11,5 g, 37,3 mmol) em metanol seco (150 mL) . A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 14 horas. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto 3_1_6 (6,2 g, 85 % de rendimento) na forma de um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, Metanol-d4) : δ = 3, 97 - 4, 05 (m, 2H) , 4,24 - 4,37 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H) .
Utilizando as condições descritas acima sob 3.1 foram preparadas as seguintes cadeias laterais de amidina:
3.8 terc-Butil {({4-[2-(aminooxi)etoxi]feniljamino)[(terc-butoxicarbonil)-amino]metilidene}carbamato
Passo 1: terc-Butil [ 4-(2-bromoetóxi}fenil]carbamato (3_8_2)
Uma mistura de terc-butil (4-hidróxifenil)carbamato 3_8_1 (25 g, 119,6 mmol), 1,2-dibromoetano (41 mL,478,5 mmol) e carbonato de potássio (33 g, 239,2 mmol) em acetonitrilo (500 mL) foi refluxada durante 24 horas (CCF mostrou uma conversão de 50 %) . Adicionou-se mais 1,2-dibromoetano (20 mL, 239 mmol) e carbonato de potássio (16 g, 120 mmol) e a mistura foi refluxada durante mais 23 horas. Adicionou-se mais carbonato de potássio (16 g, 120 mmol) e a mistura foi refluxada durante mais 5 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto 3_8_2 (15, 6 g, 41 % de rendimento) na forma de um sólido. ΧΗ RMN (CDC13) : δ = 1,51 (s, 9H) , 3,61 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) , 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,34 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8
Hz, 2H).
Passo 2: terc-Butil (4 — {2 — [ (1,3-dioxo-13-dihidro-2fí- isoindol-2-il)oxi]etoxi}fenil)-carbamato (3_8_3)
Adicionou-se 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (9 mL, 59,3 mmol) a uma solução do composto 3_8_2 (15,6 g, 49,4 mmol) e N-hidróxiftalimida (Phth-OH, 12,1 g, 74 mmol)
em N, N-dimetilformamida (80 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 452C durante 15 horas, concentrada, extraída com acetato de etilo, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico IN e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos e o sólido foi recolhido para dar o composto 3_8_3 (17,1 g, 86 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13) : δ = 1,50 (s, 9H) , 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,33 (s, 1H) , 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,8 Η, 2H) , 7,83 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) .
Passo 3: 2-[2-(4-Aminofenoxi)etoxi]-lH-isoindole-1,3(2H- diona (3_8_4)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (TFA, 14,3 mL) a uma solução do composto 3_8_3 (7,4 g, 18,6 mmol) em diclorometano (150 mL) . A mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, e concentrada. 0 residuo foi então triturado com éter dietilico e o sólido foi recolhido para dar o composto desejado 3_8_4 (7,5 g, 97 % de rendimento, sal do ácido trifluoroacético) na forma de um sólido cor-de-rosa. XH RMN (MeOH-d4) : δ = 4,36 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 4H).
Passo 4: terc-Butil { (E)-[(terc-butoxicarbonil) amino] [(4-{2- [ (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] etoxi} fenil) amino] metilidene] carbamato (3_8_5)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (6 mL, 43,2 mmol) a uma suspensão do composto 3_8_4 (7,4 g, 14,1 mmol) em acetonitrilo (200 mL) , e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Di-terc-butil [(Z)-1H-pirazol-l-ilmetililidene]biscarbamato (3,2 g, 10,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente, concentrada e o residuo foi extraído com acetato de etilo, lavado com salmoura, filtrado e concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto 3_8_5 (3, 82 g, 50 % de rendimento) na forma de um sólido. XH RMN (CDCls) : δ = 1,49 (s, 9H) , 1,53 (s, 9H) , 4,32 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,57 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 6,78 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,84 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 10,18 (s, 1H), 11,63 (s, 1H) .
Passo 5: terc-Butil { ( ({ 4-[2-(aminooxi)etoxi] fenil}amino) [ (terc-butoxicarbonil) amino] metilidene}carbamato (3_8_6)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,35 mL, 7,1 mmol) a uma suspensão do composto 3_8_5 (3,82 g, 7,1 mmol) em etanol (200 mL) e a mistura foi agitada a 35°C durante 18 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia (1:1 acetato de etilo/hexanos) para dar um produto em bruto (3,1 g) , que foi lavado com diclorometano e filtrado. 0 filtrado foi concentrado para dar o produto puro 3_8_6 (2,7 g, 97 % de rendimento) na forma de um sólido branco.
XH RMN (CDC13) : δ = 1,49 (s, 9H) , 1,53 (s, 9H) , 4,01 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 5,54 (s, 2H) , 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 10,19 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). 3.9 terc-Butil {({4-[2-(aminooxi)propoxi]fenil}amino) [(terc-butoxicarbonil)amino]metilidene-1}carbamato
0 composto 3_9_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_8_6 utilizando 1,3-dibromopropano em vez de 1,2-dibromoetano no passo 1. 3.10 4-{[2-(Aminooxi)etil]sulfanil}benzenecarboximidamida
Passo 1: 4 — [ (2-Hidroxietil)sulfanil]benzonitrilo (3_10_2)
Adicionou-se 2-mercaptoetanol (4,10 g, 0,0525 mmol) e carbonato de potássio (7,25 g, 0,0525 mol) a uma solução de 4-fluorobenzonitrilo 3_10_1 (4,22 g, 0,035 mol) em acetonitrilo (50 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido foi removido por filtração para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_10_2 (4,0 g, 64 % de rendimento) na forma de um óleo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,92 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,86 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,38 (m, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,55 (m, J = 8,2 Hz, 2H) .
Passo 2: 4-{[2-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il}etil]sulfanil}benzonitrilo (3_10_3)
Adicionou-se trifenilfosfina (5,85 g, 0,0223 mol) a uma solução do composto 3_10_2 (4,00 g, 0,0223 mol) e N- hidroxiftalimida (Fta.OH, 3,64 g, 0,223 mol) em tetrahidrofurano (100 mL) , seguindo-se a adição lenta de azodicarboxilato dietílico (3,66 mL, 0,0223 mol) durante 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 hora e depois concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_10_3 (4,6 g, 62 % de rendimento). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3,42 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H, ) , 7,41 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,56 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 3,1 Hz, 2H) , 7,85 (br s, 2H) .
Passo 3:4-{[2-(Aminooxi)etil]sulfanil}benzonitrilo (3_10_4)
Adicionou-se hidrazina (0,804 mL, 0,0256 mol) a uma suspensão do composto 3_10_3 (4,6 g, 0,0256 mol) em etanol (100 mL) e a mistura foi agitada a 45°C durante 14 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 mL) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para dar o composto 3_10_4 (3,5 g, 70 % de rendimento) na forma de um óleo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3,25 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,49 (br s., 2H) , 7,37 (m, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,54 (m, J = 8,6 Hz, 2H) .
Passo 4: 4-{[2-(Aminooxi) etil] sulfanil} benzene carboximidoato (3_10_5)
Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso, através de uma solução do composto 3_10_4 (3,5 g, 0,0180 mol) em metanol seco (100 mL) a 0 °C durante 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas para dar uma suspensão. O sólido branco (3,0 g, 74 % de rendimento, sal cloridrato) foi recolhido por filtração. ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ = 3,47 (s, 2H), 4'27 4'40 5H) , 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
Passo 5: 4-{[2-(Aminooxi) etil] sulfanil} benzene carboximidamida (3_10_6)
Adicionou-se amónia (7N em metanol, 10 mL) a uma solução do composto 3_10_5 (3,0 g, 73,7 mol) em metanol seco (20 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. Apos a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatograf ia para dar o composto 3_1_6 (1,5 g, 54 -¾ de rendimento) na forma de um sólido. TH RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ = 3,32 (br s, 2H) , 3,86 (s, 2H), 7,53 (m, J = 8,6 Hz, 2H) 7,71 (m, J = 8,60 Hz, 2H) . 3.11 4-[2-(Aminooxi) etoxi] -N- (propan-2-il) benzene carboximidamida
Adicionou-se gota a gota isopropilamina (2 mL) a 0°C a uma suspensão do composto 3_1_5 (1 g, 3,57 mmol) em metanol (10 mL) num tubo selado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi efectuada uma partição do residuo entre água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . A fase aquosa foi liofilizada para dar o composto 3_11_6 (1,0 g, 75 % de rendimento) na forma de uma espuma amarela. 3.12 4-[2-(Aminooxi)etoxi)-N-metilbenzenecarboximidamida
0 composto 3_12_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando isopropilamina. 3.13 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(2—hidroxietil) benzene carboximidamida
0 composto 3_13_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando 2-aminoetanol em vez de isopropilamina. 3.14 2-{[{4-[2-(Aminoox)etoxi)fenil}(imino)metil]amino}etil formato
0 composto 3_14_7 foi preparado a partir do composto 3_13_6 utilizando um método padrão de formilação reportado na literatura utilizando ácido fórmico, ver por ex. Chem. Commun. 2007, (28), 2977-2979. 3.15 N-(2-(terc-Butoxicarbonilamino) etil)-4-[2-(aminooxi) etoxi] benzeno-carboximidamida
O composto 3_15_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando terc-butil 2-aminoetilcarbamato em vez de isopropilamina. 3.16 4-[2-(Aminoox)etoxi]-N-(3-(terc-butoxicarbonilamino) propil) benzeno-carboximidamida
O composto 3_16_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando terc-butil 2-aminopropilcarbamato em vez de isopropilamina. 3.17 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(piridin-2-ilmetil)benzene carboximidamida
0 composto 3_17_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando 2-aminometil piridina em vez de isopropilamina. 3.18 l-{4-(2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-l-[4-(terc-butoxi carbonilpiperazin-l-il)]-metanimina
0 composto 3_18_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando piperizano protegido com N-Boc em vez de isopropilamina. 3.19 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil] benzenecarboximidamida
0 composto 3_19_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando 2-(N,N-dimetilamino)etilamina em vez de isopropilamina. 3.20 N-[{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil](imino)metil]glicina
0 composto 3_20_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando ácido aminoacético em vez de isopropilamina. 3.21 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(1,3-di(terc-butoxicarbonilanxino) propan-2-il) benzenecarboximidamida
0 composto 3_21_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando di-terc-butil (2-aminopropane-l,3-diil)biscarbamato em vez de isopropilamina. 3.22 N-(1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropan-2-il)-4-[2-(aminooxi)etoxi]benzenecarboximidamida
0 composto 3_22_6 foi preparado utilizando o procedimento descrito acima para o composto 3_11_6 utilizando terc-butil (2-amino-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi[propil)carbamato em vez de isopropilamina. 3.23 4-(2-Aminooxi-etoxi)-N-hidroxi-benzamidina
Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,36 g, 19,6 mmol) a uma mistura do composto 3_1_4 (1 g, 5,61 mmol) e carbonato de sódio (1,07 g, 10,1 mmol) em etanol / água (3 mL : 23 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, diluiu-se com salmoura (40 mL), extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados. O residuo foi triturado com diclorometano, filtrado, lavado com diclorometano e seco sob vácuo para dar o composto 3_23_5 (0,3 g, 25% de rendimento) na foram de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3, 82 (br s, 2H) , 4,11 (br s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,08 (s, 2H) , 6,91 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,99 Hz, 2H) , 9,42 (s, 1H) . MS: m/z (ES + , %) 212 (M+H, 100), 179 (5), 153 (10), 124 (15), 103 (25). 3.24 4-[(Aminooxy)metil]benzenecarboximidamida
Passo 1. 4 {[(1,3 Dioxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi]metil} benzonitrilo (3_24_2)
Adicionou-se lentamente N-hidroxiftaiimida (FtaOH, 7,12 g, 55 mmol), trifenilfosfina (14,41 g, 55 mmol) e azodicarboxilato dietílico (DEAD, 9 mL, 55 mmol) a uma solução de 4-hidroximetil benzonitrilo 3_24_1 (8,15 g, 50 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com tetrahidrofurano e seco para dar o composto 3_24_2 (10 g, 72 % de rendimento) na forma de um sólido.
Passo 2:4-[(Aminooxi)metil]benzonitrilo (3_24_3) Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,336 g, 6,2 mmol) a uma suspensão do composto 3_24_2 (1,55 g, 5,6 mmol) em etanol (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com diclorometano (30 mL), o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_24_3 (0,88 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido.
Passo 3: Metil 4-[(aminooxi)metil]benzenecarboximidoato (3_24_4)
Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasosos, através de uma solução do composto 3_24_3 (0,88 g, 5,6 mmol) em metanol (30 mL) a 0 °C durante 5 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com metanol e seco para dar o composto 3_24_4 (0,54 g, 38 % de rendimento) na forma de um sólido branco.
Passo 4:4-[(Aminooxi)metil]benzenecarboximidamida (3_24_5)
Adicionou-se lentamente o composto 3_24_4 (0,54 g, 2,13 mmol) em metanol (5 mL) a uma solução de amónia (7N em metanol, 7 mL, 21 mmol) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi diluído com diclorometano (30 mL), e o sólido foi recolhido por filtração para dar o composto 3_24_5 (0,42 g, 83 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 3.25 4—{[2-(Aminooxi)etil]amino}benzenecarboximidamida
Passo 1:4-[(2-Hidroxietil)amino]benzonitrilo (3_25_2)
Adicionou-se 2-aminoetanol (3,0 mL, 49,48 mmol) e carbonato de potássio (6,84 g, 49, 48 mmol) a uma solução de 4- f luorobenzonitrilo 3_25_1 (5,0 g, 41,24 mmol) em dimetil sulfóxido (30 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante 18 horas, verteu-se sobre gelo (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados para dar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_25_2 (3, 0 g, 45 % de rendimento) na forma de um óleo. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 3,34 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,87 (q, J = 5,2 Hz, 2H) , 4,61 (br s., 1H) , 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
Passo 2: 4-({2-[(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)oxi]etil}amino)benzonitrilo (3_25_3)
Adicionou-se trifenilfosfina (1,61 g, 6,16 mmol) a uma solução do composto 3_25_2 (1,00 g, 6,16 mmol) e N-hidroxiftalimida (Fta-OH, 1,05 g, 6,16 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL), seguindo-se a adição lenta de azodicarboxilato dietilico (1,02 mL, 6,16 mmol) durante 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e concentrou-se para dar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_25_3 (1,1 g, 58 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,29 (t, J = 5,47 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,86 (s, 4H) .
Passo 3 3:4-{[2-(Aminooxi)etil]aminobenzonitrilo (3_25_4)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,255 mL, 10,90 mmol) a uma suspensão do composto 3_25_3 (3,35 g, 10,90 mmol) em etanol (80 mL) e a mistura foi agitada a 45°C durante 14 horas. 0 sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 residuo foi diluido com diclorometano (20 mL) . 0 sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_25_4 (1, 9 g, 97 % de rendimento) na forma de um óleo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-J6) : δ = 3,27 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,58-3,71 (m, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 6,66 (d, J = 8,Hz, 3H) , 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Passo 4:4 —{ [2-(Aminooxi)etil]amino}benzenecarboximidoato (3_2 5_5)
Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso, através de uma solução do composto 3_25_4 (1,9 g, 10,72 mmol) em metanol seco (50 mL) a 0 °C durante 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas para dar o composto 3_25_5 na forma de um sólido branco (1, 0 g, 45 % de rendimento, sal cloridrato) que foi recolhido por filtração. XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ = 3,60 (s, 2H), 4,18-4,30 (m, 5H) , 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H) .
Passo 5:4-{[2-(Aminooxi)etil]amino} benzenecarboximidamida (3_25_6)
Adicionou-se amónia (7N em metanol, 5 mL) a uma solução do composto 3_25_5 (1,0 g, 4,78 mmol) em metanol seco (10 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. Após remoção do solvente, o produto obtido (930 mg, 100 % de rendimento) foi utilizado sem purificação adicional. λΕ RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ = δ 3,40 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H) . 3.26 5-{[2-(Aminooxi)etoxi]metil}tiofeno-3-carboximidamida
Passo 1: (4-Bromotiofen-2-il)metanol (3_26_2) :
Adicionou-se borohidreto de sódio (5,20 g, 0,137 mol) a uma solução de 4-bromo-tiofene-2-carbaldeido 3_26_1 (25,0 g, 0,131 mol) em tetrahidrofurano anidro (400 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reacção foi parada adicionando cuidadosamente uma solução de cloreto de amónio (100 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar o produto (25,02 g, 99% de rendimento) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,93 (br. s., 1H) , 4,79 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,18 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Passo 2:5-(hidroximetil)tiofene-3-carbonitrilo (3_26_3)
Adicionou-se cianeto de zinco (15,2 g, 0,129 mmol) a uma solução de (4-bromo-tiofen-2-il)-metanol 3_26_2 (25,0 g, 0,129 mol) em N, N-dimetilformamida (150 mL) . Após desgaseificação durante 10 minutos, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,48g, 6,47 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 802C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (13,67 g, 76 % de rendimento). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,98 (t, 1H) , 4,86 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,2Hz, 1H) .
Passo 3:5-(bromometil)tiofene-3-carbonitrilo (3_26_4)
Adicionou-se tripenilfosfina (9,9 g, 37,7 mmol) e tetrabrometo de carbono (12,59 g, 37,7 mmol) a uma solução de 5-hidroximetil-tiofene-3-carbonitrilo 3_26_3 (5,0 g, 35,9 mmol) em tetrahidrofurano (150 mL) , à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (4,85 g, 67 % de rendimento) na forma de um óleo incolor.
Passo 4:5—[(2-Hidroxietoxi) metil]tiofene-3-carbonitrilo (3_26_5)
Adicionou-se sódio a uma solução de etileno glicol (0,824 g, 35,8 mmol) (14,8 g, 0,239 mol) em tetrahidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente. Após todo o sódio ter sido consumido, adicionou-se 5-bromometil-tiofene-3-carbonitrilo 3_26_4 (4,83 g, 23,9 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) a - 10°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 9,5 horas. A mistura reaccional foi neutralizada até pH 7 utilizando ácido clorídrico diluído a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura para dar o produto (4,12 g, 9 % de rendimento) na forma de um óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,90 (t, 1H) , 3, 58 - 3, 65 (m, 2H) , 3, 73 - 3, 88 (m, 2H) , 4,62 - 4,81 (m, 2H) , 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para CsHiqNC^S: 184,23.
Encontrado: 184,93.
Seguindo os procedimentos de acordo com o descrito em 3_24 e utilizando 5- (2-hidroxi-etoximetil)-tiofene-3- carbonitrilo (3_26_5) em vez de 4-hidroximetil benzonitrilo (3_24_1), foi preparado o composto 3_26_6. 3.27 5-[(Aminooxi)metil]tiofene-3-carboximidamida
Seguindo os procedimentos de acordo com o descrito em 3_24 e utilizando 5-(hidroximetil)-tiofene-3-carbonitrilo (3_26_3) em vez de 4-hidroximetil benzonitrilo (3_24_1) , foi preparado o composto 3_27_6. 3.28 3-Amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzamidina
Passo 1:4-(2-Hidrox-etoxi)-3-nitro-benzonitrilo (3_28_2) Adicionou-se sódio (1,038 g, 45,2 mmol) a uma mistura de etileno glicol (28,03 g, 0,451 mol) em tetrahidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente. Após todo o sódio ter sido consumido, adicionou-se 4-fluoro-3-nitro-benzonitrilo 3_28_1 (5,0 g, 30,1 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a - 10°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi parada adicionando gelo e neutralizada para pH 7 utilizando ácido clorídrico a 0 -C. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, lavado sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por cristalização em acetato de etilo/hexanos para dar o produto desejado (4,45 g, 71 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3, 60-3, 79 (m, 2H) , 4,17- 4,37 (m, 2H) , 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,56 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para 09Η7Ν204:207.18. Encontrado: 206,90.
Passo 2:3-Amino-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzonitrilo (3_28_3)
Adicionou-se paládio sobre carvão (10 %, 0,4g) a uma solução de 4-(2-hidroxi-etoxi)-3-nitro-benzonitrilo 3_28_2 (2,7 g, 12,97 mmol) em etanol (40 mL) e tetrahidrofurano (40 mL). A mistura foi hidrogenada num misturador de Parr à temperatura ambiente durante 3 horas. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,50 g, 65 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,71 (m, 2H) , 3,98 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 4,93 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 6,77 -6, 98 (m, 3H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C9H11N2O2: 179,19.
Encontrado: 178,99.
Passo 3: 3-Amino-4-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2- iloxi)-etoxi]-benzonitrilo (3_28_4)
Adicionou-se N-hidroxiftalimida (Fta-OH, 1,44 g, 8,83 mmol) e trifenilfosfina (2,53 g, 9,63 mmol) a uma solução de 3-amino-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzonitrilo 3_28_3 (1,43 g, 8,02 mmol) em tetrahidrofurano anidro (40 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de etilo (1,68 g, 9,63 mmol) à solução resultante a 20°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação o residuo foi dissolvido em acetona (25 mL) e diluído em hexanos (33 mL). O precipitado branco foi recolhido e lavado com uma quantidade mínima de acetona para dar o produto desejado (1,91 g, 74 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,34 (m, 2H) , 4,54 (ddd, J = 3,9, 2,2, 2,0 Hz, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6,83 - 7,03 (m, 3H) , 7,86 (s, 4H) .
Passo 4: 3-Amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzonitrilo (3_28_5)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina a uma solução (0,338 g, 6,76 mmol) de 3-amino-4-[2-(1,3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-iloxi)-etoxi]-benzonitrilo 3_28_4 (1,90 g, 5,88 mmol) em etanol anidro (15 mL) e tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas. Após concentração, o resíduo foi agitado com éter (40 mL) durante 1 hora e filtrado. 0 filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto 3_28_5 (1,31 g, em bruto) na forma de sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,77-3,91 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 6,09 (br s., 2H) , 6, 82-7,00 (m, 3H) .
Passo 5: sal dicloridrato do éster metálico do ácido 3- amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzimidico (3_28_6)
Introduziu-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 3-amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzonitrilo 3_28_5 (1,30 g, 6,73 mmol) em metanol anidro (200 mL) a 0°C durante 15 minutos e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro temperatura. Após concentração, o resíduo foi agitado com éter (60 mL) durante 0,5 horas e o precipitado foi recolhido e seco para dar o produto desejado (1,33 g, 66 % de rendimento) na forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 4,23 (s, 3H), 4,34-4,51 (m, 8H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (br s., 1H), 8,05 (br s., 1H).
Passo 6: 3-Amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzamidina (3_28_7)
Adicionou-se amónia (7N em metanol, 9,6 mL, 66,9 mol) a uma suspensão do sal dicloridrato do éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-aminooxi-etoxi)-benzimidico 3_28_6 (1,33 g, 4,46 mmol) em metanol (35 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 502C durante 3 horas. Após concentração, o resíduo foi agitado com etanol durante 1 hora. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado até à secura para dar o produto desejado (1,2 g, >100% de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional. 3.29 4-[2-(Aminooxi) etoxi]-3- (hidroximetil) benzene carboximidamida
Passo 1:3-Formil-4-hidroxibenzonitrilo (3_29_2)
Adicionou-se hexametilenetetramina (HMTA, 117,6 g, 840 mmol) a uma solução arrefecida a (0°C) de 4-cianofenol 3_29_1 (50 g, 420 mmol) em ácido trifluoroacético (TFA, 340 mL). Depois da adição, a mistura foi aguecida a 100°C durante 16 horas, arrefecida à temperatura ambiente, a reacção foi parada com ácido sulfúrico a 50 % (210 mL) e água (1260 mL), extraiu-se com acetato de etilo, secou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto 3_29_2 (12 g, 19 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado.
Passo 2:4-(2-Bromoetoxi)-3-formilbenzonitrilo (3_29_3)
Uma mistura do composto 3_29_2 (0,5 g, 3,4 mmol) , 1,2- dibromoetano (0,85 mL, 10,20 mmol) e K2C03 (2,35g, 17 mmol) em acetonitrile foi refluxada durante 2 h, arrefeceu-se até à ta, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto 3_29_3 (650 mg, 76 % de rendimento) na forma de um óleo incolor.
Passo 3: 4-(2-Bromoetoxi)-3-(hidroximetil)benzonitrilo (3_29_4)
Adicionou-se borohidreto de sódio pouco a pouco (67 mg, 1,77 mmol) a uma solução arrefecida a (0°C) do composto 3_2 9_3 (224 mg, 0,89 mmol) em metanol (5 mL) . Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 40 minutes, a reacção foi interrompida com uma solução de cloreto de amónio saturada, diluiu-se com acetato de etilo (30 mL), lavou-se com água (5 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para dar o composto 3_29_4 (170 mg, 75 % de rendimento) na forma de uma goma.
Seguindo os procedimentos descritos em 3_1 e utilizando 4- (2-bromoetoxi)-3-(hidroximetil)benzonitrilo (3_29_4) em vez de 4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo (3_1_2), foi preparado o composto 3_29_5. 3.30 terc-Butil [{6-[2-(aminooxi)etoxi]piridazin-3- 11}(imino)metil]carbamato
Passo 1: éster 2-hidroxi-etílico do ácido 6-(2-
Hidroxietoxi)piridazina-3-carboximidico (3_30_2)
Adicionou-se sódio (0,593 g, 0,0258 mmol) a um balão que contém etileno glicol (13,34 g, 0,215 mol) a 0°C. Depois de todo o sódio ter sido consumido, adicionou-se 6-fluoro-piridazina-3-carbonitrilo 3_30_1 (3,0 g, 0,0215 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com tetrahidrofurano frio e seco para dar o produto desejado 3_30_2 (4,32 g, 88 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3, 65-3, 86 (m, 4H) , 4,23-4,34 (m, 2H), 4,47 - 4,57 (m, 2H) , 4,82-5, 03 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 9,23 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C9H14N304: 228,22.
Encontrado: 228,07.
Passo 2: 6-(2-Hidroxietox)piridazina-3-carboxamidina (3_30_3)
Adicionou-se cloreto de amónio (0,899 g, 16,8 mmol) a uma mistura de éster 2-hidroxi-etil do ácido 6-(2-hidroxi-etoxi)-piridazina-3-carboximidico 3_30_2 (3,185 g, 14,0 mmol) em metanol (120 mL) . A mistura foi refluxada de um dia para o outro e depois concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em água, neutralizada até pH 9 utilizando uma solução de bicarbonato de sódio saturada e liofilizada para dar o produto em bruto. O material foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (2,1 g, 82 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,78 (m, 2H) , 4,41 - 4,57 (m, 2H) , 4, 88-4, 99 (m, 1H) , 6,87 (br. s., 3H) , 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,4 Hz, 1H) .
Passo 3: terc-Butil {[6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3- il](imino)metil}carbamato (3_30_4)
Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (8 mL) e uma solução de di-terc-butildicarbonato (BOC2O, 2,.753 g, 12,6 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) a uma solução de 6-(2-hidroxi-etoxi)-piridazina-3-carboxamidina 3_30_3 (1,915 g , 10,5 mmol) em água (10 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, foi adicionado mais di-tercbutildicarbonato (1,0 g) e a mistura foi agitada durante mais 16 horas. A mistura resultante foi concentrada e o sólido branco foi recolhido, lavado com água e seco para dar o produto desejado (1,29 g, 44 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1.45 (s, 9H) , 3.68 - 3.89 (m, 2H) , 4,41 - 4,61 (m, 2H) , 4,95 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 9,03 (br s ., 2H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C12H19N4O4: 283,30
Encontrado: 283,25.
Passo 4: terc-Butil [(6- {2-[(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)oxi] etoxi} piridazin-3-il) (imino) metil] carbamato (3_30_5)
Adicionou-se iV-fridroxiftalimida (Fta-OH, 0,814 g, 4,99 mmol) e trifenilfosfina (1,427 g, 5,44 mmol) a uma solução de éster terc-butil do ácido {[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridazin-3-il]-imino-metil}-carbamico 3_30_4 (1,28 g, 4,53 mmol) em tetrahidrofurano anidro (40 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota uma solução de azodicarboxilato dietilico (0,948 g, 544 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) à solução resultante a 20°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após evaporação de metade do tetrahidrofurano, foi recolhido o precipitado branco, lavou-se com um pequeno volume de tetrahidrofurano e secou-se obtendo-se o produto 3_30_5 (1,412 g, 73 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,53 (s, 9H) , 4,50 - 4,66 (m, 2H) , 4,73-4, 89 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 9,1 Ηζ,ΙΗ), 7,86 (s, 4H) , 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 9,03 (br s.,2H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C20H22N5O6: 428,42.
Encontrado: 428,22.
Passo 5: terc-Butil [ {6-[2-(aminooxi)etoxi]piridazin-3-i1}(imino)metil]carbamato (3_3 0_6)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,178 g, 3,55 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido( {6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-piridazin-3-il}-imino-metil)-carbamico 3_30_5 (1,381 g, 3,23 mmol) em etanol anidro (20 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna para dar o composto 3_30_6 (0, 960 g, 100 %) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9H), 3,80-3,96 (m, 2H) , 4,58-4,70 (m, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 7,31 (d, J= 9,4 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C12H20N5O4: 298,32.
Encontrado: 298,27. 3.31 terc-Butil [{5-[2-(Aminooxi)etoxi]pirazina-2- 11}(imino)metil]carbamato
Utilizando o procedimento descrito em 3.30, mas utilizando 5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo (3_31_1) em vez de 6-fluoro-piridazina-3-carbonitrilo (3_30_1) , foi preparado o composto 3_31_6. 3.32 5-[2-(Aminooxi)etoxi]piridina-2-carboximidamide
Passo 1 :5-[2-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)- etoxi]-piridine-2-carbonitrilo (3_32_2)
Adicionou-se trifenilfosfina (4,36 g, 16,65 mmol) a uma solução de N- (2-hidroxietoxi)ftalimida (3,45 g, 16,65mmol) e 2-ciano-5-hidroxipiridina 3_32_1 (2,0 g, 16,65 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) , seguindo-se a adição lenta de azodicarboxilato dietílico (2,73 mL, 16,65 mmol) durante 20 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após remoção do solvente, o residue foi purificado por cristalização em tetrahidrofurano para dar o composto 3_32_2 (3,0 g, 58 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,51 (dd, J = 17,5, 5,7 Hz, 4H) , 7,60 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H) , 7,87 (s, 4H) , 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H) .
Passo 2 : 5-(2-Aminooxi-etox)-piridina-2-carbonitrilo (3_32_3)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,310 mL, 9,69 mmol) a uma suspensão do composto 3_32_2 (3,0 g, 9,69 mmol) em etanol (100 mL) e a mistura foi agitada a 45°C durante 14 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 mL) , o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_32_3 (1,3 g, 75 % de rendimento) na forma de um óleo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,80-3,90 (m, 2H), 4,24-4,34 (m, 2H) , 6,13 (s, 2H) , 7,61 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Passo 3: éster metílico do ácido 5-(2-aminooxi-etoxi)-piridine-2-carboximidico (3_32_4)
Adicionou-se metóxido de sódio (23 mg, 0,418 mmol) a uma solução do composto 3_32_3 (150 mg, 0,837 mmol) em 5 mL de MeOH seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, e o solvente foi evaporado para dar o composto 3_32_4 na forma de um sólido branco (0,176 mg, 100 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3,94 (s, 3 H) , 3, 93-4,03 (m, 2H), 4,19-4,38 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,74Hz, 1H),7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H) .
Passo 4: 5-(2-Aminooxi-etoxi)-piridine-2-carboxamidina (3_32_5)
Adicionou-se cloreto de amónio (31 mg, 0,568 mmol) a uma solução de 3_32_4 (100 mg, 0,437 mmol) em metanol (5 mL) e a mistura foi afitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi lavado com éter terc-butil metílico (10 mL) , e agitou-se com amónia (6N em metanol, 1 mL) durante 1 hora. Os solventes foram então evaporados para dar o composto 3_32_5 (0,10 g, em bruto) na forma de um sólido. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,31 (b. s., 2H), 4,35-4,43 (m, H) , 6,01 (br. s., 2H) , 7,42-7,51 (m, 1H) , 7,74-7, 82 (m, 1H) , 8,30 (br s ., 1H) . 3.33 terc-Butil (2 — {[{5-[2-(aminooxi)etoxi]piridin-2-11}(iminonietil]amino}-et11)carbamato
Seguindo o procedimento descrito em 3.32, mas utilizando N-Boc-dietilamina em vez de cloreto de amónio, foi preparado o composto 3_33_5. 3.34 6-[2-(Aminooxi)etoxi]piridina-3-carboximidamida
Seguindo o procedimento descrito em 3.32, mas utilizando 5-ciano-2-hidroxipiridina em vez de 2-ciano-5-hidroxipiridina (3_32_1) foi preparado o composto 3_34_5. 3.35 terc-Butil 2-[{5-[2-(aminooxi) etoxi] fenil} (imino)metil] hidrazina-carboxilato
Passo 1: 4-Hidroxi benzenecarboximidoato (3_35_2)
Arrefeceu-se uma suspensão de 4-cianofenol 3_35_1 (20,0 g, 167,9 mmol) em metanol (300 mL) a 0°C e passou-se uma corrente de cloreto de hidrogénio gasosos, até a solução ficar saturada. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração para se obter o composto 3_35_2 (28,6 g, 90 % de rendimento, sal cloridrato) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,22 (s, 3H) , 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 11,18 (br s, 1H) , 11.68 (br s, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H ] + calcd para CsHioNCb: 152,07;
Encontrado: 152,13.
Passo 2: terc-Butil 2-[ (5-hidroxifenil) (imino)metil] hidrazinecarboxilato (3_35_3)
Adicionou-se trietilamina (5,42 g, 53,3 mmol) a uma suspensão do composto 3_35_2 (10,0 g, 53,3 mmol) em metanol (200 mL) seguindo-se a adição de terc-butil hidrazinecarboxilato (Boc-Hidrazina, 14,1 g, 106,6 mmol). A solução límpida resultante foi aquecida durante 2 horas, foi então evaporada e purificada por cromatografia em coluna para se obter o composto 3_35_3 (9,2 g, 69 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,42 (s, 9H) , 6,08 (br s, 2H) , 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8, 80 (br s, 1H), 9,60 (s, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para Ci2Hi8N303: 252, 13;
Encontrado: 252,17.
Passo 3: terc-Butil 2-[(5—{2—[(1,3-dioxo-l, 3- dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi] etoxi} fenil)-(imino)metil] hidrazine carboxilato (3_35_4) A uma suspensão do composto 3_35_3 (3,2 g, 12,8 mmol), tri-fenilfosfina (3,7g, 14,1 mmol), e N-(2- hidroxietoxi)ftalimida (2,9 g, 14,1 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) adicionou-se gota a gota azodicarboxilato diisopropílico (2,8 g, 14,1 mmol) com sonicação num banho ultrassónico. A mistura foi sonicada durante mais 15 minutos, agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente, evaporou-se e purificou-se por cromatografia em coluna para se obter o composto 3_35_4 (4,4 g, 79 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 (s, 9H), 4,18-4,37 (m, 2H) , 4,37-4,57 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 6,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,85 (s, 4H) , 8,86 (br s, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C22H25N4O6: 441,18;
Encontrado: 441,20.
Passo 4: terc-Butil 2-[ {5-[2-(aminooxi)etoxi]fenil} (imino)metil] hidrazinecarboxilato (3_35_5)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,68 g, 20,2 mmol) a uma suspensão do composto 3_35_4 (4,5 g, 10,1 mmol) em etanol e a mistura resultante foi lentamente aquecida até 45°C com agitação vigorosa até se formar um precipitado. Deixou-se a lama arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Após o sólido ter sido removido por filtração, o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em coluna para se obter o composto 3_35_5 (2,7 g, 87 % de rendimento). ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H) , 3,82 (d, J = 4,44 Hz, 2H) , 4,11 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 6,08 (s,2H), 6,15 (br s, 2H) , 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,64 ( d, J =8,9 Hz, 2H) , 8,86 (br s, 1H) . 3.36 4-(2-Aminooxi-2-metil-propoxi)-benzamidina
Passo 1: Éster etílico do ácido 2-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-2-metil-propiónico (3_3 6_2)
Adicionou-se gota a gota iV-hidroxoiftalimida (8,36 g, 51,27 mmol) a uma solução do composto 3_36_1 (10,0 g, 51,26 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (70 mL) seguindo-se a adição de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (7,7 mL, 51,27 mmol) durante 20 minutos. A mistura foi agitada a 35°C durante 3 dias, concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo (200 mL) e lavado sucessivamente com ácido clorídrico 0,5 M frio, água e salmoura. O extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para dar o composto do título 3_36_2 (14,0 g, 98 % de rendimento), que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,50 (s, 6H) , 4,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,86 (s, 4H) . MS: m/z (ES+ %) 278 (M+H, 35) 204 (100), 186 (20), 164 (35), 115 (45) .
Passo 2: Éster etílico do ácido 2-aminooxi-2-metil-propiónico (3_36_3)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (1,01 mL, 18,7 mmol) a uma suspensão do composto 3_36_2 (4,95 g, 17,8 mmol) em
etanol absoluto (50 mL) e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. A suspensão foi arrefecida a 20°C, filtrada, e lavada com etanol e o filtrado foi concentrado para se obter o composto 3_36_3 (1,9 g, 73 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,25 (s, 6H) , 4,06 (q, J = 70 Hz, 2H) , 5,81 (br s, 2H) . MS: m/z (ES+, %) 148 (M+H, 100)
Passo 3: Éster etilico do ácido N-Boc-2-Aminooxi-2-metil-propiónico (3_36_4)
Adicionou-se Di-terc-butildicarbonato (B0C20, 2,82g, 12,92 mmol) a uma solução do composto 3_36_3 (1,9 g, 12,92 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e evaporou-se sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia para se obter o composto 3_36_4 (2,3 g, 72 % de rendimento) na forma de um óleo límpido espesso. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10-1,29 (m, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) , 3,96-4,19 (m, 2H) , 9,55 (s, 1H) . MS: m/z (ES-, %) 248 (M+H, 60), 192 (100), 175 (8), 115 (18) .
Passo 4:N-Boc-2-Aminooxoi-2-metil-propan-l-ol (3_36_5)
Adicionou-se gota a gota hidreto de alumínio lítio (LAH, 1M em tetrahidrofurano, 13,45 mL, 11,33 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) do composto 3_36_4 (1,9 g, 7,68 mmol) em éter dietílico seco (35 mL) durante 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 5 horas e a reacção foi interrompida vertendo-a sobre uma solução saturada arrefecida (0°C) de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2, 3, 75 mL) e os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de celite, lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados para dar o composto 3_36_5 (l,lg, 70 % de rendimento) na forma de um sólido. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 3,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 9,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H) .
Passo 5: N-Boc-4-(2-Aminooxi-2-metil-propoxi)-benzonitrilo (3_36_6)
Adicionou-se pouco a pouco hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,41g, 10,24 mmol) a uma solução arrefecida (10°C) do composto 3_36_5 (0,7 g, 3,41 mmol) em tetrahidrofurano seco (9 mL) sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 15 minutos adicionou-se gota a gota 4-fluoro-benzonitrilo (0,496 g, 4,09 mmol) e a mistura foi refluxada durante 3 horas, agitou-se a 50°C durante 16 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente, verteu-se sobre água fria, acidificou-se com ácido acético (1,5 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3, 3, 75 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram filtrados, através de celite, foram lavados com água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro, evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o composto 3_36_6 (0,75 g, 72 % de rendimento) na forma d um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 3,94 (s, 2H) , 7,09 (m, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,76 (m, J = 8,9
Hz, 2H), 9,55 (s, 1H). MS: m/z (ES-, %) 305 (M+H, 98), 218 (100), 204 (8).
Passo 6: Sal cloridrato do éster metílico do ácido 4 — (2 — aminooxi-2-metil-propoxi)-benzimidico (3_36_7)
Saturou-se uma solução do composto 3_36_6 (0,75 g, 2,45 mmol) em metanol anidro (20 mL) num vaso reaccional de pressão (100 mL) a -10°C com hidrogénio gasoso seco e o vaso selado foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada até metade do volume, foi diluida com éter dietilico (75 mL), agitou-se, filtrou-se, lavou-se com éter dietilico e secou-se sob vácuo para se obter o composto 3_36_7 (0,7 g, 7 0 % de rendimento) na forma de um pó branco, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,44 (s, 6H) , 4,14 (br s, 3H) , 4,22-4,38 (m, 2H) , 7,24 (m, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,16 (m, J = 8,9 Hz, 2H) , 11,08 (br s, 3H) . MS: m/z (ES+ %) 239 (M+H, 45), 206 (100), 174 (15), 152 (90), 104 (30)
Passo 7: 4-(2-Aminooxi-2-metil-propoxi)-benzamidina (3_36_8)
Adicionou-se amónia (7N em metanol, 3,0 mL) a uma suspensão do composto 3_36_7 (0,70 g, 2,55 mmol) em metanol anidro (10 mL) a 20°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi triturado com hexanos/éter (1:1, 50 mL) , filtrada, lavada com hexanos/éter (1:1) e secou-se sobre vácuo para se obter o composto do título 3_36_8 (0,55g, quant.) na forma de um pó branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,17 (s, 6H) , 3,99 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,96 (br s, 2H) , 9,19 (br s, 1H) . MS: m/z (ES+ %) 224 (M+H, 100), 199 (74), 191 (82), 137 (7) . 33.37 4-(2-Aminooxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzamidina
Passo 1: éster etílico do ácido 2-(4-Ciano-fenoxi)-2-metil- propiónico (3_3 7_2)
Adicionou-se carbonato de potássio (14,16 g. 102,5 mmol) a uma solução do composto 3_37_1 (10,0 g, 51,27 mmol) em N-N-dimet ilf ormamida seca (70 mL) seguindo-se a adição de 4-cianofenol (6,7 g, 61,52 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi aquecida a 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e lavada com N,N-dimetilformamida e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL), lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M (3, 3, 30 mL) , água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_37_2 (3,1 g, 26 % de rendimento) na forma de um líquido límpido. 1R RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) : δ = 1,12 (t, J = 7,03 Hz, 3H) , 1,58 (s, 6H) , 4,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Passo 2: 4-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzonitrilo (3_37_3)
Adicionou-se pouco a pouco borohidreto de sódio (2,3 g, 60,76 mmol) a uma solução arrefecida (5°C) do composto 3_37_2 (4,7 g, 20,17 mmol) em metanol anidro (50 mL) durante 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a suspensão foi concentrada para remover a maior parte do metanol. Foi efectuada uma partição do resíduo entre uma solução de cloreto de amónio saturada e acetato de etilo (150 mL cada). A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e foram evaporados. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_37_3 (3,2 g, 79 % de rendimento) na forma de um líguido incolor. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,26 (s, 6H) , 3,41 (d, J = 5,86 Hz, 2H) , 5,00 (t, 1H) , 7,16 (d, J = 8,6 Hz,2H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Passo 3:4-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-1,1-dimetil-etoxi]-benzonitrilo (3_37_4)
Adicionou-se trifenilfosfina (2,31 g, 8,79 mmol) a uma mistura do composto 3_37_3 (1,6 g, 8,37 mmol) e N- hidroxiftalimida (1,43 g, 8,79 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) , e a mistura foi sonicada durante 20 minutos, e tratada com azodicarboxilato diisopropílico (DIAD, 1,73 mL, 8,79 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, concentrou-se e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_37_4 (1,6 g, 57 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 4: 4-(2-Aminooxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzonitrilo (3_37_5)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,24 mL, 4,99 mmol) a uma solução do composto 3_37_4 (1,6 g, 4,75 mmol) em etanol absoluto (30 mL) e a mistura foi agitada a 35°C durante 2 horas. A suspensão resultante foi arrefecida a 20°C, filtrada, lavada com etanol e evaporada. O resíduo foi triturado com acetato de etilo (50 mL), filtrou-se e o filtrado foi evaporado para se obter o composto 3_37_5 (1,0 g, 100% de rendimento), que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,29 (s, 6H) , 3,61 (s, 2H) , 6,17 (s, 2H) , 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 2H) .
Passo 5: Éster metílico do ácido 4-(2-Aminooxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzimidico (3_37_6)
Saturou-se uma solução do composto 3_37_5 (1,6 g, 4,85 mmol) em metanol anidro (20 mL) a -10°C com cloreto de hidrogénio gasoso seco e o vaso selado foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada até metade do volume com éter dietílico diluído (75 mL) , agitou-se, filtrou-se, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo para se obter o composto 3_37_6 (1,6 g, >100% de rendimento) na forma de um pó branco, que foi utilizado no próximo passo sem purificação. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,37 (s, 6H), 4,13 (s, 2H) , 4,24 (s, 3H) , 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,07 (d, J= 8,9 Hz, 2H) .
Passo 6: 4-(2-Aminooxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzamidina (3_37_7)
Adicionou-se amónia (7 N em metanol (7,5 mL, 52,5 mmol) a uma suspensão do composto 3_37_6 (1,6 g, 4,85 mmol) em methanol anidro (150 mL) a 20°C e a mistura foi agitada a 35°C durante 1,5 horas e concentrada. O resíduo foi triturado numa mistura de hexanos/éter (50 mL, 1:1), filtrou-se, lavou-se com hexanos/éter (1:1) e secou-se sobre vácuo para dar o composto 3_37_7 (1,0 g, 93 % de rendimento) na forma de um pó branco. 3.38 terc-Butil [{2-[2-(aminooxi)etoxi]-1,3-tiazol-4-il}(imino)inetil]carbamato
Passo 1: Éster etílico do ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboxílico (3_38_2)
Adicionou-se hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo, 1,69 g, 42,4 mmol) a uma solução de 2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (6,19 g, 42,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) . Após agitação a 0°C durante 1 hora adicionou-se éter etílico do ácido 2-bromo-tiazole-4-carboxílico 3_38_1 (10,0 g, 42,4 mmol) em N, iV-dimetilformamida (10 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi neutralizada para pH 7 utilizando ácido acético a 0°C, diluído com acetato de etilo (150 mL) e lavou-se com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (99,4 g, 73 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,37 - 1,53 (m, 4H), 1,56-1,78 (m, 2 H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3, 66-3, 80 (m, 2H) , 3, 85 - 3, 98 (m, 1H) , 4,26 (q, J = 7,0
Hz, 2H) , 4,37 - 4,46 (m, 1H) , 4,52 - 4,59 (m, 1H) , 4,64 (br s, 1H) , 7, 93 (s, 1H) .
Passo 2: Ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]- tiazole-4-carboxilico (3_38_3)
Adicionou-se a uma solução de hidróxido de lítio (1,26 g, 52,6 mmol) em água (35 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboxílico 3_38_2 (3,17 g, 10,5 mmol) em tetrahidrofurano (45 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reaccional foi neutralizada para pH 7 utilizando ácido clorídrico diluído a 0°C, diluiu-se com acetato de etilo (150 mL) e lavou-se com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (2,9 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35-1,54 (m, 4H), 1,57-1,76 (m, 2H), 3, 39-3,47 (m, 1H) , 3,67-3,81 (m, 2H) , 3,90-3,98 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 2H) , 4,64 (br s, 1H) , 7,85 (s, 1H) .
Passo 3: Amida do ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboxilico (3_38_4)
Adicionou-se trietilamina (TEA, 1,22 g, 12,07 mmol) a uma solução de ácido 2-(2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxiltiazole-4-carboxílico 3_38_3 (3,0 g, 11,0 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL), seguindo-se a adição lenta de cloroformato de etilo (1,31 g, 12,07 mmol) a -10°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, adicionou-se lentamente hidróxido de amónio (0,80 g, 13,17 mmol) à mistura reaccional a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com acetato de etilo (150 mL) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,76 g, 59 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33-1,53 (m, 4H), 1,55-1,79 (m, 2H) , 3,38-3,51 (m, 1H) , 3, 66-3, 82 (m, 2H) , 3,87-4,00 (m, 1H), 4,43-4,74 (m, 3H) , 7,44-7,57 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C11H17N2O4S: 273, 33.
Encontrado: 273,24.
Passo 4: 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4- carbonitrilo (3_38_5)
Adicionou-se trietilamina (TEA, 7,625 g, 75,3 mmol) a uma solução de amida de ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboxílico 3_38_4 (1,71 g, 6,28 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C. Adicionou-se lentamente oxicloreto de fósforo (2,407 g, 15,70 mmol) à mistura reaccional a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi interrompida com água-gelo (20 mL), extraiu-se com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel para dar o produto desejado (1,42 g, 88,9 %) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,38-1,55 (m, 4H), 1,57-1,79 (m, 2H) , 3,38-3,51 (m, 1H) , 3, 67-3, 79 (m, 2H) , 3,87-4,00 (m, 1H) , 4,49-4,71 (m, 3H) , 8,25 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para CiiH15N203S : 255, 31.
Encontrado: 255,20.
Passo 5: Éster 2-hidróxi-etílico do ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboximidico (3_38_6)
Adicionou-se sódio (0,036 g, 1,56 mmol) a um balão que contém etileno glicol (1,33 g, 5,23 mmol) à temperatura ambiente. Depois de todo o sódio ter sido consumido, adicionou-se 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]- tiazole-4-carbonitrilo 3_38_5 (1,33 g, 5,23 mmol) em tetrahidrofuran (10 mL) a 0°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi neutralizada a pH 7 utilizando ácido acético e diluiu-se com acetato de etilo. A mistura foi lavada com salmoura, seca e concentrada para dar origem ao produto desejado (1,52 g, 92% de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35-1,53 (m, 4H), 1,58-1,76 (m, 2H) , 3,41-3,48 (m, 1H) , 3, 66-3, 79 (m, 4H) , 3,89-3,98 (m, 1H) , 4,19 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,54-4,61 (m, 3H) , 4,64 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 8,31 (br s, 1H) . MS (ES+) m/z: [M+H]+ calcd para C13H21N1O5S: 317,38.
Encontrado: 317,27.
Passo 6: 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4- carboxamidina (3_38_7)
Adicionou-se cloreto de amónio (0,302 g, 5,65 mmol) a uma mistura de éster 2-hidróxi-etilico do ácido 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboximidico 3_38_6 (1,9 g, 4,71 mmol) em metanol (40 mL) e a mistura foi refluxada durante 6,5 horas e concentrada até à secura para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,35 g, 100 %) na forma de um sólido branco. λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (m, 4H), 1,54-1,79 (m, 2H) , 3, 38-3, 48 (m, H) , 3, 66-3, 80 (m, H) , 3, 85-4,00 (m, 1H) , 4,54-4,73 (m, 3H) , 8,39 (s, 1H) , 9,20 (br s, 4H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para CiiHi8N303S: 272,34.
Encontrado: 272,23.
Passo 7: Cloridrato de 2-(2-hidroxi-etoxi)-tiazole-4- carboxamidina (3_38_8)
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,1 mL) a uma mistura de 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-tiazole-4-carboxamidina 3_38_7 (1,25 g, 4,61 mmol) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 horas e concentrada até à secura para dar o composto 3_38_8 na forma de um produto em bruto (0, 92 g, 91 % de rendimento) na forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,67-3,77 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 2H), 8,40 (s, 1H) , 9,14 (s, H) , 9,24 (s, 2H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para CôHioNsChS: 188,22.
Encontrado: 188,20.
Passo 8: Éster terc-butílico do ácido {[2-(2-hidroxi-etoxi) -tiazol-4-il]-imino-metil}-carbamico (3_38_9)
Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) e uma solução de di-terc-butildicarbonato (B0C20, 1,346 g, 6,17 mmol) em 1,4-dioxane (10 mL) a uma solução de cloridrato de 2-(2-hidroxi-etox)-tiazole-4-carboxamidina 3_38_8 (0, 92 g, 4,11 mmol) em água à temperatura ambiente (5 mL). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (0,68 g, 58 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 3,65-3,78 (m, 2H) , 4,47 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 4,96 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 8,32 (br s, 1H) , 9,09 (br s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para CnH18N304S: 288,34.
Encontrado: 288,20.
Passo 9: Éster terc-butílico do ácido ({2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-tiazol-4-il}-imino-metil)-carbamico (3_38_10)
Adicionou-se JV-hidroxiftalimida (0,393 g, 2,41 mmol) e trifenilfosfina (0,690 g, 2,63 mmol) a uma solução de éster terc-butílico do ácido {[2-(2-hidroxi-etoxi)-tiazol-4-il]-imino-metil}-carbamico 3_38_9 (0,63 g, 2,19 mmol) em tetrahidrofurano anidro (40 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de azodicarboxilato (DEAD, 0,458 g, 2,63 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) à solução resultante a 20°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação do tetrahidrofurano, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,02 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,41 (s, 9 H) , 4,53-4, 65 (m, 2 H), 4,70 - 4, 83 (m, 2 H) , 7,81 (s, 1 H) , 7,85 (s, 4 H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H21N4O6S: 433, 46.
Encontrado: 433,34.
Passo 10: 3.38. terc-Butil [ {2-[2-(aminooxi)etoxi]-1, 3- tiazol-4-il}(imino)metil]carbamato (3_38_11)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,127 g, 2,54 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido ({2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-tiazol-4-il}-imino-metil)-carbamico 3_38_10 (1,0 g, 2,31 mmol) em etanol anidro (15 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após concentração, o resíduo foi agitado com acetato de etilo/hexanos (2:1, 20 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar origem ao produto desejado (0,6 g, 86 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,42 (s, 9H) , 3,78 - 3,89 (m, 2H), 4,57-4, 64 (m, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 8,36 (br s, 1H) , 9,09 (br s, 1H) . 3.39 terc-Butil [{5-[2-(aminooxi)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}(imino)metil]-carbamato
Passo 1: Éster etílico do ácido 5-Bromo-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxílico (3_39_2)
Adicionou-se CuBr2 (18,06 g, 80,1 mmol) a uma suspensão de éster etílico do ácido 5-amino-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxílico 3_39_1 (7 g, 40,5 mmol) em 150 mL de acetonitrilo, a mistura foi agitada durante 15 min, adicionou-se t-BuONO (9,6 mL, 80,1 mmol) durante 20 min., e a mistura foi aquecida a 60°C durante 0,5 h. Adicionou-se água e acetato de etilo, a mistura foi agitada até a cor escura ter desaparecido e filtrou-se através de celite, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o composto 3_39_2 (7,56 g, 79 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,32 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) , 4,41 (q, J = 7,30 Hz, 2 H);
Passo 2: Amida do ácido 5-Bromo-[1,3,4]tiadiazole-2- carboxílico (3_39_3)
Adicionou-se NH4OH (solução aq. a 50 %, 6,45 mL) a uma solução do composto 3_39_2 (7,56 g, 31,8 mol) em 70 mL de tetrahidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada para dar um sólido, que foi triturado com éter, filtrado e seco para dar o composto 3_39_3 (6,5 g, 98 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,26 (br. s., 1 H) , 8,64 (br. s., 1 H) .
Passo 3: Amida do ácido 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxílico (3_39_4)
Adicionou-se NaH (1,6 g, 40,2 mmol) a uma solução do composto 3_39_3 (4,16 g, 20,1 mmol) em 20 mL de N, N- dimetilformamida, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Adicionou-se 2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (3,81 mL, 26,1 mmol), e a mistura foi aquecida a 50-60°C durante 3 h, concentrada, diluída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_39_4 (2,15 g, 40 % de rendimento) na forma de uma goma. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,45 - 1,70 (m, 4 Η) , 1, 69 -1,92 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H) , 3, 79 - 3, 94 (m, 2 H) , 4,05 -4,15 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 3,49 Hz, 1 H) , 4,77 (dt, J = 6,03, 3,01 Hz, 2 H) , 5,90 (br. s., 1 H) , 7,08 (br. s., 1 H) .
Passo 4: 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]- [1,3,4]tiadiazole-2-carbonitrilo (3_39_5)
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (TFAA, 1,13 mL, 8,46 mmol) a uma solução do composto 3_39_4 (2,1 g, 7,69 mmol) e trietilamina (TEA, 1,13 mL, 8,64 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante 1 hora. Adicionou-se mais 0,4 mL de anidrido trifluoroacético e 3 mL de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre Na2S04 filtrou-se e concentrou-se para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_39_5 (1,3 g, 68 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,48 - 1, 66 (m, 4 H) , 1,68 -1,88 (m, 2 H), 3,55 (t, J = 5,39 Hz, 1 H) , 3,81 - 3,91 (m, 2H) , 4,06 - 4,17 (m, 1 Η), 4,67 (t, J = 2,86 Hz, 1 H) , 4,78 -4,93 (m, 2 H) .
Passo 5: 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxiΙ Ε 1, 3, 4 ] tiadiazole-2-carboxamidina (3_39_6)
Adicionou-se NaOMe (0,08 g, 1,5 mmol) a uma solução do composto 3_39_5 (0,77 g, 3,02 mmol) em 15 mL de MeOH seco, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se NH4C1 (7,6 g, 30,1 mmol) , e a mistura reaccional foi refluxada durante 20 h, concentrada, diluída com acetato de etilo, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto 3_39_6 (0,41 g 50 % d rendimento) na forma de uma goma castanha. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6 com uma gota de ácido trifluoroacético) : δ = 1,32 - 1,52 (m, 4 H) , 1,53 - 1,72 (m, 2H) , 3,42 (m, 1 H) , 3, 67 - 3, 87 (m, 2 H) , 3,93 - 4,04 (m, 1 H) , 4,59 - 4, 69 (m, 1 H) , 4,75 (m, 2 H) , 9,66 (br. s., 2 H), 9,87 (br. s., 2 H).
Passo 6: 5-(2-Hidroxi-etoxi)-[1,3,4]tiadiazole-2- carboxamidina (3_39_7)
Adicionou-se 3 mL de HC1 1N HC1 a uma solução do composto 3_3 9_6 (0,41 g, 1,5 mmol) em 15 mL de MeOH a 0 °C, e a mistura foi agitada a 20 °C durante 2 h, foi concentrada e liofilizada para dar o composto em bruto 3_39_7 (0,51 g, >100% de rendimento) na forma de um sólido, que foi utilizada no próximo passo sem purificação. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6 com uma gota de ácido trifluoroacético): δ = 3,77 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 4,59 (t, J =4,44 Hz, 2 H) , 9,64 (br. s., 2 H) , 9,88 (br. s., 2 H) .
Passo 7: Éster terc-butílico do ácido {[5-(2-Hidroxi-etoxi)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-imino-metil}-carbamico (3_3 9_8)
Adicionou-se di-terc-butildicarbonato (B0C2O, 0,5 g, 2,25 mmol) a uma solução do composto 3_39_7 (0,5 g em bruto tal como obtido acima) em 3 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 5 mL de dioxano e 2,5 mL de água, e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, concentrada, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se para dar o composto 3_39_8 (0,3 g, 69 % de rendimento de dois passos) na forma de um óleo castanho. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,42 (s, 9 H), 3,75 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 4,52 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 5,06 (s, 1 H).
Passo 8: Éster terc-butilico do ácido ({5-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-imino-metil)-carbamico (3_39_9)
Adicionou-se trifenilfosfina (0,37 g, 1,5 mmol) e azodicarboxilato diisopropílico (0,3 mL, 1,5 mmol) a uma solução do composto 3_39_8 (0,3 g, 1 mmol) e N- hidroxiftalimida (0,17 g, 1 mmol) em 10 mL de tetrahidrofurano, a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar um residuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_39_9 (0,4 g, 92 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,55 (s, 9 H), 4,55 - 4,67 (m, 2 H) , 4, 88 - 5, 00 (m, 2 H) , 7,70 - 7,91 (m, 4 H) .
Passo 9: terc-Butil [{5-[2-(aminooxi)etoxi]-1,3,4- tiadiazol-2-il}(imino)metil]carbamato (3_39_10)
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,1 mL, 2 mmol) a uma suspensão do composto 3_39_9 (1,5 g, 2 mmol) em 6 mL de EtOH, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, filtrado para remover o sólido, e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_39_10 (0,43 g, 71 % de rendimento) na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,54 (s, 9 H) , 4,04 (d, J = 4,44 Hz, 2 H), 4,79 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 6,34 (br. s., 2 H) . 3.40 tert-Butil [{3-[2-(aminooxi)etoxi]-1,2-oxazol-5-il}(imino)metil]carbamato
Seguindo o procedimento de acordo com o acima descrito em 3.38 mas utilizando o etil 3-bromo-isoxazole-5-carboxilato em vez de etil 2-bromo-tiazole-4-carboxilato 3_38_1 foi preparado o composto 3_40_10. 3.41 terc-Butil [{3-[2-(aminooxi)etoxi]-1-metil-lH-pirazol-5-il}(imino)metil]-carbamato
Passo 1: Metil 3-hidroxi-l-metil-lH-pirazole-5-carboxilato (3_41_2)
Adicionou-se trietilamina (66 mL, 474,4 mmol) a uma solução de sal do ácido sulfúrico de metil hidrazina (30,4 g, 211 mmol) em água (150 mL) e metanol (300 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente, adicionou-se éster dimetilico co ácido but-2-inedioico (30 g, 211 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas a 702C. A mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante dois dias e o sólido foi recolhido por filtração e seco para dar 12 g do composto desejado. O filtrado foi concentrado, tratado com gelo e o sólido foi recolhido por filtração, e seco para dar 5 g adicionais do composto desejado 3_41_2 (17 g, 52 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,79 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 6,01 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Passo 2: Éster etilico do ácido 2-metil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-2H-pirazole-3-carboxílico (3_41_3)
Adicionou-se azodicarboxilato diisopropílico (DIAD, 41,6 mL, 205,8 mmol) uma solução de 3_41_2 (10,7 g, 68,6 mmol), 2- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (17 mL, 102,9 mmol) e trifenilfosfina (53,9 g, 205,8 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 16 horas, adicionou-se mais 2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (3,75 mL) , trifenilfosfina (5,3 g) e azodicarboxilato diisopropílico (3 mL) , e a mistura reaccional foi refluxada durante 16 horas, concentrada e tratada com éter dietilico e hexanos (2:3, 500 mL) para dar um precipitado, que foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_41_3 (26,6 g, >100 % rendimento, contaminado com azodicarboxilato diisopropílico) na forma de um óleo amarelo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,45-1, 90 (m, 6H) , 3,52 (d, J= 11,4 Hz, 1H) , 3,79-3, 92 (m, 5H) , 3,95-4,10 (m, 5H) , 4,31 (t, J=4, 9 Hz, 2H) , 4,69 (t, J=3,5 Hz, 1H) , 6,21 (s, 1H) . Seguindo o procedimento de acordo com o descrito acima em 3.38 o intermediário 3_41_3 foi convertido no composto 3_41_10. 3.42 terc-Butil [{5-[2-(aminooxi)etoxi]-1-metil-lH-pirazol-3-il}(imino)metil]-carbamato
Utilizando etil 5-hidroxi-l-metil-lH-pirazole-3-carboxilato 3_42_1 (EP 1990336, 2008) como material d partida e seguindo as condições descritas em 3.41 e 3.38 foi preparado o composto 3_42_10. 3.43 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-5-metil-l,3-tiazole-2-carboximidamida
Passo 1: Éster etílico do ácido 5-Hidroxi-l-metil-lH-pirazole-3-carboxílico (3_43_2)
Adicionou-se lentamente piridina (2 mL) a uma mistura de ácido 2-mercaptopropiónico (10 g, 94 mmol) e éster etílico do ácido nitriloacético 3_43_1 (8,77 g, 94 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 1 hora e depois aquecida a 100 °C durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionou-se etanol (100 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora para dar uma suspensão, que foi recolhida por filtração, lavada com éter dietílico, e seca para dar o composto 3_43_2 (104 g, 60 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,27 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 1,9 Hz, 3H) , 4,29 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 2H) .
Seguindo as condições de acordo com o descrito em 3.41 e 3.38 o intermediário 3_43_2 foi convertido no composto 3_43_10. 3.44 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-2-hidroxibenzenecarboximidamida
Passo 1:2-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzonitrilo (3_44_2)
Adicionou-se carbonato de potássio anidro (10,0 g, 72,4 mmol) a uma solução de 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo 3_441 (5, 0 g, 3 6,5 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (50 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e adicionou-se gota a gota 2-bromoetanol (13,5 g, 7,7 mL, 108,0 mmol) durante 15 minutes. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. CCF mostrou que a reacção estava incompleta. Adicionou-se mais 2-bromoetanol (3 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante mais um dia, foi vertida sobre água (300 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases combinadas de acetato de etilo foram lavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_44_2 (5,0 g, 76 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 3,99 - 4,01 (m, 2H) , 4,02 -4,14 (m, 2H), 6,73 - 6,81 (m, 2H) , 7,51 - 7,55 (m, 12H) .
Passo 2 e 3: 2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-etanol (3_44_4)
Adicionou-se pouco a pouco terc-butóxido de potássio (6,5 g, 58,0 mmol) a uma solução de acetona de oxima de acetona (4,2 g, 58, 05 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (100 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e uma solução do composto 3_44_2 (5,0 g, 27,6 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (20 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para uma solução saturada de cloreto de amónio (600 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar o intermediário em bruto 3_44_3 (5,3 g, óleo amarelo). O intermediário 3_44_3 foi dissolvido em etanol (100 mL) e numa solução de ácido clorídrico 2N (100 mL) e agueceu-se em refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) , e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 3_44_4 (1,9 g, 35 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (MeOH-d4, 400 MHz): δ = 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 6, 87 - 6, 93 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H) .
Passo 4: 2-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzamidina (3_4 4_5)
Adicionou-se paládio sobre carbon (5 % húmido, 1,5 g, ~50 % água) a uma solução do composto 3_44_4 (1,9 g, 7,7 mmol) em metanol (100 mL) e a mistura foi hidrogenada a 1 atmosfera com um balão durante 31 horas. CCF mostrou que a reacção foi completa. O catalisador foi removido por filtração, através de um leito de celite e lavou-se com metanol (2 x 10 mL). 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto 3_44_5 (1,4 g, 73 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado que foi utilizado sem purificação adicional. ΧΗ RMN (MeOH-d4, 400 MHz): δ = 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 4,8 Hz 2H) , 6,14-6,19 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS: m/z (ES+, %) 197 (M++H, 100).
Seguindo as condições descritas nos exemplos anteriores o intermediário 3_44_5 foi convertido, através de uma reacção de Mitsunobu com iV-hidroxiftalimida e desprotecção consecutiva da ftalimida para dar o composto 3_44_6. 3.45 Difenilmetil 2—(aminooxi)—3—{4—[N—(terc- butoxicarbonil)carbamimidoil]-fenoxi}propanoato
Passo 1: Éster etílico do ácido 3-(4-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propiónico (3_45_2)
Adicionou-se carbonato de potássio (10,705 g, 77,5 mmol), perclorato de lítio (5,497 g, 51,7 mmol) e 2,3-epoxipropanoato de etilo (3,0 g, 25,8 mmol) a uma solução de 4-hidroxibenzonitrilo 3_45_1 (12,31 g, 0,103 mmol) em acetonitrilo (100 mL) . Após refluxo durante 4 horas, a mistura resultante foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi diluído com gelo-água e neutralizado a pH 7 utilizando ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto desejado 3_45_2 (2, 92 g, 48 % de rendimento) na forma de um óleo espesso incolor. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (t, J = 1,7 Hz, 3H) , 4,03-4,19 (m, 2H), 4,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,38-4,51 (m, 1H) , 5,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para Ci2Hi4N04: 236,24.
Encontrado: 236,16.
Passo 2: Sal cloridrato de éster metilico do ácido propiónico 2-hidroxi-3-(4-metoxicarbonimidoil-fenoxi) - propiónico (3_4 5_3)
Introduziu-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-propiónico 3_45_2 (2,10 g, 8,93 mmol) em metanol anidro (70 mL) a 0°C durante 10 minutos e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração o resíduo foi agitado com éter dietílico (20 mL) durante 0,5 hora e o precipitado foi recolhido e secou-se para dar o produto desejado (2,43 g, 94 % de rendimento) na forma de um sólido branco. TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,66 (s, 3Η), 4,24 (s, 3Η), 4,27-4,30 (m, 2H) , 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,16(d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H) .
Passo 3: Éster metilico do ácido 3- (4-Carbamimidoil-fenoxi)-2-hidroxi-propionico (3_45_4)
Adicionou-se amónia (7N em metanol, 3,0 mL, 20,97 mmol) a uma mistura de sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-hidroxi-3-(4-metoxicarbonimidoil-fenoxi)-propiónico 3_45_3 (2,43 g, 8,39 mmol) em metanol anidro (30 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante a 402C durante 5 horas. A mistura reaccional foi concentrada até à secura para dar o produto em bruto do composto 3_45_4 (2,39 g, >100% de rendimento) na forma de um sólido branco que foi utilizado sem purificação. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 3,65 (s, 3H), 4,22-4,31 (m, 2H) , 4,47 (q, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,99 (d, J = 5,9Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 9,16 (br. s., 3H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C11H15N2O4 : 239,25.
Encontrado: 239,23.
Passo 4: Éster metílico do ácido 3-[4-(terc-Butoxicarbonil amino-imino-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propiónico (3_45_5)
Adicionou-se uma solução saturada de carbonato de potássio (lOmL) e di-terc-butildicarbonato (BOC20, 2,197 g, 10,07 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido 3 —(4 — carbamimidoil-fenoxi)-2-hidroxi-propiónico 3_45_4 (2,35 g, material em bruto do passo anterior, 8,39 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambienta durante 3,5 horas, a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, foi seco e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (2,0 g, 66 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 3,66 (s, 3H) , 4,14-4,25 (m, 2H), 4,45 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) .
Passo 5: Ácido 3-[4-(terc-Butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propiónico (3_45_6)
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,189 g, 4,73 mmol) em água (4 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 3-[ 4-(tercbutoxicarbonilamino-imino-metil)- fenoxi]-2-hidroxi-propiónico 3_45_5 (0,8 g, 2,36 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C. Após agitação a esta temperatura durante 15 minutos, a mistura reaccional foi neutralizada a pH 7 utilizando ácido acético e concentrou-se até à secura para dar origem ao produto em bruto desejado (1,12 g) na forma de um sólido branco. TH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 3,77-3,79 (m, 2H), 3,84-3,95 (m, 1H), 4,13-4,29 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C15H21N206: 325, 34.
Encontrada: 325,22.
Passo 6: Éster benzidrilico do ácido 3-[4-(terc-Butoxi carbonilamino-imino-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propiónico (3_45_7)
Adicionou-se lentamente uma solução de diazo(difenil)metano (0,.459 g, 2,36 mmol) a uma solução de ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propiónico 3_45_6 (1,12 g, em bruto, 2,36 mmol) em metanol (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (0,571 g, 49 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,30-4,43 (m, 1H) , 4,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,20-7,45 (m, 10H) , 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C28H31N206: 491,56.
Encontrado: 491,23.
Passo 7: Éster benzidrilico do ácido 3-[4-(terc- butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenoxi]-2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-propiónico (3_45_8)
Adicionou-se iV-Hidroxiftalimida (0,205 g, 1,26 mmol) e trifenilfosfina (0,359 g, 1,37 mmol) a uma solução de éster benzidrilico do ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-iminometil)-fenoxi]-2-hidroxi-propiónico 3_45_7 (0,56 g, 1,14 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de azodicarboxilato dietilico (0,238 g, 1,37 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) à solução resultante a 20°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação do tetrahidrofurano, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (0,79 g, 88 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 (s, 9H), 4,51-4,66 (m, 2H) , 5,43 (t, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 2,6 Hz, 2H) , 7,19-7,46 (m, 10H) , 7,85 (s, 4H) , 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,98 (br s, 2H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C36H34N3O8: 366, 68.
Encontrado: 366,34.
Passo 8: Difenilmetil 2-(aminoox)-3-{4-[N-(terc- butoxicarbonil)carbamimidoil]-fenoxi}propanoato (3_45_9)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,067 g, 1,35 mmol) a uma solução de éster benzidrilico do ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-iminometil)-fenoxi]-2-(1,3-dioxo-l,3-dihidroisoindol-2-iloxi)-propiónico 3_45_8 (0,78 g, 1,23 mmol) em etanol anidro (15 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a concentração, o resíduo
foi agitado com diclorometano (10 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado (0,76 g, >100% de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 4,28-4,46 (m, 2H) , 4,60 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,43 (s, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,19-7,47 (m, 10H) , 7,92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8,98 (br s, 2H) . 3.46 4-[2- (Aminooxi)etoxi]-2-metilbenzenecarboximidamida
Passo 1: 4-(2-Hidroxietoxi)-2-metilbenzonitrilo (3_46_2)
Adicionou-se lentamente hidreto de sódio (60 %, 0,62 g, 40.8 mmol) a etileno glicol (40 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Adicionou-se então 4-Bromo-2-metilbenzonitrilo 3_46_1 (2,0 g, 10,2 mmol) seguindo-se a adição de brometo de cobre (I) (0,44 g, 3,06 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 120°C durante 2 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente, verteu-se sobre água (300 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL). As fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL) e salmoura (1 x 200 mL), foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_46_ _2 (1,6 g, 88 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,51 (s, 3H) , 3, 94-4, 04 (m, 2H) , 4,07-4,15 (m, 2H) , 6, 74-6, 87 (m, 2H) , 7,53 (d,J = 8,6
Hz, 1H) .
Utilizando o intermediário 3_46_2 e seguindo as condições descritas nos exemplos anteriores, preparou-se ο composto 3_46_3. 3.47 terc-Butil [ {4-[2-(aminooxi) etox] piridi.n-2- il}(imino)metil]carbamato
Passo 1: 4-(2-Hidroxietoxi)-piridine-2-carbonitrilo (3_4 7_2)
Adicionou-se gota a gota 2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etanol (3,50 g, 22 mmol) a uma suspensão arrefecida a (0°C) de hidreto de sódio (530 mg, 60 % óleo mineral, 21 mmol) em N, N-dimetilformamida. Após a adição ter terminado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos 10. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se 4-cloro-piridine-2-carbonitrilo 3_47_1 (2,77 g, 20 mmol) de uma só vez. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a reacção foi interrompida com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, foi extraida com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se. 0 resíduo foi dissolvido em em metanol (30 mL) e tratou-se com uma solução de ácido clorídrico 1N (10 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extraiu-se com acetato de etilo (150 mL) , secou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 3_47_2 (2, 04 g, 62 % rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (CDC13, 400MHz): δ = 8,60 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H), 4,27 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 2,00 (t, 1H) .
Passo 2: Éster terc-butílico do ácido { [4-(2-hidroxietoxi)-piridin-2-il]-iminometil}carbamico (3_47_3)
Adicionou-se uma solução do composto 3_47_2 (1,0 g, 6,10 mmol) em metanol (10 mL) a uma solução preparada de fresco de metóxido de sódio (0,28 g de sódio em metanol (10 mL) a 0°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se cloreto de amónio (1,30 g, 24,4 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e di-terc-butil dicarbonato (B0C2O, 4,17 g, 18,3 mmol) à mistura arrefecida (0°C). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, extraiu-se com acetato de etilo (150 mL) , secou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_47_3 (1,53 g, 90 % de rendimento) na forma de um óleo viscoso. ΤΗ RMN (CDC13, 400MHz): δ = 9,40 (br s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,00 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,30 (d, 2H) , 4,00 (m,2H), 2,00 (br s, 1H) , 1,60 (s, 9H) .
Passo 3: Éster terc-butílico do ácido ({4-[2-(1,3-Dioxo- 1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-piridin-2-il}-iminometil)carbamico (3_47_4)
Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato dietilico (1,28 mL, 6,53 mmol) a uma mistura arrefecida do composto 3_47_3 (1,53 g, 5,44 mmol) , JV-hidroxiftalimida (0,98 g, 5,98 mmol) e trifenilfosfina (1,71 g, 6,53 mmol) em tetrahidrofurano. Após a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. O residuo foi purificado por cromatograf ia em coluna para dar o composto 3_47_4 (1,66 g, 72 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (CDC13, 400MHz): δ = 9,40 (br s, 1H), 8,37 (d, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 4,90 (m, 2H) , 4,49 (m, 2H) .
Passo 4: terc-Butil [{4-[2-(aminooxi)etoxi]piridin-2- il}(imino)metil]carbamato (3_47_5)
Adicionou-se amónia (2,5 mL, 2N em metanol) a uma solução do composto 3_47_4 (210 mg, 0,5 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi diluído com diclorometano e filtrado. O filtrado foi concentrado ara dar o composto 3_47_5 (160 mg, >100 % de rendimento) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz): δ = 9,30 (br s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,00 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 5,60 (s, 2H) , 4,40 (m, H) , 4,10 (m, 2H) , 1, 60 (s, 9H) . 3.48 terc-Butil [{2-[2-(aminooxi)etoxi]piridin-4- 11}(imino)metil]carbamato
Seguindo os procedimentos de acordo com o descrito em 3.47 mas utilizando 2-cloro-4-ciano-piridina 3_48_1 como material de partida em vez de 4-cloro-2-ciano'piridina 3_47_1 foi preparado o composto 3_48_5. 3.49 terc-Butil [{5-[2-(aminooxi)etoxi]-3-hidroxipiric*in-2-il}(imino)metil]-carbamato
Passo 1: 3,5-Bis-isopropilideneaminoxi-piridina-2- carbonitrilo (3_49_2)
Adicionou-se hidreto de sódio (0,875 g, 21,89 mmol, 60 % em óleo mineral) a uma solução de acetona de oxima de acetona (1,60 g, 9,95 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (30 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 5-bromo-3-fluoro-piridine-2-carbonitrilo 3_49_1 (2,0 g, 9,95 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0°C e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a remoção da maior parte da N, N-dimetilformamida, a mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se água (40 mL) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. O precipitado branco foi recolhido, lavado com água fria e seco para dar o produto desejado (2,55 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para Ci2H15N402: 247,27 .
Encontrado: 247,12.
Passo 2: Propan-2-one O-(3-amino-isoxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-oxima (3_49_3)
Adidionou-se ácido sulfúrico conc. (1:1, 32 mL) a uma mistura de 3,5-bis-isopropilideneaminooxi-piridine-2-carbonitrilo 3_49_2 (4,8 g, 19,49 mmol) em metanol (80 mL) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado branco foi recolhido, lavado com água, e seco para dar o produto desejado (3,50 g, 87 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 2Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,01-2,04 (m, 3H) , 2,06-2,09 (m, 3H), 6,42 (s, 2H) , 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C9H11N4O2: 207,21.
Encontrado: 207,11.
Passo 3: 3,5-Dihidroxi-piridine-2-carboxamidina (3_49_4)
Adicionou-se paládio sobre carbono (2,0 g, 10% p., húmido) a uma solução de propan-2-one O-(3-amino-isoxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-oxima 3_49_3 (3,67 g, 17,80 mmol) em tetrahidrofurano anidro (30 mL) , metanol (30 mL) e N,N-dimetilformamida (150 mL) e a mistura resultante foi hidrogenada a 1 atmosfera à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura para dar o produto em bruto 3_49_4 (4,08 g, >100 % de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = δ 6,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,53 (br s, 2H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C6H8N302: 154, 14 .
Encontrado: 154,15.
Passo 4: Éster terc-butílico do ácido [(3,5-Dihidroxi-piridin-2-il)-imino-metil]-carbamico (3_49_5)
Adicionou-se di-terc-butil dicarbonato (Boc20, 5,826 g, 26,70 mmol) a uma suspensão de 3,5-dihidroxi-piridina-2-carboxamidina 3_49_4 (4,08 g, em bruto, 17,8 mmol), em metanol (40 mL) e tetrahidrofurano (60 mL) seguindo-se a adição de carbonato de sódio (3,77 g, 35,61 mmol) em água r (20 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado, diluído com acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salmoura, secou-se e concentrou-se para dar o produto de desejado (2,90 g, 64 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,48 (s, 9H) , 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,85 (br s, 2H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para CnH14N304 : 252,26.
Encontrada: 252,19.
Passo 5: Éster terc-butílico do ácido ({5-[2-(2,3-Dioxo- 1.3- dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-3-hidroxi-piridin-2-il}-imino-metil)-carbamico (3_49_6)
Adicionou-se trietilamina (1,465 g, 14,47 mmol) a uma solução de N- (2-hidroxietoxi)ftalimida (2,0 g, 9,65 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. Adicionou-se lentamente cloreto de metano sulfonilo (1,657 g, 14,47 mmol) à mistura reaccional a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, mistura reaccional foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar ácido metanosulfónico éster 2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etilíco (2,46 g, 89 % de rendimento) na forma de um sólido branco.
Adicionou-se carbonato de potássio (0,994 g, 7,19 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido [(3,5— dihidroxi-piridin-2-il)-imino-metil]-carbamico 3_49_5 (0,911 g, 3,60 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) . Após agitação a 60°C durante 15 minutos, adicionou-se lentamente uma solução de ácido metanossulfónico éster 2-(1,3-dioxo- 1.3- dihidro-isoindol-2-iloxi)-etílico (1,026 g, 3,60 mmol) em N, 2V-dimet ilf ormamida (30 mL) a 60 °C e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas antes de ser neutralizada a pH 7 utilizando ácido clorídrico diluído e diluiu-se com água fria. 0 precipitado foi recolhido e purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (0,243 g, 15 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 3Η RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.49 (s, 9H) , 4,39 (br s, 2H) , 4,44-4,57 (m, 2H) , 6,76 (br s, 1H) , 7,67 (br s, 1H) , 7,87 (s, 4H) , 9,03 (br s, 2H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C2iH23N407: 443,43.
Encontrado: 443,11.
Passo 6: terc-Butil [{5-[2-(aminooxi)etoxi]-3- hidroxipiridin-2-il}(imino)metil]carbamato (3_49_7)
Adicionou-se lentamente (0,0445 g, 0,890 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido ({5-[2-(1,3-dioxo- 1,3-dihidroisoindol-2-iloxi)-etoxi]-3-hidroxi-piridin-2-il}-imino-metil)-carbamico 3_49_6 (0,358 g, 0,809 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) e etanol (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. 0 sólido resultante foi agitado com diclorometano (25 mL) durante 15 minutos e foi filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado (0,320 g, >100 % de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 9H), 3,77-3,91 (m, 2H) , 4,10-4,26 (m, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 6,79 (br s, 1H) , 7,80 (br s, 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para Ci3H2iN405: 313, 33.
Encontrado: 313,13. 3.50 2-{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-4,5-dihidro-lH- imidazole
Passo 1: terc-Butil [2-(4-cianofenoxi)etoxi]carbamato (3_50_2)
Uma mistura de 4-[2-(aminooxi)etoxi]benzonitrilo 3_50_1 (5,0 g, 28,0 mmol), di-terc-butil dicarbonato (B0C2O, 6,1 g, 28,0 mmol) e trietilamina (2,8 g, 28,0 mmol) em diclorometano (300 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o resíduo foi suspenso em éter (200 mL). O precipitado branco resultante foi recolhido para se obter o composto 3_50_2 (7,1 g, 91 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (s, 9H) , 4,02 (dd, J=5,2, 3,0 Hz, 2H), 4,21 (dd, J=5,2, 3,3 Hz, 2H) , 7,10 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 10,08 (br s, 1 H) MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para Ci4H19N204: 279, 13; encontrado: 279,12.
Passo 2:terc-Butil {2-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2- il)fenoxi]etoxi}carbamato (3_50_3)
Adicionou-se hidrogénio sulfite de sódio (0,16 g, 2,16 mmol) a uma suspensão de terc-butil [2 — (4 — cianofenoxi)etoxi]carbamato 3_50_2 (6,0 g, 21,6 mmol) e etilenediamina (20 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 2 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo triturado para formar um sólido branco. O sólido foi recolhido e seco sob vácuo para se obter o composto 3_50_3 (3,8 g, 55 %) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14-1,67 (m, 9H), 3,55 (s, 4H) , 3,91-4,10 (m, 2H) , 4,08-4,29 (m, 2H) , 6, 79-7, 09 (m, 3H), 7,54-7,87 (m, 3H) MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C16H24N3O4: 322,18; encontrado: 322,15
Passo 3: 2-{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-4,5-dihidro-lH- imidazole (3_50_4)
Tratou-se uma solução de terc-butil [ {2-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)fenoxi]etoxi}carbamato 3_50_3 (3,8 g, 12,0 mmol) em diclorometano (50 mL) com ácido trifluoroacético (TFA, 3,8 mL) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, evaporada para remover o excesso de ácido trifluoroacético e diluída com diclorometano (200 mL). A solução foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonate de sódio (10 ml) , seca e evaporada para se obter o composto 3_50_4 (2,17 g, 81 % de rendimento) na forma de uma goma. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,69 (s, 4H) , 3,77 - 3,94 (m, 2H) , 4,10-4,30 (m, 2H) , 6,11 (br s, 2H) , 6,90-7,17 (m, 2H), 7,59-7,96 (m, 3H). MS (ES +) mlz: [M+H]+ calcd para CnH16N302: 222, 12; encontrado: 222,14. 3.51 terc-Butil 4-{ [{4-[2-(aminooxi)etoxi]fenil} (imino)metil] (terc-butoxi-carbonil)amino} piperidina-1-carboxilato
Passo 1: terc-Butil 4- { [ (4-hidr0xifenil) (imino) metil]amino} piperidina-l-carboxilato (3_j>i_2)
Tratou-se uma suspensão do composto 3_5_1 (1,0 g, 4,4 6 mmol) em metanol (10,0 mL) com trietilamina (1,20 mL, 0,86 mmol) a 0°C para dar uma solução límpida amarela. A solução foi tratada com terc-butil 4-aminopiperidine-l-carboxilato (0,90 g, 4,46 mmol) em metanol (2,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar uma espuma amarela. A espuma foi purificada por cromatografia em coluna para dar o composto 3_51_2 (1,20 g, 85 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, J = 7,03 Hz, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,46-1,55 (m, 2H) , 1, 88-1, 93 (m, 2H) , 3,05- 3,10 (m, 1H) , 3,80-4,11 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 8,99 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,99 Hz, 2H) , 9,02 (br s, 1H) , 10,53 (br s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C17H26N3O3: 320,20.
Encontrado: 320,21.
Passo 2:terc-Butil 4-{ (terc-butoxicarbonil) [{4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]fenil}-(imino)metil]amino}piperidina-1-carboxilato (3_51_3)
Tratou-se uma solução do composto 3_51_2 (2,40 g, 7,51 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) com uma solução saturada de carbonato de sódio (100 mL) seguindo-se di-terc-butil dicarbonato (Boc20, 8,20 g, 37,57 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram filtrados através de uma coluna curta de
sílica gel e o leito foi lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado para dar o composto 3_51_3 (2,40 g, 62 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (s, 9H), 1,24-1,40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H) , 1, 84-1,89 (m,2H), 2,67- 2,90 (m, 2H) , 3,81-3,90 (m, 3H) , 7,26 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 6,25 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C27H42N3O7: 520,30.
Encontrado: 520,30.
Passo 3: terc-Butil 4-{ (terc-butoxicarbonil) [(4- hidroxifenil)(imino)metil]amino}-piperidina-l-carboxilato (3_51_4)
Tratou-se uma solução incolor do composto 3_51_3 (2,40 g, 4,62 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) e metanol (50 mL) com monohidrato de hidróxido de litio (0,58 g, 13,86 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob vácuo para remover os solventes orgânicos. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. Os extractos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para disponibilizar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_51_4 (1,70 g, 88 % de rendimento) na forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,19 (s, 9H), 1,21-1,31 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H), 1,78-1, 84 (m, 2H) , 2,70-2,80 (m, 2H) , 3,80-3, 95 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C22H34N3O5: 420,25.
Encontrado: 420,25.
Utilizando o intermediário 3_51_4, foi preparado o composto 3_51_5 utilizando as condições descritas nos exemplos anteriormente citados. 3.52 terc-Butil 4-{[{4-[(3S)-3-(aminooxi)etoxi]fenil} (imino)metil](terc-butoxicarbonil)amino} pirrolidine-1- carboxilato
Utilizando as condições descritas em 3.51, mas utilizando terc-butil (3S)-3-aminopirrolidine-l-carboxilato em vez de terc-butil 4-aminopiperidine-l-carboxilato, foi preparado o composto 3_52_5. 3.53 terc-Butil (2S,4S)-4-[{4-[2-(Aminooxi)etoxi] fenil}(imino)metil] (terc-butoxicarbonil)amino}- N,N-dimetil-prolinamida-l-carboxilato
Utilizando as condições descritas em 3.51, mas utilizando terc-butil (2S,4S)-4-amino-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato em vez de terc-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato, foi preparado o composto 3_53_5. 3.54 1-(2-{[{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}(imino)metil]amino} etil)-1-metil-pirrolidinium trifluoroacetato
Passo 1: éster terc-butílico do ácido (2-Pirrolidin-l-il-etil)-carbamico (3_54_2)
Adicionou-se uma solução de di-terc-butildicarbonato (B0C2O, 10,512 g, 48,2 mol) em tetrahidrofurano (20 mL) a uma solução de 2-pirrolidin-l-il-etilamina 3_54_1 (5, 0 g, 43,8 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura resultante foi concentrada para dar o produto desejado (9,45 g, 100% de rendimento) na forma de um óleo incolor, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 9H) , 1,74 - 78 (m, 4H), 2,48-2,58 (m, 6H), 3,22-3,26 (3, 2H), 5,08 (br s, 1H).
Passo 2: iodeto de 1-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-1-metil-pirrolidinio (3_54_3)
Adicionou-se iodometano (20 mL) a uma solução do composto 3_54_2 (9,45 g, em bruto, 43,8 mmol) em diclorometano (30 mL) a —100C. A solução resultante foi selada, agitada a 60 °C de um dia para o outro e concentrada para dar o produto desejado (16,79 g, >100 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro pegajoso, que foi usado no passo seguinte sem purificação. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 9H) , 2,06 (br s, 4H) , 2,98 (s, 3H), 3,34-3,37 (m, 4H) , 3,42-3,46 (m, 2H) , 3,47-3,54 (m, 2H), 7,18 (br s, 1H).
Step 3: 1-(2-Amino-ethyl)-1-methyl-pyrrolidinium chloride hydrochloride salt (3_54_4)
Introduziu-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução do composto 3_54_3 (16,79 g, em bruto, 47,1 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C durante 10 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, o sólido resultante foi filtrado, lavado com diclorometano e depois dissolvido em metanol (10 mL). Adicionou-se éter (30 mL) à solução e o precipitado foi recolhido e seco para dar o produto desejado (10,1 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,06-2,11 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H) , 3,27-3,33 (m, 2H) , 3,48-3, 56 (m, 2H) , 3, 57-3, 65 (m, 4H) , 8,60 (br s, 2H) .
Utilizando o intermediário 3_54_4 e seguindo o procedimento descrito em 3.11 foi preparado o composto 3_54_5. 3.55 terc-Butil 2-{4-[2-(aminooxi)etoxi]fenil}-l-terc- butoxicarbonil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-carbamato
Passo 1: terc-Butil {2-[4-(benziloxi)fenil]-1,4,5, 6- tetrahidropirimidin-5-il}carbamato (3_55_2)
Tratou-se 4-(Benziloxi)benzaldeído 3_55_1 (1,00 g, 4,71 mmol) com terc-butil (1,3-diaminopropan-2-il)carbamato (0,94 g, 4,97 mmol) em diclorometano (47,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h, arrefecida a 02C, e tratada com N-bromosuccinimida (0,88 g, 4,94 mmol) . A suspensão foi agitada a 0°C até à temperatura ambiente de um dia para o outro, e a reacção foi interrompida com uma solução saturada de metabissulfito de sódio e uma solução de hidróxido de sódio 1 N. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_55_2 (1,05 g, 59 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,45 (s, 9H) , 3,42 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 2H) , 3,65 (dd, J = 12,9, 3,9 Hz, 2H) , 4,05- 4,09 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,30- 7,75 (m, 5H) , 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
Passo 2: terc-Butil 2-[4-(benziloxi)fenil]-5-[(terc- butoxicarbonil) amino]-5,6-dihidro-pirimidina-l(4H)-carboxilato (3_55_3)
Arrefeceu-se uma solução do composto 3_55_2 (1,05 g, 2,75 mmol) numa mistura de dioxano/metanol/tetrahidrofurano (1,0 mL/ 2,0 mL / 53,0 mL) e uma solução de carbonato de sódio saturada (50,0 mL) foi arrefecida a 0°C, e tratada com porções de dicarbonato di-terc-butílico (Boc20, 2,86 g, 13,1 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada sob vácuo para remover os solventes orgânicos, e diluiu-se com acetato de etilo.
Os extractos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para dar um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_55_3 (1,10 g, 87 % de rendimento) na foram de um sólido amarelo. 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) : δ= 1,08 (s, 9H) , 1,43 (s, 9H) , 3,37 (dd, J = 16,0, 5,9 Hz, 1H) , 3,68-3,81 (m, 3H) , 3,84- 3,3 7 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7.25- 7,45 (m, 7H).
Passo 3: terc-Butil 5-[ (terc-butoxicarbonil) amino]-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropirimidina-l (4H)-carboxilato (3_55_4)
Tratou-se uma solução do composto 3_55_3 (2,50 g, 5,19 mmol) em metanol com paládio sobre carbono (10 % húmido, 0,25 g) , e hidrogenou-se a 15 psi de hidrogénio gasoso durante 3 horas. A mistura foi filtrada, através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_55_4 (1,50 g, 74 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 3.25- 3, 39 (m, 2H) , 3, 64-3, 73 (m, 3H) , 6,73 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,00-7,04 (m, 1H) , 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 9,67 (br s, 1H). O intermediário acima 3_55_4 foi utilizado para preparar o composto 3_55_5 através das condições seguintes de acordo com o descrito anteriormente. 3.56 terc-Butil 1-(2—{4—[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-l-terc-butoxicarbonil-4,5-dihidro-lH-imidazol-5-il)metancarbamato
Utilizando as condições descritas em 3.55, mas utilizando terc-butil (2,3-diaminopropan-l-il)carbamato em vez de terc-butil (1,3-diaminopropan-2-il)carbamato, foi preparado o composto 3_56_5. 3.57 Di-terc-butil 4-{[{4-[2-(aminooxi)etoxi]fenil} (imino)metil]amino} -pirazolidina-l^ 2-dicarboxilato
Passo 1: terc-Butil[(1,3-dibromopropan-2-il) oxi] dimetilsilano (3_57_2)
Adicionou-se imidazole (19,69 g, 289 mmol) em porções a uma solução gelada de 1,3-dibromopropan-2-ol 3_57_1 (25,2 g, 115 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (TBDMSC1, 20, 92 g, 138 mmol) em N,N-dimet ilformamida (116 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. Destilação a vácuo deu origem ao composto 3_57_2 (27,6 g, 72 % de rendimento).
Passo 2: Di-terc-butil 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} pirazolidine-1,2-dicarboxilato (3_5 7_3)
Tratou-se uma solução de di-terc-butil hidrazina-1,2-dicarboxilat (BocNH-NHBoc, 1,51 g, 6,492 mmol) em N,N-dimetilformamida (32 mL) com hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,262 g, 6,446 mmol) para dar uma lama amarela. A mistura foi agitada durante 1.75 horas, tratada com o composto 3_57_2 (2,135 g, 6,428 mmol) e agitada durante mais 1,75 horas. Adicionou-se outra porção do hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,270 g, 8,484 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, adicionou-se outra porção de hidreto de (60 %, em óleo mineral, 0,103 g, 2,57 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reacção foi interrompida com metanol e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e salmoura, seco e concentrado sob vácuo para dar o composto em bruto 3_57_3 (2,1 g, 80% de rendimento) na forma de um óleo.
Passo 3: Di-terc-butil 4-hidroxipirazolidina-l, 2- dicarboxilato (3_57_4)
Arrefeceu-se uma solução do composto 3_57_3 (9,05 g, 22,48
mmol) em tetrahidrofurano (225 mL) a 0°C, seguidamente tratou-se com ácido acético glacial (3,87 mL, 67,46 mmol) seguindo-se a adição de fluoreto de tetra-n-butilamónio (TBAF, 1N em tetrahidrofurano, 47,6 mL, 47,6 mmol) . A mistura foi aquecida a 50°C durante 4,5 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca e concentrada sob vácuo para dar origem ao composto em bruto 3_57_4 (6,48 g, 100 % de rendimento), que foi utilizado sem purificação.
Passo 4:Di-terc-butil 4-[(metilsulfonil)oxi]pirazolidine-1,2-dicarboxilato (3_57_5)
Tratou-se uma solução do composto 3_57_4 (6,48 g, 22,48 mmol) em diclorometano (112 mL) a 0°C com trietilamina (TEA, 6,27 mL, 44,96 mmol) seguindo-se cloreto de metano sulfonilo (MsCl, 2,62 mL, 11,24 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. O extracto foi seco e concentrado sob vácuo para dar o composto em bruto 3_57_5 (8,24 g, 100 % de rendimento).
Passo 5: Di-terc-butil 4-azidopirazolidine-l,2- dicarboxilato (3_5 7_6)
Tratou-se uma solução do composto 3_57_5 (8,24 g, 22,48 mmol) em N, ΛΤ-dimetilf ormamida com azida de sódio (4,38 g, 67,44 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 20 horas, depois extraída com acetato de etilo (225 mL) e lavou-se com água e salmoura. O extracto foi seco e concentrado sob vácuo para dar o composto em bruto 3_57_6 (7,02 g, 100 % de rendimento).
Passo 6: Di-terc-butil 4-aminopirazolidina-l,2- dicarboxilato (3_5 7_7)
Uma solução do composto 3_57_6 (0,125 g, 0,40 mmol) e paládio sobre carvão (5 %, 0,10 g) em metanol (6 mL) foi
hidrogenada a 42 psi de hidrogénio durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada, através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o produto em bruto 3_57_7 (0,103 g, 90 % de rendimento).
Tratando o intermediário 3_1_5 com o composto acima 3_57_7 em vez de amónia como descrito em 3.1 deu origem ao produto desejado 3_57 8. 3.58 terc-Butil [(4—{[2-(aminooxi)-4-hidroxybutan-l-il]oxijfenil)(imino)-metil] carbamato
Passo 1: Acetato de 3,4-Dihidroxibutilo (3_58_2)
Foi aquecida uma mistura do composto 3_58_1 (W02005/70874, 30 g, 159,.6 mmol) em ácido acético (150 mL) e água (100 mL) a 60 °C durante 2,5 horas e concentrada até à secura para dar o composto em bruto 3_58_ _2 (25 g, >100 % de rendimento) na forma de um óleo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,78 (m, 2H) , 1,97-2,18 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,67 (dd, J=ll,3, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (tt, J=8,0, 3,7 Hz, 1H), 4,03-4,25 (m, 1H), 4,38 (m, 1H).
Passo 2: Acetato de 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-hidroxibutilo (3_58_3)
Adicionou-se pouco a pouco terc-butildimetilclorosilano (TBSC1, 24 g, 152,0 mmol) a uma solução do composto 3_58_2 (em bruto 25 g), trietilamina (32,7 g, 235,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,2 g, 9,8 mmol) em diclorometano (250 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, filtrado novamente para remover o sólido e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_58_3 (13 g, 30 % de rendimento) na forma de um óleo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,01 (s, 6H) , 0,82 (s, 9H) , 1,70 (m, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 2,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H),3,38 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) .
Passo 3: Acetato de 4-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-[(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]butil (3_58_4)
Adicionou-se trifenilfosfina (16,4 g, 62,8 mmol) a uma solução do composto 3_58_3 (13 g, 48,3 mmol) e N- hidroxiftalimida (11 g, 67,6 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) , e azodicarboxilato dietílico (14,6 mL, 72,5 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_58_4 (20 g, 99 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,02 (s, 6H) , 0,80 (s, 9H) , 2,10 (m, 5H) , 3,81 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,42 (m, 3H) , 7,78 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
Passo 4: Acetato de 3-[(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]-4-hidroxibutil acetato (3_58_5)
Adicionou-se complexo de fluoreto-piridina (HF-piridina, 5 ml) a uma solução do composto 3_58_4 (10 g,24,l mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) com arrefecimento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, e concentrada para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_58_5 (6,4 g, 91% de rendimento) na forma de um óleo amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ =1,96 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,86 (m, 2H) .
Passo 5: Acetato de 4-{4-[N-(terc-Butoxicarbonil) carbamimidoil] fenoxi} -3-[(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxijbutilo (3_58_6)
Adicionou-se azodicarboxilato di-isopropílico (5,93 mL, 29,4 mmol) a uma solução do composto 3_58_5 (5,74 g, 19,58 mmol), terc-butil-N-[(4-hidroxifenil)iminometil]-carbamato (4,64 g, 19,58 mmol) e trifenilfosfina (6,1 g, 23,49 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_58_6 (8,76 g, 78 % de rendimento) na forma de uma goma. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,54 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H) , 2,27 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,52 (m,1H), 4,70 (m, 1H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,81 (m, 6H).
Passo 6: Acetato de 3-(Aminooxi)-4-{4-(N-(terc- butoxicarbonil)carbamimidoil]fenoxi Jbutilo (3_58_7)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,13 g, 2,6 mmol) a uma solução do composto 3_58_6 (1,4 g, 2,73 mmol) em etanol anidro (15 mL) com arrefecimento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em bruto 3_58_7 (1 g, 96 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,54 (s, 9H) , 1,98 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,23 (m,2H), 5,42 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H) .
Passo 7: terc-Butil [{4-[2-(aminooxi)-4- hidroxibutoxi]fenil}(imino)metil] carbamato (3_58_8)
Adicionou-se carbonato de potássio (0,13 g, 2,6 mmol) a uma solução do composto 3_58_7 (1 g, 2,62 mmol) em metanol anidro (30 mL) com arrefecimento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada, extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_58_8 (0,18 g, 20 % de rendimento) na forma de uma goma. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,43 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H), 3,50 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H), 5,95 (s, 2H) , 7,22 (d, J=6,4 Hz, 2H) , 7,96 (d, J=6,4 Hz, 2H). 3.59 Difenilmetil-2-(aminooxi)-3-{4-[N-(terc- butoxicarbonil)-N-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etol} carbamimidoil]fenoxijpropanoato
Passo 1: Éster metílico do ácido 3-{4-[N-(2-terc-
Butoxicarbonilamino-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-2-hidroxi-propiónico
Adicionou-se trietilamina (1,295 g, 12,8 mmol) e éster terc-butílico do ácido (2-amino-etil)-carbamico (1,76 g, 11,0 mmol) a uma mistura do composto 3_45_3 (3,09 g, 10,7 mmol) em metanol anidro metanol (50 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (3,09 g, 76 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (s, 9H) , 3,18-3,27 (m, 2H) , 3,38-3,47 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 4,23 - 4,28 (m, 2H) , 4,44-4,50 (m, 1H) , 5,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,96 (br. s., 1H) , 9,36 (br s, 1H) , 9,55 (br s, 1H) .
Passo 2:Éster metílico do ácido 3-(4-{[terc-Butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-imino-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-propiónico (3_59_2)
Adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e di-terc-but ildicarbonato (Boc20, 3,519 g, 16,1 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) a uma solução do composto 3_59_1 (2,05 g, 5,37 mmol) em água (30 mL) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 4,5 horas, mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, foi seco e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (0,66 g, 26% de rendimento) na forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 3,05-3,14 (m, 2H) , 3,17-3,25 (m, 2H) , 3,64 (s,3H), 4,13- 4,19 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,8
Hz, 2H) , 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) .
Utilizando o composto 3_59_1 e seguindo o procedimento descrito em 3.45 foi preparado o composto 3_59_3. 3.60 Difenilmetil 2-(aminooxi)-3-[(6-{terc-butoxicarbonil-carbamimidoil}-piridin-3-il)oxi]propanoato
Passo 1: 5-Benziloxi-piridina-2-carbonitrilo (3_60_2)
Aqueceu-se uma mistura de 5-hidroxi-piridine-2-carbonitrilo 3_60_1 (14 g, 116 mmol) e carbonato de potássio (32,2 g, 233 mmol) em NrN~dimetilformamida (140 mL) a 60°C durante 0,5 horas. Adicionou-se brometo de benzilo (13,9 g, 116 mmol) e a mistura foi agitada a 66°C durante 1 hora, e filtrada e o filtrado foi concentrado, extraído com acetato de etilo, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico e hexanos para dar um precipitado que foi recolhido para dar 0 composto 3_60_2 (21 g, 85 % de rendimento) na forma de um sólido. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 5,27 (s, 2H), 7,33-7,50 (m, 5H) , 7,65 (dd, J=8, 8, 2,9 Hz, 1H) , 8,00 (d, J =8,6 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
Passo 2: 5-Benziloxi-piridina-2-carboxamidina (3_60_3)
Adicionou-se butilítio (1,6N em hexano, 168 mL, 269 mmol) a uma solução de hexametildisilazano (56,5 mL, 269 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C, e agitou-se a 0°C durante 1 hora para formar hexametildisilazido (LHMDS).
Adicionou-se lentamente uma solução do composto 3_60_2 (22,6 g, 107,6 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C, e a mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 1 N (300 mL) à mistura reaccional para dar um precipitado que foi recolhido para dar um precipitado que foi recolhido para dar o composto puro 3_60_3 (17 g, 70 % de rendimento) . Obteve-se a partir das águas mães uma quantidade adicional do composto em bruto 3_60_3 (10 g) foi obtido na forma de uma goma. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,32 (s, 2H), 7,32-7,52 (m, 5H) , 7,78 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H) , 8,25 (d, J =8,6 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 9,18 (s, 2H) , 9,32 (s, 2H) .
Passo 3: Éster terc-butílico do ácido amino-(5-benziloxi-piridin-2-il)-metilene]-carbamico (3_60_4)
Adicionou-se bicarbonato de sódio (7,78 g, 92,5 mmol) a uma suspensão do composto 3_60_3 (14 g, 61,67 mmol) numa mistura de dioxano (200 mL) e água (200 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butílico, e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente para dar um precipitado. O precipitado foi recolhido, dissolvido em acetato de etilo e lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado para dar o composto puro 3_60_4 (5 g, 25 % de rendimento). 0 filtrado foi concentrado para remover o dioxano, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar um sólido, que foi triturado com éter dietilico para dar o composto 3_60_4 (6,2 g, 31 % de rendimento) na forma de sólido amarelo. RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,56 (d, J = 5,1 Hz, 9H) , 7,31 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H) , 7,34-7,46 (m, 5H) , 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 9,33 (br s, 1H) .
Passo 4: Éster terc-butilico do ácido amino-(5-hidroxi-piridin-2-il)-metilene]-carbamico (3_60_5)
Uma mistura do composto 3_60_4 (5 g, 15,3 mmol) e de paládio sobre carbono (10 %, húmido, 1 g) numa mistura de metanol (80 mL) e acetato de etilo (10 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 35 psi durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada para dar o composto 3_60_5 (3,4 g, 97 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,57 (s, 9H) , 5,15 (s, 2H) , 7,51 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Passo 5: Éster etílico do ácido 3-[6-(terc- butoxicarbonilamino-imino-metil)-piridin-3-iloxi]-2-hidroxi-propiónico (3_60_6)
Adicionou-se carbonato de potássio (5,46 g, 39,6 mmol) a uma solução do composto 3_60_5 (3 g, 13,2 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e a mistura foi aquecida a 93°C durante 0,5 horas. Adicionou-se 2,3-epoxipropanoato de etilo (4,6 g, 39,6 mmol) à mistura reaccional. Após refluxo durante 48 horas, a mistura resultante foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_60_6 (2 g, 21 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,45 (m, 9H) , 4,15 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H) , 4,29-4,37(m, 2H) , 4,48 (q, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,75 (br. s., 1H) , 9,02 (br. s, 1H) .
Utilizando o álcool acima 3_60_6 e seguindo o procedimento de acordo com o descrito em 3.45 foi preparado o composto 3_60_7 . 3.61 terc-Butil (l-{4-[2-(aminooxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-fenil}-iminometil)-carbamato
passo 1: 4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi) - benzonitril° (3_61_2)
Adicionou-se 2,2-dimetil-l,3-dioxolane-4-metanol (3,66 g, 27,7 mmol) e t rifenilf osf ina (7,93 g, 30,2 mmol) a uma solução de 4-hidroxibenzonitrilo 3_61_1 (3,0 g, 25,2 mmmol) em tetrahidrofurano anidro (80 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato dietílico (5,26 g, 30,2 mmol) à solução resultante a 202C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação do tetrahidrofurano, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (5, 65 g, 96 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3, 69-3, 79 (m, 1H) , 3,99-4,18 (m, 3H) , 4,33-4,47 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) .
Passo 2: Sal cloridrato do éster metílico do ácido 4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzimidico (3_61_3)
Introduziu-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução do composto 3__61_2 (3,02 g, 12,9 mmol) em metanol anidro (80 mL) a 0°C durante 10 minutos e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a concentração, o resíduo foi agitado com éter dietílico (60 mL) durante 0,5 horas e o precipitado foi recolhido e seco para dar o produto desejado (3,26 g, 97 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,37-3,48 (m, 2H), 3,75-3,84 (m, H), 4,00 (dd, J = 10,1, 6,3 Hz, 1H) , 4,13 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H) , 7,14-7,19 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) .
Passo 3:4-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-benzamidina (3_61_4)
Adicionou-se amónia (27 mL, 7N em metanol, 0,187 mol) a uma solução do composto 3_61_3 (3,26 g, 12,5 mmol) em metanol anidro (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada até à secura para dar o produto desejado em bruto (2,92 g, >100 % de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 3,45 (br s, 2H) , 3,81 (br. s, 1H) , 3,99 (dd, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H) , 4,12 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 4,74 (br. s, 1H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,12-7,19 (m, 2H) , 7,79-7, 86 (m, 2H) , 8,90 (s, 2H) , 9, 19 (s, 2H) .
Passo 4: Éster terc-butílico do ácido { [4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-imino-metil}-carbamico (3_61_5)
Adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (8mL) e di-terc-butildicarbonato (Boc20, 6,52 g, 30 mmol) a uma solução do 3_61_4 (3,70 g, em bruto, 12,5 mmol) em metanol (30 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com salmoura, foi seco e concentrado. 0 resíduo foi lavado com uma pequena quantidade de acetato de etilo frio para dar o produto desejado (3,10 g, 80 % d rendimento) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9H), 3,41-3,48 (m, 2H) , 3,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,93 (dd, J =9,8, 6,3 Hz, 1H) , 3,99-4,11 (m, 1H) , 4,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,94 (d,J = 9,1
Hz, 2H).
Passo 5: Éster terc-butílico do ácido ({4-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propoxi]-fenil}-iminometil)-carbamico (3_61_6)
Adicionou-se imidazole (1,44 g, 21,1 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (TBDMS-C1, 1,592 g, 10,6 mmol) a uma solução do composto 3_61_5 (2,98 g, 9,60 mmol) em N,N- dimet ilf ormamida (15 mL) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a reacção foi interrompida, através da adição de gelo-água (30 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura para dar origem ao produto em bruto desejado (4,81 g, >100 % de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado pegajosos que foi utilizado sem purificação. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,05-0,14 (m, 6H), 0,87-0,92 (m, 9H) , 1,48 (s, 9H), 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,82-3,91 (m, 1H) , 3, 95-4, 04 (m, 1H) , 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,99-7,07 (m, 2H) , 7,94-8,01 (m, 2H) .
Utilizando o álcool acima 3_61_6 e seguindo o procedimento de acordo com o descrito em 3.45 foi preparado o composto 3_61_7. 3.62 terc-Butil-4-{[(4—{[(2S)—2—(aminooxi)—3— (difenilmetoxi)-3-oxopropil]oxi}-fenil)(imino)metil]amino} piperidina-l-carboxilato
Passo 1: Éster etílico do ácido (R)-3-(4-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propiónico (3_62_2)
Tratou-se uma mistura de um catalisador de Co(III) (0,26 g, 0,31 mmol, ref: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087), e de peneiros moleculares 4A (2 g) com 4-hidroxibenzonitrilo 3_62_1 (1,0 g, 8,4 mmol) e oxirano-2-carboxilato de etilo (2, 0 g, 17 mmol) seguindo-se a adição de éter terc-butil metilico (3,0 mL) sob uma corrente de azoto. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrada, através de um leito de celite. O líquido foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_62_2 (1,9 g, 96 % de rendimento) na forma de um óleo castanho. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (t, J = 1,7 Hz, 3H) , 4,03 - 4,19 (m, 2H) , 4,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,38-4,51 (m, 1H) , 5,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Passo 2: Sal cloridrato do éster metílico do ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metoxicarbonimidoil-fenoxi)-propiónico (3_62_3)
Uma mistura do composto 3_62_2 (1,1 g, 4,7 mmol) em metanol (50 mL) foi arrefecida a 0°C num vaso selado. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso anidro através da solução até a mistura estar saturada. O frasco foi selado e agitado a 0-C até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e diluída com éter dietílico para dar uma suspensão. A suspensão foi agitada durante 15 minutos e o composto 3_62_3 (1,1 g, 81 % de rendimento) na forma de um sólido branco foi recolhido após secagem sob vácuo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,66 (s, 3H), 4,24 (s, 3H) , 4,27-4,30 (m, 2H) , 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H) .
Passo 3: (R)-terc-Butil 4-(4-(2-hidroxi-3-metoxi-3- oxopropoxi)benzimidamido)piperidine-l-carboxilato (3_62_4)
Adicionou-se trietilamina (1,537 g, 15,2 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidine-l-carboxilato (2,765 g, 13,8 mmol) a uma mistura do composto 3_62_3 (4,0 g, 13,8 mmol) em metanol anidro (50 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada até à secura para dar o produto em bruto desejado (7,81 g, >100 % de rendimento) na forma de uma espuma branca, que foi utilizado sem purificação. TH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,38 (s, 9H) , 1,54-1,43 (m, 2H) , 1,82-1, 93 (m, 2H) , 2, 60-2, 90 (m, 2H) , 3, 64 (s, 3H) , 3, 90-4, 00 (m, 3H) , 4,12-4,28 (m, 2H) , 4,44-4,50 (m, 1H) , 5,98 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,8Hz, 2H) .
Passo 4: Ácido (R)-3-(4-(N-(1-(terc-
Butoxicarbonil)piperidin-4-il)carbamimidoil)fenoxi)-2-hidroxipropanoico (3_62_5)
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,552 g, 13,8 mmol) em água (20 mL) a uma solução do composto 3_62_4 (3,905 g, bruto 6,90 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. Após agitação a esta temperatura durante 90 minutos, a mistura reaccional foi neutralizada a pH 7 utilizando cloreto de hidrogénio 4N em dioxano. A mistura foi concentrada e seca para dar o produto em bruto desejado (5,20 g, > 100 % de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo 5: (R)-terc-Butil 4-(4-(3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)benzimidamido)-piperidine-l-carboxilato (3_62_6)
Adicionou-se lentamente uma solução de diazodifenilmetano (Ph2CN2, 2,00 g, 10,35 mmol) em metanol (15 mL) a uma solução do composto 3_62_5 (5,20 g, bruto, 6,90 mmol) em metanol (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,8 g, 46 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H), 1,42-1,52 (m, 2H) , 1, 87-1, 92 (m, 2H) , 2,82 (br. s, 2H) , 3, 90-4, 00 (m, 3H) , 4,30-4,42 (m, 2H) , 4, 62-4, 65 (m, 1H) , 6,48 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22-7,41 (m, 1 OH) , 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 9,10 (br. s, 1H) , 9,38 (br. s, 1H). MS: 574.14 (M+l).
Passo 6: (S)-terc-Butil 4-(4-(3-(benzidriloxi)-2-( (1,3- dioxoisoindolin -2-il)oxi) -3-oxo-propoxi)benzimidamido) piperidine-l-carboxilato (3_62_7)
Adicionou-se JV-hidroxiftalimida (0,573 g, 3,51 mmol) e trifenilfosfina (1,005 g, 3,83 mmol) a uma solução do composto 3_62_6 (1,831 g, 3,19 mmol) em tetrahidrofurano anidro (60 mL) à temperatura. Adicionou-se gota a gota uma solução de azodicarboxilato dietilico (0,667 g, 3,83 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) à solução resultante a 20°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após evaporação do tetrahidrofurano, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado (1,5 g, 65 % de rendimento) na forma de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,44-1,53 (m, 2H) , 1, 92-1, 96 (m, 2H) , 2,82 (br. s, 2H) , 3,92-4,16 (m, 3H) , 4,68 (br. s, 2H) , 5,48 (brm., 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,26-7,48 (m, 10H) , 7,75 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 7,86 (s, 4H), 9,24 (br. s, 1H), 9,40 (b. s, 1H). MS: 719,18 (M+l).
Passo 7: Éster benzidrilico do ácido 2-aminooxi-3-(4-{[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-imino-metil}-fenoxi)-propiónico (3_62—8)
Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,114 g, 2,28 mmol) a uma solução do composto 3_62_7 (1,49 g, 2,07 mmol) em etanol anidro (35 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi agitado com diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrou-se. 0 filtrado foi concentrado para dar origem ao produto em bruto desejado (1,4 g, >100 % de rendimento) como uma espuma esbranquiçada, que foi utilizada no passo seguinte sem purificação. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,44-1,53 (m, 2H) , 1, 89-1, 94 (m, 2H) , 2,85 (br. s, 2H) , 3, 92-4,02 (m, 3H) , 4,36-4,47 (m, 2H) , 4, 62-4, 66 (m, 1H) , 6,45 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26-7,45 (m, 10H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,25 (br. s, 2H) .
Seguindo o procedimento detalhado acima para 3.62 mas utilizando as aminas R-NH2 apresentadas na tabela abaixo em vez de terc-butil 4-aminopiperidine-l-carboxilato no passo 3 da síntese, foram preparados os compostos 3_63_8 a 3_7 9_8.
(continuação)
_(continuação)_
(continuação)
Seguindo o procedimento detalhado acima para 3.62 mas utilizando o enantiómero de 3_62_3 e as aminas R-NH2 apresentadas na tabela abaixo, em vez de terc-butil 4-aminopiperidine-l-carboxilato no passo 3 da síntese, foram preparados os compostos 3_80_8 a 3_82_8.
„ „„ (axninooxi) -3- 3.83 terc-Butil [{4-[3-amino-2 v oxopropoxi]fenil}(imino)-metil]carbamato
Passo 1: Metil 3-{4-[N-(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil] fenoxi} -2-[(1,3-dioxo-l,3 dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi] propanoato
Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato diisopropilico (0,39 g, 2,41 mmol) a uma mistura de metil 3 — {4 — [ 1ST— (tertbutoxicarbonil)carbamimidoil]fenoxi}-2-hidroxi-propanoato 3_45_5 (0,68 g, 2,01 mmol), N-hidroxi-ftalimida (FtaN-OH, 0,68g, 2,01 mmol) e trifenilfosfina (0,63 g, 2,41 mmol) em tetrahidrofurano. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_83_1 (1,0 g, 100 % de rendimento) na forma de uma espuma amarela. λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 3,77 (s, 3H) , 4,45 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7, 85 9s, 4H) , 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . MS (m/z, ES+): 484,17
Passo 2: terc-Butil [{4-[3-amino-2-(aminooxi)-3- oxopropoxi]fenil}(imino)metil]carbamato (3_83_2)
Dissolveu-se o composto 3_83_1 (1,0 g, 4,29 mmol) numa solução metanólica de 7-N-amónia (10 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas e filtrou-se. O filtrado foi concentrado para dar o composto 3_83_2 (0,7 g, 100 % de rendimento), que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H) , 4,20-4,50 (m, 3H) , 6,40 (br. s, 2H) , 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,85 (s, 4H), 7,92 (d, J = 8.2 Hz, 2H). MS (m/z, ES+): 339,11 3.84 terc-Butil [(4—{[1—(aminooxi)-3-hidroxipropan-2-il]oxijfenil)(imino)-metil] carbamato
Passo 1: Acetato de 3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil (3_84_2)
Adicionou-se pouco a pouco terc-butildimetilclorosilano (TBSC1, 28,2 g, 180,1 mmol) a uma mistura do composto 3_84_1 (27 g, 189,6 mmol; ref. : J. Med. Chem. 1989, 2104- 2110), trietilamina (36,9 mL, 265,4 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,38 g, 11,4 mmol) em diclorometano (250 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi dissolvido em EtOAc, filtrado novamente para remover qualquer sólido, e o filtrado foi concentrado para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 30% EtOAc em hexano para dar o composto 3_84_2 (22 g, 46 % de rendimento) na forma de um óleo. RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,07 (s, 6 H) , 0,89 (s, 9 H) , 2,08 (s, 3 H) , 2,49 (d, J=5,5 Hz, 1 H) , 3, 57 - 3, 65 (m, 1 H), 3, 65 - 3,73 (m, 1 H) , 3, 82 - 3, 93 (m, 1 H) , 4,04 - 4,21 (m, 2 H) .
Passo 2: Acetato de 2-{4-[N-(terc-butoxicarbonil) carbamimidoil] fenoxi} -3-{[terc-butil (dimetil)silil] oxi} propilo (3_84_3)
Adicionou-se trifenilfosfina (4,33 g, 16,53 mmol) a uma mistura do composto 3_84_2 (3,5 g, 14,11 mmol) e terc-butil [(4-hidroxifenil)(imino)metil]-carbamato (3,26 g, 13,78 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) , e azodicarboxilato diisopropilico (4,17 mL, 20, 67 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura durante 16 h. A mistura foi concentrada para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 30% EtOAc em hexano para dar o composto 3_84_3 (6,5 g, 99 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,09 (m, 6 H) , 0,87 (s, 9 H) , 1,55 (s, 9 H), 2,04 (s, 3 H) , 3, 75 - 3, 86 (m, 2 H) , 4,25 -4,41 (m, 2 H), 4,51 - 4,64 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7, 83 (d, J = 9, 0 Hz, 2 H) .
Passo 3: Acetato de 2-{4-[N-(terc- Butoxicarbonil) carbamimidoil] fenoxi} -3-hidroxipropilo (3_84_4) Adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (TBAF, 1N em tetrahidrofurano, 39,9 mL, 39,9 mmol) a uma solução do composto 3_84_3 (9,3 g, 19,9 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) com arrefecimento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_84_4 (3, 6 g, 51 % de rendimento) na forma de uma goma. RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,55 (s, 9 H) , 2,06 (s, 3 H) , 3,85 (dd, J = 5,1, 2,3 Hz, 2 H), 4,24 - 4,32 (m, 1H) , 4,35 - 4,45 (m, 1 H) , 4,62 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) .
Passo 4: Acetato de 2-{4-[N-(terc-Butoxicarbonil) carbamimidoil] fenoxi} -3-[(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] propil (3_84_5)
Adicionou-se a uma solução azodicarboxilato diisopropílico (3,11 mL, 15,42 mmol) a uma solução do composto 3_84_4 (3,62 g, 10,28 mmol), N-hidroxiftalimida (FtaN-OH, 2,34 g, 14,39 mmol) e trifenilfosfina (3,50 g, 13,36 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada, extraída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_84_5 (3,4 g, 66 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,54 (s, 9 H), 2,08 (s, 3 H) , 4,41 - 4,50 (m, 4 H) , 4,91 - 5,00 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7, 70 - 7, 86 (m, 6 H) .
Passo 5: Acetato de 3-(aminooxi)-2-{4-[N-(terc- butoxicarbonil)carbamimidoil]fenoxi}propil (3_84_6) Adicionou-se monohidrato de hidrazina (0,34 g, 6,84 mmol) a uma solução de 3_84_5 (3,4 g, 6,84 mmol) em etanol anidro (40 mL) com arrefecimento e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em bruto 3_84_6 (2,4 g, 96 % de rendimento) na forma de um sólido que foi utilizado sem purificação. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,55 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H) , 3,81 - 3,94 (m, 2 H) , 4,26 - 4,37 (m, 2 H) , 4,82 -4,87 (m, 1 H) , 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) .
Passo 6: terc-Butil [(4-{[1-(aminooxi)-3-hidroxipropan-2-il]oxi}fenil)(imino)metil]carbamato (3_84_7)
Adicionou-se carbonato de potássio (0,9 g, 6,53 mmol) a uma solução do composto 3_84_6 (2,4 g, 6,53 mmol) em metanol anidro (40 mL) com arrefecimento e a mistura resultante foi agitada durante 1 h, concentrada, e extraída com EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3_84_7 (1,57 g, 74 % de rendimento) na forma de uma goma, que foi utilizada sem purificação adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9 H) , 3,56 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H) , 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 1 H) , 4,90(s, 1 H) , 6,10 (s, 2 Η), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,90 (d, J = 8,4
Hz, 2 H) . 3.85 Difenilmetil 2-(aminooxi)-3-{3-hidroxi-4-[N-(terc -butoxicarbonil)-carbamimidoil]-fenoxj-propanoato
Passo 1: 2-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzonitrilo (3_85_2)
Adicionou-se 3,4-dihidro-2H-piran (DHP, 7,20 mL, 79,12 mmol) a uma mistura de 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (5,42 g, 39,56 mmol) e piridinio p-toluenosulfonato (PPTS, 170 mg, 0,68 mmol) em diclorometano seco (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_85_2 (8,9 g, 100 % de rendimento) na forma de um óleo claro.
Passo 2: 6-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzo[d]isoxazol-3- ilamina (3_85_3)
Adicionou-se pouco a pouco terc-butóxido de potássio (8,96 g, 80 mmol) a uma solução de N-hidroxi acetamida (6,00 g, 80 mmol) em N, JV-dimetilformamida (40 mL) . Após a adição estar completa, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 2-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)benzonitrilo 3_85_2 (8,90 g, 40 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 mL), lavou-se com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_85_3 (6,5 g, 6 9 % de rendimento).
Passo 3: 3-Amino-l,2-benzoxazol-6-ol (3_85_4)
Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 1N (10 mL) a uma solução de 6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- benzo[d]isoxazol-3-ilamina 3_85_3 (6,5 g, 27,77 mmol) em metanol (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_85_4 (4,10 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,20 (br. s, 2H) , 6,70 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 10,05 (br. s, 1H).
Passo 4: 3-[(3-Amino-l,2-benzoxazol-6-il)oxi]-2- hidroxipropanoato (3_85_5)
Refluxou-se uma mistura de 3_85_4 (7,31 g, 63 mmol) e carbonato de potássio (11,60 g, 84 mmol) em acetonitrilo seco (40 mL) durante 5 horas e filtrou-se. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 3_85_5 (1,43 g, 26 % de rendimento) na forma de uma goma pegajosa. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,27 (t, J = 9,5 Hz, 3H) , 3,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,20-4,40 (m, 4H, 4,59 (m, 1H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H) .
Passo 5: 3-(4-Carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)-2- hidroxipropanoato (3_85_6)
Adicionou-se 5% de paládio sobre carbono (140 mg) a uma solução desgasif içada de 3_85_5 (330 mg, 1,24 mmol) em metanol (30 mL) . A mistura foi agitada sob um balão de hidrogénio durante 2 horas e filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi concentrado para dar o composto 3_85_6 (310 mg, 93 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,23 (t, J = 8,8 Hz, 3H) , 4,20-4,30 (m, 4H) , 4,50 (m, 1H) , 6,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,20 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS (ES+): 269,10 (Calcd: 268,11)
Seguindo o mesmo procedimento que acima descrito em 3.45 mas utilizando o intermediário 3_85_6 em vez de 3_45_4 foi obtido o composto 3_85_7. 4. Formação de Oxima, reacção de acoplamento e desprotecção
Adicionou-se cetoácido 2_x (1,7 mmol) a uma solução do composto 3_x (1,7 mmol) em etanol anidro (30 mL) e clorofórmio (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em etanol ou purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 4_3 (24 % - 91% de rendimento) na forma de um sólido amarelo.
Adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,29 g, 1,41 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBT, 0,14 g, 1,41 mmol) a uma solução do composto 4_3 (0,706 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se 3-amino-azetidin-2-ona l_x (1,06 mmol) seguindo-se a adição de bicarbonato de sódio (0,23 g, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de u dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 5-10 % de metanol em diclorometano para dar o composto 4_5 (8 % - 90 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo.
Agitou-se uma solução do composto 4_5 (0,42 mmol) em 90 % de ácido fórmico (15 mL) ou ácido trifluoroacético/ diclorometano (1:1, 10 mL) a 40°C durante 40 min. Após concentração até à secura sob pressão reduzida, o resíduo foi agitado com água (20 mL) durante 20 min. Após filtração, o filtrado foi liofilizado para dar o produto em bruto que foi purificado por HPLC-prep para dar o composto 4_6 (5 % - 78 % de rendimento) na forma do seu sal de formato ou sal de TFA como um sólido incolor.
Os compostos 4_6 dos Exemplos 1-111 foram preparados de acordo com os procedimentos detalhados acima. O composto do Exemplo 38 foi preparado tratando o composto do Exemplo 24 com cloridrato de formimidato na presença de carbonato de potássio (ver condições por ex. na US 2009/0012054) . 0 composto do Exemplo 43 foi preparado tratando o composto do Exemplo 39 com cloridrato de etanimidoato na presença de carbonato de potássio (ver por ex. condições na US 2009/0012054). O composto do Exemple 46 foi preparado oxidando o composto do Exemplo 81 com o reagente de Jones (ver por ex. condições em Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, Ε. R. Η. Jones e B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39- 45). Os compostos do Exemplo 87 foram preparados oxidando ο composto do Exemplo 112 com o reagente de Jones (ver por ex. condições em Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, Ε. R. Η. Jones e B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45) seguindo-se um desprotecção padronizada e separação por HPLC . O composto do Exemplo 78 foi preparado tratando o composto do Exemplo 24 com diisopropiletilamina seguindo-se a adição de di-terc-butil [ (Z)-lH-pirazol-l-il- metililideno]biscarbamato à temperatura ambiente durante 15 horas (ver condições por ex. na WO 2009/49028 Al). O composto do Exemplo 60 foi preparado tratando o composto do Exemplo 59 com ácido fórmico como agente de formilação. O composto do Exemplo 64 com ácido fórmico como agente de formilação.
Para conveniência do leitor as estruturas dos opostos finais, assim como as utilizadas como sintões (l_x,2_x e 3_x) (BB -da expressão anglo-saxónica "Building Blocks") são disponibilizados na tabela 3, seguida dos dados analíticos para todos os exemplos.
Tabela 3. Estruturas dos compostos finais e sintões (BB) utilizados
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Dados analíticos para os Exemplos 1-112 (estruturas indicadas acima):
Exemplo 1 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3 H) , 1,40 (s, 3 H), 4,19 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ) , 6,76 (s, 1 H) , 7,21 (br s, 2 H) , 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 9,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H24N7O9S2: 558,11.
Encontrado: 558,14. HPLC: 98,63 %
Exemplo 2 Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2- (4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidina-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3,67 (m., 1 H), 4,22 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 4,41(m, 1H) , 6,45 (br. s, 1H, ) , 6,52 (m, 1H) , 6,79 (s, 1 H) , 7,22 (m, 2H) , 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 9,32 (m, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H20N7O8S2: 526, 08.
Encontrado: 526,13. HPLC: 91.43 %
Exemplo 3 Ácido (2S,3S)-3-{ [ {27,)-2 - (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)acetil]amino} -2-meti1-4-oxoazetidina-1-sulfónico aH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3,66 (dd, J= 6,0 e 2,5 Hz, 1 H) , 4,26 - 4,57 (m, 5 H) , 6,78 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,9 e 2,7 Hz, 1 H) , 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 8,95 (s, 2 H) , 9,21 - 9,49 (m, 3 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C17H20N8O7S2: 512,09.
Encontrado: 512,53. HPLC: 96, 60 %
Exemplo 4 (2 Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)-N-[(3S)-2, 2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3 H) , 1,40 (s, 3 H), 3,77 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 4,42 (d, J= 4,6 Hz, 3H) , 4,59 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 2 H) , 7,74 (dd, J= 8,7 e 2,9 Hz, 1 H) , 8,12 - 8,40 (m, 2 H) , 8,49 (d, J= 2,7 Hz, 1 H) , 9,44 (d, J = 8,2 Hz, 3 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci8H2iN807S2: 541, 09.
Encontrado: 541,23. HPLC: 88,45 %
Exemplo 5 Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)-2- (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- ({2-[(5-carbamimidoilpiridin-2-il)oxi]-etoxi} imino)acetil]ammo} -2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3.61 (dd, J= 6,0 e 2,5 Hz, 1 H) , 4,35 - 4,49 (m, 3 H) , 4,49 - 4,71 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H) , 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 8,10 (dd, J = 8,7 e 2,5 Hz, 1 H) , 8,64 (d, J = 1,9 Ηζ,Ι H) , 8,86 (s, 4 H), 9,12-9,43 (m, 2 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci7H19N807S2: 511,08.
Encontrado: 511,13. HPLC: 96,6 %
Exemplo 6 Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoilfenil)sulfanil]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (d, J = 5,8 Hz, 3 H) , 3,28 - 3,40 (m, 2 H) , 3,73 (dd, J = 6,0 e 2,5 Ηζ,Ι H) , 4,25 (t, J= 6,2 Hz, 2 H), 4,44 (dd, J= 7,8 e 2,3 Hz, 1 H), 6,78 e 8,16 (2s, 1 H) , 7,22 (br. s, 2 H) , 7,57 (m, 2 H) , 7,76 (m, 2 H) , 8,85 (br. s, 2 H) , 9,26 (s, 2 H) , 9,21 (s, 1 H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para Ci8H22N706S3 : 528,08.
Encontrado: 527,97. HPLC: 98,3 %
Exemplo 7 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[ (4-carbamimidoilfenil)sulfanil]etoxi}imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (s, 3 H) , 1,43 (s, 3 H), 3,38 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4.61 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H) , 7,5 (br. s, 2H) , 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) , 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) , 8,82 (s, 2H), 9,23 (s, 2 H), 9,46 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H24N7O7S3: 558,09.
Encontrado: 558,09. HPLC: 92,85 %
Exemplo 8 Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-thiazol-4-il)-2 - ({2-[(4-carbamimidoilfenil)amino]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3,45 (t, J = 4,8 Hz, 2 H) , 3,66 (dd, J = 6,2 e 2,3 Hz, 1 H) , 4,20 (t, J = 5,0 Hz, 2 H) , 4,45 (dd, J = 8,0 e 2,5 Hz, 1 H) , 6, 66 - 6, 86 (m, 3 H) , 7,65 (d, J= 8,9 Hz, 2 H) , 8,28 (br. s, 2 H), 8,77 (s, 2 H), 9,27 (d, J= 7,8 Hz, 1 H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C18H23N8O6S2 : 511,12.
Encontrado: 510,96. HPLC: 95,40 %
Exemplo 9 Ácido (2S,3S)-3-{[ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 3,64 (dd, J = 6,1 e 2,7 Hz, 2 H) , 4,34 (d, J= 5,3 Hz, 2 H) , 4, 36 - 4,49 (m, 3 H) , 6,78 (s, 1 H) , 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) , 8,67 (s, 2 H) , 9,13 (s, 2H) , 9,31 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C18H21N7O7S2: 512.09.
Encontrado: 512,13. HPLC: 99,00 %
Exemplo 10 (2 Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil fenoxi)etoxi]imino}-N-[(2R,3S)-2-metil-4-oxo-l-(suitooxi) azetidin-3-il]etanamida 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 4,20 - 4,44 (m, 5 H) , 4, 85 - 5, 04 (m, 1 H) , 6,79 (s,l H) , 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 3 H) , 7,80 (d, J= 8,9 Hz, 2 H) , 8,67 (s, 2 H) , 9,15 (s, 2 H), 9,34 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C18H22N7O8S2: 528,10.
Encontrado: 527,90. HPLC: 92,10%
Exemplo 11 Ácido (2R,3S)-3-{ [(2 Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3,64 (dd, J= 6,0 e 2,1 Hz, 1 H) , 4,33 (br. s, 2 H) , 4,35 - 4.47 (m, 3 H) , 6,76 (s, 1 H) , 7,15 - 7,27 (m, 4 H) , 7,80 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) , 8,65 (br. s, 2 H) , 9,12 (br. s, 2 H) , 9,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H20N7O7S2: 510,09.
Encontrado: 510,02. HPLC: 95,60 %
Exemplo 12 Ácido { [ (2S,3S)-3-{ [ (2Z}-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-il]oxi}metanesulfónico JH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 (d, J= 7,8, 1 H) , 3,96 (dd, J = 6,2 e 1,9 Hz, 1 H) , 4,25 - 4,35 (m, 2H) , 4,35 - 4.47 (m, 4 H), 6,76 (s, 1 H) , 7,11 - 7,29 (m, 4 H) , 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 9,03 (br. s, 4 H) , 9,25 (d, J= 7,8
Hz, 1 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H22N7O8S2: 540,10.
Encontrado: 540,10. HPLC: 98,51 %
Exemplo 13 (2Z)-2-(2-Amino —1,3-tiazol-4-il) -2-{ [2-(4-carbamimidoil-3-metilfenoxi)etoxi]imino} -N-[(3S)—2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3 H) , 1,41 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H) , 4,20 - 4,31 (m, 2 H), 4,40 (t, J=4,3 Hz, 2 H) , 4,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,79 (s, 1 H) , 6,89 - 7,06 (m, 1 H) , 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 8,85 (s, 2 H) , 9,ll(s, 2 H) , 9,48 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H24N7O8S2: 554,11.
Encontrado: 554,14. HPLC: 97,18 %
Exemplo 14 Ácido (2S,3S)-3-{ [(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil-3-etilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 2,36 (s, 3 H, ) 3,60 (dd, J = 6,0 e 2,5 Hz, 1 H) , 4,24 - 4,31 (m, 2 H), 4,35 - 4,40 (m, 2 H) , 4,43 (dd, J = 8,2 e 2,7 Hz, 1 H) , 6,75 (s, 1 H) , 6, 92 - 7,05 (m, 2 H) , 7,21 (s, 2 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 8,90 (br. s, 2 H) , 9,09 (br. s, 2 H) , 9,27 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H22N7O7S2: 524,10.
Encontrado: 524,06. HPLC: 96,56 %
Exemplo 15 (2Z) —2 —(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[ (2-carbamimidoilpiridin-4-il)oxi]etoxi}-imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida XH RMN (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 4,36 - 4,44 (m, 4H) , 4,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,19 (s, 2H) , 7,36 (m, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 9, 20 - 9, 40 (br. s, 2H) , 9,45 (m, J = 8,2 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para Ci8H23N808S2 : 543, 11 .
Encontrado: 543,08. HPLC: 98,52 %
Exemplo 16 (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2 — (4 — carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N-[2-oxo-l-(sulfooxi)-1-azaspiro[3,4]oct-3-il]etanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 - 1, 60 (m, 4H), 1,70 -1,90 (m, 3H) , 2,10 - 2,20 (m, 1H) , 4,30 (br. s,2H), 4,40 (br. s, 2H) , 4,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 7,80 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 8,80 (br. s, 2H) , 9,10 (br. s, 2H) , 9,48 (d, J= 8,3 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C2iH26N708S2: 568,13.
Encontrado: 568,17. HPLC: 97,04 %
Exemplo 17 Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi)-2-metilpropoxi]imino}acetil]amino}- 2-meti1-4-oxoazetidina-1-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,24 - 1,47 (d, 3H) , 3,71 (br. s, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 4,44 (br. s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,22 (br. s, 2H) , 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ) 8,96 (br. s, 1H) , 9,36 (br. s, 1H) . MS (ES +) m/ z: [M+H]+ calcd para C20H26N7O7S2: 540, 13.
Encontrado: 540,17. HPLC: 92,38 %
Exemplo 18 Ácido (2S, 3S)-3-{ [(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({ [1 — (4-carbamimidoilfenoxi)-2-metilpropan-2-il]oxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,28 - 1,46 (m, 9H) , 3,66 (dd, J = 6,1 e 2,3 Hz, 1H) , 4,10 (d, J = 1,9 Hz, 2H) , 4,44 (dd, J = 7,9 e 2,5 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,09 - 7,31 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,65 (br. s, 2H) , 8,98- 9,20 (m, 3H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C2oH26N707S2: 540, 13.
Encontrado: 540,08. HPLC: 97,8 %
Exemplo 19 Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2- (4-carbamimidoil-2-fluorofenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 4,27 - 4,52 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 7,40 - 7,54 (m,1H), 7,78 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1 H) , 8,80 (br. s, 2H) , 9,19 (br. s, 2H), 9,31 (s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H19N7O7S2: 528,08.
Encontrado: 528,06. HPLC: 97,7 %
Exemplo 20 Ácido (2S, 3S) -3-{ [(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil-2-clorofenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,35 (d, J = 5,8 Hz, 3H) , 3,66 (dd, J = 6,0 e 2,5 Hz, 1H) , 4,44 (s, 4H) , 6,76 (s, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,69 - 7,89 (m, 1H) , 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,28 (d, J = 7,4 Hz, 4H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C18H21CIN7O7S2: 546, 06. Encontrado: 546,15. HPLC: 99,0 %
Exemplo 21 Ácido (2Sr 3S)-3-{ [{2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-(4-(iV-hidroxi carbamimidoil) fenoxi] etoxi} imino)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 3,64 (m, 1H), 4,25 (m, 2H) , 4,40-4,42 (m, 3H),6,78 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,40 (br. s, 2H) , 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 8,85 (br. s, 1H) , 9,20 (br. s, 1H) 9,31 (d, J =7,6 Hz, 2H), 10,97 (s, 1H). MS (ES + ) m/z: [M+H] + calcd para C18H22N7O8S2: 528,10.
Encontrado: 528,15. HPLC: 95,6 %
Exemplo 22 (2Z)—2 — (2-Amino-1,3 -tiazol-4-il)-2-({2-[(4_ carbamimidoilpiridin-2-il)oxi]etoxi}imino)-N-[(35)-2,2-dimetil-4-oxo- 1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,23 (s, 3H), 1,40 (s, 3h) , 4,38 - 4,41 (m, 2H) , 4,50 - 4,54 (m, 2H) , 4,58 (d,J = 7^g
Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 9,30 (br. s, 1H), 9,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H). MS (ES +) m/ζι [M+H] + calcd para Ci8H23N808S2 : 543, 11.
Encontrado: 542,98. HPLC: 91,72 %
Exemplo 23 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[(2-{4 - [N- ('piperidin-4-il)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino]etanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (s, 3H), 1,39 (s, 3Η), 1,51 - 1,57 (m, 2H) , 1,82 - 1, 90 (m, 2H) , 2,52 -2, 68 (m, 2H) , 3,04 - 3,13 (m, 2H) , 3, 66 - 3,79 (m, 1H) , 4,26 - 4,32 (m, 2H) , 4,40 - 4,43 (m, 2H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (s, 2H) , 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C24H3iN808S2: 623, 17 .
Encontrado: 622,94. HPLC: 96,71 %
Exemplo 24 (2Z) -2-[ (2-{4- [N— (2-
Aminoetil)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino]-2-(2-amino-1,3- tiazol-4-il)-iV-[ (3S) -2,2-dimetil-4-oxo-l-sulfooxi) azetidin- 3- il]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6+TFA) : δ = 1,18 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 2,48 (t, J = 1,7 Hz, 2H) , 3,95 (s, 4H) , 4,29 - 4,45 (m, 2H), 4,44 - 4,58 (m, 2H) , 4,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,14 - 7,27 (m, 4H) , 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 9,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 10,27 (s, 1H). MS (ES-) mlz: [M-H]- calcd para C2iH27N808S2: 583, 14 .
Encontrado: 583,14 HPLC: 98,64 %
Exemplo 25 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-1)-2-({2-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)fenoxi]etoxiy}imino)-N- [(3S)-2,2-dimetil- 4- oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6+TFA): δ = 1,19 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H), 3,94 (s, 4H), 4,33 - 4,43 (m, 2H), 4,47 -4.56 (m, 2H), 4,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,89 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 9,69 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 10,26 (s, 1H), 12,05 - 12,49 (m, 3H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C2iH24N708S2: 566, 11:
Encontrado: 566,16 HPLC: 98,64 %
Exemplo 26 Ácido (2S e 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-Amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-carbamidinoil-fenoxi) propanoico
Epimero A ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,61 (dd, J = 5,7 e 2,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,55 (m,3H) , 4,82 (br. s., 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,11 - 7,30 (m, 4H) , 7,78 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 8,85 (br. s., 2H) , 9,08 (br. s . , 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H20N7O9S2: 554,08.
Encontrado: 554,20. HPLC: 99,59 % (RT: 11,050 min).
Epimero B ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1,.33 (d, J = 62 Hz, 3H) , 3,75 (br. s., 1H) , 4,33 - 4,58 (m, 3H), 4,85 (br. s.,lH), 6,51 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,15 - 7,29 (m, 4H) , 7,78 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 8,75 - 8,91 (m, 2H) , 9,09 (s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H20N7O9S2: 554,08.
Encontrado: 554,20. HPLC: 98,82 % (TR: 11,168 min).
Exemplo 27 Ácido (25 e 2R)-2-({[(15)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)-2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]
aminojoxi)-3-(4-carbamimidoilfenoxi)-propanoico Epimero A ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1,10 (s, 3H) 1,40 (s, 3H) ,
4,40 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,24 (br. s, 2H) , 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 8,60 (s, 2H) , 9,27 (s, 2H) , 9,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74. MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H22N7O10S2: 584,09.
Encontrado: 584,08. HPLC: 97,15 %.
Epimero B RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ= 1,24 (s, 3H) 1,420 (s, 3H) , 4.45 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,24 (br. s, 2H) , 7,80
(d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,64 (s, 2H) , 9,18 (s, 2H) , 9,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74. MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H22N7O10S2: 584, 09.
Encontrado: 584,08. HPLC: 97,08 %.
Exemplo 28 Ácido (25,35)-3-{ [(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il) —2 — ({2 — [(6-carbamimidoilpiridazin-3-yl)oxi]etoxi} imino)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,62 (dd, J = 6,3 e 2,8 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J =1,9 e 2, 6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4, 69 - 4, 85 (m, 2H) , 6,76
(s, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 9,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C16H18N9O7S2: 512,51.
Encontrado: 512,08. HPLC: 92,31 %.
Exemplo 2 9 (22)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[ (6-carbamimidoilpiridazin-3-il)oxi]-etoxi}imino)-N- [(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,24 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 4.45 - 4,52 (m, 2H) , 4,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,68- 4,84
(m, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 9,23 (br. s., 2H) , 9,46 (br. s, 1H) , 9,69 (br. s, 2H). MS (ES-) ml z: [M-H]- calcd para C17H20N9O8S2: 542,54.
Encontrado: 542,13. HPLC: 91,40%.
Exemplo 30 Ácido (25, 35)-3-( [(22)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoilpirazin-2-il)oxi]-etoxi}immo)acetil]ammo}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,64 (dd, J = 6,3 e 2,5 Hz, 1H) , 4,32 - 4,54 (m,3H), 4,60 -4,77 (m, 2H), 6,80 (s, 1H) , 8,58 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 9,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 9,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,47 (s, 2H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C16H18N9O7S2: 512,51.
Encontrado: 512,20. HPLC: 95,45 %.
Exemplo 31 Ácido (25,35)-3-{[(22)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- ({2- [(4-carbamimidoil-l,3-tiazol-2-il)oxi]etoxi} imino) acetil] amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,58 - 3,72 (m, 1H) , 4,36 - 4,55 (m, 3H) , 4, 64 -4,76 (m, 2H) , 6,79 (s, 1 H) , 8,26 (s, 1H) , 8,91 (s, 2H) , 9,14 (s, 2H) , 9,33 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci5Hi7N807S3: 517,55.
Encontrado: 517.23. HPLC: 98,78 %.
Exemplo 32 Ácido (25,35)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(2-[(4-carbamimidoiltiofen-2-il)metoxi]imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 3,68 (dd, J= 6,2 e 2,6 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J =7,9 e 2,6 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,66 (s, 2H) , 9,17 (s,2H), 9, 34 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para Ci5Hi8N706S3 : 488,54.
Encontrado: 488,00. HPLC: 95,07 %.
Exemplo 33 (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(2-[(6-carbamimidoil-5-hidroxipiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)-N-[{3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,23 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 4,34 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 4,44 (t, J= 4,1 Hz, 2H),4,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1 H) , 6,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,04 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H) , 8,84 (s, 2H) , 9,45 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H21N8O9S2: 557,55.
Encontrado: 557,08. HPLC: 94,21 %.
Exemplo 34 Ácido (25 e 2R)-2-({[(15)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il] amino}- 2-oxo etilidene] amino} oxi)-3-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)propanoico
Epimero A ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,19 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 4,30 - 4,40 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,95(m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,25 (br s, 2H) , 7,57 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,82 (s, 2H), 9,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 11,29 (s, 1H) . 19F RMN: - 74 ppm. MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H22N7O11S2: 600, 08.
Encontrado: 600,06. HPLC: 91,6 %.
Epimero B 9H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,24 (s, 3H) 1,420 (s, 3H) , 4,45 (m, 2H), 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,24 (br s, 2H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,64 (s, 2H) , 9,18 (s, 2H) , 9,40 (d, J= 6,6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74 ppm. MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H22N7O11S2: 600, 08 .
Encontrado: 600,06. HPLC: 95,4 %.
Exemplo 35 Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-amino-4-carbamimidoil fenoxi) etoxijimino} -2-(2-amino-l,3-tiazol-4- il)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 3, 52 - 3, 69 (m, 1H) , 4,25 - 4,35 (m, 2H) , 4,37 - 4,50 (m, 3H) , 6,79 (s, 1H), 6,92 - 7,12 (m, 3H) , 8,56 (s, 2H) , 8,99 (s, 2H), 9,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci8H2iN807S2: 525, 55.
Encontrado: 525,16. HPLC: 98,17 %.
Exemplo 36 Ácido (2S e 2R)-2-({[(15)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[{3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-[(6-carbamimidoilpiridin-3- il}oxi]propanoico
Epimero A RMN (400 MHz, DMSO-di) : δ =1,21 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 4,56 (m, 2H) , 4,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,76 -4, 98 (br, 1H), 6,54 (s, 1H)s, 6,81 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8 e 2,9 Hz, 2H) , 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,53 (s, J = 2,3 Hz, 1H) , 9,09 (br. s, 2H) , 9,34 (br. s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci9H22N8OioS2 : 585, 10 .
Encontrado: 585,15. HPLC: 92,9 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-dii) : δ = 1,28 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 4,35 - 4,49 (m, 1H) , 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 4,72- 4,91 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,19 (s, 2H) , 7,80 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 8,25 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 8,51 (d, J= 2,3
Hz, 1H) , 9,13 (br. s, 2H) , 9,33 (br. s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H22N8O10S2: 585, 10,
Encontrado: 585,15. HPLC: 91,5 %.
Exemplo 37 Ácido (25, 35)-3-{[(25)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[{3- (4-carbamimidoilfenoxi)propoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,27 (d, J = 8,20 Hz, 3H) , 2,01 - 2,11 (m, 2H), 3, 58 - 3, 68 (m, 1H) , 4,10 -4,17 (m, 2H) , 4,22 (t, J = 5,66 Hz, 2H) , 4,43 (dd, J = 8,20, 2,73 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,98 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,66 (br. s., 2H) , 9,07 (br. s., 2H) , 9,33 (d, J = 8,20 Hz, 1H). MS (ES+) m/z: [M+H] + calcd para C19H23N7O7S2: 525, 57.
Encontrado: 526,27. HPLC: 98,74 %
Exemplo 38 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N- [(35)-l-hidroxi-2,2- dimetil -4-oxoazetidin-3-il] —2 — ({2 — [4 — (i\7— {2-[ (iminometil) amino]etil}carbamimidoil)fenoxi]etoxi}imino)-etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 1,18 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) , 3,56 (br s, 4H) , 4,340 - 4,37 (m, 2H) , 4,50- 4,52 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,15 - 7,18 (m, 2H) , 7,71 - 7,73 (m, 2H) , 7, 96 - 7, 98 (m, 1H) , 8,ll(s, 1H) , 9,00 - 9,10 (m, 2H) , 9, 32 - 9, 53 (m, 2H) , 9,61 - 9,69 (m, 2H) . MS (ES +) m/zi [M+H]+ calcd para C22H30N9O8S2: 612,17.
Encontrado: 612,01. HPLC: 90,08 %
Exemplo 39 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N- [ (35)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-{[2-(4-{N- [(35)-pirrolidin-3-il]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]imino}etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,21 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,79 - 1, 97 (m, 1H) , 2,12 - 2,20 (m, 1H) , 2,80 -2, 97 (m, 1H), 3,00 - 3,15 (m, 3H) , 4,14 - 4,20 (m, 1H) , 4,26 - 4,30 (m, 2H), 4,38 - 4,42 (m, 2H) , 4,58 (d, J = 7,82 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 9,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H) . MS (ES+) m/z: [M-H]- calcd para C 08S2 : 609, 16 .
Encontrado: 609,00. HPLC: 91,82 %
Exemplo 40 (22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2- (4-{N- [2-dimetilamino)etil]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]imino}-N-[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,19 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,50 (s, 6H) , 3, 34 - 3, 53 (m, 2H) , 3, 68 - 3, 84 (m,2H), 4,21 - 4,37 (m, 2H), 4,37 - 4,50 (m, 2H) , 4,59 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,99 Hz, 2H) , 7,53 (br.s, 1H), 7,79 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 9,10 (s, 1H) , 9,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,57 (br. s, 2H) , 9,84 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C23H31N808S2: 611,17.
Encontrado: 611,01 HPLC: 97,87 %
Exemplo 41 (25)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4- carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N- [(35)-2,2-dimeti1-4-oxo-1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ =1,21 (s, 3H) 1,39 (s, 3H) 4,19 - 4,50 (m, 4H) 4,59 (d, J= 7,8 Hz, 1H) 6,79(s, 1H) 7,06 - 7,31 (m, 2H) 7,81 (d, J= 8,9 Hz, 2H) 8,67 (s, 2H) 9,14 (s, 2H) 9,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para Ci9H23N708S2: 542, 10 .
Encontrado: 542,01. HPLC: 92,4 %.
Exemplo 42 (4S)-4-{[{4—[2—({[(1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)etoxi]fenil}(imino)metil]amino}-N, JV-dimetil-L-prolinamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dii) : δ = 1,19 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 2,03-2,10 (m, 1H) , 2,40-2,50 (m, 1H) , 2,80-3,10(m, 2H) , 2,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H) , 4,27-4,32 (m, 2H) , 4,40-4,43 (m, 2H) , 4,44-4,53 (m, 1H) , 4,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,65-4,75 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,20- 7,39 (m, 1H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,71-8,85 (m, 1H) , 9,18 (br. s, 1H) , 9, 35-9, 47 (m, 2H) , 9,59 (br. s, 1H) , 9, 89-10, 01 (m, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C26H34N9O9S2: 680, 19.
Encontrado: 680,05. HPLC: 91,92 %
Exemplo 43 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N- [ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfooxi) az et idin-3-il]-2-{ [ 2 — (4 — {JV— [ (3S) -1-etanimidoilpirrolidin-3-il]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]-imino}etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d^) : δ = 1,19 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,25 (d, J= 5,4 Hz, 3H) , 3,49-3, 65 (m, 2H) , 3, 69-3, 83 (m, 3H) , 3, 85-3, 98 (m, 1H) , 4,28-1,30 (m, 2H) , 4,40-4,42 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 1H), 4,57 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,24-7,40 (m, 1H) , 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 9,15-9,35 (m, 2H) , 9,44 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 9, 45-9, 55 (m, 1H) , 9,61-9,70 (m, 1H) . MS (ES + ) mlz: [M+H]+ calcd para C25H34N9O8S2: 652,20.
Encontrado: 651,92. HPLC: 86,7 %
Exemplo 44 Ácido (2R e 2S)-3-{4-[N- (2-aminoetil)carbamimidoil]fenoxi]-2 — ({ [(12)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)propanoico
Epimero A ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dii) : δ = 1,26 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 3.14 - 3,21 (m, 2H) , 3,57 - 3, 62 (m, 2H) , 4,37 -4,46 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4, 95 - 4, 96 (m, 1H) , 6,51 (br. s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,23 (br. s, 2H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,87 (br. s, 3H) , 8,98 (br. s, 1H) , 9,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 9,48 (br. s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H27N8O10S2: 627,13.
Encontrado: 626,99. HPLC: 97, 08 % (TR: 8,435 min).
Epimero B ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dii) : δ = 1,22 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 3.15 - 3,22 (m, 2H) , 3,57 - 3, 62 (m, 2H) , 4,42 -4,44 (m, 2H) , 4,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4, 95 - 4, 99 (m, 1H) , 6,50
(br. s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,84 (br. s, 3H) , 8,98 (br. s, 1H) , 9,35 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 9,43-9,47 (br. s, 2H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H27N8OioS2: 627,13.
Encontado: 626,99. HPLC: 97,02 % (TR: 8,793 min).
Exemplo 45 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({[(2R e 2S)-1—(4 — carbamimidoilfenoxi)-3-hidroxipropan-2-il]oxi}imino)-N- [(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida
Epímero A ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO~d6) : δ = 1,20 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 3,59 - 3,77 (m, 2H) , 4,21 - 4,29 (m, 2H) , 4,38 -4,44 (m, 1H) , 4,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 8,66 (s, 2H) , 9,14 (s, 2H) , 9,37 (d, J= 7,6 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H24N7O9S2: 570,11.
Encontrado: 570,08. HPLC: 87,39 % (TR: 2,210 min) .
Epímero B ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,21 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 3, 65 - 3,72 (m, 2H) , 4,15 - 4,22 (m, 1H) , 4,24 -4,30 (m, 1H) , 4,38 - 4,44 (m, 1H) , 4,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,16 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 7,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 8,64 (s, 2H), 9,12 (s, 2H) , 9,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
[0779] MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C2oH24N709S2: 570,11. Encontrado: 570,08. HPLC: 92,48 % (TR: 2,317 min).
Exemplo 4 6 Ácido 3-({[(12)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-4-(4-carbamimidoilfenoxi)butanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (d, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 2H) , 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H),4,57 (dd, J = 7,6 e 3,7 Hz, 1H, ) 4,77 (br. s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,18 (dd, J = 9,0 e 3,1 Hz, 2H) , 7,23 - 7,32 (br. s, 2H) , 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 8,70 (br. s, 2H) , 9,13 (s, 2H) , 9,36 (m, 1H). MS (ES+) m/z: [M+H]+ calcd para C21H25N7O10S2: 600,11 .
Encontrado: 599,98. HPLC: 95,2 %.
Exemplo 47 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil fenoxi)etoxi] imino } -N- [ (2 5, 3S') -2-meti 1-4-oxo-1- (sulfooxi) azetidin-3-il]etanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (d, J= 6,2 Hz, 3H) , 3,90 (m, 1H) , 4,28 - 4,48 (m, 2H) , 4,40 - 4,48 (m,3H), 6,78 (s, 1H) , 7,28 - 7,32 (m, 3H) , 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,67 (s, 2H) , 9,15 (s, 2H) , 9,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/ z: [M+H]+ calcd para C18H22N7O8S2: 528,10.
Encontrado: 528,10 HPLC: 92,75 %.
Exemplo 48 Ácido (2R,35)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(4-carbamimidoilfenoxiJpropoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 3,17 - 4,25 (m, 5H), 4,44 (dd, J =2,4 e 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,11 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,68 (s, 2H) , 9,09 (s, 2H) , 9,35 (d, J = 8,2
Hz, 1H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C19H24N7O7S2: 526, 12.
Encontrado: 526,08. HPLC: 94,79 %.
Exemplo 4 9 Ácido (2S,3S)-3-{[(22)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(2-bromo-4-carbamimidoil-fenoxi)etoxiy]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,67 (dd, J = 2,7 e 5,8 Hz, 1H) , 4,36 - 4,52 (m, 5H) , 6,79 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,80 (br. s., 2H) , 9,20 (br. s, 2H) , 9,30 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci8H2oBrN707S2: 590,00; Encontrado: 589,88. HPLC: 93,93 %.
Exemplo 50 Ácido (2S, 3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2- (4-carbamimidamidofenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfdnico TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,64 (m, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,17 (s, 6H) , 9,34 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C18H22N8O7S2: 527,10.
Encontrado: 527,02. HPLC: 93,93 %.
Exemplo 51 Ácido (2S,3S)-3-{[(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3- (4-carbamimidamidofenoxi)propoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H, ) , 2.07 (m, 2H) , 3,65 (m, 1H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,23 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,16 (br. s, 6H) , 9,33 (s, 1H) , 9,36 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H24N8O7S2: 541,12.
Encontrado: 541,01. HPLC: 95,00 %.
Exemplo 52 (22)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-{[2 — (4 — carbamimidoilfenoxi)etoxi]-imino}-N-[(2S,3S)-l-hidroxi-2-metil-4-oxoazetidin-3-il]etanamida TH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 4,34 (m, 2H) , 4,40 (dd, J = 2,4 e 7,6 Hz, 2H) , 4,49 (m, 2H) , 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8,16 (s, 2H) , 8,67 (s, 2H) , 9,13 (s, 2H) , 9,33 (s, 2H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C17H20N8O7S2: 512,09.
Encontrado: 512,85. HPLC: 91,20 %.
Exemplo 53 Ácido (2S,3S)-3-{[(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(3-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-1-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 3,66 (qd, J= 2,5 e 6,0 Hz, 1H) , 4,26 - 4,36 (m,2H), 4,36 - 4,51 (m, 3H) , 6,82 (s, 1H) , 7,30 - 7,41 (m, 3H) , 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,94 (br. s, 2H) , 9,25 (br. s, 2H) , 9, 37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H21N7O7S2: 512,09.
Encontrado: 511,97. HPLC: 90,81 %.
Exemplo 54 Ácido (25,35)-3-({(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-[N- (propan-2-il)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H),4,29 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 4,39 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,68 (s, 2H) , 9,06 (br. s, 1H) , 9,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C21H26N7O7S2: 552, 13.
Encontrado: 551,90. HPLC: 94,27 %.
Exemplo 55 Ácido (25,35)-3-{[(25)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(4-carbamimidoilbenzil)oxi]imino}-acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 3.65 (dd, J = 2,5 e 6,0 Hz, 1H) , 4,45 (dd, J = 2,9 e 7,9 Hz, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,28 (br. s, 2H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,86 (s, 2H) , 9,24 (s, 1H) , 9,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C17H20N7O6S2: 482,09.
Encontrado: 481,93. HPLC: 96,47 %.
Exemplo 56 (2S, 3S) -3-{ [(2 2)-2- (2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2- (2- [ (4-carbamimidoiltiofen-2-il) metoxi]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,36 (d, 3H) , 3,61 - 3,80 (m, 3H) , 4,16 - 4,28 (m, 2H) , 4,41 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,70 (br. s, 2H) , 9,10 (br. s, 2H),9.28 (d, J = 7,6 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C17H20N7O7S3: 530,59.
Encontrado: 530,07. HPLC: 97,62 %.
Example 57 (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiiazol-4-il)-2-{ [(4- carbamimidoilbenzil) oxi ] imino }-N-[ (3 S') -2,2-dimet il-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) , 4, 60 - 4, 66 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H),7,20 (s, 2H) , 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,22 (s, 1H) , 9,07 - 9,17 (m, 2H) , 9,19 - 9,27 (m, 1H),9,59 (d, J= 7,9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H20N7O7S2: 510,08.
Encontrado: 510,16. HPLC: 99,75 %.
Exemplo 58 (22)-2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-il)-2-{[3-(4-carbamimidoil fenoxi) propoxi] imino-N- [ (35)-2,2-dimet il-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,03 - 2,13 (m, 2H) , 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,23(t, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,60 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,67 (s, 2 H) , 9,12 (s, 2H) , 9,49 (d, J= 7,9 Hz, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C20H25N7O8S2: 556, 12.
Encontrado: 556,14. HPLC: 98,10 %.
Exemplo 59 Ácido (25,35)-3-{[(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4-carbamimidoil-2-(hidroximetil) fenoxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, METANOL-d4): δ = 1,45 (d, J = 8,0 Hz , 2H) , 3,82 (dd, J = 2,7 e 6,1 Hz, 1H) , 4,39 -4,49 (m, 1H) , 4,50 - 4, 62 (m, 2H) , 4,66 - 4,81 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 2,3 e 8,7Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H23N7O8S2: 540,1.
Encontrado: 540,1. HPLC: 86, 90 %.
Exemplo 60 Ácido (25,35)-3-({(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-carbamimidoil-2-[(formiloxi)-metil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,62 (dd, J = 2,5 e 6,0 Hz, 1H) , 4,27 - 4,50 (m, 3H) , 5,23 (s, 2H), 6,75 (s, 2H) , 7,21 (s, OH), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7, 65 - 7, 93 (m, 3H) , 8,27 - 8,43 (m, 2H) , 9,11 (br. s, 1H) , 9,28 (d, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H22N7O9S2: 568,09.
Encontrado: 568,09. HPLC: 86,60 %.
Exemplo 61 Ácido (25,35)-3-{[(22)-2-(2-Amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,42 (m,2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 8,66 (s, 2H), 9,12 (s, 2H) , 9,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C18H20CIN7O7S2: 544, 05. Encontrado: 544,14. HPLC: 97,10 %.
Exemplo 62 Ácido (2S, 35)-3-{ [(22)-2-(2-[4-(2-Amino-2-iminoetil) fenoxi] etoxi} imino) -2-(2-amino- 1,3-tiazol- 4-il)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,23 - 1,46 (m, 3H) , 2,49 (br. s., 1H) , 3, 56 - 3, 75 (m, 2H) , 4, 09 - 4,27 (m,2H), 4,27 - 4,52 (m, 2H) , 6, 56 - 6, 83 (m, 1H) , 6, 86 - 7,04 (m, 2H) , 7,17 - 7,43 (m, 3H) , 8,32 - 8,53 (m, 2H) , 8,82 - 9, 10 (m, 2H) , 9,26 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H24N7O7S2: 526, 12.
Encontrado: 526,13. HPLC: 95,50 %.
Exemplo 63 Ácido (25, 35)-3-({ (25)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-[(2-formilhidrazinil)(imino)-metil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,44 (br. s., 2H) , 3,61 - 3,73 (m, 1H) , 4,30 - 4,38(m, 2H) , 4,38 - 4,48 (m, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,23 (s, 1H) , 9,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,41 (br. s, 1H) , 9,80 (br. s, 1H) , 10,73 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C19H23N3O8S2: 555, 56.
Encontrado: 555,23. HPLC: 92,05 %.
Exemplo 64 Ácido (25, 35) -3-({ (25)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-hidrazinil(imino)metil]fenoxi}etoxi)imino]acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,58 - 3,71 (m, 1H) , 4,26 - 4,36 (m, 2H) , 4,35 -4,51 (m, 3H), 5,13 - 5,31 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 7,28 (br. s, 2H) , 7,69 (d, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,72 (br. s, 1H) , 9,26 (br. s, 2H) , 10,75 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci8H2iN807S2: 525, 54.
Encontrado: 525,31. HPLC: 96,80 %.
Exemplo 65 Ácido (2S, 3S)-3-{[ (22)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoi]-1,3,4-thiadiazol-2-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (d, J = 6,25 Hz, 3H) , 3,64 (dd, J = 6,1 e 2,5 Hz, 1H) , 4,38 - 4,52 (m, 3H) , 4,81 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 9,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 9,42 (s, 2H), 9,78 (s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M+H]- calcd para C^H^NgCpSa: 518,04.
Encontrado: 518,17. HPLC: 94,0 %.
Exemplo 66 Ácido (2Sr3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}-2-carbamoi1-4-oxoazetidine-1-sulfónico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,35 (m, 4H) , 5,26 - 5,43 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 7,19 - 7,24 (m, 2H) , 7,85(m, 2H) , 8,55 - 8,82 (m, 2H) , 9, 05 - 9, 33 (m, 2H) . MS (ES +) m/z: [M-H]+ calcd para Ci8H2iN808S2: 541,09.
Encontrado: 541,23. HPLC: 91,2 %.
Exemplo 67 Ácido (2S,3S)-3-{[(22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(3-carbamimidoil-l,2-oxazol-5-il)oxi]etoxi} imino) acetil] amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (d, J= 6,2 Hz, 3H) , 3,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 4,32 - 4,51 (m, 5H) , 6,76(s, 1H) , 6,87 (s, 1H), 7,23 (s, 3H) , 8,32 (s, 2H) , 9,31 (d, J= 8,2
Hz, 1H) . MS (ES +) m/z : [M+H]+ calcd para Ci5Hi8N808S2: 503, 06.
Encontrado: 503,20. HPLC: 91,9 %.
Exemplo 68 Ácido (2S,3S)-3-{ [ (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4 - (iV-met ilcarbamimidoil) -f enoxi ] etoxi } imino) acetil ] amino} -2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 3,61 - 3,67 (m, 1H) , 4,29 - 4,35 (m,2H), 4,38 - 4,42 (m, 2H) , 4,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,20 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (s, 2H) , 7,72 (d, J= 8, 9Hz, 2H), 8,41 - 8,47 (m, 1H), 9,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C19H22N7O7S2: 524,55.
Encontrado: 524,25. HPLC: 97,51 %.
Exemplo 69 Ácido (2S,3S)-3-({ (2Z) -2 - (2-Amino-l, 3-tiazol-4-il)-2-[ (2-{4-[N- (2-hidroxietil)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (d, J= 6,2 Hz, 3H) , 3, 42 - 3,48 (m, 2H) , 3,56 - 3,71 (m, 2H) , 4,22 - 4,36 (m, 3H) , 4,36 - 4,51 (m, 4H) , 6,74 (s, 1H) , 7,11 - 7,26 (m, 4H) , 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 9,27 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H24N7O8S2: 554,58.
Encontrado: 554,26. HPLC: 97,00 %.
Exemplo 70 Ácido (25,35)-3-{ [(2Z)-2-(2-Amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{[2-(4-{N- [2-(formiloxi)etil]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]imino} acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,40 - 3,42 (m, 2H) , 3,58 - 3,71 (m, 2H) , 4,26 -4,36 (m, 4H) , 4,36 - 4,44 (m, 3H) , 6,74 (s, 1H) , 7,15 - 7,24 (m, 4H) , 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 9,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C21H24N7O9S2: 582,59.
Encontrado: 582,27. HPLC: 91,79 %.
Exemplo 71 Ácido (25,35)-3-{[(22)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(3-carbamimidoil-l-metil-lH-pirazol-5-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (d, J = 5,8 Hz, 3H) , 3, 65 - 3, 68 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 4,30 - 4,37 (m,2H), 4,41 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 8,36 (br. s., 1H) , 9,34 (d, J= 8,0 Hz , 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H] + calcd para C16H21N9O76S2: 516,10.
Encontrado: 516,.10. HPLC: 96,30 %.
Exemplo 72 Ácido (2 S', 3 S) - 3-{ [(22)-2 - (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoil-l-metil-lH-pirazol-3-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,53 - 3,72 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4,34 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 4,38 - 4,51 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,21 (br. s., 2H) , 8,17 (s, 1H) , 9,27 (d, J = 8,0 Hz , 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para Ci6H2iN907S2: 514,10,
Encontrado: 514,16. HPLC: 97,70 %.
Exemplo 73 77- [{4— [2— ({ [ (1Z) -1 - (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3 S) -2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]aminooxi)etoxi]fenil}(imino)-metil]glicina XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) , 2.31 (dt, J = 1,9 e 3,6 Hz, 1H) , 2,61 - 2,68 (m,2H), 4,24 - 4.31 (m, 2H), 4,35 - 4,41 (m, 2H) , 6,58 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,19 (s, 2H) , 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,42 (br. s., 1H), 9,43 (d, J= 8,2 Hz, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C2iH24N7OioS2 : 598,59,
Encontrado: 598,12. HPLC: 84,19 %.
Exemplo 74 (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(2-carbamimidoil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)oxi]etoxi}imino}-N- [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 4,38 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,54 (q, J= 4,4 Hz, 2H) , 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 8,17 (s, 1H) , 9,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H] + calcd para C17H22N8O8S3: 563, 07.
Encontrado: 563,09. HPLC: 98,60 %.
Exemplo 75 2-({[(12)-1-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S) -2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene ] amino}oxi)-3-(4-carbamimidoilfenoxi)propanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,15 (s, 3H) , l,34(s, 3H) , 4,33 - 4,47 (m, 1H) , 4,56 - 4, 66 (m, 2H) , 4,80 -4,91 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 2H) , 7,74 - 7, 90 (m, 2H) , 8,74 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H23N8O9S2: 583, 10.
Encontrado: 582,90. HPLC: 75,70 %.
Exemplo 7 6 (22)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[(2-{4-[N- (piridin-2-ilmetil) carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino]etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) , 4,29 (br. s., 2H) , 4,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 7,11 - 7,25 (m, 4H) , 7,36 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,71- 7,92 (m, 3H) , 8,38 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 9, 45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C25H27N8O8S2: 631, 66.
Encontrado: 631,06. HPLC: 95,66 %.
Exemplo 77 Ácido { [ (25, 3S'} — 3 — { [ (2Z) -2- [ (2-{ 4- [N- (2-Aminoetil) carbamimidoil] fenoxi} etoxi) imino]-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)acetil]amino-2-metil-4-oxoazetidin-l-il]oxi} metanesulfónico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (d, J = 5,8 Hz, 3H) , 3,17 - 3,31 (m, 2H) , 3, 64 - 3,76 (m, 2H) , 3, 96 -4,06 (m, 1H) , 4,33 - 4,53 (m, 6 H) , 4,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,26 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,82 -7,92 (m, 2H) , 8,00 (br. s, 2H) , 9,08 (br. s, 1H) , 9,46 -9, 64 (m, 3H) . MS (ES-) m/z: [ M—14]— calcd para C21H27N8O8S2: 583, 14.
Encontrado: 582,75. HPLC: 87,53 %.
Exemplo 7 8 (2 Z) -2- (2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ (2 — { 4 — [ TV— (2 — carbamimidamidoetil) carbamimidoil]fenoxi} etoxi)imino]-N-[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,19 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 3,35 - 3,41 (m, 2H) , 3, 47 - 3, 53 (m, 4H) , 4,25 -4,35 (m, 2H) , 4,36 - 4,46 (m, 2H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,25 (br. s, 2H) , 7,71 - 7.77 (m, 3H) , 8,96 (s, 1H) , 9,41 (br. s, 1H) , 9,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,57 (t, J = 5,0 Hz, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C22H31N10O8S2: 627,18.
Encontrado: 626,92. HPLC: 91,16 %.
Exemplo 7 9
Cloreto de 1-(2-{[4-[2-([(1Z)-1-(2-amino-l,3 -tiazol-4-il)_ 2-{[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3- il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)etoxi]fenil}(imino)-metil]amino}etil)-1-metilpirrolidinio ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,17 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 2,13 (br. s, 4H) , 3, 49 - 3, 56 (m, 2H) , 3, 59 - 3, 63 (m, 2H) , 3,67 - 3,71 (m, 2H) , 3, 87 - 3, 89 (m, 2H) , 4,31 - 4,33 (m, 2H) , 4,41 - 4,43 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,26 (br.s, 2H) , 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 9,14 (br. s, 1H) , 9,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 9, 60- 9, 63 (m, 2H) . MS (ES +) m/z: M+ calcd para C26H37N8O8S2: 653,22. Encontrado: 653,05. HPLC: 96,65 %.
Exemplo 80 (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N- [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[(2-{4-[imino(piperazin-1-il)metil]fenoxi}etoxi)imino]etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,16 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,26 (br. s., 2H) , 3,59 (br. s., 2H) , 3,88 (br. s.,2H), 4,30 (br. s., 2H), 4,42 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,19 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,26 - 7,33 (m, 1H) , 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 9,09 (br. s., 2H) , 9,32 (br. s., 1H) , 9,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 9, 64 (s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C23H29N8O8S2: 609, 15.
Encontrado: 609,13. HPLC: 89,11 %.
Exemplo 81 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({ [1-(4- carbamimidoilfenoxi)-4-hidroxibutan-2-il]oxi} imino)-N- [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamide
Epimero A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,27 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,84 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 4,21(m, 2H) , 4,55
(m, 1H), 4,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,14 (, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H) , 7,79 (d, J= 8,8 Hz,2H), 8,46 (br. s, 4H) , 9,42 (d, J= 7,2 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C21H27N7O9S2: 584,13.
Encontrado: 584,01. HPLC: 95,20%.
Epimero B λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,23 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 4,22(m, 2H) , 4,55
(m, 1H) , 4,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,14 (, J = 8,8 Hz, 2H), 7,221 (s, 2H) , 7,79 (d, J= 8,8 Hz,2H), 8,49 (br. s, 4H), 9,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C21H27N7O9S2: 584,13.
Encontrado: 584,01. HPLC: 92,70 %.
Exemplo 82 (2 Z)-2-{[2-({6-[N-(2-Aminoetil)carbarnimidoil]piridin-3-il}oxi)etoxi]imino}-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2, 2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 3,15 (dd, J = 4,1 e 10,4 Hz, 2H) , 3,69 (dd, j= 5,9 e 12,1 Hz, 2H) , 4,41- 4,45 (m, 4H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H) , 7,20 - 7,26 (m, 2H) , 7,76 - 7, 86 (m, 4H) , 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,51 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 9,25 (br. s, 1H) , 9,43 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 9,72 (br. s, 1 H) , 9,80 (s, 1H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd. para C20H28N9O8S2: 586, 15.
Encontrado: 586,14. HPLC: 94,78 %.
Exemplo 83 (2Z)-2 - [ (2 —{4 —[N- (3-Aminopropyl)carbamimidoil]fenoxi} etoxi)imino]-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il) -N-[(3S)-2, 2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,20 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,81 - 1,98 (m, 2H) , 2,80 - 3, 00 (m, 2H) , 3,41 -3,48 (m, 2H), 4,24 - 4,36 (m, 2H) , 4,37 - 4,47 (m, 2H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,18 (d, J =8,9
Hz, 2H), 7,27 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,76 - 7,89 (m, 2H), 8,92 (br. s., 1H) , 9,37 (br. s., 1H) , 9,46 (d, J =7,8 Hz, 1H), 9,59 (br. s., 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C22H3iN808S2: 599, 17.
Encontrado: 599,23. HPLC: 90,78 %.
Exemplo 84 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ (2 —{4 —[N-(1,3-diaminopropan-2-il)carbamimid-oil]fenoxi}etoxi)imino]-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,17 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 3,10 - 3,32 (m, 4H) , 3,57 - 3, 64 (m, 4H) , 4,25 -4,37 (m, 2H) , 4,37 - 4,47 (m, 2H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,22 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,23 - 7,33 (m, 1H),7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,09 (br. s, 2H) , 9,03 (br. s, 1H) , 9,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 9,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,76 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H30N9O8S2: 612,17.
Encontrado: 612,20. HPLC: 90,51 %.
Exemplo 85 (2Z)-2-{ [2-(4-{N- [ (2R)-1-Amino-3-hidroxipropan-2-il]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]imino}-2-(2-amino-1,3-tiazolil)-N- [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin- 3—i1]etanamida TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,22 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,40(m, 2H) , 4,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,22 (s, 2H), 7,79 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 8,00 (br.s., 3H) , 9,00 (s, 1H) , 9,3 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 9,50 (m, 2H) . MS (ES-) m/zi [Μ—H]— calcd para C22H29N8O9S2: 613,15.
Encontrado: 613,10. HPLC: 92,70 %.
Exemplo 86 (2Z)—2—({2—[4—(5-Amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2- il)fenoxi]etoxi}imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3S)- 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=1,16 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 3,50-3,57 (m, 2H) , 3,72-3,79 (m, 2H) , 3, 98-4, 04 (m, 1H) , 4,28-4,32 (m, 2H), 4,41-4,45 (m, 2H) , 4,57 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,22-7,44(m, 1H) , 7,70 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 8,22-8,42 (br. m, 3H) , 9,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 10,00 (br. s, 2H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H27N8O8S2: 595, 14.
Encontrado: 595,09. HPLC: 93,67 %.
Exemplo 87 Ácido 3-({ [ (1Z) -1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-2-(4-carbamimidoilfenoxi)propanoico
Epimero A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H), 7,05 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,2 (s, 2H) , 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,9 (s, 2H), 9,1 (s, 2H) , 9,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ES + ) m/ z: [M+H]+ calcd para C20H23N7O10S2: 584, 09.
Encontrado: 584,13. HPLC: 87,90 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,20 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 4,37 - 4,52 (m, 2H) , 4,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,90- 5,09 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,22 (s, 2H) , 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 8,87 (s, 2H) , 9,08 (s, 2H) , 9,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C20H23N7O10S2: 584,09.
Encontrado: 584,13.
[0912] HPLC: 91,10 %.
Exemplo 88 Ácido (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene] amino}oxi) -3- (4-{iV- [ (3R) -piperidin-3- il]carbamimidoil}fenoxi)propanoico 2Η RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,24 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) , 1, 64 - 1,76 (m, 2H) , 1, 90 - 2,04 (m, 2H) , 2,84 -2, 98 (m, 2H) , 3,06 - 3,16 (m, 1H) , 3,86 (br. s, 1H) , 4,19 (d, J=10, 55 Hz, 1H), 4,35 - 4,46 (m, 1H) , 4, 69 - 4,77 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H), 7,08 (d, J= 8,99 Hz, 2H) , 7,19 (br. s, 2H) , 7,61 (d, J= 8,60 Hz, 2H) , 8,17 (s, 2H) , 8,97 (br. s, 1H) , 9,24 - 9,82(m, 3H), 10,59 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C25H32N8O10S2: 668, 17 . Encontrado: 667,05. HPLC: 98,6 %
Exemplo 89 Ácido (2R)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3R)-piperidin-3- il]carbamimidoil}fenoxi)propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H), 1,69 (br. s, 2H) , 1,7 - 1,83 (m, 2H) , 1,83 - 2,00 (m, 2H), 2,74 - 2,88 (m, 2H) , 2,87 - 3, 03 (m, 2H) , 3,81 - 3,95 (m, 2H) , 3, 95 - 4, 08 (m, 1H) 4,18 - 4,36 (m, 1H), 4,67 (d, J= 8,59 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 7,09 (d, J= 8,98 Hz, 2H) , 7,16 (br. s, 1H) , 7,71 (d, J=8,98 Hz, 2H) , 8,14 (s,1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C25H32N8O10S17: 668, 17. Encontrado: 667,05. HPLC: 98,0 %
Exemplo 90 Ácido {[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (4-carbamimidoilbenzil)oxi]-imino}acetil]amino}-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-l-il]oxi}metanesulfónico
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 4,22 - 4,32 (m, 3H) , 4,37 - 4,43 (m, 3H) , 4,54 (d,J = 7,6 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,66 (br. s, 2H) , 9,13 (br. s, 2H) , 9,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C20H26N7O8S2: 556, 13.
Encontrado: 556,06. HPLC: 98,76 %.
Example 91 (22)-2-[(2 —{4 —[5-(Aminometil)-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il] fenoxi}etoxi) imino] -2- (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-JV-[ (3 S) - 2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,16 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,44 (br. s, 2H) , 3,87(dd, J = 7,2 e 11,5 Hz, 1H) , 4,13 (t, J= 11,7 Hz, 1H) , 4,29 - 4,36 (m, 2H), 4,39 - 4,45 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,26 (d, <J = 8,9 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 9,3
Hz, 2H), 8,03 (br. s, 2H) , 9,43 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 10,37 (br.s, 1H), 10,55 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H27N8O8S2: 595, 14.
Encontrado: 595,22. HPLC: 93,28 %.
Exemplo 92 Ácido (3S) -3- ({(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[(2—{4— [N- (pyrazolidin-4-il)carbamimidoil]fenoxi} etoxi)imino]acetil}amino)-2,2-dimetil-4-oxoazetidine-1-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,17 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) , 3,00-3, 80 (4H, mascarado por H20) , 4,26-4,48 (m, 5H) , 4,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 9,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 9, 34 - 9, 45 (m, 3H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C22H29N9OSS2: 610,16.
Encontrado: 610,19. HPLC: 90,14 %.
Exemplo 93 Ácido (25)—2—({ [ (1Z)—1—(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S)- 2,2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamimidoil}-fenoxi)propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,08 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) , 2,08 - 2,36 (m, 2H) , 3,17 - 3,62 (m, 4H) , 4,35 -4,48 (m, 3H) , 4,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 4, 88 - 5, 04 (m, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,20 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,35 (br. s, 1H) , 7,76 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 8,82 - 9,10 (m, 1H) , 9,15 (br. s, 1H) , 9,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,57 (br. s, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd. para C24H30N8O10S2: 653, 15.
Encontrado: 652,99. HPLC: 94,26 %.
Example 94 Ácido (2S)-3-{4-[N- (2-amino-2-metilpropil) carbamimidoil] fenoxi}-2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi) azetidin-3-il]amino}-2- oxoetilidene] amino }oxi)propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,09 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,37 (s, 3H) , 3,58 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 4,37-4,42(m, 1H) , 4,44-4,50 (m, 1H), 4,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,95-5,01 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,39 (br. s, 1H) , 7,85 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 8,00 (br. s, 2H) , 9,09 (br. s, 1H) , 9,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,55 (br. s, 1H) , 9,61 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C24H31N8O10S2: 655, 16. Encontrado: 654,93. HPLC: 94,85 %.
Exemplo 95 Ácido (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-Amino-l,3 -tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene] amino}oxi) - 3- (4-{iV-[2-(metilamino)etil]carbamimidoil}fenoxi)propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) , 2,35 (s, 1H) , 3, 65-3,75 (m, 3H) , 3, 60-3, 80 (m,2H), 4,30 - 4,50 (m, 2H) , 4,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 4, 95-5, 00 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,27 (br. s,2H), 7.80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,45 (br. s, 2H) , 9,05 (br. s, 1H), 9,40-9,60 (m, 3H). MS (E5 +) m/z: [M+H]+ calcd para C23H31N9O10S2: 643, 16.
Encontrado: 643,02. HPLC: 95,18 %.
Exemplo 96 Ácido (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-suitoazetidin-3-il]amino} - 2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamimidoil}fenoxi)propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,24 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,17 (m, 1H) , 2,23 - 2,34 (m, 1H) , 3,19 - 3,27 (m,2H), 3,54 (d, J= 1,6 Hz, 2H) , 4,05 (d, J= 11,6 Hz, 1H) , 4,20 - 4,29 (m, 1H) , 4,48 (br. s, 1H) , 4,66 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 4,71 (dd, J= 2,0 e 8.6 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,19 (br. s, 2H) , 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 10,51 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C24H3oN8OioS2 : 653, 15.
Encontrado: 653,02. HPLC: 97,20 %.
Exemplo 97 Ácido (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N-(piperidin-3- il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,08 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,53 - 2,11 (m, 4H), 2,77 - 3,54 (m, 4H), 3,94 (br.s, 1H), 4,41 - 4,57 (m, 2H) , 4,62 (dd, J= 1,5 e 7,8 Hz, 1H) , 5,08 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 6, 93 - 7,26 (m, 3H) , 7,71 (br. s, 2H) , 8,02 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 8,56 (br. s, 1H), 8,84 (br. s, 1H) , 9,13 (br. s, 1 H) , 9, 33 - 9, 57 (m, 2H) , 9,57 - 9,76 (m, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C25H31N8O10S2: 667,16.
Encontrado: 667,02. HPLC: 96,60 %.
Exemplo 98 Ácido (25)-2-({[(12)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(35) - 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} - 2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(pirrolidin-2-ilmetil)carbamimidoil]fenoxi}propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,24 (d, 3H), 1,43 (s, 3H) , 1,52 - 1, 67 (m, 1H) , 1,77 - 1, 98 (m, 2H) , 2,05 -2,17 (m, 1H) , 3, 08 - 3,25 (m, 2H) , 3, 46 - 3, 76 (m, 2H) , 3,77 - 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 1H) , 4,26 - 4,39 (m, 1H) , 4, 64 - 4,75 (m, 2H) , 6, 82 - 6, 87 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (br. s, 2H), 7,26 - 7,26 (m, 1H), 7,72- 7,80 (m, 2H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C 25H31N8O10 S2: 667, 16 .
Encontrado: 667,02. HPLC: 89,04 %.
Exemplo 99 Ácido (25) -2 - ({[(12)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(35) - 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N- (piperidin-2-ilmetil)carbamimidoil]fenoxi[propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,08 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) , 1.36- 1, 62 (m, 3H) , 1,62-1,81 (m, 2H) , 1, 90-2, 00 (m, 1H) , 2,85-3, 00 (m, 1H) , 3, 30-3, 42 (m, 2H) , 3,42-3,61 (m, 2H) , 4,38-4,49 (m, 2H) , 4,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 4, 96-5, 00 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,21-7,40 (br. s, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,40-8, 60 (br. s, 2H) , 9,05 (br. s, 1H) , 9,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,56 (br. s, 2H) . MS (ES +) m/z: [M+H]+ calcd para C26H33N8O10S2 : 681,18.
Encontrado: 681,05. HPLC: 96,45 %.
Exemplo 100 Ácido (25)—3—{4—[N- (trans-2-minociclopropil) carbamimidoil] fenoxi}-2-({ [ (15)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3 5)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)propanoico
Anti Epimero A λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1.37- 1,42 (m, 2H) , 2, 90-3, 07 (m, 1H) , 3, 08-3,17(m, 1H) , 4,35-4,42 (m, 1H) , 4,42-4,49 (m, 1H) , 4,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4, 96-5, 00 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,19 (d, J= 8, 9Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,29 (br. s, 3H) , 9,04 (br. s, 1H) , 9,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,67 (br. s, 1H) , 9,78 (br. s, 1H) . MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C23H27N8O10S2: 639, 13.
Encontrado: 639,08. HPLC: 96.02 %.
Anti Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37-1,43 (m, 2H) , 2, 90-3, 07 (m, 1H) , 3, 08-3,17(m, 1H) , 4,43-4,48 (m, 2H), 4,58 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,97-5,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,31 (br. s, 3H) , 9,05 (br. s, 1H) , 9,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,68 (br. s, 1H) , 9,79 (br. s, 1H) . MS (ES+) m/z: [M+H]+ calcd para C23H27N8O10S2: 639, 13.
Encontrado: 639,01. HPLC: 93,77 %.
Exemplo 101 Ácido (25)-2-(( [ (1Z) —1—(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(35)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino} -2- oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(35)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamimidoil}fenoxi)propanoico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 2,16 - 2,33 (m, 1H) , 2,65 (br. s, 1H) , 2,90 (br. s,3H), 3,39 (br. s, 6H) , 3,75 (br. s, 1H) , 4,30 - 4,54 (m, 3H) , 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,96 (t, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,23 (br. s, 2H) , 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,12 (br. s, 1H) , 9,38 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 9,55 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C25H32N8O10S2: 667, 17. Encontrada: 666,99. HPLC: 97,10 %.
Exemplo 102 Ácido (25)-2-(([(15)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-[W-(l,3-diaminopropan-2-il)carbamimidoil]fenoxiJpropanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,04 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) , 2,29 - 2,36 (m, 1H) , 2,64 - 2,71 (m, 1H) , 3, 08 -3,29 (m, 4H) , 4,22 - 4,3 (m, 1H) , 4,35 - 4,54 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4, 93 - 5, 02 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,81 (s,
1H) , 7,24 (d, J= 7,8 Hz, 2H) , 7,28 (br. s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,01 (br. s, 2H) , 8,86 - 9,10 (m, 1H) , 9,32 (d, J =9,7 Hz, 1H), 9,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 9,71 - 9,82 (m, 1H). MS (ES + ) m/z: [M+H]+ calcd para C23H32N9O10S2: 658, 17.
Encontrado: 657,94. HPLC: 81,08 %.
Exemplo 103 Ácido (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[W-(l,3-diaminopropan-2-il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3H), 1,39 (s, 3 H), 2,25 - 2,39 (m, 3H) , 2, 64 - 2,73 (m, 2H) , 3,56 -3,79 (m, 2H) , 4,47 (br. s, 3H) , 4,59 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 4,98 (br. s, 1H) , 6,58 (br. s, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,28 (br. s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,97 (br. s, 2H) , 8,20 (br. s, 1H) , 8,93 - 9,18 (m, 1H) , 9,42 (br. s, 1H) , 9,69 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C23H30N9O10S2: 656, 16.
Encontrado: 656,06. HPLC: 83,70 %.
Exemplo 104 Ácido (2S) -2 - ({ [ (1Z) -1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3,S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2- oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N-(lH-imidazol-2-ilmetil)carbamimidoil]fenoxi} propanoico ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,28 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 4,39 - 4,42 (m, 2H) , 4,49 - 4,55 (m, 4H) , 6,58 (s,lH), 6,81 (s, 1H) , 7,05 (s, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,18 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C24H26N9O10S2: 664,12.
Encontrado: 663,95. HPLC: 92,00 %.
Exemplo 105 Ácido (2R)-2 - ({ [(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[ (35)- 2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N- (lH-imidazol-2-ilmetil)carbamimidoil]fenoxi}propanoico TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 4,18 (m, 1H) , 4,45 - 4, 65 (m, 5H) , 6,62 (br. s,lH), 6,85 (s, 1H) , 7,05 (br. s, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 7,22 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,18 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C24H26N9O10S2: 664, 12.
Encontrado: 664,01. HPLC: 80,60 %.
Exemplo 106 Ácido (28)-3- {4-[N- (4-aminopirrolidin-3- il)carbamimidoil]fenoxi}-2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxo-etilidene]amino}oxi)propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) , 3, 65 - 3, 83 (m, 1H) , 4, 08 - 4,22 (m, 1H) , 4,38 - 4,68 (m, 4H) , 5,01 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,19 - 7,3 (m, 3H) , 7,80 (m, 2H) , 8,40 (m, 1H) , 9, 38 - 9, 48 (m, 1H) , 9,60 (m, 1H) , 9,70 (m, 1H) . MS (ES-) m/ z: [M-H]- calcd para C24H30N9O10S2: 668, 16.
Encontrado: 668,05. HPLC: 92,04 %.
Exemplo 107 Ácido (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N- (azetidin-3- il)carbamimidoil]fenoxiJpropanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,06 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) , 4,14 - 4,33 (m, 4H) , 4,35 - 4,51 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4, 63 - 4,80 (m, 1H) , 4,97 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) ,
7,20 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,25 (br. s, 2H) , 7,76 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 8,85 - 9, 03 (br. s, 2H) , 9,02 (s, 1H) , 9,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,61 (br. s, 1H) , 10,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H) . MS (ES —) m/ζι [Μ— H]— calcd para C23H27N8O10S2: 639,13.
Encontrado: 638,92. HPLC: 95,07 %.
Exemplo 108 Ácido (2S)-2-({[(12)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} - 2-oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N-(piperidin-4- il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,27 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) , 1,71 (br. s, 2H), 1,98 (br. s, 2H), 2,78 (br. s, 2H) , 3,23 (br. s, 2H) , 3,83 (br. s, 1H) , 4,43 (m, 2H) , 4,65 - 4,75 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 7,15 (br. s, 2H) , 7,20 (d, J= 8,7
Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd para C 25H31N8O10 S2: 667,16 .
Encontrado: 666,93. HPLC: 95,80 %.
Exemplo 109 Ácido (2S)~2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(35)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(suitooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N- (azetidin-3- il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (s, 3H), 1,36 (s, 4H), 2,68 (t, J= 4,6 Hz, 4H) , 3,27 (d, J= 11,7 Hz,4H), 3,77 - 4,00 (m, 3H) , 4,15 (t, J = 11,7 Hz, 3H) , 4,31 - 4,81 (m, 8H) , 4,99 (br. s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 7,27 (d, J= 8,6 Hz, 5H) , 7,92 (d, J= 8,9 Hz, 3H) , 8,63 (br. s, 2H) , 9,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,37 (br. s, 1H), 10,62 (br. s, 1H). MS (ES-) m/z : [M-H]- calcd para C24H30N30O10S2: 653, 15. Encontrado: 652,96. HPLC: 91,44 %.
Exemplo 110 Ácido (25)-2-(([(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [(35)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N- [2-(pirimidin-2-ilamino)etil]carbamimidoil}fenoxi)propanoico ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,09 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 3,30 - 3, 60 (m, 4H) , 4,59 - 4,35 (m, 2H) , 4,95 (d, J = 11,2
Hz, 1H), 4,96 (br. s, 1H) , 6,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , ) , 7,36 (br. s, 2H) , 7,68 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 8,28 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 8,91 (br. s, 2H) , 9,32 (br. s, 1H) , 9,42 (d, J= 11,2 Hz, 1H) , 9,60 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C26H30N10O10S2: 706,72. Encontrado: 705,14. HPLC: 96,03 %
Exemplo 111 Ácido (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3,S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[2-(pirimidin-2-ilamino)etil]carbamimidoil}fenoxi)propanoico 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,39 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,57 - 3,51 (m, 4H) , 4,45 - 4,43 (m, 2H) , 4,60 (d,J = 7,6 Hz, 1H) , 5, 00 - 4, 97 (m, 1H) , 6,64 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,18 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,40 (br. s, 2H) , 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,30 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 8,95 (br. s, 2H) , 9,35 (br. s, 1H) , 9,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 9, 62 (br. s, 1H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C26H30N10O10S2: 706,72. Encontrado: 705, 14 . HPLC: 79,11 %
Exemplo 112 terc-Butil { [4 — ({1— [ ({ (1Z)—2—{ [ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxo-l-[2-(tritilamino)- 1.3- tiazol-4-il]etilidene}amino)oxi]-3-hidroxipropan-2-il}oxi)fenil](imino)metil}carbamato XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,16 (s, 1,5H), 1,17 (s, 1,5H), 1,27 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 3,6 - 3,7 (m, 2H) , 4,2 -4,3 (m, 2H), 4,5 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,7 (br. s., 1H) , 5,0 (br. s., 1H), 6,7 (s, 1H), 7,1 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,2 - 7,4 (m, 16H) , 7, 8 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 9,35 (d, J= 7,6, 0,5H), 9, 38 (d, J = 7,6, 0,5H) . MS (ES-) m/z: [M-H]- calcd C38H43N7O11S2: 837, 93. Encontrado: 836,44. HPLC: 90,05 % Métodos Farmacológicos
Abreviaturas MIC: concentração inibidora mínima CFU: unidades formadoras de colónias ED100: dose 100% protectora A actividade antimicrobiana dos compostos desta invenção contra uma selecção de diferentes bactérias pode ser avaliada, através de vários ensaios, incluindo a determinação in-vitro da concentração inibitória mínima (MIC) ou a determinação da eficácia in-vivo em modelos de infecção de ratinhos.
Determinação da concentração inibidora mínima (MIC)
Os compostos desta invenção foram testados quanto à actividade antimicrobiana determinando concentrações inibidoras mínimas (MICs, em mg/mL) utilizando o método de microdiluição do caldo de acordo com as orientações do Instituto dos Laboratórios Clínicos e Instituto de Padrões ("Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, Ί-ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Documento M7-A8, Wayne, Pa., USA, 2009.). Os compostos teste foram dissolvidos em DMSO. Os compostos foram então diluídos em série em duplicado em meio de crescimento microbiano (Mueller Hinton Broth II, catião ajustado) resultando numa concentração final na gama de 0,063-32 pg/mL. Em todos os casos, a concentração final de DMSO foi inferior a 0,5%. Foram adicionadas bactérias a placas de microtitulação de 96 poços contendo diluições em série em duplicado dos compostos; a densidade final das células foi aproximadamente de 5xl05 unidades formadoras de colónias /mL (CFU/mL). As placas foram incubadas a 37°C durante 18-24 horas e lidas visualmente. Foi registada a MIC, i.e. a concentração mais baixa do composto de teste que inibiu o crescimento visível das bactérias. Foram utilizadas as mesmas condições de ensaios, quando os compostos desta invenção foram testados em combinação com inibidores da β-lactamase. Enquanto os compostos desta invenção foram diluídos em série como descrito acima, foi utilizada uma concentração constante dos inibidores da β-lactamase de 4 mg/mL.
Estirpes bacterianas que foram utilizadas para avaliar a actividade antimicrobiana utilizando a determinação de MIC, incluíram, mas não se encontram limitadas a E. coli ATCC25922, K. pneumoniae 60, E. cloacae 34654, C. freundii K21/3034, M. morganii 126/3048,P. aeruginosa PA01, P. aeruginosa 2297 (AmpC wt) , P. aeruginasa 2297-con (AmpC desreprimida), A. baumannii ATCC15308, S. maltophilia ICB7569, S. aureus 133, M. catarrhalis ICB489, H. influenzae ATCC 49247, S. pneumoniae 113, B. fragilis 6688, C. perfringens DSM756, E. coli J62, and E. coli J62-TEM-3.
Tabela 4 - Dados Biológicos
Determinação da actividade in-vivo em modelos de infecçao de ratinhos
Formulações
Diluiu-se uma solução aquosa comercial de manitol a 10% com Aquadest para uma solução aquosa de manitol a 3%.
Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C para formar soluções de aplicação clara de uma concentração na gama de 0,02 mg/mL a 3 mg/mL.
Uma solução comercial de manitol aquosa a 10% foi diluida com Aquades até uma solução de manitol a 3%. Adicionou-se acetato de sódio para se obter soluções de acetato de sódio 2-20 mM em manitol aquoso a 3%. Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C para formar soluções limpidas para aplicação numa gama de 0,02 a 3 mg/mL.
Os compostos desta invenção foram dissolvidos em DMSO a 20-25 °C para formar soluções mãe limpidas numa concentração na gama de 60 mg/mL. As soluções mãe foram diluídas com uma solução aquosa de manitol a 3% para formar soluções límpidas para aplicação com uma concentração na gama de 2,1 mg/mL.
Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C numa solução comercial de Ringer contendo lactato para formar soluções límpidas para aplicação com uma concentração na gama de 0,02 mg/mL a 3 mg/mL.
Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C numa solução comercial de Dulbecco com tampão fosfato salino (DPBS) sem cálcio e magnésio para formar soluções límpidas para aplicação com uma concentração na gama de 0,02 mg/mL a 3 mg/mL.
Dissolveu-se monohidrato de D ( + )-Glucose em Aquadest para formar uma solução aquosa a 5% de glucose. Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C para formar soluções límpidas para aplicação numa concentração na gama de 0,02 mg/mL a 3 mg/mL.
Os compostos desta invenção foram dissolvidos a 20-45 °C em solução salina a 0,9% comercial para formar soluções límpidas para aplicação com concentração numa gama de 0,02 mg/mL a 3 mg/mL.
Modelos de Peritonite
Ratinhos fêmea CD-I foram infectados por via intraperitoneal com um inoculo bacteriano em mucina a 5% que conduziu à morte do grupo não tratado (n=5) nas primeiras 24 horas da experiência (~lxl04 CFU - ~5 x 107 CFU por ratinho dependendo da virulência da estirpe utilizada). As estirpes que foram utilizadas incluíram, mas não se encontram limitadas a E. coli Neumann do tipo selvagem, P. aeruginosa Walther, do tipo selvagem, A. baumannii ATCC15308 e K. pneumonia CL5761 resistente (produtor KPC-3) . Os ratinhos foram tratados com injecção intravenosa aos 30, 60 e 120 minutos após infecção com os compostos desta invenção (isoladamente, ou em combinação com um inibidor de β-lactamase) assim como antibióticos de controlo incluindo, mas não se encontrando limitados ao meropenem. A mortalidade foi seguida durante 5 dias e a dose protectora a 100% (ED100) foi determinada.
Modelo de infecção do pulmão
Ratinhos fêmea BALB/c foram anestesiados com isoflurano e infectados por via intranasal 32 pL de inoculo bacteriano (por ex. ~3,5 x 107 CFU por ratinho para P. aeruginosa PA01). Os ratinhos foram tratados, através de injecção intravenosa aos 30, 60 e 120 minutos após infecção com os compostos desta invenção, assim como com antibióticos de controlo incluindo, mas que não se encontram limitados ao meropenem. Os animais incluindo um grupo de controlo não tratado foram sacrificados após 24 horas. Os pulmões foram removidos assepticamente, homogeneizados, sujeitos a diluições em série e aplicados em placas de agar com sangue de ovelha para determinar as contagens de CFU.
Modelo de infecção do tracto urinário
Administrou-se a ratinhos fêmea CD-I uma solução de glucose a 5% como fonte única de água potável desde as 16 horas antes da experiência até ao final. Ratinhos anestesiados foram infectados, através da uretra com uma estirpe uropatogénica de E. coli (por ex. E. coli 70430001) em 0,9% NaCl com 0,25% agar-agar num volume de 25 pL (~5 x 106 CFU por ratinho). Os ratinhos foram tratados, através de injecção intravenosa 1, 5, 23, e 30 horas após infecção com compostos desta invenção, assim como com antibióticos de controlo incluindo, mas não se encontrando limitados ao meropenem. Os ratinhos incluindo um grupo de controlo não tratados foram sacrificados 48 horas após a infecção. As bexigas foram removidas assepticamente, homogeneizadas, sujeitas a diluições em série e aplicadas em placas de agar Mueller Hinton para determinar as contagens de CFU.

Claims (20)

  1. Reivindicações
    1. Composto de fórmula
    0} em que R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio, aminocarbonilo, ou alquilo-(C1-C4) , ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquilo-(C3-C8) , R3 representa - (CH2)m-(SO2) OH ou -0-{CH2) o-(502) OH, em que m e o independentemente um do outro representam um número inteiro 0, 1, 2 ou 3, e em que qualquer grupo CH2 contido nos resíduos que R3 representa, pode estar substituído com um ou dois resíduos alquilo- (C1-C4) , X representa CR4 ou N, R4 representa hidrogénio ou halogéneo, Z representa uma ligação ou uma cadeia alquilica que possui um, dois, três, ou quatro átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode encontrar-se substituída com um, dois, três, ou quatro substituintes, seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbóxilo, aminocarbonilo e alquilo-(C1-C4) , em que por sua vez o alquilo pode encontrar-se substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxilo, carboxilo e aminocarbonilo, Y representa uma ligação, 0, NH ou S, A representa arilo-(C6-Ci0) ou heteroarilo de 5 a 10 membros em que o arilo e heteroarilo, estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
    em que Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , alcóxi-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C6) , ou heterociclilo de 4, 5, 6 7 membros ou heteroarilo de 5 ou 6 membros, em que amino e hidróxilo podem encontrar-se substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbonilo, alquilcarbonilo-(Ci-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , e alquilo- (Cq-C4), em que alcóxi, heterociclilo e heteroarilo pode encontrar-se substituído com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo-(C1-C4) , alcóxi- (Cq-C4), mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 e alquilo-(C!-C4) , e em que alquilo e cicloalquilo podem encontrar-se substituídos com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, carbonilóxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, alquilcarbonilo-(C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (Ci-C4), -NH-CH (=NH) , -NHC (=NH) (NH2) , -CH (=NH) CH3, arilo- (C6-C10), heteroarilo de 5 ou 6-membros e heterociclilo de 5 ou 6 membros, em que heteroarilo e heterociclilo podem por sua vez encontrar-se substituídos com alquilo-(C1-C4) e em que amino por sua vez pode encontrar-se substituído com heteroarilo de 5 ou seis membros, ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros, incluindo mais um, dois ou três outros heteroátomos seleccionados a partir da série N, 0 e S e Rlb está definido como acima referido, R4b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo-(C1-C4) ou alcóxi- (C1-C4) , em que amino e hidróxilo pode encontrar-se substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em alquilcarbonilo- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , e alquilo-(C1-C4), em que alcóxi pode encontrar-se substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo-(C1-C4), alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH), -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3 e alquilo-(C1-C4) , e em que alquilo pode estar substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquil- carbonilo-(C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH- CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, alquilo-(C1-C4) , arilo-(C6-Cio) e heteroarilo de 5 ou 6 membros, R5b representa hidrogénio ou alquilo- (C1-C4) , Q representa uma ligação, CH2 ou NH, k representa um inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo pode ainda estar substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , amino-alquil- (C1-C4) , hidróxi- alquil-(C1-C4) , ou carbóxi, em que alquilo, alcóxi, alquilamino, aminoalquilo, hidróxialquilo e carboxilo, por sua vez pode estar substituído com um substituinte seleccionada a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo- (C1-C4) , e carbonilo, e I representa um número inteiro 0, 1, 2 ou 3, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo-(C1-C4), ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono, ao qual estão ligados formam um ciclalquilo- (C3-C8) , R3 representa - (CH2) m- (S02) OH ou -O-(CH2) o-(SO2) OH, em que m e o independentemente um do outro representam um número inteiro 0, ou 1 e em que qualquer grupo CH2 contido nos resíduos que R3 representa pode estar substituído com um ou dois resíduos alquílicos- (C1-C4) , X representa CR4 ou N, R4 representa hidrogénio ou halogéneo, Z representa uma ligação, ou uma cadeia alquilo que possui um, dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode-se encontrar substituída com um, dois ou três substituintes, seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por carbóxi, aminocarbonilo e alquilo-(C1-C4), em que por sua vez alquilo pode estar substituído com um substituinte seleccionado no grupo constituído por hidróxilo e carboxilo, Y representa uma ligação, 0, NH ou S, A representa arilo-(C6-Ci0) ou heteroarilo de 5 a 10 membros em que o arilo e heteroarilo estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
    em que Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo- (C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6,7, membros ou heteroarilo de 5 ou 6-membros, em que heterociclilo e heteroarilo podem encontrar-se substituídos com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidróxilo, amino, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo- (Ci-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(Ci — C4), -NH-CH(=NH) , -NH-C(=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 e alquilo-(Ci~ C4), e em que alquilo pode encontrar-se substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, carbonilóxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, alquilcarbonilo-(C1-C4), alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH), -NHC (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo-(C6-Cio), heteroarilo de 5 ou 6-membros heterociclilo de 5 ou 6 membros, em que heteroarilo e heterocíclico por sua vez pode estar substituído com alquilo-(C1-C4), ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros, incluindo mais um, dois ou três outros heteroátomos seleccionados a partir da série N, 0 e S e Rlb está definido como acima referido, R4b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo-(C1-C4) ou alcóxi- (C1-C4) , em que amino e hidróxilo podem encontrar-se substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em alquilcarbonilo-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C1-C4) , e alquilo-(C1-C4) , e em que alquilo pode estar substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquil carbonilo- (C1-C4) , alcóxi-(C1-C4) , mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH- CH(=NH), -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, alquilo-(C1-C4) , arilo-(C6-Cio) e heteroarilo de 5 ou 6-membros, R5b representa hidrogénio ou alquilo-(C1-C4) , Q representa uma ligação, CH2 ou NH, k representa um número inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo pode ainda ser substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo- (C1-C4) , alcóxi- (C1-C4) , mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , amino-alquil- (C1-C4) , hidróxi-alquil-(C1-C4) , ou carbóxi, em que alquilo, alcóxi, alquilamino, aminoalquilo, hidróxialquilo e carboxilo, por sua vez podem estar substituídos com um substituinte seleccionada a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo- (C1-C4) , e carbonilo, e I representa um número inteiro 0, ou 1, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo-(C1-C4), ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono, ao qual estão ligados formam um ciclalquilo-(C3-C8) , R3 representa -(S02)0H ou -0-(CH2) o-(S02) OH, em que o representa um número inteiro 0, ou 1 e em que qualquer grupo CH2 contido nos resíduos que R3 representa pode estar substituído com um ou dois resíduos alquílicos- (C1-C4) , X representa CH, Z representa uma cadeia alquílica possuindo dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquílica pode encontrar-se substituída com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em carbóxil, aminocarbonilo, metilo, hidróximetilo, hidróxietilo, Y representa 0 A representa fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros, em que o fenilo e heteroarilo, estão substituídos com um substituinte com a seguinte fórmula
    em que Rlb, R2b e R3b independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidróxilo, alquilo- (C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6, ou 7, membros em que heterociclilo pode encontrar-se substituído com um, ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo constituído por amino, carboxilo, mono ou di-alquilamino-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4), e em que alquilo pode encontrar-se substituído com um, ou dois substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo constituído por hidróxilo, amino, carbóxilo, carbonilóxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, mono ou di-alquilamino- (C1-C4) , mono ou di-alquilaminocarbonilo-(C1-C4), -NH-CH(=NH), -NHC(=NH) (NH2) , fenilo, heteroarilo de 6 membros e heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou R2b e R3b conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um heterociclo de 6 membros, incluindo um, ou dois átomos de azoto e Rlb é hidrogénio, R4b representa hidrogénio ou amino, em que amino pode encontrar-se substituído com um ou dois substituintes alquilo-(C1-C4) , R5b representa hidrogénio, Q representa uma ligação, k representa um número inteiro 1 ou 2, e * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que fenilo e heteroarilo pode ainda ser substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente um do outro no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4), ou hidróxi-alquilo-(Ci— C4) , em que o hidróxialquilo pode estar por sua vez substituído com um substituinte carbonilo, e I representa 0, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 e R2 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou metilo, R3 representa -(S02)0H ou -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa uma cadeia alquilica possuindo dois ou três átomos de carbono, em que a cadeia alquilica pode encontrar-se substituída com um ou dois substituintes seleccionados independentemente uns dos outros no grupo que consiste em carboxilo e metilo, Y representa 0, A representa fenilo ou heteroarilo de 6-membros, em que fenilo e heteroarilo encontram-se substituídos com um substituinte da fórmula seguinte
    em que Rlb e R2b representam hidrogénio, R3b representa hidrogénio, amino, hidróxi, alquilo- (Ci~C4) , ou heterociclilo contendo azoto de 4, 5 ou 6 membros, em que alquilo pode encontrar-se substituído com um substituinte seleccionado no grupo constituído por hidróxilo, amino, carboxilo, carbonilóxi, mono ou di-alquilamino-(C1-C4) , -NH-CH(=NH), -NHC(=NH) (NH2) , heteroarilo contendo azoto de 5 ou 6 membros e heterociclilo contendo azoto de 5 ou 6 membros, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e em que arilo e heteroarilo podem ainda ser substituídos com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em halogéneo, ciano, amino, hidróxilo, alquilo-(C1-C4) , ou hidróxi-alquil- (C1-C4) , e I representa 0, e os seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 e R2 representam metilo, R3 representa -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa uma cadeia alquilo com dois átomos de carbono, em que a cadeia alquilo pode estar substituída com um substituinte carbóxi, Y representa O, A representa fenil substituído com um substituinte da fórmula seguinte
    em que Rlb e R2b representam hidrogénio, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina ou piperidina, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e I representa 0 e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 e R2 representam metilo, R3 representa -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa uma cadeia alquilo com dois átomos de carbono, substituída com um substituinte carbóxi, Y representa 0, A representa fenil substituído com um substituinte da fórmula seguinte em que
    Rlb e R2b representam hidrogénio, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina ou piperidina, Q representa uma ligação, * é o local de ligação ao resíduo representado por A, e I representa 0 e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar um grupo seleccionado a partir das fórmulas seguintes
    e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais .
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito composto ser (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]-imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil- 4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino} acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]-etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)-N-[ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoilpiridin-2-il)oxi]-etoxi]imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoilfenil)sulfanil]-etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoilfenil)sulfanil]etoxi}imino)-N-[ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoilfenil)-amino]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{ [ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- { [2- (4-carbamimidoilfenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2 — (4 — carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N-[(2R,3S)-2-metil-4-oxo- 1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido {[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidin-l-il]oxi}metanesulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-metilfenoxi)etoxi]imino}-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-metilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(2-carbamimidoil piridin-4-il) oxi]etoxi] imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo- 1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4- carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N-[2-oxo-l-(sulfooxi)-1-azaspiro[3,4]oct-3-il]etanamida Ácido (25,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoilfenoxi)-2-metilpropoxi]imino}acetil]amino}- 2- meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [(2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({ [1-(4-carbamimidoilfenoxi)-2-metilpropan-2-il]oxi}imino) acetil]amino}2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico (2S,3S)-3-{ [ (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il) -2-{ [2-(4-carbamimidoil-2-fluorofenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino} - 2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil-2-clorofenoxi)etoxi]imino}acetil]amino} - 2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2—[(4— carbamimidoilpiridin-2-il)oxi]etoxi}imino)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[ (2 —{4 —[N-(piperidin-4-il)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino] etanamida (2 Z)—2 —[(2 —{4 —[N—(2-Aminoetil)carbamimidoil] fenoxi}etoxi)imino]-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[ (3 S) — 2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z) —2 — (2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)fenoxi]etoxi}imino)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida Ácido (2 S e 2R)-2-({[ (1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(2 S,3S)-2-metil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-carbamidinoil-fenoxi)propanoico Ácido (2 S e 2R)-2-({ [(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-carbamimidoil-fenoxi)propanoico Ácido (2S,3S)-3-{ [ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridazin-3-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazo)-4-il)-2-({2-[(6- carbamimidoilpiridazin-3-il)oxi]-etoxi}-imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoilpirazin-2-il)oxi]-etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoil-l,3-tiazol-2-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{ [(2 Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(2-[(4-carbamimidoiltiofen-2-il)metoxi]imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoil-5-hidroxipiridin-3-il)oxi]-etoxi}imino)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2 S e 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino]oxi)-3-(4-carbamimidoil-3-hdroxifenoxi)propanoico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—{ [2—(2-amino-4- carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2 S e 2R)-2-({[(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]propanoico Ácido (2S,3S)—3—{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[{3— (4-carbamimidoilfenoxi)-propoxi]imino}-acetil]-amino}-2-metil-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-l-hidroxi-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-3-il]-2-({2-[4-(N-{2-[(iminometil) amino]etil}carbamimidoil)fenoxi]etoxi}imino)-etanamida (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi) az et idin-3-il]-2-{ [ 2 — (4 — {1ST— [ (3S)-pirrolidin-3 — i1]carbamimidoil}fenoxi)etoxi]imino}etanamida (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-{N-[2-(dimetilamino)etil]carbamimidoil}-fenoxi)etoxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2 — (4 — carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo- 1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (4S)—4—{ [{4—[2— ({ [ (1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}- 2- oxo-etilidene]-amino}-oxi)-etoxi]-fenil}(amino)-metil]amino}-N,N-dimetil-L-prolinamida (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo- 1- (sulfooxi) azetidin-3-il]-2-{ [2 — (4 —{N—[(3 S) —1 — etanimidoilpirrolidin-3-il] carbamimidoil} fenoxi) etoxi] imino}-etanamida Ácido (2R e 2S)-3-{4-[N-(2-aminoetil)carbamimidoil]fenoxi}- 2- ({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxo-etilidene]amino}-oxi)-propanoico (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({[(2R e 2S)-l-(4- carbamimidoilfenoxi)-3-hidroxipropan-2-il] oxi}imino)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido 3—({[(1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2,2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2- oxoetilidene]amino}oxi)-4-(4-carbamimidoilfenoxi)butanoico (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-carbamimidoil fenoxi)etoxi] imino} -N-[(2S,3S)-2-metil-4-oxo- 1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(4-carbamimidoilfenoxi) propoxi]imino}acetil]amino} - 2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [(2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(2-bromo-4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidamidofenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}- 2- meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [3-(4-carbamimidamidofenoxi)-propoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-{ [2 - (4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}-N-[(25,3S)-l-hidroxi-2-meti1-4-oxoazetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(3-carbamimidoilfenoxi)-etoxi]imino}acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)—3— ({ (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ (2-{4-[N-(propan-2-il)carbamimidoil]-fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(4-carbamimidoilbenzil)oxi]-imino}acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoiltiofen-2-il) metoxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(4-carbamimidoil benzil)oxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [3 — (4 — carbamimidoi1fenoxi)propoxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4-carbamimidoi1-2-(hidroximetil)penoxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-({ (2Z) —2 — (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-carbamimidoil-2-[(formiloxi)-metil]fenoxi} etoxi)imino]acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)-2-(2-amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-il) -2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]imino}acetil]amino} - 2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—({2—[4—(2-amino-2- iminoetil)fenoxi]etoxi}imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3— ({ (2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ (2-{4-[ (2 — formilhidrazinil) (imino)-metil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3— ({ (2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ (2-{4-[hidrazinil(imino)metil]-fenoxi}etoxi)imino ] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [ (2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{[(2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoilfenoxi)etoxi]-imino}acetil]amino} - 2-carbamoi1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S,3S)—3—{ [(2Z)—2—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(3-carbamimidoil-l,2-oxazol-5-il)oxi]etoxi}imino) acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (25,3S)-3-{ [ (2 Z)—2 —(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[4-(N-metilcarbamimidoil)fenoxi]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3- ({ (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2 — {4-[N-(2-hidroxietil)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (25,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-{N-[2-(formiloxi)etil]carbamidoil}fenoxi)etoxi]imino} acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(3-carbamimidoi1-1-metil-lH-pirazol-5- il)oxi]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoil-l-metil-lH-pirazol-3- il)oxi]etoxi}imino)acetil]amino}-2-meti1-4-oxoazetidine-1-sulfónico N-[{4-[2-({ [(1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)etoxi]fenil}(imino)metil]glicina (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(2-carbamimidoil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)oxi]etoxi}imino)-N-[(3 S) — 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida 2-({[(1Z)—1—(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene] amino}oxi)-3-(4-carbamimidoilfenoxi)propanamida (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[(2-{4-[N-(piridin-2-ilmetil)carbamimidoil]fenoxi}etoxi)imino]etanamida Ácido {[ (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-aminoetil) carbamimidoil] fenoxi} etoxi)imino]-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)acetil]amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-il]oxi] metanosulfónico (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-[N-(2-carbamimidamidoetil)carbamimido-il]fenoxi}etoxi)imino]-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]-etanamida Cloreto de 1-(2-{ [ {4-[2-({ [ (1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3 S) —2,2-dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)etoxi]fenil}(imino)-metil]-amino}etil)-1-metilpirrolidinio (2 Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[ (3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il]-2-[(2 —{4-[imino(piperazin-1-yl)metil]fenoxi]etoxi)imino etanamida (2 Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({ [1-(4-carbamimidoil fenoxi)-(2R e 2S)-4-hidroxibutan-2-il]oxi} imino)-N-[ (3S) - 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida (2Z)-2-{ [2 — ({6 —[N—(2-Aminoetil)carbamimidoil]piridin-3-il}oxi)etoxi]immo}-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-Aminopropil) carbamimidoil] fenoxi] etoxi) imino]-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-N-[(3S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z)—2—(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-[N-(l,3-diaminopropan-2-il)carbamimidoil]-fenoxi}etoxi)imino]-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida (2 Z)-2-{ [2-(4-{N-[(2R)-l-Ammo-3-hidroxipropan-2-il]carbamimidoil}fenoxi)-etoxi]imino}-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]etanamida (2Z)—2—({2—[4—(5-Amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) fenoxi]etoxi}imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (2R e 2S) 3-({[(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- { [(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]aminojoxi)-2-(4-carbamimidoil fenoxi)propanoico Ácido (2 S)-2-({ [ (1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3R)-piperidin-3- il]carbamimidoil}fenoxi)propanoico Ácido (2R)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3R)-piperidin-3-il]-carbamimidoil}fenoxi)propanoico Ácido { [ (3S)-3-{ [ (2Z)-2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [(4-carbamimidoilbenzil)oxi]imino}-acetil]amino}-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-l-il]oxi}metanosulfónico (2 Z)-2-[(2—{4—[5-(Aminometil)-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il]fenoxi}etoxi)imino]-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3 S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida Ácido (3S)—3— ({ (2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[(2 —{4 — [N-(pirazolidin-4-il)carbamimido-il]fenoxi}etoxi)imino] acetil}amino)-2,2-dimeti1-4-oxoazetidine-l-sulfónico Ácido (2S)—2—({[(1Z)-1-{2-amino-1,3-tiazol-4-il}-2-{[(3 S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4 —{N—[(3 S)-pirrolidin-3-il]carbamimidoil}-fenoxi)propanoico Ácido (2 S)—3—{4—[N-(2-amino-2-metilpropil)carbamimidoil] fenoxi}-2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)propanoico Ácido (2S)—2— ({ [ (1Z)-1-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) - 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[2-(metilamino)etil]-carbamimidoil}fenoxi)propanoico Ácido (2S)—2— ({ [ (1Z) —1—(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) - 2.2- dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-i1]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamimidoil}-fenoxi)propanoico Ácido (2S)—2—({[(1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2- oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(piperidin-3-il) carbamimido-il]fenoxi}propanoico Ácido (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(pirrolidin-2-ilmetil)-carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(piperidin-2-ilmetil)-carbamimidoil]fenoxiJpropanoico Ácido (2 S) —3—{4—[N-(trans-(R,R e S,S)-2- aminociclopropil)carbamimidoil]fenoxi}—2—({[(1Z)—1—(2— amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(33S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino} oxi)propanoico Ácido (2 S)-2 - ({ [ (1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) - 2.2- dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il]amino}-2- oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[(3S)-l-metilpirrolidin-3-il]-carbamimidoil}-fenoxi)-propanoico Ácido (2S)—2—({[(1Z)—1—(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S) — 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N-(1,3-diaminopropan-2-il) -carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2R)-2-({ [ (1Z)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) - 2.2- dimeti1-4-oxo-1-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)—3—{4—[N-(1,3-diaminopropan-2-il)-carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2S)—2—({ [ (1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)—3—{4—[N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2R)—2—({ [ (1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3 S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi}-azetidin-3-il]amino]-2-oxoetilidene]amino}oxi)— 3 —{4 —[N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2S)-3-{4-[N-(4-aminopirrolidin-3- il)carbamimidoil]fenoxi}-2-({[(1Z)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)propanoico Ácido (2S)—2—({ [(1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(azetidin-3-il) carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2 S)—2 — ({ [(1Z)-1-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3 S) — 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-{4-[N-(piperidin-4- il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2S)—2— ({ [ (1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)—3—{4—[N-(azetidin-3- il)carbamimidoil]fenoxi}propanoico Ácido (2S)—2— ({ [(1Z)—1—(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [(3S)- 2.2- dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-azetidin-3-il]amino} -2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N-[2-(pirimidin-2-ilamino)-etil] carbamimidoil}fenoxi)propanoico Ácido (2R)-2-({[(lZ)-l- (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3 S) - 2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)azetidin-3-il]amino}-2-oxoetilidene]amino}oxi)-3-(4-{N- [2-(pirimidin-2-ilamino)etil]carbamimidoil}fenoxi)propanoico e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para ser utilizado num método de tratamento e/ou de prevenção de doenças.
  10. 10. Composto para uso de acordo com a reivindicação 9, em que as doenças são infecções bacterianas.
  11. 11. Composto para uso de acordo com a reivindicação 10, em que as ditas infecções bacterianas são bactérias gram-negativas.
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a remoção de um grupo protector de um composto de fórmula
    (II) em que Pg representa um grupo protector e R1-R3, A, I, X, Y e Z estão definidos de acordo com a reivindicação 1.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto (II) ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula
    cot) em que Pg representa um grupo protector e A, I, X, Y e Z estão definidos de acordo com a reivindicação 1, com um composto de fórmula
    an em que R1, R2 e R3 estão definidos de acordo com a reivindicação 1.
  14. 14. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
  15. 15. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções bacterianas.
  16. 16. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em combinação com pelo menos um outro principio activo.
  17. 17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o outro principio activo ser um inibidor da β-lactamase.
  18. 18. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em combinação com pelo menos um excipiente inerte, não tóxico farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 18 para ser utilizado num método de tratamento e/ou de prevenção de infecções bacterianas.
  20. 20. Quantidade antibacteriana eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um medicamento de acordo com uma das reivindicações 16 ou 18 para serem utilizadas num método para controlar infecções bacterianas em seres humanos e em animais.
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