CN112341479A - 一种双核锌配合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双核锌配合物的合成方法及其应用，以邻香兰素和4，4‑二甲基‑3‑氨基硫脲为原料合成席夫碱配体，再将配体与氯化锌反应制得锌配合物。合成的锌配合物对人肺癌细胞株A549具有良好的抑制活性，且对人肺癌细胞顺铂耐药株A549cisR具有很好的抑制活力，适用于制备高效的抗肿瘤药物。
Description
【技术领域】
本发明属于化学合成技术领域，涉及到一种双核锌配合物的合成方法及其应用，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物及其应用。
【背景技术】
肺癌是人体中最易发的癌症之一，严重危害人们的健康。以顺铂作为化疗药物，易产生耐药性且对肝脏、肾脏等器官造成毒副作用。因而，人们转而寻找新的金属基药物，以减轻毒副作用。
锌金属是人体必需的微量元素之一，对人体生长发育起到了至关重要的作用。中国专利申请201710234177一种抗癌药物5-溴水杨醛缩-2-溴-6-肼基吡啶席夫碱锌配合物及合成方法，公开了一种抗癌药物5-溴水杨醛缩-2-溴-6-肼基吡啶席夫碱锌配合物Zn(bbhp)2及合成方法，该锌配合物Zn(bbhp)2的分子式为：C24H16Br4N6O2Zn，分子量为：805.44g/mol，Hbbhp为5-溴水杨醛缩-2-溴-6-肼基吡啶席夫碱，Zn(bbhp)2对癌细胞株均有一定的抑制效果，但对HL-7702正常肝细胞株细胞对毒性远低于顺铂，是一种无机抗癌药物。又如中国专利201510345077一种1,2,4-三唑类席夫碱锌配合物及其制备方法和应用，该席夫碱锌配合物是5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱锌配合物，其制备方法：将5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体溶于甲醇或乙醇溶液中，向其中滴加等摩尔量的三乙胺，加热搅拌至配体完全溶解，将等摩尔量Zn(NO3)2·6H2O的甲醇或乙醇溶液滴加到上述反应溶液中，回流2-6个小时后，析出黄色固体产物，固体粉末溶于二甲基亚砜，室温静置挥发，约4-6周后析出黄色块状晶体，该配合物不仅能够有效抑制PTP1B活性，而且对乳腺癌细胞增殖也有一定的抑制作用，可在制备PTP1B抑制剂和抗肿瘤药物中应用。
目前，有很多研究开展缩氨基硫脲类金属配合物的合成，但是鲜有以天然醛缩氨基硫脲锌配合物的研究报道，且很少用于治疗肿瘤耐药相关研究。
【发明内容】
针对上述问题，本发明提供了一种双核锌配合物的合成方法及其应用，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物的合成方法及其应用，本发明合成了邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物，不仅对肺癌肿瘤细胞株A549具有良好的抗肿瘤活力，更是能抑制人肺癌细胞顺铂耐药株A549cisR的增殖，对抗肿瘤金属药物的发展具有重要作用。
本发明所述的一种双核锌配合物的合成方法，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物的合成方法，其合成方法反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将邻香兰素和4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于甲醇中，搅拌至溶解；所述的邻香兰素、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、甲醇，按照(4-6)mmol:(4-6)mmol:(45-55)mL的比例；
2)将上述混合溶液于65-75℃回流搅拌反应4-8h，得到淡黄色溶液；
3)将上述白色溶液减压旋蒸，得到淡黄色粉末，用少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干得到配体；
4)称取上述配体和氯化锌溶于甲醇中，继续回流搅拌3-5h；所述的配体、氯化锌、甲醇，按照(0.08-0.12)mmol:(0.08-0.12)mmol:(18-22)mL的比例；
5)反应结束后，倒入容器封口并留小孔，置于常温中缓慢挥发直至晶体析出；
6)将上述析出的淡黄色色晶体用甲醇洗涤，得到双核锌配合物。
本发明步骤1)所述的邻香兰素、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、甲醇，按照5mmol:5mmol:50mL的比例。
步骤2)优选将上述混合溶液于70℃回流搅拌反应6h。
步骤4)所述的配体、氯化锌、甲醇，按照0.10mmol:0.10mmol:20mL的比例。
步骤6)所述的用甲醇洗涤，是用少量的甲醇洗涤三次。
上述合成得到的双核锌配合物，即邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物，是淡黄色的晶体，经分析检测：
①质谱分析，ESI+m/z：C22H26Cl2N6O4S2Zn2,700.94[M+H]+；
②元素分析，Anal.calcd(％)for C22H26Cl2N6O4S2Zn2,C,37.52；H,3.72；N,11.93；O,9.09；S,9.11.Found：C,37.55；H,3.74；N,11.91；O,9.07；S,9.13.；
③利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析锌配合物晶体结构，如图1；
④晶体结构保存在剑桥晶体数据中心，CDCC NO.2031413。
本发明还涉及上述合成得到双核锌配合物(邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物)在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤细胞包括人肺癌细胞株。
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明合成的双核锌配合物(邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物)为新结构，本发明第一次公布其结构；
2、本发明合成的邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物能有效抑制肺癌肿瘤细胞株A549、人肺癌细胞顺铂耐药株A549cisR的增殖；
3、与顺铂相比，本发明合成的邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物对肿瘤细胞的活性强，但对正常细胞的肿瘤低。
4、采用本发明合成方法制备邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物，反应温和，操作简单，成本低，适合规模化工业生产。
【附图说明】
图1是本发明实施例1得到的邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物晶体结构的图。
【具体实施方式】
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1：
一种双核锌配合物的合成方法，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物的合成方法，其合成方法反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将5mmol的邻香兰素和5mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于50mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于70℃回流搅拌反应6h，得到淡黄色溶液；
3)将黄色溶液减压旋蒸，得到淡黄色粉末，用少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，烘干得到配体，产率：91.1％，质谱，ESI+m/z：C11H15N3O2S，254.09[M+H]+；
4)称取0.1mmol配体和0.1mmol氯化锌溶于20mL甲醇中，继续回流搅拌4h；
5)反应结束后，倒入烧杯后保鲜膜封口，针扎孔15个，置于常温中缓慢挥发直至晶体析出；
6)将析出的淡黄色晶体用甲醇洗涤3次，产率：88.2％；
7)质谱分析，ESI+m/z：C22H26Cl2N6O4S2Zn2,700.94[M+H]+；
8)元素分析，Anal.calcd(％)for C22H26Cl2N6O4S2Zn2,C,37.52；H,3.72；N,11.93；O,9.09；S,9.11.Found：C,37.55；H,3.74；N,11.91；O,9.07；S,9.13.；
9)利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析锌配合物晶体结构，如图1。
10)晶体结构保存在剑桥晶体数据中心，CDCC NO.2031413。
实施例2：
一种双核锌配合物的合成方法，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物的合成方法，其合成方法反应路线同实施例1，具体反应步骤如下：
1)将4mmol的邻香兰素和4mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于45mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于65℃回流搅拌反应8h，得到淡黄色溶液；
3)将黄色溶液减压旋蒸，得到淡黄色粉末，用少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，烘干得到配体，产率：91.0％，质谱，ESI+m/z：C11H15N3O2S，254.09[M+H]+；
4)称取0.08mmol配体和0.12mmol氯化锌溶于18mL甲醇中，继续回流搅拌3h；
5)反应结束后，倒入烧杯后保鲜膜封口，针扎孔15个，置于常温中缓慢挥发直至晶体析出；
6)将析出的淡黄色晶体用甲醇洗涤3次，质谱，ESI+m/z：C22H26Cl2N6O4S2Zn2,700.94[M+H]+，产率：85.6％。
实施例3：
一种双核锌配合物的合成方法，即一种邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物的合成方法，其合成方法反应路线同实施例1，具体反应步骤如下：
1)将6mmol的邻香兰素和4mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于55mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于75℃回流搅拌反应4h，得到淡黄色溶液；
3)将黄色溶液减压旋蒸，得到淡黄色粉末，用少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，烘干得到配体，产率：90.3％，质谱，ESI+m/z：C11H15N3O2S，254.09[M+H]+；
4)称取0.12mmol配体和0.08mmol氯化锌溶于22mL甲醇中，继续回流搅拌5h；
5)反应结束后，倒入烧杯后保鲜膜封口，针扎孔15个，置于常温中缓慢挥发直至晶体析出；
6)将析出的淡黄色晶体用甲醇洗涤3次，质谱，ESI+m/z：C22H26Cl2N6O4S2Zn2,700.94[M+H]+，产率：84.2％。
实验例1：
检测实施例1得到的双核锌配合物(邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物)(下文以锌配合物指代)的体外抗肿瘤活性(配体、ZnCl2、锌配合物、上市药顺铂作为对照组)，实验步骤如下：
1)选用人肺癌细胞株A549、人肺癌细胞顺铂耐药株A549cisR以及人正常肝细胞株HL-7702进行了增殖抑制活性实验；
2)细胞培养，所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL青霉素、链霉素的DMEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2培养箱中培养；
3)待细胞长满后，以1×105个细胞/mL的浓度加入180μL细胞至96孔中，继续培养24h；
4)加入20μL不同浓度的锌配合物加入至每孔中，顺铂作为对照组；
5)继续培养48h，加入MTT孵育4h后，缓慢去掉所有液体，继续加入100μL二甲基亚砜溶解；
6)利用酶标仪570nm/630nm双波长测量吸光度，计算IC50值，如表1所示：
备注：表1.配体以及锌配合物对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越小表明配合物对癌细胞的抑制活性越好。
结果表明：
对于这2株癌细胞，单纯的邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲配体及ZnCl2的活性很低，二者形成配位之后具有良好的抗肿瘤活性，锌配合物的活性要比顺铂好且对正常细胞HL-7702的毒性比顺铂低。此外，锌配合物可以克服人肺癌细胞顺铂耐药株A549cisR的耐药型，与顺铂相比具有很好的抗肿瘤活力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制。
Claims (7)
1.一种双核锌配合物的合成方法，其特征在于：其合成方法反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将邻香兰素和4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于甲醇中，搅拌至溶解；所述的邻香兰素、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、甲醇，按照(4-6)mmol:(4-6)mmol:(45-55)mL的比例；
2)将上述混合溶液于65-75℃回流搅拌反应4-8h，得到淡黄色溶液；
3)将上述白色溶液减压旋蒸，得到淡黄色粉末，用少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干得到配体；
4)称取上述配体和氯化锌溶于甲醇中，继续回流搅拌3-5h；所述的配体、氯化锌、甲醇，按照(0.08-0.12)mmol:(0.08-0.12)mmol:(18-22)mL的比例；
5)反应结束后，倒入容器封口并留小孔，置于常温中缓慢挥发直至晶体析出；
6)将上述析出的淡黄色色晶体用甲醇洗涤，得到双核锌配合物。
2.根据权利要求1所述的一种双核锌配合物的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的邻香兰素、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、甲醇，按照5mmol:5mmol:50mL的比例。
3.根据权利要求1所述的一种双核锌配合物的合成方法，其特征在于：步骤2)是将上述混合溶液于70℃回流搅拌反应6h。
4.根据权利要求1所述的一种双核锌配合物的合成方法，其特征在于：步骤4)所述的配体、氯化锌、甲醇，按照0.10mmol:0.10mmol:20mL的比例。
5.根据权利要求1所述的一种双核锌配合物的合成方法，其特征在于：步骤6)所述的用甲醇洗涤，是用少量的甲醇洗涤三次。
6.一种双核锌配合物，即邻香兰素缩4，4-二甲基-3-氨基硫脲锌配合物，其特征在于：采用权利要求1-5任一项所述的一种双核锌配合物的合成方法制备得到。
7.权利要求6所述的一种双核锌配合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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