CN110200943A - 一种聚氨基酸配位纳米粒子及其制备方法和作为在声动力肿瘤治疗的药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚氨基酸配位纳米粒子及其制备方法和作为在声动力肿瘤治疗的药物的应用。通过在γ‑聚谷氨酸(γ‑PGA)侧链上接枝两种小分子氨基酸,苯丙氨酸乙酯(phenylalanine ethyl ester,F)与组氨酸甲酯(histidine methyl ester,H),合成γ‑PGA‑g‑F‑H(PFH)。以PFH为配体,与Fe2+/Fe3+进行配位反应的同时包裹疏水性阿霉素(doxorubicin,DOX),形成粒径约为160nm的纳米粒子(PFH/Fe2+/Fe3+/DOX,PFHDF)。本方法操作简单、耗时短、耗材少、合成成本低,合成条件温和。本材料生物相容性好,在超声作用下,能够表现出声敏剂特性,产生大量活性氧,同时释放DOX,声动力‑化疗协同治疗效果显著,抑瘤率达到85%。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料及其制备领域,特别涉及具有声敏剂特性的聚氨基配位纳米粒子及其制备方法和作为在声动力肿瘤治疗方向的药物。
背景技术
基于正常细胞与癌细胞间不同的氧化还原状态,在肿瘤附近产生过多的活性氧可以诱导癌细胞死亡,已经得到共识。光动力治疗,其主要通过光诱导光敏剂产生活性氧杀伤肿瘤细胞,作为一种非侵入式疗法,已经得到了普遍的应用。但是,由于光对组织的渗透能力较弱,限制了其在临床上的进一步应用。超声触发声敏剂产生活性氧,即为声动力治疗,作为一种新的非侵入式癌症治疗疗法,与光动力治疗相比,有明显的优势。一方面,超声作为一种机械波,具有较强的组织穿透能力;另一方面,超声的空化效应可以显著增强纳米试剂的传质速率,加快肿瘤区域内的反应进行(Adv.Mater.2018,30,1800180)。传统的声动力治疗使用的声敏剂大都源自光敏剂,如卟啉,TiO2等,其对皮肤具有潜在的光毒性,水不溶性等问题仍然是个巨大的挑战(ACS Nano 2017,11,9467-9480)。
目前使用的声敏剂包含金属氧化物、有机小分子、配位纳米粒子等。其中配位纳米粒子是由配体和金属离子通过配位作用连接形成的一大类晶态或非晶态材料。配位纳米粒子中有机配体和金属离子的密集有序排列,使得吸收的光能、声能等形式的能量可以在结构单元间相互传递,因此可以表现出类似无机半导体的特性(Chem.Eur.J.2007,13,5106 –5112)。而目前在光催化及生物应用领域广泛应用的MOF-5,ZIF-8等配位纳米粒子大都面临着生物安全性差,水不溶性等难题。因此,发展生物相容性好、功能多样、高效低毒的配位纳米粒子具有显著的生物医学应用价值。
这里,我们以生物相容性较好的γ-PGA接枝聚合物为配体,合成了一种具有声敏剂性质的聚氨基酸配位纳米粒子用于声动力肿瘤治疗。通过在γ-聚谷氨酸(γ-PGA)侧链上接枝两种小分子氨基酸,苯丙氨酸乙酯(phenylalanine ethyl ester,F)与组氨酸甲酯(histidine methyl ester,H),合成-PGA-g-F-H(PFH)。以PFH为配体,与Fe2+/Fe3+进行配位反应的同时包裹疏水性阿霉素(doxorubicin,DOX),合成PFHDF。该材料和传统的声敏剂相比:一方面,首次采用生物相容性较高的聚氨基酸作为配体,合成了生物安全性优异的纳米配位粒子,降低了由单纯无机材料引起的细胞毒性;另一方面,首创提出聚氨基酸配位纳米粒子的声敏剂特性,在超声作用下,可以产生大量活性氧,声动力肿瘤治疗效果显著,其抑瘤率达到85%。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有声敏剂特性的聚氨基酸配位纳米粒子,用于声动力-化疗协同治疗肿瘤。即以γ-PGA接枝聚合物为配体,与Fe2+/Fe3+进行配位反应的同时包裹DOX,实现声动力-化疗的协同治疗。
该聚氨基酸配位纳米粒子具有如下特征:
(1)具有均一的尺寸,粒径约为160nm;
(2)有良好的声敏剂性质,超声作用下产生大量活性氧;
(3)有良好的生物相容性;
(4)有良好的体外细胞治疗效果;
(5)有良好的体内肿瘤抑制效果;
本发明的聚氨基酸纳米配位聚合物的制备方法是按照以下步骤进行:
(1)将0.1mmol的γ-PGA溶于50mM,2mL NaHCO3溶液中,置于10mL反应瓶中,室温条件下,搅拌至完全溶解。
(2)将反应瓶放入100mL的烧杯中,加入冰块冰浴。向反应瓶中先加入0.1mmol N-(3- 二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),后加入0.1mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),冰浴条件下反应10min。
(3)向反应瓶中依次加入0.1mmol苯丙氨酸乙酯(F)和0.2mmol组氨酸甲酯(H),冰浴条件下反应1h;1h之后撤除冰浴,室温条件下,反应12h。
(4)将反应瓶中2mL的样品全部转移至透析袋中,两端用夹子夹住,放入烧杯里透析,每隔3h换一次水,持续透析2天。
(5)将样品从透析袋转移至10mL离心管中,用液氮将样品冻存,放入真空冷冻干燥机里干燥36h,即得到γ-PGA-g-F-H(PFH)粉末。
(6)将PFH溶于100μL二甲基亚枫(DMSO)中,配制成5mg/mL的溶液;将1mg 盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶解在100μL DMSO中,加入2.5μL三乙胺,搅拌过夜。
(7)将FeSO4·7H2O溶解于900μL DMSO中,配制成8mM的FeSO4溶液。
(8)将(6)中的PFH,DOX溶液(25μL,10mg/mL)依次加入到(7)中,室温搅拌24h。随后14000rpm,5min离心水洗三次,得到聚氨基酸配位纳米粒子 (γ-PGA-g-F-H/Fe2+/Fe3+/DOX,PFHDF)。
本发明以生物相容性较好的γ-PGA接枝聚合物为配体,合成了一种具有声敏剂性质的聚氨基酸配位纳米粒子用于声动力肿瘤治疗。通过在γ-PGA侧链上接枝两种小分子氨基酸,苯丙氨酸乙酯(phenylalanine ethyl ester,F)与组氨酸甲酯(histidine methylester,H),合成γ-PGA-g-F-H(PFH)。以PFH为配体,与Fe2+/Fe3+进行配位反应的同时包裹疏水性阿霉素(doxorubicin,DOX),合成PFHDF。该材料和传统的声敏剂相比:一方面,首次采用生物相容性较高的聚氨基酸作为配体,合成了生物安全性优异的纳米配位粒子,降低了由单纯无机材料引起的细胞毒性;另一方面,首创提出聚氨基酸配位纳米粒子的声敏剂特性,在超声作用下,可以产生大量活性氧,声动力肿瘤治疗效果显著,其抑瘤率达到85%。
本发明的聚氨基酸纳米配位聚合物,具有均一的粒径、良好的分散性,生物相容性。在超声作用下,能够表现出良好的声敏剂性质。声动力-化疗协同治疗肿瘤,其抑制肿瘤生长效果显著。
附图说明
图1:本发明实施例1纳米微球配体的核磁氢谱分析图谱。
图2:本发明实施例2纳米微球EXAFS拟合曲线图。
图3:本发明实施例3纳米微球的粒径图及透射电镜图。
图4:本发明实施例4纳米微球超声催化产生活性氧图。
图5:本发明实施例5纳米微球的细胞毒性图。
图6:本发明实施例6纳米微球的细胞治疗图。
图7:本发明实施例7纳米微球的体内治疗抑瘤曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。如所用溶液的浓度、体积等可根据需要调节。
实施例1
(1)0.1mmol的γ-PGA溶于50mM,2mL NaHCO3溶液,置于10mL反应瓶中,室温条件下,搅拌至完全溶解。
(2)将反应瓶放入100mL的烧杯中,加入适量冰块冰浴。向反应瓶中先加入0.1mmolN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),后加入0.1mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),冰浴条件下反应10min。
(3)向反应瓶中依次加入0.1mmol苯丙氨酸乙酯(F)和0.2mmol组氨酸甲酯(H),冰浴条件下反应1h;1h之后撤除冰浴,室温条件下,反应12h。
(4)将反应瓶中2mL的样品全部转移至透析袋中,两端用夹子夹住,放入烧杯里透析,每隔3h换一次水,持续透析2天。
(5)将样品从透析袋转移至10mL离心管中,用液氮将样品冻实,放入真空冷冻干燥机里干燥36h,即得到γ-PGA-g-F-H(PFH)。
将所得的PFH溶于550μL氘代二甲基亚枫中(Methyl sulfoxide-d6,DMSO-d6),通过核磁共振氢谱图(1H Nuclear Magnetic Resonance,1H NMR)计算各小分子氨基酸接枝率。该PFH接枝聚合物,F的接枝率为8%,H的接枝率为32%。
实施例2
(1)-(5)同实施例1步骤(1)-(5)
(6)将PFH溶于100μL二甲基亚枫(DMSO)中,配制成5mg/mL的溶液。
(7)将FeSO4·7H2O溶解于900μL DMSO中,配制成8mM的FeSO4溶液。
(8)将(6)得到的PFH溶液,加入到(7)中,室温条件下,搅拌24h。随后14000 rpm,5min离心水洗三次,得到聚氨基酸配位纳米粒子γ-PGA-g-F-H/Fe2+/Fe3+(PFHF)。
所得的PFHF纳米微球,利用扩展X射线吸收精细结构(Extended X-rayAbsorption Fine Structure,EXAFS)得到的拟合参数表及拟合曲线表明,该PFHF配位纳米粒子的配位数为5.9,配位键长为
实施例3
(1)-(5)同实施例1步骤(1)-(5)。
(6)将PFH溶于100μL二甲基亚枫(DMSO)中,配制成5mg/mL的溶液;将1mg 盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶解在100μL DMSO中,加入2.5μL三乙胺,搅拌过夜。
(7)将FeSO4·7H2O溶解于900μL DMSO中,配制成8mM的FeSO4溶液。
(8)将(6)中的PFH溶液,DOX溶液(25μL,10mg/mL)依次加入到(7)中,室温条件下,反应24h。随后14000rpm,5min离心水洗三次,得到γ-PGA-g-F-H/Fe2+/Fe3+/DOX(PFHDF)
所得的PFHDF纳米微球粒径约为160nm。
实施例4
(1)-(8)同实施例3步骤(1)-(8)。
(9)电子自旋共振波谱仪(Electron Paramagnetic Resonance Spectrometer,EPR)检测羟基自由基(·OH):10μL DMPO加入到100μL PFHDF(1mg/mL)里,然后超声处理(1.0MHz,1.5W cm-2,1min),·OH的信号通过EPR波谱显示。作为对比,H2O+US, PFHF+US也在同样条件下检测·OH。
结果显示,材料装载DOX前后,在超声作用下,均能产生较强的·OH信号。分析原因:该聚氨基酸配位纳米粒子,在超声催化下,HOMO的电子跃迁到LUMO,形成自由电子,在HOMO留下空穴,自由电子还原Fe3+到Fe2+的同时,空穴氧化H2O生成·OH。
实施例(5)
(1)-(8)同实施例2步骤(1)-(8)
(9)MTT实验:将4T1细胞以10000个细胞每孔接种在96孔板中并培养24h,然后加入不同浓度的PFHF,共孵育24h,通过细胞计数试剂盒MTT测定法测定细胞活力。检测纳米微球共孵育48h后的细胞毒性,以5000个细胞铺板,最后同样用MTT试剂盒测定细胞活力。
由于纳米微球制备过程使用生物安全性较高的聚谷氨酸为配体,铁离子本身也大量存在于生物铁蛋白中,为人体必需元素,并且合成条件较为温和,所以纳米微球在共孵育24 h和48h后均显示出较低的细胞毒性,表明纳米微球具有较高的生物相容性。
实施例6
(1)-(8)同实施例3步骤(1)-(8)。
(9)在细胞治疗实验中,则将4T1细胞接种在96孔板上,孵育24h,之后与不同浓度的PFHDF,DOX,以及没有装载DOX的PFHF共培养12h,然后用1.0MHz,1.0W cm-2的超声仪超声处理1min,再培养12h,并通过MTT测定检查细胞活力。
细胞治疗实验中对细胞进行单独超声治疗,单独化疗,还有超声治疗和化疗协同治疗,结果表明超声治疗和化疗具有较高的协同效果。分析其原因为材料进入细胞之后,在超声作用下,产生大量活性氧,破坏细胞内氧化还原平衡,同时释放DOX,最终超声治疗与化疗显现出较高的协同效果。
实施例7
(1)-(8)同实施例3步骤(1)-(8)。
(9)瘤内注射PFHDF,DOX和PFHF(10mg/kg),每组5只,6组;分别在注射材料1h后对PFHDF,PFHF以及对照组小鼠进行超声治疗(1.0MHz,2W cm-2,2min);分别在0days,3days,6days,9days,12days,15days,18days,测量肿瘤体积,观察肿瘤变化趋势,最后绘制抑瘤曲线。
根据公式(2)计算得出超声治疗化疗协同治疗18天后抑瘤率为85%。
其中V代表治疗组肿瘤体积,Vc代表对照组小鼠肿瘤体积。
抑瘤率=(1-V/Vc)·100% (2)
体内治疗实验中对小鼠进行单独超声治疗、单独化疗、及超声化疗协同治疗,通过记录肿瘤体积变化情况比较各组对肿瘤的抑制效果,结果表明超声治疗和化疗协同治疗组在 18天后肿瘤体积无明显变化,表明具有较好的抑制肿瘤生长效果。这是由于在超声作用下,产生大量活性氧,破坏细胞内氧化还原平衡,同时释放DOX,抑制大部分的肿瘤组织生长,从而增强超声和化疗协同治疗效果。
表1:不同样品的Fe K-边EXAFS拟合参数
aN:配位数;bR:键长;cσ2:Debye-Waller因子;dΔE0:内电势矫正;Re:拟合度。
Claims (5)
1.一种聚氨基酸配位纳米粒子的制备方法,其特征在于,聚谷氨酸接枝聚合物(γ-PGA-g-F-H,PFH)与FeSO4溶液中的铁离子进行配位反应的同时包裹疏水性阿霉素分子(DOX),离心去除上清,即得到聚氨基酸配位纳米粒子(PFH/Fe2+/Fe3+/DOX,PFHDF)。
2.根据权利要求1所述的聚氨基酸配位纳米粒子的制备方法,其特征在于,PFH的制备方法包括如下步骤:
1)将0.1mmolγ-聚谷氨酸(γ-PGA)溶解在50mM,2mL NaHCO3溶液中;
2)在冰浴条件下,向上述溶液中依次加入0.1mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.1mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),反应10min;
3)向上述溶液中依次加入0.1mmol苯丙氨酸乙酯(phenylalanine ethyl ester,F)与0.2mmol组氨酸甲酯(histidine methyl ester,H),冰浴条件下反应1h;1h之后撤除冰浴,室温条件下,反应12h后合成PFH聚谷氨酸接枝聚合物。
3.根据权利要求1所述的聚氨基酸配位纳米粒子的制备方法,其特征在于,PFHDF制备方法包括如下步骤:
1)将FeSO4·7H2O溶解在900μL二甲基亚枫中(DMSO),配制成8mM的FeSO4溶液;
2)将PFH溶解在100μL DMSO中,配制成5mg/mL的溶液,加入到上述FeSO4溶液中,随后加入25μL,10mg/mL的疏水性DOX溶液,室温条件下,反应24h;
3)离心去除上清,超声条件下水洗后得到PFHDF。
4.根据权利要求3所述的聚氨基酸配位纳米粒子的制备方法,所述的超声是在水相中进行;所述的超声功率为300W;所述的离心的转速为14000rpm,离心时间为5min。
5.用于声动力-化疗协同治疗肿瘤的药物,其特征在于,包括由权利要求1~4任一项所述的制备方法制得的聚氨基酸配位纳米粒子。
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CN110200943B (zh) | 2021-01-19 |
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