CN113461952B - 一种活性氧响应型自降解聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种活性氧响应型自降解聚合物及其制备方法与应用。活性氧响应型自降解聚合物，其结构式如式I所示，其中，n为15～30的自然数，m为40～50的自然数。本发明的活性氧响应型自降解聚合物由硫缩键封端，在肿瘤高活性氧的环境中，端基断裂，触发整个聚合物链快速降解，适合作为高活性氧环境下精准、快速释放药物的骨架，制备活性氧响应型自降解药物体系。采用该聚合物键合DOX和PEG，得到的活性氧响应型自降解药物体系在活性氧条件下具有显著的快速降解效果。
Figure DDA0003140566050000011

Description

一种活性氧响应型自降解聚合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及可降解聚合物材料技术领域，尤其涉及一种活性氧响应型自降解聚合物及其制备方法与应用。
背景技术
为了提高治疗效果和最大限度地减少不良毒性，研发人员在开发肿瘤靶向刺激触发纳米系统方面投入了大量的努力。一方面，纳米系统应保持其在血液循环中的隐身功能，但一旦到达肿瘤部位，就会发生转化过程，增强与肿瘤细胞的结合，增加细胞摄取；另一方面，纳米系统内化进入细胞后，应响应内外刺激，按需释放药物。目前，基于肿瘤特异性微环境响应的纳米颗粒已经有许多研究。过氧化氢(H2O2)、超氧化物阴离子(O2-)和羟基自由基(OH)等活性氧(ROS)在癌细胞(50-100×10-6M)中含量远高于正常细胞(～20×10-9M)。因此，具有ROS响应特性的纳米系统可在肿瘤细胞内特异性释放药物。硫醚、硫酮、苯基硼酸酯、过草酸酯等多种可被ROS氧化的基团已被广泛应用于肿瘤给药系统中。
大多数可降解聚合物的主链上都含有官能团，这些官能团可以通过化学反应进行裂解，在这种情况下，降解速率基本上保持不变，直到触发或可裂解的官能团被消耗掉。自降解聚合物的发现尤其令人兴奋，因为一个触发事件就足以激活整个聚合物链降解。自降解聚合物在生理环境条件下是稳定的，直到聚合物末端的反应单元被裂解，触发一系列沿着聚合物链进行的裂解反应。因此，自降解聚合物对于精准快速释放肿瘤药物具有重大意义。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种活性氧响应型自降解聚合物。
本发明的另一目的在于提供上述活性氧响应型自降解聚合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述活性氧响应型自降解聚合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种活性氧响应型自降解聚合物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0003140566030000021
其中，n为15～30的自然数，m为40～50的自然数。
上述活性氧响应型自降解聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)TBS保护羟基：将对羟基苯甲醇、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)和催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物1；
(2)溴代反应：将3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物2；
(3)偶联反应：将步骤(1)中所述产物1、步骤(2)所述产物2及催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物3；
(4)硝基还原反应：将步骤(3)中所述产物3、锌粉和酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物4；
(5)酯基还原反应：将步骤(4)中所述产物4和二异丁基氢化铝分散在溶剂中，反应，得到产物5；
(6)酰胺反应：将步骤(5)中所述产物5和氯甲酸苯酯、碱性催化剂分散在混合溶剂中，反应，得到产物6；
(7)聚合反应：将步骤(6)中所述产物6、TK-OH和催化剂分散在溶剂中，反应，得到聚合物；
(8)聚合物脱TBS：将步骤(7)中所述聚合物、四丁基氟化铵三水化合物(TBAF)和酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到脱TBS的聚合物；
(9)聚合物与CDI反应：将步骤(8)中所述脱TBS的聚合物和N，N-羰基-二咪唑(CDI)分散在溶剂中，反应，得到活性氧响应型自降解聚合物。
优选地，步骤(1)中所述催化剂为咪唑。
优选地，所述咪唑的添加量为按其占对羟基苯甲醇质量的40-60％配比计算。
优选地，步骤(1)中所述对羟基苯甲醇、TBSCl、催化剂的质量比为(2～5)：1～4：1。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)中至少一种。
优选地，步骤(1)中所述溶剂的添加量为按1g对羟基苯甲醇与2～8mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(1)中所述反应是在室温下反应12～24h。
优选地，步骤(2)中所述酸性催化剂为FeCl3、铁粉、过氧化苯甲酰(BPO)、FeBr3中至少一种。
优选地，步骤(2)中所述酸性催化剂的添加量为3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯质量的10％～30％。
优选的，步骤(2)所述3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～4。
优选地，步骤(2)中所述溶剂为四氯甲烷、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一种。
优选地，步骤(2)中所述溶剂的添加量为按照1g 3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯与10～20mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(2)中所述反应为90℃～100℃条件下反应2～8h。
优选地，所述反应为加热回流状态下进行。
优选地，步骤(3)中所述催化剂为Pd(PPh3)Cl2、PdCl2、碳酸钾、氢氧化钠中至少一种。
优选地，步骤(3)中所述产物1、产物2和催化剂的质量比为1：2～5：1～3。
优选地，步骤(3)中所述催化剂的添加量为产物2质量的50％～90％。
优选地，步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一种。
优选地，步骤(3)中所述溶剂的添加量为按照1g产物2与100～150mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(3)中所述反应为70℃～80℃条件下反应8～14h。
优选地，所述反应为加热回流状态下进行。
优选地，步骤(4)中所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、乙酸中至少一种。
优选地，步骤(4)中所述酸性催化剂的添加量为产物3质量的1～5倍。
优选地，步骤(4)中所述锌粉的添加量为产物3质量的70％～99％。
优选地，步骤(4)中所述溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一种。
优选地，步骤(4)中所述溶剂的添加量为按照1g产物3与3～10mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(4)中所述反应为室温反应2～5h。
优选地，步骤(4)中所述产物4在分离纯化前经抽滤去除锌粉，滤液加入过量饱和碳酸氢钠溶液去除多余乙酸，分液后取有机相。
步骤(1)-(4)中所得产物1-4在下一步反应前分离纯化。
优选地，所述分离纯化的方式为柱层析。
优选地，步骤(5)中所产物4和二异丁基氢化铝的质量比为1：1～6。
优选地，步骤(5)中所溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一种。
优选地，步骤(5)中所述溶剂的添加量为按照1g产物4与20～30mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(5)中所述反应为-20℃反应0.5～3h。
优选地，步骤(5)中所述反应为搅拌反应。
优选地，步骤(5)中所述产物5下一步反应前分离纯化，方式为静置分层，分液，有机相旋蒸除去溶剂。
优选地，步骤(5)中所述反应采用将反应液移至室温，滴加酒石酸钾钠溶液的方式终止反应。
优选的，步骤(6)中所述碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾中至少一种。
优选的，步骤(6)中所述产物5和所述氯甲酸苯酯按照1～4g产物5配比1mL氯甲酸苯酯计算。
优选的，步骤(6)中所述混合溶剂为溶剂四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种与水的混合物；更优选地，所述溶剂与水按照体积比2:1配比。
优选地，步骤(6)中所述混合溶剂的添加量为按照1g产物5与1～6mL混合溶剂配比计算。
优选的，步骤6)中所述反应是在冰浴状态下反应1～4h。
优选的，步骤6)中所述反应在氮气保护下进行。
优选地，步骤(6)中所述反应为搅拌反应。
优选地，步骤(6)中所述产物6下一步反应前分离纯化，方式为采用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥。
优选地，步骤(7)中所述催化剂为有机锡催化剂、二甲基环己胺、有机铋催化剂中至少一种；更优选为二月桂酸二丁基锡(DBTL)。
优选地，步骤(7)中所述催化剂的添加量为产物6质量的5％～15％。
优选地，步骤(7)中所述TK-OH的添加量为按其与所述产物6的质量比为3：1配比计算。
优选地，步骤(7)中所述溶剂为DMF、DMSO、THF中至少一种。
优选地，步骤(7)中所述溶剂的添加量为按照1g产物6与5～10mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(7)中所述反应为110℃～120℃反应0.5～3h。
优选地，步骤(7)中所述反应加热回流状态下进行。
优选地，步骤(7)中所述聚合物下一步反应前分离，采用滴加到甲醇中沉淀，离心的方式分离。
步骤(7)中所述TK-COOH通过以下步骤合成：将巯基乙酸和丙酮混合，加入酸性催化剂，反应，得到的TK-COOH和硼烷分散在溶剂中，再次反应，得到TK-OH。
优选地，所述巯基乙酸和丙酮的体积比为1：2～4。
优选地，所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、醋酸中至少一种。
优选地，所述酸性催化剂的用量为适量。
优选地，所述反应是在室温下反应12～24h。
优选地，所述TK-COOH采用抽滤、水洗涤的方式纯化后参与其他反应。
优选地，所述TK-COOH和硼烷按照1g TK-COOH配比3～6硼烷计算。
优选地，所述溶剂为DMF、DMSO、THF中至少一种。
优选地，所述溶剂的添加量为按照1g TK-COOH与5～10mL溶剂配比计算。
优选地，所述反应是在室温下反应1～8h。
优选地，步骤(8)中所述聚合物和所述TBAF的质量比为1：0.5～2。
优选地，步骤(8)中所述酸性催化剂为乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸中至少一种。
优选地，步骤(8)中所述酸性催化剂的添加量为所述聚合物质量的5％～20％。
优选地，步骤(8)中所述溶剂为DMF、DMSO、THF中至少一种。
优选地，步骤(8)中所述溶剂的添加量为按照1g产物7与10～30mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(8)中所述反应为室温反应1～4h。
优选地，步骤(8)中所述脱TBS的聚合物采用滴加到甲醇中沉淀，离心的方式分离。
优选地，步骤(9)中所述脱TBS的聚合物和所述CDI的质量比为1：1～5。
优选地，步骤(9)中所述溶剂为DMF、DMSO、THF中至少一种。
优选地，步骤(9)中所述溶剂的添加量为按照1g产物8与10～30mL溶剂配比计算。
优选地，步骤(9)中所述反应是在室温下反应12～48h。
优选地，步骤(9)中所述活性氧响应型自降解聚合物采用滴加到乙醚中沉淀的方式分离。
上述活性氧响应型自降解聚合物在作为药物载体中的应用。
优选地，所述药物为高活性氧环境下使用的药物；更优选为抗肿瘤药物。
优选地，所述抗肿瘤药物为阿霉素、羟基喜树碱、紫杉醇。
优选地，所述应用的方法为：将所述活性氧响应型自降解聚合物作为骨架，键合药物和PEG，得到活性氧响应型自降解的药物体系。
优选地，所述键合药物和PEG的方法为：将所述活性氧响应型自降解聚合物、聚乙二醇(PEG)、药物和碱性催化剂分散在溶剂中，反应，得到活性氧响应型自降解药物体系。
优选地，所述PEG的数均分子量为1000～3000g/mol。
优选地，所述碱性催化剂为三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶中至少一种。
优选地，所述碱性催化剂的添加量为活性氧响应型自降解聚合物质量的10％～20％。
优选地，所述活性氧响应型自降解聚合物、药物、PEG的质量比为1：1～4：3～8。
优选地，所述溶剂为DMF、THF、DMSO中至少一种。
优选地，所述溶剂的添加量为按照1g活性氧响应型自降解聚合物与300mL溶剂配比计算。
优选地，所述反应为室温下反应12～18h。
优选地，所述活性氧响应型自降解药物体系采用滴加到乙醚中沉淀的方式分离。
一种活性氧响应型自降解的药物体系，通过将上述活性氧响应型自降解聚合物作为药物载体应用得到。
本发明中所指室温为25℃～35℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的活性氧响应型自降解聚合物由硫缩键封端，在肿瘤高活性氧的环境中，端基断裂，触发整个聚合物链快速降解。采用本发明的活性氧响应型自降解聚合物键合DOX和PEG，得到的活性氧响应型自降解药物体系具有显著的快速降解效果。因此，本发明的活性氧响应型自降解聚合物适合作为高活性氧环境下精准、快速释放药物的骨架，制备活性氧响应型自降解药物体系，具有巨大的应用潜能。
附图说明
图1为实施例1活性氧响应型自降解阿霉素药物体系的合成路线图。
图2～7分别为实施例1中产物2、3、4、6、7、8的核磁共振氢谱图。
图8为纳米颗粒D-DOX NP在H2O2和水中孵育后的DOX荧光对比图。
图9为纳米颗粒D-DOX NP在H2O2溶液中孵育不同时间后的粒径统计图。
图10为纳米颗粒D-DOX NP在H2O2、·OH、ClO-溶液中孵育后的粒径统计图。
图11为纳米颗粒D-DOX NP粒径稳定性柱状图。
图12为纳米颗粒D-DOX NP在H2O2和1×PBS孵育后的DOX释放曲线图。
图13为激光共聚焦观察4T1细胞中阿霉素释放情况图；其中，A为共培养2h的荧光图和共定位图；B为共培养4h的荧光图和共定位图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种活性氧响应型自降解聚合物，其制备方法包括以下步骤(合成路线图如图1所示)：
1)TBS保护羟基
将7.2g对羟基苯甲醇溶于10mL DMF中，向溶液中滴加含4.16g TBSCl和2.56g咪唑的DMF溶液40mL，室温条件下反应16h，得到产物1。柱层析纯化。
2)溴代反应
取5.0g 3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯、4.93g NBS和200mg BPO于250mL的圆底烧瓶中，并加入60mL CCl4，于93℃条件下反应5h，每隔1小时补加100mg BPO，得到产物2。柱层析纯化。
3)偶联反应
取2.0g纯化后的产物2与0.959g纯化后的产物1、1.26g碳酸钾于250mL的圆底烧瓶中，加入50mL乙腈，于70℃条件下反应过夜，得到产物3。柱层析纯化。
4)硝基还原反应
取2.0g纯化后的产物3，溶于9mL二氯甲烷中，加1.87g锌粉搅拌，冰浴下缓慢滴加含3.42mL乙酸的二氯甲烷18.5mL。25℃条件下反应3h，得到产物4。反应完成后抽滤除去多余锌粉，取滤液加入过量饱和碳酸氢钠溶液，洗涤两遍除去多余醋酸，分液后取有机相，柱层析纯化。
5)酯基还原反应
取1.5g纯化后的产物4溶于50mL四氢呋喃中，-20℃条件下缓慢滴加1mol/L的二异丁基氢化铝溶液15mL，搅拌反应1小时，得到产物5。反应完成后将反应液移至室温，缓慢滴加酒石酸钾钠水溶液，终止反应。静置后分层，分液，取有机相旋蒸除去溶剂，得黄色油状产物。
6)酰胺反应
取1.0g除去溶剂的产物5溶于7.2mL四氢呋喃：饱和碳酸氢钠：水的体积比＝2:2:1的溶液中，冰浴和氮气保护的条件下缓慢滴加0.49mL氯甲酸苯酯搅拌反应2小时，得到产物6。反应完成后向反应液中加大量乙酸乙酯，萃取分液。取有机相用饱和氯化铵溶液洗涤两次，分液，有机相加无水硫酸镁干燥。
7)聚合反应
取200mg干燥后的产物6和16μL DBTL溶于1.5mL DMF中，反应液于110℃氮气保护条件下反应0.5h。600mg TK-OH溶于0.5mL DMF滴加到反应液中，继续搅拌1小时，得到聚合物。反应完成后滴加到大量甲醇中沉淀，并离心。
8)聚合物脱TBS
取150mg沉淀离心后的聚合物溶于3mL DMF中，加18μL乙酸和100μL TBAF，25℃条件下反应2h，得到脱TBS的聚合物。反应完成后滴加到大量甲醇中沉淀，并离心。
9)聚合物与CDI反应
取120mg沉淀离心后的脱TBS的聚合物溶于3mL DMF中，加300mg CDI，25℃氮气保护条件下反应24h，得到活性氧响应型自降解聚合物。反应完成后滴加到大量乙醚中沉淀，沉淀三次，得白色油状物。
10)键合DOX和PEG
取100mg沉淀处理后得到活性氧响应型自降解聚合物溶于30mL DMF中，加200mgDOX、320mg PEG(数均分子量为2000g/mol)、145μL三乙烯二胺和15mg DMAP，25℃条件下反应24h，得到活性氧响应型自降解DOX药物体系(D-DOX NP)。反应完成后滴加到大量乙醚中沉淀，反复重溶，沉淀三次，得纳米颗粒D-DOX NP。
上述步骤7)中TK-COOH的合成：
1、取9mL巯基乙酸溶于25.6mL丙酮中，反应液置于冰浴下搅拌10分钟。19.96mL浓盐酸滴加到反应液中，25℃条件下反应12h，抽滤，用水洗涤三次，得到产物TK-COOH。
2、合成TK-OH
取6gTK-COOH溶于50mL THF中，30mL 1mol/L硼烷的THF溶液缓慢滴加到反应液中，25℃条件下反应3h，再加入200mL甲醇淬灭硼烷，旋干，得到产物TK-OH。
性能测试：
1)活性氧响应型自降解DOX药物体系及其中间产物的表征：
中间产物2、3、4、6、7、8的核磁共振氢谱图(1H NMR)如图2～7所示。
由图2～7可知，活性氧响应型自降解DOX药物体系的平均聚合度(DP)为20，即n＝20。
2)活性氧响应并自降解DOX药物体系的响应性：
1、活性氧响应并自降解DOX药物体系响应前后DOX荧光：
将纳米颗粒D-DOX NP分别在500mM H2O2和水中孵育培养12h，荧光分光光度计测试DOX在不同条件下的荧光，如图8所示。
由图8可知，H2O2中DOX响应释放，DOX的荧光显著增强。
2、活性氧响应并自降解DOX药物体系响应前后粒径：
将纳米颗粒D-DOX NP在100mM H2O2溶液中分别孵育培养0h、2h、4h、12h；对照为1×PBS中培养0h。粒度仪测试得到H2O2溶液中孵育不同时间的4组D-DOX NP的粒径分布情况，如图9所示。
将纳米颗粒D-DOX NP分别在100mM H2O2、10mM·OH、5nM ClO-的溶液中孵育培养12h，对照为1×PBS，粒度仪测试得到D-DOX NP在不同条件下的粒径分布情况，如图10所示。
由图9、10可知，D-DOX NP在不同条件下(100mM H2O2中孵育不同时间或1×PBS、10mM·OH、5nM ClO-孵育12h)孵育后粒径不同，D-DOX NP在1×PBS的环境下粒径约100nm，在有活性氧存在的条件下粒径明显不同。以上实验结果表明，D-DOX NP具有活性氧响应性。
3、颗粒稳定性：
将D-DOX NP在1×PBS溶液中孵育培养6天，每天使用粒度仪测一次粒径，得到D-DOX NP的粒径变化情况，如图11所示。
由图11可知，D-DOX NP在1×PBS孵育6天后，粒径仍无明显变化。实验结果表明，D-DOX NP在生理环境中具有较好的稳定性。
4、体外药物释放：
采用透析法测量阿霉素的释放情况。将适量D-DOX NP分别分散在0.02mol/L的磷酸缓冲盐溶液(1×PBS)和100mM H2O2溶液中，再分别转移到透析袋(MWCO：1000Da)中，置于37℃水浴中，振荡孵育48h。按照预定的间隔，收集1mL透析袋的外液，并分别用1mL新鲜缓冲液和H2O2溶液代替。采用多功能微孔检测板分析系统，通过检测480nm处的紫外吸收来测定阿霉素的浓度，测试结果如图12所示。
由图12可知，D-DOX NP在不同条件下(1×PBS、100mM H2O2)孵育48h，D-DOX NP在1×PBS的环境下，阿霉素几乎不释放；在100mM H2O2的环境下，48h时D-DOX NP释放阿霉素达87.32％。实验结果表明，D-DOX NP具有响应性释放，在H2O2存在环境下颗粒崩解，快速释放出阿霉素。
3)活性氧响应并自降解DOX药物体系的体外细胞实验：
激光共聚焦观察DOX胞内释放情况：为了了解活性氧响应并自降解DOX药物体系在肿瘤细胞内DOX释放的情况，分别将DOX和D-DOX NP与4T1小鼠乳腺癌细胞系(ATCC编号：CRL-3406)共同培养2、4h。然后利用激光共聚焦扫描显微镜观察胞内DOX荧光，测试结果如图13所示。
由图13可知，游离的DOX被细胞摄取后集中在细胞核内，故细胞核出现红色荧光越多，说明越多游离的阿霉素释放。共培养4小时后，D-DOX NP组细胞核内出现较多DOX。基于上述的实验结果可以得出结论：在肿瘤细胞内活性氧响应并自降解DOX药物体系可以降解并释放DOX。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种活性氧响应型自降解药物体系，其特征在于，结构式如式I所示：
Figure FDA0003596252440000011
其中，n为15～30的自然数，m为40～50的自然数。
2.权利要求1所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)TBS保护羟基：将对羟基苯甲醇、叔丁基二甲基氯硅烷和催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物1；
(2)溴代反应：将3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺以及酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物2；
(3)偶联反应：将步骤(1)中所述产物1、步骤(2)所述产物2及催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物3；
(4)硝基还原反应：将步骤(3)中所述产物3、锌粉和酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到产物4；
(5)酯基还原反应：将步骤(4)中所述产物4和二异丁基氢化铝分散在溶剂中，反应，得到产物5；
(6)酰胺反应：将步骤(5)中所述产物5和氯甲酸苯酯、碱性催化剂分散在混合溶剂中，反应，得到产物6；
(7)聚合反应：将步骤(6)中所述产物6、TK-OH和催化剂分散在溶剂中，反应，得到聚合物；
(8)聚合物脱TBS：将步骤(7)中所述聚合物、四丁基氟化铵三水化合物TBAF和酸性催化剂分散在溶剂中，反应，得到脱TBS的聚合物；
(9)聚合物与CDI反应：将步骤(8)中所述脱TBS的聚合物和N，N-羰基-二咪唑分散在溶剂中，反应，得到的活性氧响应型自降解聚合物作为骨架，键合DOX和PEG，得到活性氧响应型自降解药物体系。
3.根据权利要求2所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述催化剂为咪唑，添加量为按其占对羟基苯甲醇质量的40-60％配比计算；
步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中至少一种；
步骤(2)中所述酸性催化剂为FeCl3、过氧化苯甲酰、FeBr3中至少一种；
步骤(2)中所述溶剂为四氯甲烷、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一种；
步骤(3)中所述催化剂为Pd(PPh3)Cl2、PdCl2、碳酸钾、氢氧化钠中至少一种；
步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一种；
步骤(4)中所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、乙酸中至少一种；
步骤(4)中所述溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一种；
步骤(5)中所溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一种；
步骤(6)中所述碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾中至少一种；
步骤(6)中所述混合溶剂为溶剂四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种与水的混合物；
步骤(7)中所述催化剂为有机锡催化剂、二甲基环己胺、有机铋催化剂中至少一种；
步骤(8)中所述酸性催化剂为乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸中至少一种；
步骤(7)、(8)和(9)中所述溶剂为DMF、DMSO、THF中至少一种。
4.根据权利要求2或3所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述对羟基苯甲醇、叔丁基二甲基氯硅烷、催化剂的质量比为2～5：1～4：1；
步骤(1)中所述溶剂的添加量为按1g对羟基苯甲醇与2～8mL溶剂配比计算；
步骤(2)中所述酸性催化剂的添加量为3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯质量的10％～30％；
步骤(2)所述3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～4；
步骤(2)中所述溶剂的添加量为按照1g 3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯与10～20mL溶剂配比计算；
步骤(3)中所述产物1、产物2和催化剂的质量比为1：2～5：1～3；
步骤(3)中所述催化剂的添加量为产物2质量的50％～90％；
步骤(3)中所述溶剂的添加量为按照1g产物2与100～150mL溶剂配比计算；
步骤(4)中所述酸性催化剂的添加量为产物3质量的1～5倍；
步骤(4)中所述锌粉的添加量为产物3质量的70％～99％；
步骤(4)中所述溶剂的添加量为按照1g产物3与3～10mL溶剂配比计算；
步骤(5)中所产物4和二异丁基氢化铝的质量比为1：1～6；
步骤(5)中所述溶剂的添加量为按照1g产物4与20～30mL溶剂配比计算；
步骤(6)中所述产物5和所述氯甲酸苯酯按照1～4g产物5配比1mL氯甲酸苯酯计算；
步骤(6)中所述混合溶剂的添加量为按照1g产物5与1～6mL混合溶剂配比计算；
步骤(7)中所述催化剂的添加量为产物6质量的5％～15％；
步骤(7)中所述TK-OH的添加量为按其与所述产物6的质量比为3：1配比计算；
步骤(7)中所述溶剂的添加量为按照1g产物6与5～10mL溶剂配比计算；
步骤(8)中所述聚合物和所述四丁基氟化铵三水化合物的质量比为1：0.5～2；
步骤(8)中所述酸性催化剂的添加量为所述聚合物质量的5％～20％；
步骤(8)中所述溶剂的添加量为按照1g产物7与10～30mL溶剂配比计算；
步骤(9)中所述脱TBS的聚合物和所述CDI的质量比为1：1～5；
步骤(9)中所述溶剂的添加量为按照1g产物8与10～30mL溶剂配比计算。
5.根据权利要求2或3所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述反应是在室温下反应12～24h；
步骤(2)中所述反应为90℃～100℃条件下反应2～8h；
步骤(3)中所述反应为70℃～80℃条件下反应8～14h；
步骤(4)中所述反应为室温反应2～5h；
步骤(5)中所述反应为-20℃反应0.5～3h；
步骤(6)中所述反应是在冰浴状态下反应1～4h；
步骤(6)中所述反应在氮气保护下进行；
步骤(7)中所述反应为110℃～120℃反应0.5～3h；
步骤(8)中所述反应为室温反应1～4h；
步骤(9)中所述反应是在室温下反应12～48h。
6.根据权利要求2或3所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，
步骤(1)-(4)中所得产物1-4在下一步反应前分离纯化；所述分离纯化的方式为柱层析；
步骤(4)中所述产物4在分离纯化前经抽滤去除锌粉，滤液加入过量饱和碳酸氢钠溶液去除多余乙酸，分液后取有机相；
步骤(5)中所述产物5下一步反应前分离纯化，方式为静置分层，分液，有机相旋蒸除去溶剂；
步骤(6)中所述产物6下一步反应前分离纯化，方式为采用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
步骤(7)中所述聚合物下一步反应前分离，采用滴加到甲醇中沉淀，离心的方式分离；
步骤(8)中所述脱TBS的聚合物采用滴加到甲醇中沉淀，离心的方式分离；
步骤(9)中所述活性氧响应型自降解聚合物采用滴加到乙醚中沉淀的方式分离。
7.根据权利要求2所述活性氧响应型自降解药物体系的制备方法，其特征在于，
所述键合DOX和PEG的方法为：将所述活性氧响应型自降解聚合物、聚乙二醇、DOX和碱性催化剂分散在溶剂中，反应，得到活性氧响应型自降解药物体系；
所述聚乙二醇的数均分子量为1000～3000g/mol；
所述碱性催化剂为三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶中至少一种；
所述碱性催化剂的添加量为活性氧响应型自降解聚合物质量的10％～20％；
所述活性氧响应型自降解聚合物、DOX、PEG的质量比为1：1～4：3～8；
所述溶剂为DMF、THF、DMSO中至少一种；
所述溶剂的添加量为按照1g活性氧响应型自降解聚合物与300mL溶剂配比计算；
所述反应为室温下反应12～18h。
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