BR112015010570B1

BR112015010570B1 - Agentes microbianos, composto e seu uso e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112015010570B1
Application number: BR112015010570-0A
Authority: BR
Inventors: Edmond J. LaVoie; Ajit Parhi; Daniel S. Pilch; Yongzheng Zhang; Malvika Kaul
Original assignee: Rutgers, The State University Of New Jersey; Taxis Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2020-03-17
Also published as: ES2748665T3; BR112015010570B8; BR112015010570A2; EP2917212A1; WO2014074932A1; AU2013342095B2; ZA201503372B; IL238677A0; MX2015005753A; EP2917212B1; CN104981469A; DK2917212T3; US20180179225A1; JP6411355B2; JP2016501190A; KR20150096392A; KR102163608B1; CA2891092A1; PL2917212T3; CA2891092C

Abstract

abstract the invention provides compounds of formula (i): wherein r1-r3, n, and w have any of the values defined in the specification, and salts thereof. the compounds have good solubility and are useful for treating bacterial infections. tradução do resumo resumo agentes antimicrobianos a invenção fornece compostos de fórmula (i): (i) em que r1-r3, n e w têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo e sais do mesmo. os compostos têm boa solubilidade e são úteis para tratar infecções bacterianas.

Description

“AGENTES MICROBIANOS, COMPOSTO E SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”.

Prioridade de Invenção [001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos

Estados Unidos Número 61/724.182, depositado em 08 de novembro de 2012, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Antecedentes da Invenção [002] O surgimento de patógenos bacterianos resistentes a multidroga (MDR) (por exemplo, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), complexo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ABC), etc.) tem aumentado as preocupações quanto à adequação de antimicrobianos atuais e métodos de tratamento de patógenos. A letalidade de tais agentes patogênicos, particularmente MRSA, levou frequentemente a métodos de tratamento que são experimentais ou de outro modo normalmente evitados na prática clínica normal. Por exemplo, o antibiótico colistina foi tradicionalmente considerado muito nefrotóxico e neurotóxico para o uso clínico, mas é, no entanto, usado para tratar muitas infecções bacterianas MDR devido a uma escassez de medicamentos ativos disponíveis. A ameaça crescente de patógenos MDR destaca uma necessidade crítica de agentes antimicrobianos adicionais. A este respeito, existe uma necessidade premente para novos antibióticos que exibem novos mecanismos de ação ou que são capazes de contornar vias conhecidas de resistência.

[003] Elementos da maquinaria de divisão celular bacteriana são alvos atraentes para os compostos antimicrobianos porque (i) são essenciais para a viabilidade bacteriana, (ii) são amplamente conservados entre os patógenos bacterianos, e (iii) que muitas vezes têm estruturas muito diferentes do que os seus homólogos eucarióticos. Uma tal proteína que foi identificada como um alvo potencial, é a proteína FtsZ. Durante o processo de divisão, FtsZ, juntamente com cerca de 15 outras proteínas, se monta no meio da célula em um grande complexo de

Petição 870190054600, de 13/06/2019, pág. 8/27

2/95 divisão celular (denominado divisomo), em última análise, facilitar cicocinese celular. Mais importante ainda, FtsZ é amplamente conservada entre muitas cepas bacterianas.

[004] A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2007/107758 descreve determinados compostos com a seguinte fórmula:

R² em que W, R¹, R², e R3 tem os valores definidos na aplicação; os compostos são referidos como tendo atividade antibiótica. Infelizmente, alguns dos compostos discutidos nesta publicação têm propriedades de solubilidade que podem gravemente limitar a sua utilização como agentes farmacêuticos. Por conseguinte, continua a haver uma neces sidade de compostos antibacterianos que têm propriedades físicas (tais como solubilidade) que os tornam úteis como agentes farmacêuticos.

Sumário da Invenção [005] O requerente identificou uma série de compostos antibióticos que são altamente solúveis e que podem ser formulados para administração como agentes antibióticos. Por conseguinte, em uma modalidade a invenção proporciona um composto da invenção que é um composto de fórmula (I):

(I)

3/95 em que:

[006] cada R¹ é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcanoíla, (C1C6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila, heterociclo, e NR^eR^f, em que cada (C1-C6)alquila, (C1-C₆)alcóxi, (C1-C₆)alcanoíla, (C1-C6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila, e heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₃)alquila, (C₁-C₃)alcóxi, (C1C₃)alcanoíla, (C1-C₃)alcoxicarbonila, (C₁-C₃)alcanoilóxi, arila, heteroarila, e heterociclo;

[007] R2 é H ou (C1-C₆)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de OR^k, halo, NR^eR^f, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^gC(=NR^g)R^g;

[008] R³ é arila ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila, e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

[009] W é -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(Rc)NR^aR^b, ΓΊΡ³ MHC/-rnr>D^a ΜΙ-ΙΠ/'—P^MP^aP^b m i Μ/Ό³^Γϊ P^dNR CH₂OR , -NHC(=O)OR , -NHC(=O)NR R , ou -N(R )SO_mR ;

[0010] cada R^a é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(C1C6)alquila e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano,

4/95 (C1-C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo; em que qualquer arila, heteroarila, heterociclo, e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila de R^a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, trifluormetóxi, (C1-C₆)alquila, (C₁-C₆)alcóxi, halo(C₁-C₆)alquila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C₁-C₆)alcoxicarbonila;

[0011] cada R^b é independentemente selecionado de H e (C1C₆)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e heterociclo;

[0012] cada R^c é independentemente selecionado de H e (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

[0013] cada R^d é independentemente selecionado de OH, -NH2, NR^eR^f, arila, heteroarila, heterociclo, e (C_1-C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1-C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CH(=N)NH2, -NHC(=N)-NH2, -NH-C(=NH)R, e heterociclo;

[0014] cada R^e é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, e heterociclo; e cada R^f é independentemente selecionado de H e (C1-C₆)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou R^e e R^f juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino ou piperidino;

5/95 [0015] cada R^g é independentemente selecionado de H e (Ci_ C₆)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

[0016] cada R^h é independentemente selecionado de arila e heteroarila, em que qualquer arila e heteroaril of R^h é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

[0017] cada R^k é independentemente selecionado de H ou (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, carbóxi, (C1C6)alcóxi, (C1-C6)alcoxicarbonila, e (C1-C6)alcanoilóxi;

[0018] m é 0, 1, ou 2; e [0019] n é 1,2, 3, ou 4;

[0020] ou um sal do mesmo.

[0021] A invenção também proporciona um método para o tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] A invenção também proporciona uma composição compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0023] A invenção também fornece um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção bacteriana.

[0024] A invenção também fornece um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento médico.

6/95 [0025] A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero.

[0026] A invenção também fornece processos e intermediários aqui descritos que são úteis para a preparação de compostos de fórmula I ou os sais dos mesmos.

Descrição Detalhada [0027] As seguintes definições são usadas, a menos que de outro modo descrito: halo é flúor, cloro, bromo, ou iodo. Alquila e alcóxi, etc. indicam ambos grupos lineares e ramificados mas a referência a um radical individual tal como propil abrange apenas o radical de cadeia linear (um isômero de cadeia ramificada tal como isopropil sendo especificamente referido).

[0028] Tal como aqui utilizado, o termo (C_a-C_b) alquila em que a e b são números inteiros refere-se a um alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de a até b átomos de carbono. Assim, quando a é 1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.

[0029] O termo arila como aqui utilizado refere-se a um único anel aromático ou um sistema de anel múltiplo condensado. Por exemplo, um grupo arila pode ter 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Aril inclui um radical fenila. Aril inclui também os sistemas de múltiplos anéis condensados por exemplo, sistemas de anel contendo 2, 3 ou 4) anéis possuindo cerca de 9 a 20 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático. Tais vários sistemas de anéis condensados podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer parte do sistema carbociclo de múltiplos anéis condensados. Deve ser entendido que o ponto de ligação de um sis

7/95 tema de múltiplos anéis condensados, tal como definido acima, pode estar em qualquer posição do sistema de anel, incluindo um grupo arila ou uma fração carbociclo do anel. Grupos aril típicos incluem, entre outros, fenila, indenila, naftila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, antracenila, e semelhantes.

[0030] O termo heteroarila tal como aqui utilizado refere-se a um único anel aromático ou um sistema de múltiplos anéis condensados. O termo inclui anéis aromáticos simples de desde cerca de 1 a 6 átomos de carbono e cerca de 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre nos anéis. Os átomos de enxofre e de nitrogênio podem também estar presentes na forma oxidada, desde que o anel seja aromático. Esses anéis incluem, entre outros piridila, pirimidinila, oxazolila ou furila. O termo também inclui vários sistemas de anéis condensados por exemplo, sistemas de anel contendo 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroarila, como definido acima, pode ser condensado com um ou mais grupos heteroaril (por exemplo, naftiridinil), heterociclos (por exemplo, 1,2,3,4tetrahidronaftiridinil), carbociclos (por exemplo, 5,6,7,8tetrahidroquinolil) ou aril (por exemplo, indazolil) para formar um sistema de múltiplos anéis condensados. Tais vários sistemas de anéis condensados podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) grupos oxo no carbociclo ou frações heterociclo de anel condensado. Deve ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de múltiplos anéis condensados (conforme definido acima para obter um heteroaril) pode estar em qualquer posição do sistema de múltiplos anéis condensados que inclui um heteroarila, heterociclo, arila ou fração carbociclo do sistema de múltiplos anéis condensados e em qualquer átomo adequado do sistema de múltiplos anéis condensados, incluindo um átomo de carbono e heteroátomo (por exemplo, um átomo de nitrogênio). Os heteroaril exemplificativos

8/95 incluem, entre outros piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila, tienila, indolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, furila, oxadiazolila, tiadiazolila, quinolila, isoquinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, indazolila, quinoxalila, quinazolila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila, benzofuranila, benzimidazolila e tianaftenila.

[0031] O termo heterociclila ou heterociclo como aqui utilizado refere-se a um único anel saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de múltiplos anéis condensados. O termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados individuais (por exemplo, 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) a partir de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e de cerca de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O anel pode ser substituído com um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3) grupos oxo e o enxofre e átomos de nitrogênio podem também estar presentes nas suas formas oxidadas. Esses anéis incluem, entre outros, azetidinila, tetrahidrofuranila ou piperidinila. O termo heterociclo inclui também sistemas de múltiplos anéis condensados (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) em que um único anel heterocíclico (como definido acima) pode ser condensado com um ou mais heterociclos (por exemplo, decahidronaftiridinil) carbociclos (por exemplo, decahidroquinolil) ou arila. Os anéis de um sistema de múltiplos anéis condensados podem ser ligados uns aos outros através de ligações fundidas, em ponte e espiro quando permitidas por requisitos de valência. Deve ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de múltiplos anéis condensados (conforme definido acima para obter um heterociclo) pode estar em qualquer posição do sistema de múltiplos anéis condensados que inclui uma porção heterociclo, arila e carbociclo de anel. Deve ser ainda entendido que o ponto de ligação para um heterociclo ou sistema de múltiplos anéis condensados heterociclo pode estar em qualquer átomo do heterociclo ou sistema de múltiplos

9/95 anéis condensados adequados de heterociclo incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio). Os heterociclos exemplificativos incluem, entre outros aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetrahidrofuranila, dihidrooxazolila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolila, benzoxazinila, dihidrooxazolila, cromanila, 1,2-dihidropiridinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 1,3benzodioxolila e 1,4-benzodioxanila.

[0032] O termo haloalquil(C1-C6) alquila inclui um grupo alquil como aqui definido que está substituído com um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) grupos halo.

[0033] O termo (C₃-C8) cicloalquila inclui sistemas de anel carbocíclico saturado e parcialmente insaturados, que podem incluir sistemas de anel mono, fundido e espiro.

[0034] Os valores específicos listados abaixo para radicais, substituintes e faixas, são apenas para ilustração; estes não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes.

[0035] Especificamente, (C1-C6) alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, pentila, 3-pentila, ou hexila; (C1-C6) alcóxi pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentóxi, 3-pentóxi, ou hexilóxi; (C3-C8) cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila; (C1-C6) alcanoila pode ser acetila, propanoila ou butanoila; (C1-C6) alcoxicarbonila pode ser metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, ou hexilxicarbonila; halo (C1-C6) alquila pode ser iodometila, bromometila, clorometila, fluormetila, trifluormetila, 2-cloroetila, 2-fluoretila, 2,2,2-trifluoretila, ou pentafluoretila; (C₂-C6) alcanoilóxi pode ser acetóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, isobutanoilóxi, pentanoilóxi, ou hexanoilóxi; arila pode ser fenila,

10/95 indenila, ou naftila; e heteroarila pode ser furila, imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoila, isoxazoila, tiazolila, isotiazoila, pirazolila, pirrolila, pirazinila, tetrazolila, piridila, (ou o seu N-óxido), tienila, pirimidinil (ou o seu N-óxido), indolila, isoquinolil (ou o seu N-óxido) ou quinolil (ou o seu N-óxido).

[0036] Em uma modalidade da cada R¹ é um grupo halo.

[0037] Em uma modalidade da invenção, R2 é H.

[0038] Em uma modalidade da invenção, R2 é (C1-C₆) alquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de hidroxila, NR^eR^f, -CH(=N)NH2, NHC(=N)-NH2, e -NH-C(=NH)R.

[0039] Em uma modalidade da invenção R2 é (C1-C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g.

[0040] Em uma modalidade da invenção R³ é arila, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C_1-C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g.

[0041] Em uma modalidade da invenção R³ é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C_1-C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g. [0042] Em uma modalidade da invenção R³ é:

11/95 que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C_1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^gC(=NR^g)R^g.

[0043] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0044] Em uma modalidade da invenção R³ é:

[0045] cr ^N .

Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^gC(=NR^g)R^g.

[0046] Em uma modalidade da invenção R³ é:

[0047] Em uma modalidade da invenção R³ é:

12/95

[0048] Em uma modalidade da invenção W é -NHC(=O)H,

-NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₂CH₃,

-N(H)SO₂CH₃, -N=NCH-N(CH₃)₂, -NHCH₂OH, -N=NC(CH₃)-N(CH₃)₂,

[0049] Em uma modalidade a invenção fornece um composto de fórmula (Ia):

o

R² (la) ou um sal do mesmo.

[0050] Em uma modalidade:

[0051] cada R¹ é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, (CfCejalquila, (CfCejalcóxi, (CfCejalcanoíla, (C-r C₆)alcoxicarbonila, (CfCejalcanoilóxi, arila, heteroarila, heterociclo, e NR^eR^f, em que cada (CfCejalquila, (CfCejalcóxi, (CfCejalcanoíla, (CrCejalcoxicarbonila, (CfCejalcanoilóxi, arila, heteroarila, e heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen

13/95 temente selecionados de halo, ciano, nitro, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C₃)alquila, (C₁-C₃)alcóxi, (C1C₃)alcanoíla, (C1-C₃)alcoxicarbonila, (C₁-C₃)alcanoilóxi, arila, heteroarila, e heterociclo;

[0052] R² é H ou (C_1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

[0053] R³ é arila ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^gC(=NR^g)R^g;

ΓΗΗΚ/Ι \Λ/ A MLimD³ M/mD^aVOClDb\ Μ — Γ^/D^^ID^ob [0054] W é -NHCOR , -N(COR )(COR ), -N=C(R )NR R , NR^aCH2OR^a, ou -N(R^a)SOmR^d;

[0055] cada R^a é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(C1C6)alquila e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo; em que qualquer arila, heteroarila, heterociclo, e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila de R^a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, trifluormetóxi, (C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g, e (C1-C6)alcoxicarbonila;

[0056] cada R^b é independentemente selecionado de H e (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1

14/95

C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e heterociclo;

[0057] cada R^c é independentemente selecionado de H e (C1C₆)alquila;

[0058] cada R^d é independentemente selecionado de OH, -NH2, NR^eR^f, arila, heteroarila, heterociclo, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1-C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CH(=N)NH2, -NHC(=N)-NH2, -NH-C(=NH)R, e heterociclo;

[0059] cada R^e é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, e heterociclo; e cada R^f é independentemente selecionado de H e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C₆)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou R^e e R^f juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino ou piperidino;

[0060] cada R^g é independentemente selecionado de H e (C1C₆)alquila;

[0061] cada R^h é independentemente selecionado de arila e heteroarila, em que qualquer arila e heteroarila de R^h é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

[0062] m é 0, 1, ou 2; e [0063] n é 1,2, 3, ou 4.

15/95 [0064] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de:

16/95

17/95

H₃C

F H

N

Cl

F

NH f=

0^18/95

e sais dos mesmos.

[0065] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de:

19/95

20/95

[0066] Em uma modalidade da invenção R³ é arila, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (CrCejalquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (CrCejalquila e (C3.C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^gC(=NR^g)R^g, e (Ct.Cejalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0067] Em uma modalidade da invenção R³ é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (Ci-C₆)alquila, e (C₃C₈)cicloalquila, em que qualquer (CrCejalquila e (C₃.C₈)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (Ci_C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0068] Em uma modalidade da invenção R³ é:

21/95 que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila, e (C3C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C_3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0069] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila, e (C3C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C_3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0070] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C₆)alquila, e (C₃-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C₆)alquila e (C_3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, e (C_1-C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0071] Em uma modalidade da invenção R³ é:

22/95

que é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C6)alquila, e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo e (C1C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0072] Em uma modalidade da invenção R3 é:

que é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de trifluormetila, pentafluoretila, ou 1-(trifluormetil)ciclopropila. [0073] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C6)alquila, e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0074] Em uma modalidade da invenção R3 é:

23/95 [0075] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de trifluormetila, pentafluoretila, ou 1 -(trifluormetil)ciclopropila. [0076] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (Ci-C₆)alquila, e (C₃C₈)cicloalquila, em que qualquer (CrCejalquila e (C₃.C₈)cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, e (Ci_C₆)alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0077] uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de (CrCejalquila, e (C₃-C₈)cicloalquila, em que qualquer (CrCejalquila e (C₃.C₈)cicloalquila são opcionalmente substi

24/95 tuídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, e (C^Cejalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

[0078] Em uma modalidade da invenção R³ é:

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen temente selecionados de trifluormetila, pentafluoretila, ou 1 (trifluormetil)ciclopropila.

[0079] Em uma modalidade da invenção:

R² é selecionado de:

25/95

[0080] Em uma modalidade da invenção o composto não é:

26/95

F H

N

Cl

F

NH ⁰ >

O

27/95

ou um sal do mesmo.

[0081] Em uma modalidade da invenção o composto não é:

28/95

ou um sal do mesmo.

[0082] Em uma modalidade da invenção o composto não é:

ou um sal do mesmo.

[0083] Em uma modalidade da invenção o composto não é:

ou um sal do mesmo.

[0084] Em uma modalidade a invenção fornece um composto se

29/95 lecionado de compostos de fórmula I e sais do mesmo tendo uma concentração inibitória mínima contra MSSA de menos do que cerca de 8 pg/ml (ver teste C abaixo).

[0085] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de compostos de fórmula I e sais do mesmo tendo uma concentração inibitória mínima contra MSSA de menos do que cerca de 4 pg/ml.

[0086] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de compostos de fórmula I e sais do mesmo tendo uma concentração inibitória mínima contra MSSA de menos do que cerca de 2 pg/ml.

[0087] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de compostos de fórmula I e sais do mesmo tendo uma concentração inibitória mínima contra MSSA de menos do que cerca de 1 pg/ml.

[0088] Em uma modalidade a invenção fornece um composto selecionado de compostos de fórmula I e sais do mesmo tendo uma concentração inibitória mínima contra MSSA de menos do que cerca de 0,5 pg/ml.

[0089] Em uma modalidade a invenção fornece um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que aumenta a percentagem de sobrevida por pelo menos 25% em 72 horas quando administrado em uma dose não letal contra MSSA no teste D abaixo.

[0090] Em uma modalidade a invenção fornece um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que aumenta a percentagem de sobrevida em pelo menos 50% em 72 horas quando administrado em uma dose não letal contra MSSA no teste D abaixo.

[0091] Em uma modalidade a invenção fornece um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que aumenta a percentagem de sobrevida em pelo menos 75% em 72 horas quando administrado em uma

30/95 dose não letal contra MSSA no teste D abaixo.

[0092] Geralmente, os compostos de fórmula I, bem como intermediários sintéticos que podem ser usados para a preparação de compostos de fórmula I podem ser preparados como ilustrado nos seguintes Métodos Gerais e Esquemas. Entende-se que os grupos variáveis mostrados abaixo (por exemplo, R¹, R², e R³) podem representar os grupos finais correspondentes presentes em um composto de fór mula I, ou que estes grupos podem representar grupos que podem ser convertidos nos grupos finais correspondentes presentes em um composto de fórmula I em um ponto conveniente na sequência de síntese. Por exemplo, os grupos variáveis podem conter um ou mais grupos protetores que podem ser removidos em um ponto conveniente na sequência de síntese para proporcionar os correspondentes grupos finais no composto de fórmula I.

Método Geral para a N-(2-aminoacetil)amidas Ν'-substituída e N-(acil)amidas 2-substituídas.

Cloreto de doroacetil líquido . 110 °C

[0093] Reação da benzamida com um agentes de acilação ativados, tais como um cloreto ácido, anidrido, ou anidrido misto irá proporcionar variadas N-(acetil)amidas. Alternativamente, a utilização de cloreto de cloroacetil proporciona a N-(2-cloroacetil)amida, que pode ser

31/95 tratada com uma variedade de aminas primárias e secundárias para gerar várias Ν'-substituídas N-(2-aminoacetil)amidas.

Método geral para a preparação de N-(l-aminometilideno)benzamida substituída.

H₃CO OCHj ^RX^C'Y

R^T

V = Hou CHj

90°Ç-100*C ih [0094] O tratamento dos intermediários benzamida com amida acetais, tais como Ν,Ν-dimetilformamida dimetóxi acetal ou N,Ndimetilacetamida dimetóxi acetal, fornece o produto N-(laminometilideno) desejado.

Esquema 1. Método usado para preparar derivados de N(acil)benzamida

X = C ou N

NaH, cloreto ácido

THF, 0°í>rt, 12h

R = etila, propila, ciclo-hexila, fenila, etc.

32/95

Esquema 2. Método usado para preparar derivados de N-[2-(lmidazol1 -iPacetilIbenzamida e N-[2-(4-Metil-1 -piperdiniPacetilIbenzamida.

Esquema 3. Método usado para preparar derivados de N-(1Aminometilidencpbenzamidas, N-(FormiPbenzamida e N (AcetiPbenzamida substituídos.

Cl

33/95

Esquema 4. Métodos para a preparação de t-butil-, 1(trifluormetil)ciclopropil-, e pentafluoretil- análogos substituídos de bromo ou iodo tiazolo[5,4-blpiridina.

a) Preparação de derivados substituídos de t-butil

o

b) Preparação de derivados substituídos de 1-(trifluormetil)ciclopropila

NaH.THF

34/95

c) Preparação de derivados substituídos pentafluoretila.

[0095] Os compostos da presente invenção inibem a formação de anel Z bacteriano, que é essencial para a citocinese. Uma vez que o anel Z serve como estrutura para o recrutamento de todas as outras proteínas que compreendem o complexo divisomo, inibição da formação de anel Z pelos compostos da presente invenção também resulta em uma inibição correspondente de recrutamento de proteínas de divisomo.

[0096] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de infecções bacterianas, incluindo infecções provocadas por cepas bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas, e várias cepas de bactérias resistentes a fármacos. Para o tratamento de cepas de bactérias Gram-negativas, bem como as cepas bacterianas Gram-positivas, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com um inibidor da bomba de efluxo para melhorar a atividade antibacteriana. Ver Lomovskaya, O., et al, Nature Reviews (Drug Discovery), 2007, 6, 56-65.; e Handzlik, J. et al., Antibiotics, 2013, 2, 28-45.

35/95 [0097] Em uma modalidade de compostos da presente invenção podem ser administrados como uma composição utilizada para tratar e/ou prevenir uma infecção bacteriana em que a célula bacteriana usa proteína FtsZ polimerizada, ou um homólogo desta, para facilitar a citocinese. Para este fim, os compostos da presente invenção podem ser administrados para tratar infecções Staph, Tuberculose, infecções do trato urinário, meningite, infecções entéricas, infecções de feridas, acne, encefalite, úlceras de pele, úlceras por pressão, úlceras gástricas e duodenais, eczema, doença periodontal, gengivite, halitose, Anthrax, Tularemia, endocardite, prostatite, osteomielite, doença de Lyme, a pneumonia, ou os análogos.

[0098] As composições podem, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos ativos, tais como um narcótico, um fármaco não esteroide anti-inflamatória (NSAID), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um anticâncer, outro antimicrobiano (por exemplo, um aminoglicosídeo, um agente antifúngico, um antiparasitário, um antiviral, um carbapenem, uma cefalosporina, uma flurorquinolona, um macrolídeo, uma penicilina, uma sulfonamida, uma tetraciclina, outro antimicrobiano), um anti-psoriático, um corticosteroide, um esteroide anabólico, um agente relacionado com a diabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tiroide, uma vitamina, um hormônio relacionado com o cálcio, um antidiarreico, um antitussígeno, um antiemético, um antiúlcera, um laxante, um anticoagulante, uma eritropieitina (por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G-CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), um hormônio de crescimento, um fármaco de substituição hormonal, um modulador de receptor de estrogênio, um midriático, um cicloplégico, um agente alquilante, um anti-metabólito, um inibidor mi

36/95 tótico, um radiofármaco, um antidepressivo, um agente antimaníaco, um antipsicótico, um ansiolítico, um hipnótico, um simpaticomimético, um estimulante, donepezila, tacrina, uma medicação para a asma, um agonista beta, um esteroide inalado, um inibidor de leucotrieno, uma metilxantina, uma cromolina, uma epinefrina ou seu análogo, dornase alfa (Pulmozyme), uma citocina, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0099] Será apreciado que os compostos da invenção possuindo um centro quiral podem existir e ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou suas misturas, de um composto da invenção, que possui as propriedades úteis aqui descritas, sendo bem conhecido na técnica como para preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral.

[00100] Quando uma ligação em um composto de fórmula aqui é desenhada de forma não estereoquímica (por exemplo, plana), o átomo ao qual a ligação é ligado inclui todas as possibilidades estereoquímicas. Quando uma ligação de um composto de fórmula aqui é desenhada de forma estereoquímica definida (por exemplo, negrito, negrito de cunha, tracejada ou pontilhada de cunha), deve ser entendido que o átomo ao qual a ligação de estereoquímica está ligado é enriquecido no estereoisômero absoluto descrito, a menos que indicado de outra forma. Em uma modalidade, o composto pode ser, pelo menos, 51% do estereoisômero absoluto descrito. Em uma outra modalidade, o composto pode ser, pelo menos, 60% do estereoisômero absoluto descrito. Em uma outra modalidade, o composto pode ser, pelo

37/95 menos, 80% do estereoisômero absoluto descrito. Em uma outra modalidade, o composto pode ser, pelo menos, 90% do estereoisômero absoluto descrito. Em uma outra modalidade, o composto pode ser, pelo menos, 95% do estereoisômero absoluto descrito. Em uma outra modalidade, o composto pode ser, pelo menos, 99% do estereoisômero absoluto descrito.

[00101] Também será apreciado por aqueles especialistas na técnica que certos compostos da invenção podem existir em mais do que uma forma tautomérica. Por exemplo, um substituinte de fórmula -NHC(=O)H de um composto de fórmula (I) pode existir em forma tautomérica como -N=C(OH)H. A presente invenção engloba todas as formas tautoméricas de um composto de fórmula I, bem como as suas misturas que podem existir em equilíbrio com as entidades não carregadas e carregadas, dependendo do pH, que possuem as propriedades úteis aqui descritas.

[00102] Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos, um sal de um composto de fórmula I pode ser útil como um intermediário para o isolamento ou purificação de um composto de fórmula I. Adicionalmente, a administração de um composto de fórmula I, tal como um sal de ácido ou base farmaceuticamente aceitável pode ser apropriado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, fumarato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Os sais inorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e sais de carbonato. Os sais podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado para se obter o ânion correspon

38/95 dente. De um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metais alcalino terrosos (por exemplo cálcio) sais de ácidos carboxílicos também podem ser preparados.

[00103] Os contra-íons farmaceuticamente adequados incluem cátions farmaceuticamente adequados e ânions farmaceuticamente adequados que são bem conhecidos na técnica. Exemplos de ânions farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, àqueles descritos acima (por exemplo, ânions fisiologicamente aceitáveis), incluindo Cl^-, D_r- I Pl-I QP - l-l DP - PC QP - n Pl-I P L-| QPí - ni+ra+n tartaratn

Bi , I , Cn3oU3 , Π2ΡΟ4 , Cr3SO3 , p-cn3C6H4 0O3 ,, citrato, tartarato, fosfato, malato, fumarato, formato ou acetato.

[00104] Será apreciado por aqueles especialistas na técnica que um composto da invenção que compreende um contra-íon pode ser convertido a um composto da invenção que compreende um contraíon diferente. Tal conversão pode ser realizada utilizando uma variedade de técnicas e materiais bem conhecidos, incluindo, entre outros, resinas de troca iônica, cromatografia de troca iônica e cristalização seletiva.

[00105] Os compostos de fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, isto é, por via oral ou por via parentérica, por injeção intravenosa, intramuscular, tópica ou via subcutânea. Para administração oral os compostos podem ser formulados como uma forma de dosagem sólida com ou sem um revestimento entérico.

[00106] Assim, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, por via oral, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte, um excipiente ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser encerrados em cápsulas de invólucro de gelatina dura ou mole, podem

39/95 ser compactados em comprimidos, ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, losangos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e outros semelhantes. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, é claro, ser variada e pode convenientemente situar-se entre cerca de 2 a cerca de 90% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.

[00107] Os comprimidos, losangos, pílulas, cápsulas, e similares podem também conter o seguinte: ligantes tais como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelãpimenta, óleo de gaultéria, ou aroma de cereja podem ser adicionados. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e outros semelhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente, metila e propilparabenos edulcor^antes como conservantes, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja. Claro que,

40/95 qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações de liberação sustentada, partículas e dispositivos.

[00108] O composto ativo pode também ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular por injeção ou infusão. As soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturada com um surfactante não tóxico. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina, e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e utilização, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.

[00109] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo os quais são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou para infusão estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a forma de dosagem final deverá ser estérila, fluida e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O transportador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, e semelhantes), óleos vegetais, ésteres de glicerila não tóxicos, e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões ou pela utilização de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e

41/95 outros semelhantes. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pela utilização nas composições de agentes que retardem a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00110] As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido de esterilização por filtração. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação são a secagem a vácuo e as técnicas de secagem por congelamento, as quais produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente esterilizadas por filtração.

[00111] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando são líquidos. No entanto, será geralmente desejável administrá-los na pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.

[00112] Os veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina, nanopartículas, e semelhantes. Os veículos líquidos úteis incluem água, misturas de álcoois ou glicóis ou água-álcool/glicol, nas quais os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de surfactantes não tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para uma determinada utilização. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes, usadas para impregnar ligaduras e outros revestimentos, ou pulverizadas sobre a área afetada

42/95 utilizando pulverizadores tipo bomba ou aerossol.

[00113] Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácidos graxos e ésteres, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podem também ser empregues com veículos líquidos para formar pastas espalháveis, géis, pomadas, sabões, e similares, para aplicação diretamente na pele do usuário.

[00114] As dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser determinadas por comparação da sua atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Pat. No. 4.938.949.

[00115] A quantidade do composto, ou um sal ou derivado ativo, necessária para utilização no tratamento variará não só com o sal particular selecionado mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e será em última análise à discrição do médico assistente ou do clínico.

[00116] Em geral, no entanto, uma dose adequada estará na faixa de desde cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg, por exemplo, desde cerca de 0,5 a cerca de 400 mg/kg de peso corporal por dia, tal como 1 a cerca de 250 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia.

[00117] O composto é convenientemente formulado em forma de unidade de dosagem; por exemplo, contendo 0,5 a 500 mg, 1 a 400 mg, ou 0,5 a 100 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição compreendendo um composto da invenção formulado em tal forma de dosagem unitária.

[00118] A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo,

43/95 em um número de administrações discretas livremente espaçadas. [00119] A atividade antibacteriana de um composto da invenção pode ser determinada utilizando um método como o Teste A a seguir descrito.

Teste A. Ensaio Antibacteriano.

[00120] A atividade antibacteriana pode ser determinada de acordo com diretrizes Clinical and Laboratory Standards Instituite (CLSI), utilizando um ensaio de microdiluição em caldo, em que as bactérias em fase logarítmica são cultivadas a 37°C em meio apro priado que contém duas diluições em série de um composto para se obter concentrações finais que variam de 256 a 0,06 pg/ml. Para a determinação dos valores de concentração inibitória mínima (MIC), o crescimento bacteriano é monitorado após 24 a 48 horas pela medição da densidade óptica a 600 nm. Os valores de MIC refletem concentrações mínimas do composto em que o crescimento bacteriano é completamente inibido. Os dados para compostos representativos da invenção são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Concentrações inibidoras mínimas contra MSSA para compostos representativos da invenção

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
1	í /=\ ° ^F O O H	0,25	0,125
1b	χ^γ-S o—F 1 / / \ //—r/ F y~N \ O	0,125	0,125

44/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
2	J /=\ Ο—ύύ—F F y~NH O \__ C>	2,0	4,0
2a	rx^s^ /=\ 0—£ A— F o >V ⁷ \	2,0	4,0
3	0Ι_χ__ ^{N s} _oA^oh /ⁿyV^o^Q~^f F Y NH O O	0,5	0,5
3b	CI^^^'N F ^-Ν \ O	0,5	1,0
4	r^N<v^{s o_}v/ ^F JL JL-κ? drr-^ CI^^N f r y_ o	2,0*	-
4a	íX^/=\ CI^Y^N O—ó Ò—F Γ /N	4,0	4,0
5	JÍY^ Vj I /° ο^νΛ H '—	2 o**	2 0**

45/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
6	Ο—ζ Z—F JÍ ΊΓ }—/ /—( F ^NH /— 0 ^/ 0	0,5**	1,0**
7	0¼ Z—F í M _CI^^^N F VNH /—\ 0 / 0 '—'	0,5**	-
8	rr^^sv^'^OHG^HF II J //— /—\ CI^^^N F λ— NH /—\ O —\ ^N— O '—^/	0,5	0,5
9	0—G Z— F í M CI^^N F Z^NH /=\ 0 ά Λ	0,5**	-
10	__/°~C >/—^F CI'^^'N F Z^NH ⁰ —\ 0 Cl	0,125	0,25
11	/^.-...S 0^ Λ—F JÍ JXJ 4>—^/ /—\ _CI^^^~N F Z^NH ⁰ 0 N^ Q Me	0,5	1,0
12	S p—ó z— F n xX^ M <'] F VNH N—' 0	0,125	0,25
13	íTPÍ? CI^^^N F NH /=\ Cl ⁰ 0 ^J	4,0*	-

46/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
14	JÍ Ϊ 1 JL CI^^N x> ο^χνΛ j CF3 ^oAcf3	2,0*	-
15	ci-QXj^ N Z^NH SO₂Me	8,0	8,0
16	Cl ^S F'O'¹¹ Λν-^-οη ^υ Η	2,0	2,0
17	_X ^N^-S Ο—(χ /)— F X Μ F λ— ΝΗ !—\ Ο —\ ^Ν—	2,0	4,0
18	^{Cl Ν} °—^ F ΗΝ Cl_y ^=0 ^Ν\ ff—^Cl	>64,0	>64,0
19	“'ochÃ: ch Cl	>64,0	4,0

47/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
20	^CIX^\--N 0—4 Λ—F LLH /\ F ^0 HN	>64,0	4,0
21	WR: HN	>64,0	2,0
22	\zíí\> 0—4 Λ— F LLH M S F /=° HN	0,5	2,0
23	HN ^0^	>64,0	2,0
24	o Ο Ο Ο -π	>64,0	>64,0
25	''χιηΚ: ΗΝ ^=0	>64,0	2,0

48/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
26	^Cl N O—ζ F T IV M F λ—NH / o	>64,0	8,0
27	^Cl\x<^-N 0—G Vf ΪΙΗ ΛΛ ^^''S F Λ— NH / ⁰ cH	>64,0	>64,0
28	O—á λ—F LL V M F Z^NH ° V9 o	>64,0	8,0
29	^clv^Yyj³^O^_F ^L''^A-_S F λ—NH ° P — o	8,0	32
30	^CI\X^,N O—G Z—F T ΪΡ M F NH ° k9 ° V-	>64,0	2,0
31	^clvVV'^N °~v ^F F \- NH ° -H O \__ F	>64,0	4,0
32	o Ό Q°Y^ Ο Ο -n	4,0	4,0

49/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
33	CI^^\^N F I L V ΓΛ F )=O HN >^O ^N N^ / H3C	>64,0	>64,0
34	/=\ / O—(\ />—F /— N ΎΎ'^ μΓ O F NH )—' 0	32,0	4,0
35	F NH /—\ O N N— O —^Z	0,25	2,0
36	/°^-^ y/ ^F \ / ' \ H ^X=/ F /Γ~^η^ O T O	>64,0	>64,0
37	ií^r^s\^'^OHG^HF V II .1 //— )—\ r— F NH /=< O \ ° ^\/	>64,0	8,0
38	/^^NH ° — O	>64,0	>64,0

50/95

Número de exemplo	Estrutura de fármaco	MIC MSSA pg/mL	MIC MRSA pg/mL
39	/⁼\ ^{1 X} O—(\ /)—N / x / \_ ^h Ο Π O	>64,0	>64,0
40	_C\|^^ll F>O HN ^O	>64,0	2,0
41	N. 7 °\/V ^N F^y^ci crNH /N^J	4,0	8,0
42	^BrX^O O^ jt ) F J^NH II / HO o vo FsO'^^ hV /	1,0	16,0
43	JLV v ΤΊ ci-^^n =γ t_oο^νΛ Λ	64,0	64,0
44	zC. ⁰ T °^V^/^N-'CH₃	0,5	2,0

*MIC determinado na presença de 50% de soro de camundongo

51/95 **Os valores MIC podem ser menores conforme solubilidade e formação de agregados pode reduzir a atividade observada.

[00121] O impacto de um composto da invenção sobre a dinâmica de polimerização de FtsZ bacteriano pode ser determinada utilizando um método como o Teste B descritos a seguir.

Teste B. Ensaio de Polimerização de FtsZ.

[00122] Alteração induzida pelo composto na dinâmica de polimerização de FtsZ pode ser testada utilizando um ensaio de turbidez com a proteína FtsZ purificada. Após a adição de GTP, FtsZ se autoassocia para formar estruturas poliméricas que dispersam a luz a 340 nm a uma extensão maior do que a proteína monomérica. O impacto dos compostos da invenção sobre a dinâmica de polimerização de FtsZ pode ser detectado por um aumento ou diminuição na extensão de espalhamento de luz induzida por GTP (tal como determinado por alterações correspondentes na densidade óptica a 340 nm) em relação ao observado na ausência de composto. A quantificação da extensão total de espalhamento da luz como uma função da concentração do composto proporciona uma indicação da potência daquele composto na alteração da dinâmica de polimerização de FtsZ.

[00123] O impacto de um composto da invenção na formação do anel Z de FtsZ em bactérias pode ser determinado utilizando um método de ensaio como descrito abaixo C.

Teste C. Ensaio de Anel Z de FtsZ.

[00124] O impacto de um composto em formação de anel Z de FtsZ pode ser determinado utilizando uma cepa de Bacillus subtilis (FG347) que expressa uma proteína de fusão fluorescente verde (GFP)-ZapA após indução com xilose. ZapA é conhecido para associar com anéis Z de FtsZ em B. subtilis e, portanto, serve como um marcador para a formação de anel Z. Neste ensaio, as bactérias FG347 são tratadas com diferentes concentrações de composto durante períodos de tem

52/95 po variando de 1 até 6 horas de fase logarítmica. Em cada ponto de tempo, as alíquotas são tomadas a partir de cada cultura e, em seguida visualizadas com um microscópio de fluorescência. Na ausência de composto, as bactérias apresentam focos fluorescente verde (anéis Z) localizados no meio de células. Em contraste, as bactérias tratadas com um composto que perturba a formação de anel Z não apresentam anéis Z verdes os fluorescentes no meio da célula e são tipicamente associados com, um fenótipo filamentoso alongado.

[00125] A eficácia in vivo de um composto da invenção pode ser determinada utilizando um método como descrito abaixo Ensaio D.

Teste D. Eficácia in vivo de Peritonite em camundongos ou Modelo Septicemia de camundongos .

[00126] A eficácia antiestafilocócica in vivo foi avaliada em um modelo de peritonite em camundongo de infecção sistêmica com S. aureus ATCC 19636 (MSSA) ou ATCC 43300 (MRSA). Estes estudos foram conduzidos em total conformidade com as normas estabelecidas pelo US National Research Council's Guide for the Care e Use de Laboratory Animals, e foram aprovados pelo Institutional Animal Care e Use Committee (IACUC) da Universidade Rutgers. Grupos de 4-6 ratos fêmeas Swiss-Webster com um peso médio de 25 g foram infectados por via intraperitoneal com um inóculo letal de cada cepa bacteriana em salina. O inoculo de S. aureus ATCC 43300 continha 1,0 x 108 CFU/ml de bactérias, ao passo que o inóculo de S. aureus ATCC 19636 continha 0,8 x 107 CFU/ml de bactérias. Todos os inóculos também continham mucina porcina (Sigma-Aldrich, Co.) com um (p/v) de percentagem de 1,5% (em ATCC 19636 inóculos) ou 5% (em ATCC 43300 inóculo). As diferentes composições dos inóculos destas cepas de S. aureus foram selecionadas com base na virulência de cada cepa, com MSSA ATCC 19636 sendo a cepa mais virulenta e MRSA ATCC 43300 e sendo a cepa menos virulenta.

53/95 [00127] Todos compostos e administração de veículo por via intravenosa (i.v.) foram por injeção na veia da cauda, com 17 sendo formulado a 2,0 mg/mL e 44 sendo formulado em ambas as 2,0 e 3,0 mg/ml em citrato a 10 mM (pH 2,6).

[00128] Nos experimentos de MSSA ATCC 19636, a primeira dose do composto foi administrada 10 minutos após a infecção, com doses subsequentes sendo administradas em intervalos de 12 minutos, seguidamente, a menos que indicado de outra forma. Nos estudos de MRSA, a primeira dose do composto foi administrado uma hora após a infecção, com doses subsequentes sendo administradas em intervalos de 12 minutos, seguidamente, a menos que indicado de outra forma.

[00129] As temperaturas corporais de todos os camundongos foram monitoradas durante um período de 5 dias após a infecção. Temperaturas corporais foram registradas no processo Xiphoid usando um termômetro infravermelho não invasivo (Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA). Camundongos infectados com temperaturas corporais <28,9°C foram vistas como sendo incapazes de se recu perar da infecção e foram sacrificados.

Composto 17	ATCC 19636 (MSSA)	Sobrevida (%)
0,8 x 10⁷ células em	1,5% mucina
Via	n/Grupo	Frequência	Dose Total/ camundongo (mg)	24 Hrs	48 Hrs	72 Hrs
i.v.	6	1x^a	0,6	0	0	0
i.v	6	2x^a	1,2	0	0	0
i.v	6	3x^a	1,8	33,3	33,3	33,3
i.v	6	4x^a	2,4	83,3	83,3	83,3
Veículo apenas i.v.	6	4x^a	-	0	0	0
p.o.	4	1x^b	0,8	0	0	0
p.o.	4	2x^b	1,6	0	0	0
p.o.	6	4x	3,2	83,3	83,3	83,3

54/95

Composto 17	ATCC 19636 (MSSA)	Sobrevida (%)
0,8 x 10⁷ células em	1,5% mucina
Via	n/Grupo	Frequência	Dose Total/ camundongo (mg)	24 Hrs	48 Hrs	72 Hrs
p.o.	6	4x^b	3,2	100	100	100
Apenas veículo p.o.	6	4x	-	0	0	0

^aA primeira dose i.v. (t1) foi administrada imediatamente antes da infecção; as doses subsequentes foram administradas 15 minutos após a primeira dose (t1).

^bA primeira dose p.o. (t1) foi administrada 5 minutos antes da infecção; as doses subsequentes foram administradas 15 minutos separado da seguinte infecção.

Composto 17	ATCC 43300 (MRSA) 1,0 x 10⁸ células em 5% mucina	Sobrevida (%)
Via	n/Grupo	Frequência	Dose Total/ camundongo (mg)	24 Hrs	48 Hrs	72 Hrs
p.o.	6	3x^c	2,4	66,7	16,7	16,7
p.o.	6	6x^c	4,8	100	100	100
p.o	6	6x	4,8	83,3	50	50
p.o	6	6x^d	4,8	100	100	100
Apenas veículo y p.o.	6	6x	-	0	0	0

^cA primeira dose p.o. (t1) foi administrada 5 minutos antes da infecção; as doses subsequentes foram administrados 12 minutos separados da infecção seguinte.

^dA primeira dose (t1) p.o. foi administrada 10 minutos após a infecção; doses subsequentes foram administradas 12 minutos separadas.

55/95

Composto 44	ATCC 19636 (MSSA)	Sobrevida (%)
0,8 x 107 células em	1,5% mucina
Via	n/grupo	Frequência	Dose Total/ camundongo (mg)	24 Hrs	48 Hrs	72 Hrs
i.v.	6	1x	0,9	83,3	83,3	83.3
i.v	6	2x	1,8	100	100	100
Apenas veículo i.v.	6	1x	-	0	0	0
p.o.	6	1x	0,8	50	50	50
p.o.	6	2x	1,6	100	100	100
p.o	6	3x	2,4	100	100	100
p.o	4	4x	3,2	100	100	100
Apenas veículo p.o.	6	3x	-	0	0	0

[00130] A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplos

Exemplo 1

[00131] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-N((dimetilamino)metileno)-2,6-difluorbenzamida (50 mg, 0,122 mmol) foi tratada com 70% ácido acético (1 ml) em temperatura ambiente por 12 horas. Água é adicionada e o sólido resultante foi coletado por filtração e foi lavado com água fria para gerar o produto como sólido branco (39 mg, 83% de rendimento). ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,2 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).

[00132] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

56/95

a. Preparação de Composto

[00133] Preparado como descrito no método de literatura por

Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927.

b. Preparação de Composto

[00134] Uma suspensão de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-

2,6-difluorbenzamida (110 mg, 0,31 mmol) em 2,0 mL de dimetilformamida dimetil acetal foi agitada a 100°C por 1 hora. O excesso de dimetilformamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o sólido re sultante foi triturado com dietil éter para gerar o produto puro como sólido branco (90 mg, 71% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,076,99 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Exemplo 2

[00135] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-N-(1(dimetilamino)etilideno)-2,6-difluorbenzamida (50 mg, 0,118 mmol) foi tratada com 70% ácido acético (1,0 ml) em temperatura ambiente por 12 horas. Água é adicionada e o sólido resultante foi coletado por filtração e foi lavado com água fria para gerar o produto como sólido branco (37 mg, 79% de rendimento). ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (m,

57/95

1H), 7,62 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

[00136] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto [00137] Uma suspensão de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-

2,6-difluorbenzamida (110 mg, 0,31 mol) em 1,5 mL de N,NDimetilacetamida Dimetil acetal foi agitada a 90°C por 1 hora. O excesso dimetilacetamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com dietil éter para gerar o produto puro como sólido quase branco (50 mg, 79% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ: 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 6,6,

1,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

Exemplo 3 [00138] 3-((6-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metóxi)-N((dimetilamino)metileno)-2,6-difluorbenzamida (100 mg, 0,243 mmol) foi tratada com 70% ácido acético (1,0 ml) em temperatura ambiente por 12 horas. Água é adicionada e 0 sólido resultante foi coletado por filtração e foi lavado com água fria para gerar 0 produto como sólido branco (67 mg, 71% de rendimento) . ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,19 (bs, 1H), 8,76-8,70 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,79 (s, 2H).

[00139] Os intermediários requisitos foram preparados como a se

58/95 guir.

a. Preparação de Composto

[00140] Preparado como descrito no método de literatura por Haydon, Stokes, et al., Science, 2008, 321, 1673, Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927, Sorto, et al., J. Org. Chem., 2010, 75, 7946, e Ding et al., Synlett, 2012, 23, 1039.

b. Preparação de Composto

o [00141] Uma suspensão de 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (20 mg, 0,06 mmol) em 1,0 mL de dimetilformamida dimetil acetal foi agitada a 90°C por 1 hora. O excesso dimetilformamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com dietil éter para gerar o produto puro como sólido quase branco (10 mg, 45% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ: 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).

Exemplo 4

[00142] 3-((6-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metóxi)-N-(1 (dimetilamino)etilideno)-2,6-difluorbenzamida (36 mg, 0,08 mmol) foi tratada com 70% ácido acético (0,5 ml) em temperatura ambiente por 12 horas. Água é adicionada e 0 sólido resultante foi coletado por fil

59/95 tração e foi lavado com água fria para gerar o produto como sólido quase branco (25 mg, 89% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).

[00143] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto [00144] Uma suspensão de 3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (100 mg, 0,28 mmol) em 1,0 mL de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal foi agitada a 90°C por 1 hora. O excesso dimetilacetamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com dietil éter para gerar o produto puro como sólido amarelo claro (95 mg, 79% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,45(s, 3H).

Exemplo 5 [00145] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (35 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (8 mg, 0,2 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de propionil cloreto (8 pl, 0,1 mmol) em 1 ml de

60/95

THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 4 horas. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO3 sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 20% EtOAc em hexano como o eluente para gerar o produto puro como sólido branco (13 mg, 32% de rendimento) . ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,89 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27-1,16 (m, 3H).

Exemplo 6 [00146] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (55 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em 3 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (13 mg, 0,310 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de butiril cloreto (0,016 ml, 0,155 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 40% EtOAc em hexano como o eluente para gerar o produto desejado como sólido branco (20 mg, 31% de rendi

61/95 mento) . 1H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 1H),

5,54 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,04(m, 3H).

Exemplo 7 [00147] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (35 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (12 mg, 0,3 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de ciclohexanocarbonil cloreto (0,013 ml, 0,1 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 12 horas. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 20 % EtOAc em hexano para gerar produto desejado como sólido amarelo (16 mg, 35% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,27 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,20-1,23 (m, 10H). Exemplo 8 [00148] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 2,0 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio.

62/95

Isto foi seguido por adição em porções de NaH (11 mg, 0,24 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de acil cloreto 8a (2 8 mg, 0,14 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em te mperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N NaOH, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO3 sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 10 % MeOH em CH₂Cl₂ + 1% NH4OH para gerar sólido amarelo (16 mg, 36% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,69 (m, 6H).

[00149] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto

O^.CI [00150] Ácido N-Metilisonipecótico cloridrato ( 0,5 g) foi dissolvido em SOCl₂ seco (1,5 mL). A mistura foi então aquecida a 80°C por 2 horas sob argônio. Resfriamento e evaporação até secagem gerou um sólido amarelo que foi usado sem outra purificação.

Exemplo 9 [00151] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 2

63/95 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até Q°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (1Q mg, Q,24mmol, 6Q% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a Q°C por 1Q minutos e em temperatura ambiente por 3Q minutos. A mistura foi resfriada até Q°C, e uma solução de benzoil cloreto (1Q pl, Q,Q8 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a Q°C por 1Q minutos e em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 2Q% EtOAc em hexano para gerar produto puro como sólido amarelo (15 mg, 38% de rendimento). ¹H RMN (3QQ MHz, CDCl₃) δ: 9,18 (s, 1H), 8,Q3 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,Q Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,4Q (m, 1H), 7,247,17 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,53 (s, 2H).

Exemplo 1Q [QQ152] A mistura de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzamida (4Q mg, Q,113 mmol) e cloroacetil cloreto (Q,5 mL) é aquecida a 11Q°C por 1 hora em um frasco de reação pequeno. O excesso de cloroacetil cloreto foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi submetido a purificação usando ISCO para gerar sólido branco (37 mg, 76% de rendimento). ¹H RMN (3QQ MHz, CDCl3) δ: 8,81 (s, 1H), 8,Q4 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,6Q (s, 2H).

Exemplo 11

64/95

[00153] A uma mistura de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzoil cloreto (33 mg, 0,076 mmol), K₂CO₃ (13 mg, 0,09 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado 4- metilpiperidina (0,010 ml, 0,09 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, após a qual esta foi diluída com acetato de etila e lavada com água uma vez. Evaporação do solvente seguido por purificação ISCO usando 10 % MeOH em CH₂Cl₂ gerou o produto puro como óleo incolor (12 mg, 33% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Exemplo 12

[00154] A uma solução de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzoil cloreto (65 mg, 0,14 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado excesso de imidazol (48 mg, 0,70 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água fria e o sólido assim formado foi coletado por filtração e foi lavado com éter para gerar o composto desejado como sólido amarelo claro (58 mg, 90% de rendimento). ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11,97 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (s, 1H),

7,54 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,22 (s, 2H).

Exemplo 13

65/95

[00155] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (55 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em 3 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (13 mg, 0,310 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de clorobenzoil cloreto (0,1 ml) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 50 % EtOAc em hexano para gerar o produto desejado como sólido branco (52 mg, 66% de rendimento) . ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H),

5,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H).

Exemplo 14

[00156] Anidrido Trifluroacético (0,05 ml, 0,339 mmol) é adicionado a uma solução de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzamida (100 mg, 0,282 mmol) em THF anidro (2 ml) e piridina anidra (0,045ml) em temperatura ambiente com agitação, seguido por aquecimento de uma mistura a 78°C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada em um

66/95 evaporador rotatório e azeotropada com tolueno uma vez. O sólido é redissolvido em CH2Cl2, lavado com água, seco em Na2SO4 e concentrado para gerar o produto bruto. Purificação usando 40% EtOAc em hexano gerou o produto desejado (10 mg) como sólido branco. ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).

Exemplo 15

NH

SO₂

Me [00157] A uma mistura de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzoil cloreto (97 mg, 0,26 mmol), metil sulfonamida (26 mg, 0,26 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado Et₃N (0,1 ml, 0,66 mmol) seguido por quantidade catalítica de DMAP. A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 60°C por 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com 1N HCl e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na₂SO₄, concentrada e purificada por ISCO usando 50% EtOAc em hexano para gerar o produto desejado como sólido quase branco (68 mg, 61% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).

[00158] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto

F Y F

COOH [00159] Uma suspensão de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-

2,6-difluorbenzamida (354 mg, 1,0 mmol) em 50% H2SO4 (6,0 ml) foi aquecida a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até

67/95 temperatura ambiente, água foi adicionada e o sólido resultante foi filtrado para gerar a sólido amarelo como produto desejado (301 mg, 86% de rendimento). ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,20 (d, J = 9,0

Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H),

5,73 (s, 2H).

b. Preparação de Composto

COCI [00160] A uma suspensão de ácido 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2 il)metóxi)-2,6-difluorbenzoico (200 mg) em CH2Cl2 (5,0 ml) foi adicionado quantidade catalítica de DMF seguido por 1,5 equiv. oxalil cloreto. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido para gerar ácido cloreto bruto que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

Exemplo 16

[00161] Uma mistura de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzamida (200 mg, 0,56 mmol), formaldeído (1,5 ml), 5% K₂CO₃ (3,0 ml) em THF (1,5 ml) foi aquecida a 65°C durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada e o sólido resultante foi filtrado e foi lavado com éter para gerar sólido amarelo claro (190 mg, 88% de rendimento). ¹H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,34 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,66(d, J = 6,0 Hz, 2H).

Exemplo 17

68/95 ci

F λ- NH o y

N— [00162] Em um frasco de fundo redondo 3-((6-clorotiazolo[5,4b]piridin-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (250 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em 4 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto foi seguido por adição em porções de NaH (110 mg, 2,4 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de acil cloreto 8a (280 mg, 1,4 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N NaOH, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 10 % MeOH em CH₂Cl₂ + 1% NH4OH para gerar um sólido marrom claro (50 mg, 15% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,5 (s, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,07-1,85 (m, 5H).

Exemplo 18

HN [00163] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,3 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um vaso de 2-dracma. O frasco foi então preenchido com N₂ (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em

69/95

THF anidro (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂(g) enquanto em temperatura ambiente. 2,4-Dicloropiridina-3-carbonil cloreto (0,01 mL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,3 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 1 hora 30 min. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada a um sólido e então dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (23 mg, 61% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8,73 (br. s, 1H), 8,315 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, H = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

Exemplo 19

HN

Cl [00164] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,1 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. 2,3-Dicloropiridina-4-carbonil cloreto (0,0095 mL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em disper

70/95 são em óleo) (14,2 mg, 5,0 eq.) A reação foi aquecida a 50°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvida em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (15 mg, 39% de rendimento). 1H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8,60 (br. s, 1H), 8,37 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

Exemplo 20

[00165] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,8 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Trimetilacetil cloreto (0,009 mL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (13,4 mg, 4,6 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvida em EtOAc/H2O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 30% EtO

71/95

Ac/hexanos isolou o produto como um sólido (15,6 mg, 49% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 1,14 (s, 9H). MS: m/e = 439 (M+1).

Exemplo 21

HN [00166] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,3 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Fenilacetil cloreto (9,4 pL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,3 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvida em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (7,6 mg, 22% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8,15 (br. s, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J =

8,54 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,54 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H),

7,11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,0 (s, 2H). MS: m/e = 473 (M+1). Exemplo 22

72/95

[00167] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,1 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (4,0 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Ciclobutanecarbonil cloreto (8,1 pL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,3 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvida em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (22,9 mg, 74% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,906 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9,2 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9,2 Hz, J = 9,2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). MS: m/e = 437 (M+1).

Exemplo 23

HN

73/95 [00168] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,6 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (4,0 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. 2-Fenilpropionil cloreto (12,3 mg, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (8,7 mg, 3,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 30 min. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 20% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (17,9 mg, 51% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: (br. s, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,18 (ddd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: m/e = 487 (M+1).

Exemplo 24

[00169] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,2 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (4,0 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) en

74/95 quanto em temperatura ambiente. 2,6-Diclorobenzoil cloreto (10 pL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (8,5 mg, 3,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 30 min. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um óleo que foi então dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas para gerar um óleo. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 20% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (15,4 mg, 39% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8,50 (br. s, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 4H), 6,86 (ddd, J = 9,12 Hz, J = 9,12 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H). MS: m/e = 527 (M+1).

Exemplo 25

Cl

S

N O

F

O

HN

[00170] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,6 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (4,0 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. 2-Metilbutiril cloreto (9,3 pL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (9,0 mg, 3,0 eq.). A reação continuou para agitar sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi concentrada até um resíduo que foi então dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase

75/95 aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (15,5 mg, 47% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8,21 (br. s, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,55 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,81 (m, J = 7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: m/e = 439 (M+1). Exemplo 26

[00171] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,4 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Metil cloroformato (5,5 pL, 1,0 eq., Acros Organics) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,3 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida até 50°C com aquecimento gradual até 70°C durante um período de duas horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, e a reação foi concentrada a um sólido e dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (12,1 mg, 41% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2

76/95

Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 HZ, 1H), 6,91 (ddd, J = 9

Hz, J = 9 Hz, J= 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). MS: m/e = 413 (M+1).

Exemplo 27 ci

F X^-NH / ° cH [00172] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,4 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Dimetilcarbamoil cloreto (6,8 pL, 1,0 eq., TCI America, Inc.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,9 mg, 5,0 eq.). A reação foi agitada a 65°C enquanto sob N₂ (g) por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada a um sólido e dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 45 > 50 % EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (14,0 mg, 44% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,265 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1, 1H), 6,895 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,92 (br. s, 6H). MS: m/e = 426 (M+1).

Exemplo 28 ci

77/95 [00173] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,9 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Etil cloroformato (7,25 pL, 1,0 eq., SigmaAldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (15,2 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida até 75°C por 2 horas enquanto sob N₂ (g). Após resfriamento até temperatura ambiente, e a reação foi concentrada a um sólido e dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (17,9 mg, 55% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H) 7,28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,12 Hz, 3H).

Exemplo 29 ci [00174] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,0 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N2 (g) enquanto em temperatura ambiente. 3-Metoxifenilacetil cloreto (11,4 pL, 1,0 eq.,

78/95

Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,7 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida até 50°C por 1 hora e 75°C por 30 min. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada a um sólido e dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 30% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (3,2 mg, 8,4% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CD3OD) δ: 7,91 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,68 Hz, J = 1,92 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,78-6,71 (m, 3H), 5,5 (s, 2H).

Exemplo 30

[00175] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,8 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Isopropil cloroformato (1M em tolueno) (75,5 pl, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (15,1 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C, então gradualmente aquecida até 75°C durante 3 horas 45 min. Após resfriamento até temperatura ambiente, e a reação foi concentrada a um sólido e dissolvida em EtOAc/H2O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas fo

79/95 ram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 30% EtOAc/hexanos isolou um sólido (8,5g, 25% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 7,945 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,655 (br. s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,89 (m, J = 6,28 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,28 Hz, 6H). MS: m/e = 441 (M+1). Exemplo 31 ci [00176] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25,7 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. 2-Fluoretilformato (7,0 pL, 1,0 eq., SigmaAldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,5 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 50°C por 1 hora e então a 75°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, e a reação foi concentrada a um sólido e dissolvido em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 0 > 45% EtOAc/hexanos isolou um sólido (15,7 mg, 49% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz) (CDCl₃) δ: 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (br. s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 47,28

80/95

Hz, J = 4,1 Hz, 2H), 4,34 (dt, J = 28,2 Hz, J = 4,1 Hz, 2H). MS: m/e =

445 (M+1).

Exemplo 32

HN

[00177] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,5 mg) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N2 (g). 3-((5Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e a solução resultante foi agitada sob N₂ (g) enquanto em temperatura ambiente. Fenilcloroformato (9,4 pL, 1,0 eq., Sigma-Aldrich Co.) foi adicionado sob gotejamento via seringa, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (15 mg, 5,0 eq.). A reação foi aquecida a 75°C por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um resíduo e então dissolvida em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e então extraída com EtOAc. As fases EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com gradiente de solvente 10 > 45% EtOAc/hexanos isolou o produto como um sólido (12,8 mg, 36% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz) (CD3OD) δ: 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H).

Exemplo 33

81/95

/ h₃c [00178] Fenil(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6 difluorbenzoil)carbamato (6,5 mg, 1,0 eq.) e 1-metilpiperazina (2,0 μL, 1,0 eq.) foram colocados em tolueno (0,2 mL) e agitada a 100°C por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi concentrada até um sólido. Cromatografia com CH2Cl2, (90 CH2Cl2 : 10 MeOH : 1 NH4OH) isolou o produto como um sólido (4,9 mg, 74%). ¹H RMN (300 MHz) (CDCl₃) δ: 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (br. s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,5 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). MS: m/e = 481 (M+1).

Exemplo 34

[00179] 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (26,3 mg, 0,074 mmol, 1,0 eq.) e uma barra de agitação foram colocados sob vácuo em um frasco de 2 dracma. O frasco foi então preenchido com N₂ (g). 3-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzamida foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e agitada em temperatura ambiente. Sal 1-Metilpiperidin-4-il carbonocloridrato HCl (19 mg, 0,09 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado, seguido por adição de hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo) (14,8 mg, 0,37 mmol, 5,0 eq.). Agitação continuou em temperatura ambiente por 1 hora e a 50°C

82/95 por 10 minutos. Uma suspensão de reação concentrada até um sólido e dissolvida em EtOAc/H₂O. Após agitação, a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas EtOAc combinadas foram secas em Na₂SO4, filtradas, e concentradas até um sólido. Cromatografia com (95 CH₂Cl₂ : 5 MeOH : 1 NH4OH) e (90 CH₂Cl₂ : 10 MeOH : 1 NH4OH) isolou 1-metilpiperidin-4-il (3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzoil)carbamato como um sólido (10 mg, 27%). ¹H RMN (300 MHz) (DMSO) δ: 11,55 (br, s, 1H), 8,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,55 (m, 3H). MS: m/e = 496 (M+1).

a. Preparação de Composto σν o

HCI [00180] 4-Hidróxi-1-metil piperidina (0,51 mL, 4,34 mmol, 1,0 eq.) foi colocado sob N₂ (g) e dissolvido em 10 mL de acetonitrila anidra. A solução resultante foi resfriada até 0°C em um banho de gelo/água. Triclorometilcloroformato (0,68 mL, 5,64 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado sob gotejamento, e uma suspensão se formou. Após agitação por 30 min a 0°C, a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite sob N2 (g). Uma suspensão de reação foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com acetonitrila. Após outra secagem sob vácuo, o sólido foi triturado com dietil éter e coletado por filtração para gerar 1-metilpiperidin-4-il carbonocloridrato, sal HCl (0,52 g, 55%). ¹H RMN (300 MHz) (CD3OD) δ: 4,95 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m,2H), 2,85 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), MS: m/e = 178 (M+1).

Exemplo 35

83/95

[00181] 3-((6-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metóxi)-2,6difluorbenzamida (0,1 g, 0,281 mmol, 1,0 eq.) foi suspenso em 3 mL CH₂Cl₂ enquanto agitação em temperatura ambiente. Oxalil cloreto (0,1 mL, 1,2 mmol, 4,2 eq.) foi adicionado sob gotejamento, e agitação continuou em um frasco vedado a 45°C por 20 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e então concentrada até um resíduo. O resíduo foi parcialmente dissolvido em 5 mL CH₂Cl₂. A suspensão foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco/acetona. Trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol, 5,1 eq.) foi adicionado sob gotejamento e agitação continuou por aproximadamente 5 min. 1-Metilpiperazina (32 pL, 0,30 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado sob gotejamento e a reação foi aquecida até temperatura ambiente. Após agitação por 30 min, a reação foi concentrada até um óleo marrom, que foi então dissolvido em EtOAc/H₂O. A fase EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na₂SO₄, filtrada, e concentrada até um resíduo. Cromatografia com 0 > 10% MeOH/CH₂Cl₂ isolou o produto como um sólido (27,0 mg, 20%). ¹H RMN (300 MHz) (CDCl₃) δ: 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,267 (d, 2,2 Hz,

1H), 8,199 (br. s, 1H), 7,18 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 5,0 Hz,

1H), 6,915 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 5,505 (s, 2H),

3,59 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS: m/e = 482 (M+1). Exemplo 36.

[00182] Em um frasco de 2 dracma, uma suspensão de 3-((4'-(tert

84/95 butil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (20 mg, 0,05 mmol) em 1 ml de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal foi tampada e agitada a 90°C por 1 hora. O excesso dimetilacetamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com 70% ácido acético (1,0 mL) em temperatura ambiente por 12 horas. Após o solvente ser removido, o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 20% EtOAc/hexanos gerou o produto desejado como um sólido amarelo claro (15 mg, 68% de rendimento). ¹H RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8,40 (amplo s, 1H), 7,65-7,33 (m, 8H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,92- 6,82 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

[00183] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto

[00184] Preparado de acordo com o método da literatura. Ver Kaul M, Parhi AK, Zhang Y, LaVoie EJ, Tuske S, Arnold E, Kerrigan JE, Pilch DS; J Med Chem. 2012 Nov 26;55(22):10160-76.

b. Preparação de Composto

[00185] Um frasco de 10 ml foi adicionado 4'-(tert-butil)-3(clorometil)-1,1'-bifenil (20 mg, 0,08 mmol), 2,6-difluor-3hidroxibenzamida (14 mg, 0,08 mmol), K₂CO₃ (22 mg, 0,16 mmol), e

85/95

DMF (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente orgânico foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 10% EtOAc/hexanos gerou o produto desejado como sólido branco (22 mg, 72% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,65-7,33 (m, 8H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,89- 6,79 (m, 1H), 5,95 (amplo s, 1H), 5,86 (amplo s, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).

Exemplo 37.

[00186] Um frasco de 2 dracma foi adicionado 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25 mg, 0,07 mmol), 3,5-di-tert-butilbenzoil cloreto (18 mg, 0,07 mmol), e THF (2 mL). com agitação, NaH (9 mg, 60% em óleo mineral, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 30% EtOAc/hexanos gerou o produto desejado como sólido branco (14 mg, 35% de rendimento). ¹H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,08 (amplo s, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,41(dd, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,94- 6,88 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 1,38 (s, 18H).

Exemplo 38.

o [00187] Em um frasco de 2 dracma, uma suspensão de 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)benzamida (20 mg, 0,05 mmol) em 1 ml

86/95 de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal foi tampada e agitada a 100°C por 1 hora. O excesso dimetilacetamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com 70% ácido acético (1,0 mL) em temperatura ambiente por 12 horas. Após o solvente ser removido, o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 20% EtOAc/hexanos gerou o produto desejado como sólido branco (15 mg, 54% de rendimento). ¹H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,49 (amplo s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 H), 7,83 (d, J = 9Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).

a. Preparação de Composto

[00188] Um frasco de 2 dracma foi adicionado 2-(bromometil)-5clorobenzo[d]tiazol (42 mg, 0,16 mmol), 3-hidroxibenzamida (21 mg, 0,15 mmol), K₂CO₃ (44 mg, 0,32 mmol), e DMF (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada. O sólido amarelo foi coletado por filtração e lavado com água. Após secagem em ar, o sólido foi triturado com CH2Cl2. Neste foi obtido o produto desejado (29 mg, 59%) como sólido amarelo. ¹H RMN (DMSO, 300 MHz) δ: 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (amplo s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,68 (s, 2H).

Exemplo 39.

[00189] Uma suspensão de 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2flúor-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (25 mg, 0,06 mmol) em 1 ml

87/95 de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal foi agitada a 90°C por 1 hora. O excesso dimetilacetamida dimetil acetal foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com 70% ácido acético (1,0 mL) em temperatura ambiente por 12 horas. Após o solvente ser removido, o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 10% MeOH/EtOAc gerou o produto desejado como um sólido quase branco (19 mg, 70% de rendimento). ). ¹H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,98 (amplo s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40(dd, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,026,86 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,30 (amplo s, 4H), 2,52 (amplo s, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

[00190] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir

a. Preparação de Composto ci [00191] Em um frasco de 2 dracma foi adicionado 3-((5clorobenzo[d]tiazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (40 mg, 0,11 mmol), e 1-metilpiperazina (0,02 mL), então vedado. A mistura de reação foi aquecida a 125°C com agitação por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada. O sólido resultante foi coletado por filtração. Após secagem, foi obtido o produto desejado como um sólido amarelo claro (42 mg, 86% de rendimento). ¹H RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41(dd, J = 6,8, 1,8 Hz), 6,97-6,80 (m, 2H), 6,02 (amplo s, 1H), 5,79 (amplo s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H), 2,57-2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).

Exemplo 40.

88/95

[00192] Um frasco de 2 dracma foi adicionado 3-((6-clorotiazolo[5,4b]piridin-2-il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (25 mg, 0,07 mmol), 2metilbutanoil cloreto (9 mg, 0,07 mmol), e THF (2 mL). com agitação, NaH (9,0 mg, 60% em óleo mineral, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel. Eluição com 30% EtOAc/hexanos gerou o produto desejado como sólido quase branco (12 mg, 39% de rendimento). ¹H RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (amplo s, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz).

Exemplo 41.

[00193] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado 6cloro-3-((6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metóxi)-2-fluorbenzamida (200 mg, 0,54 mmol), 1-metilpiperidina-4-carbonil cloreto cloridrato (200 mg, 1,01 mmol), e THF (4 mL). com agitação, NaH (120 mg, 60% em óleo mineral, 3,0 mmol) foi adicionado em várias porções. Após 10 min, uma solução de água (20 ml) em THF(1 mL) foi adicionada via uma seringa. Após 10 min, a reação foi completada. Esta foi extinta por algumas gotas de água, e diluída com CH₂Cl₂. A solução orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na₂SO₄. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 10% MeOH em CH₂Cl₂ + 1% NH4OH para gerar um sólido bege (106 mg, 40% de rendimento). ¹H RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,20

89/95

7,07 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,05-2,84 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33-1,87 (m, 6H).

[00194] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir

a. Preparação de Composto

Cl ci o

[00195] Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 6-cloro-2-(clorometil)tiazolo[5,4b]piridina (326 mg, 1,49 mmol), DMF (4 mL), K₂CO₃ (414 mg, 3,0 mmol), e 6-cloro-2-flúor-3-hidroxibenzamida (270 mg, 1,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas então água foi adicionada. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água. Após secagem ao ar, o sólido foi triturado com CH2Cl2. Foi obtido o produto desejado (330 mg) como sólido marrom com 60% de rendimento. ¹H RMN (DMSO, 300 MHz) δ: 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 5,78 (s, 2H).

Exemplo 42.

[00196] Um frasco de fundo redondo de 15 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 3-(1-(5-bromo-4-(4(trifluormetil)fenil)oxazol-2-il)-2-hidroxietóxi)-2,6-difluorbenzamida (25 mg, 0,04 mmol, 1-metilpiperidina-4-carbonil cloreto cloridrato (50 mg,

90/95

0,25 mmol), e THF (2 mL). com agitação NaH (25 mg, 0,60 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada por 10 minutos, então uma solução de água (4 pl) em THF (0,5 mL) foi adicionada via seringa. Após 10 min, a reação foi completada. Esta foi extinta pela adição de algumas gotas de água, e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca em Na₂SO₄. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 10 % MeOH em CH₂Cl₂ + 1% NH4OH para gerar um sólido quase branco (11 mg, 40% de rendimento). LC-MS: 632, 634 (M+1).

[00197] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto [00198] Preparado de acordo com o método da literatura:

[00199] Haydon, David John; Czaplewski, Lloyd George; Stokes, Neil Robert; Davies, David; Collins, Ian; Palmer, James T.; Mitchell, Jeffrey Peter; Pitt, Gary Robert William; Offermann, Daniel PCT Int. Appl. (2012), WO2012142671A1 2012 1026.

Exemplo 43.

ci [00200] Em um frasco de fundo redondo 3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)metóxi)-2,6-difluorbenzamida (35 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF seco, e a solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Isto

91/95 foi seguido por adição em porções de NaH (8 mg, 0,2 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C, e uma solução de propionil cloreto (8,0 μΙ, 0,1 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada sob gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 4 horas. Após conclusão da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de 1N HCl, e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com NaHCO₃ sat., salmoura e seca. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 20% EtOAc em hexano como o eluente para gerar o produto puro como sólido branco (8 mg, 18% de rendimento) junto com produto mono acetilado e recuperou o material de partida. ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,047 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,77 (qt, 4H), 1,20 (t, 6H).

Exemplo 44.

[00201] Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 2,6-difluor-3-((6(trifluormetil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)metóxi)benzamida (300 mg, 0,77 mmol, 1-metilpiperidina-4-carbonil cloreto cloridrato (50 mg, 0,25 mmol) (300 mg, 1,51 mmol), e THF (6 mL). com agitação NaH (180 mg, 4,5 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) foi adicionado em porções durante 5 min. A mistura de reação resultante foi agitada por 10 minutos, então uma solução de água (30 ul) em THF (2 mL) foi adicionado via uma seringa sob gotejamento durante 5 min. A mistura de reação mudou de suspensão até uma solução marrom. Após conclu

92/95 são da reação, esta foi extinta pela adição de algumas gotas de água, e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca durante Na₂SO4. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por ISCO usando 10% MeOH em CH₂Cl₂ + 1% NH4OH para gerar um sólido marrom claro, que foi triturado com EtOAc para gerar um sólido bege (218 mg, 55% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,58 (s, 1H), 8,31 (amplo s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,942,80 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10-1,74 (m, 6H). LC-MS: 515 (M+1).

[00202] Os intermediários requisitos foram preparados como a seguir.

a. Preparação de Composto

[00203] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 2-cloro-5-(trifluormetil)piridina-3amina (1,0 g, 5,1 mmol), CH₂Cl₂ (15 mL), TEA (1,42 ml, 10,2 mmol). A mistura de reação foi resfriada sob banho de gelo e cloroacetil cloreto (0,81 ml, 10,2 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% EtOAc/hexano para gerar o produto desejado como sólido quase branco (1,22 g, 88% de rendimento). ). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 4,27 (s, 2H).

b. Preparação de Composto

[00204] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 2-cloro-N-(2-cloro-5

93/95 (trifluormetil)piridina-3-il)acetamida (1,22 g, 4,47 mmol), P₅S₁₀ (750 mg, ), e tolueno (20 mL). A mistura resultante foi refluxada por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos para 5% EtOAc/hexano para gerar o produto puro como um sólido amarelo claro (935 mg, 84%yield). 1H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 4,98 (s, 2H). LC-MS: 253 (M+1).

c. Preparação de Composto [00205] Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 2-(clorometil)-6(trifluormetil)tiazolo[5,4-b]piridina (350 mg, 1,39 mmol), DMF (2,0 mL), NaHCO3 (277 mg, 3,30 mmol), e 2,6-difluor-3-hidroxibenzamida (230 mg, 1,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação e o precipitado foi coletado por filtração para gerar um sólido marrom. Após secagem, o produto bruto foi triturado com CH₂Cl₂ para gerar o produto desejado como sólido marrom claro em alta pureza (380 mg, 71% de rendimento). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,77 (s, 2H). LC-MS: 390 (M+1). Exemplo 45:

[00206] O seguinte pode ilustrar forma de dosagem farmacêuticas representativas, contendo um composto de fórmula I ('Composto X') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico ou profilático em humanos Os comprimidos podem opcionalmente compreender um revestimento entérico.

(i) Comprimido 1 mg/comprimido

94/95

Composto X = Lactose	100,0 77,5
Povidona	15,0
Croscarmelose sódica	12,0
Celulose Microcristalina	92,5
Estearato de Magnésio	30 300,0
(ii) Comprimido 2 Composto X = Celulose Microcristalina	mg/comprimido 20,0 410,0
Amido	50,0
Glicolato de amido sódico	15,0
Estearato de Magnésio	50 500,0
(iii) Cápsula Composto X = Dióxido de silício coloidal	mg/cápsula 10,0 1,5
Lactose	465,5
Amido pré-gelatinizado Estearato de Magnésio	120,0 30 600,0
(iv) Injeção 1 (1 mg/ml)	mg/ml
Composto X= (forma de ácido livre)	1,0
Fosfato de sódio dibásico	12,0
Fosfato de sódio monobásico	0,7
Cloreto de sódio 1,0 N solução de hidróxido de sódio (ajuste de pH para 7,0-7,5) Água para injeção (v) Injeção 2 (10 mg/ml)	4,5 q.s. q.s. ad 1 mL mg/ml

95/95

Composto X= (forma de ácido livre)	10,0
Fosfato de sódio monobásico	0,3
Fosfato de sódio dibásico	1,1
Polietileno glicol 400 1,0 N solução de hidróxido de sódio	200,0
(ajuste de pH para 7,0-7,5) Água para injeção	q.s. q.s. ad 1 mL
(vi) Aerossol Composto X = Ácido oleico	mg/can 20,0 10,0
T ricloromonofluormetano	5,000,0
Diclorodifluormetano	10,000,0
Diclorotetrafluoretano	5,000,0

[00207] As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.

[00208] Todas as publicações, patentes, e documentos de patentes aqui citados são incorporados aqui como referência, como se individualmente incorporados como referência. A invenção foi descrita com referência às várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas mantendo-se dentro do espírito e do escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):

o

^r2 (I) em que:

cada R¹ é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcanoíla, (CiC6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila, heterociclo e NR^eR^f, em que cada (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcanoíla, (C1-C6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila e heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-Cs)alquil , (C1-C3)alcóxi, (CiC3)alcanoíla, (C1-C3)alcoxicarbonila, (C1-C3)alcanoilóxi, arila, heteroarila e heterociclo;

R² é H ou (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de -OR^k, halo, NR^eR^f, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2 e -NR^gC(=NR^g)R^g;

R³ é arila ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g

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C(=NR^g)R^g e (Ci-C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

W é -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, NR^aCH2OR^a, -NHC(=O)OR^a, -NHC(=O)NR^aR^b, ou -N(R^a)SOmR^d;

cada R^a é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(C1C6)alquila e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo; em que qualquer arila, heteroarila, heterociclo e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila de R^a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, trifluormetóxi, (C1-C6)alquila, (CiC6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1-C6)alcoxicarbonila;

cada R^b é independentemente selecionado de H e (CiC6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (CiC6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo;

cada R^c é independentemente selecionado de H e (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

cada R^d é independentemente selecionado de OH, -NH2, NR^eR^f, heterociclo e (C1-C6)alquila que é substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CH(=N)NH2, -NHC(=N)NH2, -NH-C(=NH)R e heterociclo;

cada R^e é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituí

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3/15 dos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila e heterociclo; e cada R^f é independentemente selecionado de H e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila e heterociclo; ou R^e e R^f juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino ou piperidino;

cada R^g é independentemente selecionado de H e (CiC6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo;

cada R^h é independentemente selecionado de arila e heteroarila, em que qualquer arila e heteroarila de R^h é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2 e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

cada R^k é independentemente selecionado de H ou (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, carbóxi, (C1C6)alcóxi, (C1-C6)alcoxicarbonila e (C1-C6)alcanoilóxi;

cada arila é independentemente um único anel aromático ou um sistema de anel múltiplo condensado tendo 9 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos um anel é aromático;

cada cicloalquila é independentemente um sistema de anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado;

m é 0, 1, ou 2; e n é 1,2, 3, ou 4;

ou um sal do mesmo.

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2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

cada R¹ é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcanoíla, (CiC6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila, heterociclo e NR^eR^f, em que cada (C1-C6)alquil , (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcanoíla, (CiC6)alcoxicarbonila, (C1-C6)alcanoilóxi, arila, heteroarila e heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-Cs)alquil , (C1-C3)alcóxi, (CiC3)alcanoíla, (C1-C3)alcoxicarbonila, (C1-C3)alcanoilóxi, arila, heteroarila e heterociclo;

R² é H ou (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2 e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

R³ é arila ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2 e -NR^gC(=NR^g)R^g;

W é -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, NR^aCH2OR^a ou -N(R^a)SOmR^d;

cada R^a é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(C1C6)alquila e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo; em que qualquer ariPetição 870190054600, de 13/06/2019, pág. 12/27
5/15 la, heteroarila, heterociclo e (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alquila de R^a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, trifluormetóxi, (C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g e (C1-C6)alcoxicarbonila;

cada R^b é independentemente selecionado de H e (CiC6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e heterociclo;

cada R^c é independentemente selecionado de H e (CiC6)alquila;

cada R^d é independentemente selecionado de OH, -NH2, NR^eR^f, heterociclo e (C1-C6)alquila que é substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, -NR^eR^f, -CH(=N)NH2, -NHC(=N)NH2, -NH-C(=NH)R e heterociclo;

cada R^e é independentemente selecionado de H, arila, heteroarila, heterociclo e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1-C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila e heterociclo; e cada R^f é independentemente selecionado de H e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidroxila, halo, ciano, (C1C6)alcoxicarbonila, arila, heteroarila e heterociclo; ou R^e e R^f juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um aziridino, azetidino, morfolino, piperazino, pirrolidino ou piperidino;

cada R^g é independentemente selecionado de H e (C1C6)alquila;

cada R^h é independentemente selecionado de arila e hete

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6/15 roarila, em que qualquer arila e heteroarila de R^h é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2 e -NR^g-C(=NR^g)R^g;

m é 0, 1, ou 2; e n é 1,2, 3, ou 4;

ou um sal do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R³ é heteroarila o qual é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^gC(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (CiC6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R³ é:

o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcional

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7/15 mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é:

o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C6)alquila e (C3C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R³ é:

o qual é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo e (C1-C6)alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R³ é:

o qual é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de trifluormetila, pentafluoretila, or 1(trifluormetil)ciclopropila.

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8/15

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é:

o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R^h, halo, hidróxi, -NR^eR^f, CR^g(=N)N(R^g)2, -NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C1-C₆)alquila e (C3-C8)cicloalquila, em que qualquer (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, hidróxi, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)2, NR^gC(=N)-N(R^g)2, -NR^g-C(=NR^g)R^g e (C1-C6)alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R³ é:

o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de trifluormetila, pentafluoretila ou 1(trifluormetil)ciclopropila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

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9/15

é selecionado de:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH2CH3, -NHC(=O)CH2CH2CH3, -N=NCH-N(CH3)2, NHCH2OH, -N=NC(CH3)-N(CH3)2,

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10/15
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ia):

o

^r2 (Ia) ou um sal do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de:

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14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção bacteriana.
17. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso em tratamento médico.
18. Uso de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-

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15/15 zado pelo fato de que é: