DE2458973A1

DE2458973A1 - Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2458973A1
Application number: DE19742458973
Authority: DE
Inventors: Wilfried Schmitt; Manfred Dipl Chem Dr Schorr; Elmar Dr Schrinner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1976-06-16
Also published as: ES443288A1; FI753496A; FR2293930A1; BE836636A; NL7514267A; NO754232L; ZA757771B; US4018933A; FR2293930B1; LU73998A1; JPS5182295A; IL48618A0; DK567375A; SE7514094L

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 7k/F 372

Datum: 2.' Dezember 197^ Dr. KA/stl
Acylaminopenicillansauren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Penicilline der allgemeinen Formel I

^S C-A-X-C-CO-NH-OH-OO- NH-, f "~f-0H, (D

12 3

in der R₃R und R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte

12 2 3 niedrige Alkylreste, wobei R und R oder R und R auch jeweils zusammen einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden

4 5 6

können, R und R Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl, A einen gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Thiophenring und X Sauerstoff oder eine einfache Bindung bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I, in der R~ bis R , A und

609825/0942

X die oben angegebene Bedeutung besitsan, indem man a. Aminopenicilline der allgemeinen Formel II

H₀N-CH-CO-NH

in der R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, bzw. Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,

\-A-X-

R*

C-COOH (III) 3

in der R bis R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. mit reaktionsfähigen Derivaten solcher Säuren umsetzt, oder

b. 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz oder ein an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat derselben mit einer Säure der allgemeinen Formel IV, ·

\ I

>C-A-X-C -CO-NH-CH-COOH (IV)

R⁵

in der R bis R , A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

1 2 "ί
Soweit R , R und R^J Alkylreste darstellen, kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei vorzugsweise die Summe.der Kohlenstoffatome in den drei Resten nicht größer als 8 sein soll. Als mögliche Substituenten der Alkylreste seien vorzugsweise niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy genannt.

ß0 982b/0 942 BAD ORiGiNAL

12 2 3
Bilden R und R bzw. R und R zusammen einen Alkylenrest, so besteht dieser vorzugsweise aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Er kann auch durch einHeteroatom, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochen sein. Als Substituenten des Alkylenrestes kommmen insbesondere niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die auch ein Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, enthalten können. Diese Alkylreste können aber auch ihrerseits wieder zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom unterbrochenen Ring geschlossen sein.

Soweit R und R niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten, sind solche mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gemeint.

R kann, insbesondere stehen für Phenyl, jedoch auch für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten beispielsweise in Betracht kommen Hydroxyl, vorzugsweise in 4-Stellung, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor. R kann weiterhin die Bedeutung besitzen von Dihydrophenyl, wie 2,5-Dihydrophenyl, oder einen monocyclischen, aromatischen Heterocyclus, wie z.B. 2- oder 3~ Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3- oder 4-Pyridyl, wobei die Heterocyclen auch noch substituiert sein können, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl,oder niedriges Alkoxy, vorzugsweise Methoxy.

A kann für einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder Thiophenring, insbesondere einen 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylenrest stehen. Substituenten können beispielsweise sein niedrigmolekulares Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, oder niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl. .

Penicilline, die in den Rahmen der Erfindung fallen, sind beispielsweise:

6-ZX>,L-2-(4-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacetylaminq7-penicillansäure

60982 5/09 4 2 original inspected

2458373

6-/D-2-(4-Amidinophenoxyacetyiamino)-2-P + 6-/2-(oC- ^4-Amidinophenoxy Ύ -propionylamino)-2-P + - ^4-Amidinophenoxy> -butyrylamino)-2-P +

•*^4-Amidinophenoxy7 -isobutyrylamino)-2-P + 6-ß>- (°C -■<£ 4-Araidinophenoxy/' -valerylamino)-2-P + 6-/2-(4-Amidino-2-chlorphenoxyacetylamino)-2-P + 6-£2-(^-Amidino-2-methylphenoxyacetylamino)-2-P + 6-£2-(4-Amidino-2-methoxyphenoxyacetylamino)-2-P + 6-^2-(ⁱl-Amidino-3-chlorphenoxyacetylainino)-2-P + 6-/2-(3-Amidinophenoxyacetylamino)-2-P + 6-£2-(4-Amidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2- (il-N-Methylamidinophenylacety lamino) -2-P + 6- £2- (²J-N ,N-Dimethylamidinophenylacety lamino) -2-P + 6-/2«-(^-Ν,Ν'-Dimethylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(4-N,N,N^?-Trimethylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(4-N-Äthylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/"2-(4-N _JN-Diäthylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(ⁱl-N-Propylamidinophenylacetylamino)-2-P 6-/2-(4-N,N¹-Dipropylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-£2-(4-N-Isopropylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-12-(4-N,N·-Diisopropylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-Z2-(4-N-Butylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(^-NjN-Dibutylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2- (^-N-Pentylamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(4-N-Methyl-N-propylamidinophenylaeetylamino)-2-P + 6-/*2-( 4-N,N-Dimethyl-N'-äthylamidonopheny lac ety lamino)-2-P + 6-/2-(2-N,N-Trimethylenamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-Z~2-(4-N,N-Tetramethylenamidonophenylacetylamino)-2-P + 6- £2-(4-N,N-Pentamethylenamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(4- -i^-AzabicycloZ'B^jl/nonan^-yl-carbonimidoyl"? -phenylacetylamino)-2-P +

6-/2-(4-Morpholinocarbonimidoyl-phenylacetylamino)-2-P + 6~£2-(4- ^-Methylpiperazin-l-yl-carbonimidoyrv -phenylacetylamino)-2-P +

6-/[2-(4-^2-Imidazolinyl7 -phenylacetylamino)-2-P + 6-/2-(4-^Ll,5-Dimethyl-2-imidazolinyl> -phenylacetylamino)-2-P + 6-Z"2-(4- ^l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl*7 -phenylacetylamino)-2-P +

+ P bedeutet "phenylacetylaminoj-penicillansäure"

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ORIGINAL INSPECTED

6-/2-(4- 2 l-Methyl-l_J4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl*'' -phenylacetylamino)-2-P +

6-C2-(k-£ l-Äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl"⁷ -phenylacetylamino)-2-P +

6-/2-(4- ^ 5,5-Dimethyl-l,4_J5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl> -phenylacetylamino)-2-P +

6-/2-(4- £ 5,5-Diäthyl-l,4.,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl>¹ -phenylacetylamino)-2-P +

6-/2-(4-£· 5s5-Dipropyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl7 -phenylacetylamino)-2-P +

6-/J>- (4- ^. 5,5-Bis-methoxyäthyl-l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminyl"? phenylacetylamino)-2-P +

6-£2-(4-N,N^l-Tetramethylenamidinophenylacetylamino)-2-P + 6-£2-(4-^l,4_J6,7_J8_}9-Hexahydro-5H-cyclopentaZ"d7pyriniid-2-yl> phenyläcetylamino)-2-P +

6-/2-(4-^ 2,4-DIaZOSpIrO^,5?undec-2-en-3-yl'> -phenylacetylamino)-2-P +

6-/2-(4-^ 9-Oxa-2₃4-diazospiro^B,57undec-2-en-3-yl> -phenylacetylamino)-2-P + 6-Z2-(5-Amidinothien-2-ylacetylamino)-2-P +

+ P bedeutet "phenylacetylaminoj-penicillansäure"

In jeder der vorstehenden Verbindungen kann P auch beispielsweise stehen für

2-hydroxyphenylacetylaminoJ-penicillansäure 3-hydroxyphenylacetylaminoJ-penicillansäure 4-hydroxyphenylacetylamina7-penicillansäure 3,5-dihydroxyphenylacetylaminoJ-penicillansäure 2-methylphenylacetylaminoJ7^penicillansäure 3-niethylphenylacetylaminoI?-penicillansäure 4-methylphenylacetylamino,7-penicillansäure 2-methoxyphenylacetylaminQ7-penicillansäure 3-methoxyphenylacetylaminQ7-penicillansäure 4-methoxyphenylacetylamina7-penicillansäure 2-chlorphenylacetylamina7-penicillansäure 3-ohlorphenylacetylaminoJ-penicillansäure 4-chlorphenylacetylamino7-penicillinsäure 2-fluorphenylacetylaminQ7~penicillansäure

.60982 5/0942

— D —

3-fluorphenylacetylamino7-penieillansäure 4-fluorphenylacetylamina?-penicillansäure 2,5-dihydrophenylacetyIamina7-penicillansäure 2-thienylacetylamino7-penicillansäure

3-thienylacetylamino7-penicillansäure

3-methyl-2-thienylacetylamino7-penicillansäure 2-furylacetylamino7-penicillansäure

3-furylacetylamind7-penicillansäure

2-pyridylacetylamino7-penicillansäure

3-pyridylacetylaminoJ7-penicillansäure

Jt-pyridylasicetylaminoJ-penicillansäure

Die Säuren der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise aus den Cyanverbindungen der allgemeinen Formel V

B*

N=C-A-X-C -COOR⁷ (V)

in der R , R , A und X die bereits genannte Bedeutung haben und

R für einen niedrigen Alkylrest steht, gewonnen werden. Nach überführung der Nitrilgruppe in einen Iminoäther wird mit Ammoniak oder einem Amin bzw. einem Diamin zum Amidin umgesetzt und schließlich die Carbonestergruppe oder eine im Verlauf der Reaktion aus ihr hervorgegangene Säureamidgruppe verseift. Aminopenbilline der Formel II lassen sich beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 139 84*i herstellen.

Die Herstellung der neuen Penicilline der allgemeinen Formel I kann durch Einwirkung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III auf ein Aminopenicillin der allgemeinen Formel II erfolgen, beispielsweise in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel.

Besonders vorteilhaft werden die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I erhalten, indem man die Säure der allgemeinen Formel III in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit einem Aminopenicillin der allgemeinen Formel II reagieren läßt. Bewährt haben sich besonders die Säurechloride. Sie können aus den Carbonsäuren in an sich

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ORlGiNAL INSPECTED

bekannter Weise durch Einwirkung von Thionylchlorid gewonnen werden. Dabei kann überschüssiges Thionylchlorid gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. In manchen Fällen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes durchzuführen. Die Säurechloride fallen als Hydrochloride an, die für die weitere Umsetzung direkt verwendet werden können. Außer den Säurechloriden kann man auch andere Derivate der Carbonsäuren der Formel III einsetzen, wie beispielsweise Säurebromide, aktivierte Ester wie z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte Anhydride.

Die Aminopenicilline der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft in Form ihrer Salze acyliert. Geeignet sind z.B. Alkali- oder tert. Aminsalze wie das Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalz. Diese Salze können in die Reaktion direkt eingesetzt oder auch erst im Reaktionsgemisch aus dem Aminopenicillin und geeigneten Basen wie Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden. Die Acylierung selbst nimmt man im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels vor. Geeignet ist beispielsweise Wasser, in dem man das Salz des Aminopenicillins der Formel II löst bzw. verteilt. Besonders bewährt hat es sich, wenn man dann das Hydrochlorid des Säurechlorids in fester Form einträgt. Zur Bindung des entstehenden Chlorwasserstoffs setzt man ein weiteres Mol einer Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin zu. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise zwischen etwa -5 und +5°C vorgenommen. Im allgemeinen scheidet sich das Penicillin der Formel I in schwer löslicher Form ab und kann durch Abfiltrieren isoliert werden.

Die Acylierung des Aminopenicillins der Formel II kann aber auch in Gegenwart organischer Lösungsmittel vorgenommen werden. Bewährt haben sich Solventien vom Typ des Dimethylformamids und Dimethylsulfoxids oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform. Besonders vorteilhaft verwendet man Dimethylformamid, in dem sich die Triäthylaminsalze der Aminopenicilline lösen. In diese Lösung kann man die Hydrochloride der Säurechloride

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der Carbonsäuren der Formel III in fester Fern eintragen, wobei man vorzugsweise Raumtemperatur oder schwach erniedrigte Temperaturen einhält. Bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bleiben die gebildeten neuen Penicilline im allgemeinen zunächst gelöst. Nach dem Abtrennen ausgefallener Salze lassen sie sich durch Zugabe eines geeigneten Fällungsmittels, wie z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther abscheiden.

Die reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III können nicht nur mit den Aminopenicillinen der allgemeinen Formel II, sondern auch mit Derivaten dieser Verbindungen umgesetzt werden. Hierfür kommen in erster Linie Ester in Betracht, die sich gegebenenfalls in einem neutralen, sauren oder schwach basischen Medium solvolytisch, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder photolytisch zur freien Carboxylgruppe spalten lassen.

Durch Solvolyse mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Alkohlen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen leicht spaltbare Estergruppen sind vor allem solche, die sich von Phosphinyl-, Silyl-, Germanyl-, Plumbyl- oder Stannylalkoholen ableiten, wie sie beispielsweise beschrieben sind in der DOS 2 222 094 (1972), der britischen Patentschrift 1 073 530, der niederländischen Auslegeschrift 67/17107 oder der DOS 1 800 698.

7 R Bevorzugt sind Gruppen der allgemeinen Formel RR P(O)-O-CO- oder

7 ft Q V P Q

R'R R^Si-O-CO-, worin R, R , R^y gleich oder verschieden sind und vorzugsweise für niedriges Alkyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl, stehen.

Ester, die in saurem Medium leicht gespalten werden, sind solche, die sich von niedrigen Alkohlen ableiten, die in<?C -Stellung polyverzweigt sind oder einen oder mehrere Elektronendonatoren wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste oder Heterocyclen aromatischen Charakters oder Aroylreste oder Acyloxyreste besitzen. Als Beispiele seien genannt der tert. Butylester, der Cyclohexylester, der Adamantylester, der 2-Tetrahydropyranylester, der p-Nitrobenzylester, der Benzhydrylester, der

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Tritylester, der 3_JM-Dimethoxyt>enzylesterj der Benzoylmethylester, der Aeetoxymethylester oder der Pivaloyloxymethylester.

Estergruppen, die sich hydrolytisch schwach basisch oder sauer abspalten lassen, sind z.B. aktivierte Ester, die sich von gegebenenfalls substituiertem Phenol oder Benzylalkohol ableiten, wie z.B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl- oder Triphenylmethylester.

Die sich beispielsweise vom gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol, wie z.B. dem 4-Nitrobenzylalkohol ableitenden Ester können auch hydrogenolytisch gespalten werden.

Reduktiv durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion gespalten werden können beispielsweise Estergruppen, die sich von halogenierten niedrigmolekularen Alkohlen, wie z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol oder 4-Pyridylmethanol ableiten.

Photolytisch, beispielsweise durch UV-Licht, abspaltbare Estergruppen leiten sich ab von durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierten Methanolen. Derartige Gruppen sind z.B. M-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3s5-Dimethoxybenzylcarbonyl oder 2-Nitrobenzyloxycarbonyl. .

Die Umsetzung dieser Derivate der Aminpenicilline der allgemeinen Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III kann in Gegenwart inerter Lösungs- oder Verdünnungsmittel in der oben bei Verwendung der Salze der Verbindungen der Formel II angegebenen Art erfolgen. Ihr schließt sich dann noch eine- in an sich bekannter Weise erfolgende Spaltung, beispielsweise durch Solvolyse, z.B. eine Verseifung durch Einwirkung von Wasser oder verdünnten Säuren, oder eine reduktive Spaltung, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, oder eine photolytische Spaltung, z.B. durch Bestrahlung mit UV-Licht unter" neutralen oder sauren Bedingungen an.

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Die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man Säuren der allgemeinen Formel IV mit 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion bringt. Das kann z.B. in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel geschehen. Besonders vorteilhaft setzt man die Säuren der Formel IV aber in Form reaktionsfähiger Derivate ein. Bewährt haben sich auch hier wieder insbesondere die Säurechloride in Form der Hydrochloride. Im übrigen verfährt man bei der Umsetzung in analoger Weise, wie für die Reaktion der Säuren der allgemeinen Formel III mit den Aminopenicillinen der allgemeinen Formel II beschrieben.

Die 6-Aminopenicillansäure kann auch in Form von leicht wieder spaltbaren Derivaten eingesetzt werden. Hier kommen insbesondere solche Ester in Betracht, wie sie bereits im Falle der Aminopenicilline der allgemeinen Formel II erwähnt wurden. Handelt es sich dabei um Ester, die leicht hydrolytisch gespalten werden können, so führt man die Reaktion mit den Säuren der allgemeinen Formel -IV oder ihren Derivaten unter Ausschluß von Wasser durch. Im übrigen kann die Reaktion so durchgeführt werden, wie es bereits für die Umsetzung der Verbindungen II und III beschrieben wurde.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Säuren der allgemeinen Formel IV können aus den entsprechenden Aminoessigsäuren oder ihren Estern durch Einwirkung reaktionsfähiger Derivate der Säuren der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls anschließende Verseifung vorhandener Estergruppen gewonnen werden.

Die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I besitzen amphoteren Charakter und liegen als innere Salze vor. Sie stellen im allgemeinen farblose kristalline Verbindungen dar, die sich in Wasser unterschiedlich leicht lösen.

Sie besitzen interessante antibiotische Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum gegen bakterielle Krankheitserreger. Besonders ausgeprägt ist die Wirkung gegen gramnegative Problemkeime, wie z.B. Pseudomans oder Proteus. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die neuen Verbindungen wertvolle Therapeutika.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder zusammem mit den therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfs- und Zusatzstoffen, wie z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsmitteln etc. in Form galenischer Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen etc. peroral oder vorzugsweise parenteral eingesetzt werden, wobei der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg, in einer Verabreichungseinheit enthalten ist.

Für die parenterale Anwendung kommt vorzugsweise eine Lösung in Wasser in Betracht, die zweckmäßigerweise erst vor der Applikation erfolgen sollte.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen.mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. So können beispielsweise andere Antibiotika appliziert werden, wie z.B. solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine, oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Antiphlogistika oder Analgetika.

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.

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Beispiele

Die in den Beispielen beschriebenen neuen Penicilline wurden durch den Rf-Wert des Dünnschichtchromatogramms charakterisiert. Als Schicht wurde Kieselgel (Merck) und als Fließmittel ein Gemisch von n-Butanol-Eisessig-Wasser im Verhältnis 6:2:2 verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgte durch die Einwirkung von Joddampf.

Beispiel 1

6-/B-2-(¹J-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacety !aminopenicillansäure

a. 19j^ g ^-Amidinophenoxyessigsäure und 59,5 g Thionylchlorid wurden in 100 ml Benzol nach Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 65 C gut gerührt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, mit Benzol und Diisopropyläther nachgewaschen und das Produkt im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 23,2 g. Schmp. 1^5 bis 1**7°C (Zers.).

b. In eine Lösung von 7 g wasserfreier 6-(ϋ-σ£—Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und H₃Ü6 g Triäthylamin in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei 0⁰C 5 g 4-Amidinophenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids wurde das Filtrat langsam mit 400 ml Diäthyläther versetzt. Das dabei ausfallende pulvrige Produkt wurde abgesaugt und zur Entfernung von etwa noch vorhandenem Triäthylaminhydrochlorid und 6-(D-G=C-Amino phenylacetylamino)-penicillansäure in einer Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 5 ml Triäthylamin verteilt und ^5 Minuten gerührt. Dann wurde abgesaugt und mit Methylenchlorid und Diäthyläther nachgewaschen. Ausbeute 7,55 g; Zersetzungspunkt 198 bis 200⁰C; Rf-Wert = 0,52.

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Beisniel 2

6-/D-2-(4-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino3-peni c i1lans äure

8,06 g 6-(D-cC-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure-trihydrat und 10,08 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml Wasser bei 0 C verteilt. Unter gutem Rühren wurden 5,0 g U-Amidinophenoxyessigcsäurechlorid-hydrochlorid eingetragen und 30 Minuten bei 0 C nachgerührt. Danach wurde das Produkt abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7,8 g eines Rohproduktes, das wie in Beispiel Ib. beschrieben mit Methylenchlorid und Triäthylamin behandelt wurde. So konnten 6,6 g farblose Kristalle erhalten werden. Zur Entfernung geringer Mengen ^-Amidinophenoxyessigsäure wurde mit 100 ml Dimethylformamid behandelt und vom Ungelösten abgesaugt. Aus dem Piltrat wurde die 6-£D-2-(4-Amidinoph.enoxyacetylamino)-2-phenylacetylamincüP-penicillansäure durch Zugabe von Diäthyläther gefällt. Ausbeute 2 g; Zersetzungspunkt 198 bis 200°C; Rf-Wert = 0,52.

Beispiel 3

6-/D-2-(U-Amidinophenoxyacetylamino)-2-(^-hydroxyphenyl)-acety1-amino7-penicillansäure

Ί,5 g wasserfreie 6-(D-C^—Amino-U-hydroxyphenylacetylaminoJ-penicillansäure und 2,52 g Triäthylamin wurden bei 0°C in 60 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und in diese Lösung bei gleicher Temperatur 3₃O5 g U-Amidinophenoxyessigs'äurechlorid-hydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten bei 0°C nachgerührt und danach das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Aus dem Piltrat fiel bei der Zugabe von Diäthyläther das obengenannte Penicillin aus. Dieses Rohprodukt wurde wie in Beispiel Ib beschrieben mit Methylenchiorid und Triäthylamin behandelt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther und Trocknen im Vakuum betrug die Ausbeute 4,7 g. Zersetzungspunkt 192 bis ° Rf-Wert = 0,50.

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Beispiel 4

6-ZP-2-(3-Amidinophenoxyacetylaraino)-2-phenylacetylamino7-penicillansäure

a. 19,4 g 3-Amidinophenoxyessigsäure wurden unter gutem Rühren 2 Stunden mit 70 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen, Absaugen und Nachwaschen mit wasserfreiem Diäthyläther wurden 21 g 3-Amidinophenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 149 bis 151°C erhalten.

b. 7 g wasserfreie 6-(D-o6-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 4,46 g Triäthylamin wurden bei O⁰C in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und portionsweise mit 5,0 g 3-Amidinophenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde Minuten bei 0⁰C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel Ib beschrieben. Ausbeute 5»6 g Zersetzungspunkt 196 bis 198⁰C; Rf-Wert = 0,53.

Beispiel 5

6-ZD-2-(4-Amidinophenylac etylamino) -2-phenylacetylamina?- penicillansäure

a. Das 4-Amidinophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid wurde aus 4-Amidinophenylessigsäure wie in Beispiel la. beschrieben erhalten. Zersetzungspunkt: 174 bis 177°C.

b. Ausgehend von 8,75 g 6-(D-o6-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure (wasserfrei) und 5*82 g 4-Amidinophenylessigsäurechloridhydrochlorid wurden analog der in Beispiel Ib angegebenen Methode 10,5 g der obengenannten Verbindung erhalten. Zersetzungspunkt 190 bis 193⁰C; Rf-Wert = 0,46.

Beispiel 6

6-£b-2-( 4- Amidino-2-methoxyphenoxyac etylamino.) -2 -pheny lace ty !aminopenicillansäure

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A,

a. Nach der in Beispiel la angegebenen Methode wurde 4-Amidino-2-methoxyphenoxyessigsäurechlorid-hydrochlor2d aus 6,8 g 4-Amidino-2-methoxyphenoxyessigsäure und einem Gemisch von 30 ml Benzol und 30 ml Thionylchlorid hergestellt. Zersetzungspunkt 153 bis 156⁰C*

b. Durch Umsetzung von 8,75 g 6-(D-oC-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure (wasserfrei) mit 7 g 4-Amidino-2-methoxyphenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid nach der in Beispiel Ib angegebenen Methode wurden 11 g des obengenannten Penicillins gewonnen. Zersetzungspunkt 189 bis 191°C; Rf-Wert = 0,45.

Beispiel 7

6-Zb-2-(i4-Amidinophenoxyisobutyrylamino)-2-phenylacetylaminö7-penicillänsäure

a. 4,44 g 4-Amidinophenoxyisobuttersäure wurden mit 25 ml Thionylchlorid übergössen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach einigen Minuten lag eine klare Lösung vor. Anschließend wurden 100 ml wasserfreier Diäthyläther eingerührt und das dabei auskristallisierende 4-Amidinophenoxyisobuttersäurechlorid-hydroc.hlorid abgesaugt und mit trockenem Äther nachgewaschen. Ausbeute 5g; Zersetzungspunkt 160 bis l6l°C. .......

b. Wie in Beispiel Ib beschrieben wurden aus 6,3 g wasserfreier 6-(D-c6-Amino-phenylacetylami'no)-penicillansäure und 5^0 g ^-Amidinophenoxyisobuttersäurechlorid-hydrochlorid 7,2 g des obengenannten Penicillins erhalten. Zersetzungspunkt 191 C; Rf-Wert = 0,57.

Beispiel 8 "■"-·■ "'-·' ■ ' -

6-ZD-2-(4-Z2-Imidazolinyl> -phenoxyacetylaminol^-phenylacetylamino^-penicillansäure

a. 5»8 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyessigsäure wurden mit 4o ml Benzol und 40 ml Thionylchlorid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt

und gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das auskristallisierte 4-(2-Imidazoiinyl)-phenoxyessigsäurechloridhydrochlorid abgesaugt und mit trockenem Äther gewaschen. Ausbeute

6.4 g; Zersetzungspunkt ab 195°C.

b. Unter den in Beispiel Ib-beschriebenen Bedingungen wurden aus 7,0 g wasserfreier 6-(D-od'-Amino-phenylacetylaraino)-penicillansäure und 5,5 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydroehlorid

6.5 g des obengenannten Penicillins gewonnen. Zersetzungspunkt bis 202°C; Rf-Wert = 0,35-

Beispiel 9

6-ΖΪ>-2-(4--£ l,i}₃5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl^<>-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamind7-penicillansäure

a. 5>4 g 4-(1,Jl ,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyessigsäurehydroehlorid wurden mit 40 ml Thionylchlorid versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung langsam mit 100 ml trockenem Diäthyiäther versetzt. Dabei kristallisierte das 4-(l,iJ,5,6-Tetrahydropyrimid-2~yi)-phenoxyessigsäurechlorid-hydroehlorid aus, das abgesaugt und mit trockenem ' Äther nachgewaschen wurde.

Ausbeute 5,6 g; Zersetzungspunkt 200 bis 202⁰C.

b. Das obengenannte Penicillin wurde analog der in Beispiel Ib beschriebenen Weise aus 6,55 g wasserfreier 6-(D-cK_-Aminophenylacetylamino)-peniciilahsäure und 5,4 g 4-(l,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyessigsäürechlorid-hydrochlorid erhalten. Ausbeute 8,4 g Zersetzungspunkt 21Ϊ bis 213°C; Rf-Wert = 0,37.

Beispiel 10

6-/i)-2-(4-^ 5,5-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino7-penicillansäure

a. Eine Mischung aus 5,24 g 4-(5,5^Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydro»-

609825/0 94 2

pyrimid-2-yl^phenoxyessigsäure und. 2C ml Thionylchlorid wurde eine Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml trocknen Diäthyläther eingegossen und das dabei ausfallende 4-(5,5-Dimethyl-l,M,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 5,8 g; Zersetzungspunkt 185 C .

b. Analog der in Beispiel Ib angegebenen Vorschrift wurden aus 6,3 g wasserfreier 6-(D-o6-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 5,8 g 4-(5,5-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid 5,8 g der obengenannten Verbindung mit einem Zersetzungspunkt ab 195°C erhalten. Rf-Wert = 0,51.

Beispiel 11

6-Ü)-2- (4-<£ 9-Oxa-2 ,iJ-diazaspiro/5,57undec-2-en-3~yl> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylaminö?-penicillansäure

a. 3,¹I g 4-(9-Oxa-2_J ⁱt-diazaspiro£5,57undec-2-en-3-yl)-phenoxyessigsäure-hydrochlorid und 15 ml Thionylchlorid wurden etwa 20 Min. bis zur völligen Lösung auf dem Dampfbad erwärmt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde in 100 ml trockenen Diäthyläther gegossen und das dabei kristallin ausfallende 6-(9-Oxa-2,ⁱldiazaspir ο Z5,5i7undec-2-en-3-yl)-phenoxy essigsäur echlorid-hydrochlorid abgesaugt. Ausbeute 2,5 g; Zersetzungspunkt ab 198 C.

b. 2,^5 g wasserfreie 6-(D-cC-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure wurden analog der in Beispiel Ib angegebenen Weise mit 2,5 g 4-(9~Oxa-2,4-diazaspiro/5,57undec-2-en-3-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt und dabei 3,5 g des oben erwähnten Penicillins erhalten. Zersetzungspunkt 210 bis 212⁰C; Rf-Wert = O₅ ²Jl.

Beispiel 12

6-Zb-2-(i|-^Ll,il,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl·?- -phenylacetylamino)-2-phenylacetylaminoj-penicillansäure

609825/0942

- IB -

a. Analog Beispiel 7a wurden 5,08 g ¹I-(I,²! ,5,6-TetrahydropyriTnid-2-yl)-phenylessigsäure-hydrochlorid mit 15 ml Thionylchlorid umgesetzt und dabei 5,3 g ¹I-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-pheny 1-essigsäurechlorid-hydrochlorid erhalten.

b. Durch Umsetzung von 3,5 g wasserfreier 6-(D-oC-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure mit 2,73 g ¹J-(I,¹! ,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid analog der in Beispiel Ib beschriebenen Weise wurden 3,95 g der obengenannten Verbindung gewonnen. Zur weiteren Reinigung wurde die Substanz in Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert. Rf-Wert = 0,Ml.

Beispiel 13

6-/D-2-(4-.«£N,N-Pentamethylenamidino"p> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamina7-penicillansäure

a· 5,97 g 4-(N,N-Pentamethylenamidino)-phenoxyessigsäure-hydrochlorid wurden mit einem Gemisch von 25 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid analog den Angaben des Beispiels 8a umgesetzt. Dabei fielen 6,0 g ^-(NjN-PentamethylenamidinoJ-phenoxyessigsäurechloridhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 186 bis 188°C an.

b. 6,5 g wasserfreie 6-(D-c?t-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 5,9 g ¹I-(N,N-Pentamethylenamidino)-phenoxyessigsäurechloridhydrochlorid wurden wie in Beispiel Ib beschrieben umgesetzt. Ausbeute 5,0 g des obengenannten Penicillins; Rf-Wert = 0,¹Io.

Beispiel I¹I

6—Zd-2— (4—^ 3-Azabicyclo/3,3,i7nonan-3-ylcarbonimidoyl_/> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino7-penicillansäure

a. 6,0¹I g ¹I-(3-AzabicycloZ3,3,l7nonan-3-ylcarbonimidoyl^phenoxyessigsäure wurden wie in Beispiel 8a beschrieben mit einem Gemisch aus 25 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid umgesetzt. Ausbeute 7,0 g

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4- (3-Azabicyclo/3,3,3jnonan-3-ylcarboniinidoyl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid.

b. Analog der in Beispiel Ib beschriebenen Methode wurden 6,84 g 6-(D-^c<-~Ainino-phenylacetylainino)-penicillansäure (wasserfrei) mit 7,0 g i»-(3-Azabicycloi3_s3,i7nonan-3-ylcarbonimidoyl-phenoxyessiK-säurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Zur weiteren Reinigung wurde das erhaltene Rohprodukt mit 30 ml^Wasser behandelt, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 8,0 g; Zersetzungspunkt um 190⁰C; Rf-Wert 0,51.>.

Beispiel 15

6-/0-2-(¹J-^l 2-Imidazolinyl:? -phenylacetylamino)-2-phenylacetylaminQ7-penicillansäure ...

a. 10 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure wurden mit einem Gemisch von 150. ml Benzol und 90 ml ,Thionylchlorid 5 Stunden bei 55°C gerührt. Danach wurde das .Reaktionsgemisch, abgekühlt und abgesaugt, mit, Benzol und .Diät hy lather nachgewaschen, .und im "Vakuum getrocknet. Man erhielt 11 g.^-CS-Im.idazolinylJrphejiylessigsäurechloridhydrochlorid. . _;,v . ..... ....... . · . . . ,

b·. Analog Beispiel Ib wurden 4,05. ...g wasserfreie. 6-(D-<7C-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 3_s0 ,g. 4-{2^Imida.zolinyl)-piienylessigsäurechlorid-hydr.ochlorid. umgesetzt. ,.Es konnten .3,j 6-g des obengenannten Penicillins erhalten, werden..Zur weiteren.Reinigung wurde dieses Produkt in 100 ml Wasser aufgelöst_s filtriert und lyophilisiert.
Rf-Wert = 0,38.

6-Ä-2-(4-^ 2,4-Diazospiro/5,57undec-2-en-3-yl">-phenylacetylamino) 2-phenyläcetylaminQ7-periicillan^:säUre " ^v< ----^- ^; "-·■;-■ -

-a. Analog Beispiel 7a wurden 4,27 g ^-(2,¹J en-3-yD-phenylessigsäure-hydrochlorid mit 10 ml Thionylchlorid umge-

setzt. Dabei wurden 4,08 g ⁱi-(2,4-Diazospiro/5,$7undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle erhalten.

b. ίί,Ι g wasserfreie 6-(D-oC-Amino-phenylacetylamino)-penieillansäure und 4,0 g 4-(2,ⁱ}-DiazospiroZ5,57undec-2-3n-3-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid wurden unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel Ib beschrieben umgesetzt.

Es konnten 5*6 g des obengenannten Penicillins mit einem Zersetzungspunkt von 212 bis 21*J C und einem Rf-Wert von 0,56 erhalten werden.

Beispiel 17

6-/S-2-(4-^ 9-Oxa-2,ⁱl-diazospiro£5_sS7undec-2-2n-3-3yl/'^> -phenylacetylamino)-2-phenylacetylamina?-penicillansäure

a. Analog der in Beispiel 7a beschriebenen Methode wurden 3»25 g k-(9-Oxa-2,4-diazospiro/5,57undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäurehydrochlorid mit 10 ml Thionylchlorid umgesetzt. Es konnten 3,4 g il-(9-0xa-2,ⁱl-diazospiro£5_J57-undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle erhalten werden. Zersetzungspunkt 235 bis 238⁰C.

b. Durch Umsetzung von 3,36 g wasserfreier 6-(D-c?d-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure mit 3,3 g ⁱl-(9-Oxa-2,'4-diazospiro ^5_s57undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid nach der in Beispiel Ib angegebenen Vorschrift wurden 3,8 g des obengenannten Penicillins erhalten. Rf-Wert = 0,36.

Beispiel 18 ■

6-ZI)-2-(5-Amidino-2-thienylacetylamino)-2-phenylacetylaminQ7-penicillansäure

a. 7»36 g 5~Amidino-2-thienylessigsäure wurden mit einem Gemisch von 60 ml trockenem Benzol und 15 ml Thionylchlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das 5~Amidino-2-thienylessigsäurechlorid-hydrochlorid abgesaugt und mit Benzol und Diäthyläther nach-

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gewaschen. Nach der Trocknung im Vakuum wurden 9,0 g des genannten Säurechlo:

erhalten.

Säurechlorid-hydrochlorids vom Zersetzungspunkt I58 bis I60 C

b. Gemäß Beispiel Ib wurden 12,35 g wasserfreie 6. (D-&C/-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 8,36 g 5-Amidino-2-thienylessigsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Es konnten 10,7 g des obengenannten Penicillins vom Zersetzungspunkt 199 bis 200⁰C erhalten werden. Rf-Wert = 0,6l.

Beispiel 19

6-/5-2-(^-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino7-penicillansäure

In eine Lösung von 3,5 g wasserfreier 6-(D-od -Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 2,02 g Triäthylamin in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei 0 C 2,2 g Trimethylchlorsilan eingetropft. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und danach zuerst mit 2,02 g Triäthylamin und dann mit 2,5 g il-Amidinophenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei O⁰C und eine weitere STunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand mit 25 ml Wasser angerieben. Das dabei pulvrig anfallende Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Entfernung von noch etwa vorhandenem Triäthylaminhydrochlorid und 6-(D-o£--Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure wurde die Verbindung, in der gleichen Weise wie in Beispiel Ib beschrieben, mit einer Mischung von Methylenchlorid und Triäthylamin behandelt.

Es wurden 3,** g des obengenannten Penicillins erhalten. Zersetzungspunkt I98 bis 200⁰C; Rf-Wert = 0,53.

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Claims

Patentansprüche ■ *

1. Acylaminopenicillansäuren der allgemeinen Formel I

^C-A-X-C-CO-NH-CH-CO- MH

^ ⁶

12 in der R , R und R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte

12 2

niedrige Alkylreste, wobei R und R oder R und R auch jeweils zusammen einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, R und R-* Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl, A einen gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Thiophenring und X Sauerstoff oder eine einfache Bindung bedeuten.

2. 6-Zb-2-(^-Amidinophenoxyacetylamino)^-phenylacetylaminojpenicillansäure

3. 6-/P-2-(4-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacety!aminopenicillansäure

*t. 6-ß}-2-(^-Amidinophenoxyacetylamino)-2-(Ί-hydroxyphenyl )-acetylamino^-penicillansäure

5. 6-/E)-2-(3-Amidinophenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamina?- penicillansäure

6. 6-/t»-2- (^l-Amidinophenylacetylamino)-2-phenylacetyIamino7-penicillansäure

7. 6-£)-2-(4-Amidino-2-methoxyphenoxyacetylamino)-2-phenylacety1-amina?-penicillansäure

60 9825/0942

8. 6-Z&-2-(4-Amidinophenoxyisobutyrylamino)~2-phenylacetylainino7-penicillansäure

9» 6-/5-2-(*l-<d_.2-imidazolinyl"> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylaminoj-penicillansäure

10. 6-/0-2-(4-^ 1 jⁱ}_s5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl> -phenoxy ac ety laini no )· 2-phenylacetylamina?-penicillansäure

11. 6-/D-2-(i|-z:5_s5-Dimethyl-l,ii ,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl> phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino7-penicillansäure

12.. 6-ZD-2-(4-^ 9-Oxa-2,M-diazaspiro/5)57undec-2-en-3-yl>-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetyIamino7-penicillansäure

13. 6-2J)-2- (k-£ 1 ,k ,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl > -phenylacetylamino) 2-phenylacetyIamino7 -penicillansäure

I¹1. 6-/ϊ)-2- (¹I-^N,N-Pentamethylenainidino "> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylaminoj -penicillansäure

15. 6-£D-2-(U-^. 3-Azabicyclo£3,3_JUnonan-3-ylcarbonimidoyl^>>>phenoxyacetylamino)-2-pheny lac etylamincL?-penicillansäure

16. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I

GH,

„-A-X-C-CO-NH-CH-CO- ΝΗ-τ S ^«

12 "?

in der R , R und R-* Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte niedrige Älkylreste, wobei R und R oder R und R auch jeweils

609825/0 94 2

zusammen einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden

M 5 6

können, R und R Wasserstoff oder niedrige Alkylreste/ R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl, A einen gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Thiophenring und X Sauerstoff oder eine einfache Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a. Aminopenicilline der allgemeinen Formel II

H₂N-CH-CO-NH

COOH

in der R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, bzw. Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,

J-A-X-C-COOH (HD

*1<

in der R bis R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. mit reaktionsfähigen Derivaten solcher Säuren umsetzt, oder

b. 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz oder ein an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat derselben mit einer Säure der allgemeinen Formel IV, '

^r1-\ T*

JC-A-X-C -CO-NH-CH-COOH (IV)

*-/ P A⁶ J

in der R bis R _s A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat einer· solchen Säure umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

982b/Ü942

- 2^r> -

17· Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt ein Acylaminopenicillansäuren der allgemeinen Formel I

R-Nv Rs. CH,

^C-A-X-C-CO-NH-CH-CO- NH_n f Τ^Η, ^(I)

in der R bis R , A und X die obige Bedeutung besitzt.

18. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Acylaminopenicillansäure der allgemeinen Formel I

C-A-X-C-CO-NH-CH-CO- NH

in der R bis R , A und X die obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

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