CN112717126A - 一种聚谷氨酸载体佐剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种聚谷氨酸载体佐剂的制备方法属于生物医用纳米材料及其制备领域。α‑聚谷氨酸(α‑PGA)接枝苯丙氨酸，得到聚合物α‑PGA‑F。以α‑PGA‑F为载体，通过疏水相互作用自组装过程中包裹抗原‑卵清蛋白(OVA)，形成粒径为200‑300nm的粒子(OVA@α‑PGA‑F NPs)。本方法操作简单、耗时短、合成条件温和可控、再现性强。本材料具有良好的生物相容性，细胞溶酶体微酸环境可以激发α螺旋结构产生，柔性高分子变为疏水性，有益于溶酶体逃逸，增强细胞免疫的诱导。与已报道的γ‑PGA‑F纳米佐剂相比，α‑PGA‑F提高了肿瘤坏死因子‑α和白介素‑6的释放量，增加了I类主要组织相容性复合体分子和共刺激分子CD 80的表达量，达到增强细胞免疫诱导的效果。

Description

一种聚谷氨酸载体佐剂的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用纳米材料及其制备领域，具体涉及聚谷氨酸载体佐剂制备方法。
背景技术
随着人们对免疫系统认识的增加，以纳米粒子作为疫苗佐剂实现抗原与佐剂共同递送的策略逐渐受到人们的关注。纳米载体佐剂可以实现抗原与佐剂的共同递送，防止抗原降解。更重要的是纳米载体佐剂可以通过调节细胞因子来促进免疫细胞的募集，从而增加抗原呈递细胞(antigen-processing cell,APC)与T细胞之间相互作用的机会，进一步诱导体液免疫或细胞免疫。外源性抗原被细胞摄取后，在溶酶体被降解成肽，被Ⅱ类主要生物组织相容复合物Ⅱ(classⅡmajor histocompatibility complex,MHC-Ⅱ)呈递给CD4+T细胞，引起体液免疫应答。纳米载体佐剂可以增加外源性抗原诱导细胞免疫应答的可能。纳米颗粒从溶酶体逃逸出来之后，释放出抗原。抗原在细胞质中降解成肽，被Ⅰ类主要生物组织相容复合物(classⅠmajor histocompatibility complex,MHCⅠ)交叉呈递至CD8+T细胞，能够刺激细胞免疫应答。因此，通过溶酶体逃逸实现抗原的交叉呈递是诱导细胞免疫应答的关键条件(Biomaterials 2019,7,4873)。Liu et al.制备了具有pH响应的聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)纳米粒子，能够破坏溶酶体膜快速释放抗原并诱导强烈的细胞免疫应答(ACSNano 2015,9,4925)。Liu et al.通过使用Mn2+与佐剂分子核苷酸低聚结合域1激动剂形成配位聚合物，包裹卵清蛋白(ovalbumin,OVA)，制备了一种肿瘤疫苗。增加了细胞对抗原的摄取，促进了树突状细胞的成熟以及抗原的交叉呈递(ACS Nano 2019,13,13127)。Akashiet al.制备了由两亲性的γ-聚谷氨酸(poly(γ-glutamic acid),γ-PGA)组成的尺寸可调节的纳米载体佐剂。200nm的大尺寸纳米颗粒更容易被巨噬细胞摄取，并且还将包裹的OVA从溶酶体递送至细胞质(Biomaterials 2011,32,4959)，有效诱导细胞免疫应答。以上研究表明聚合物纳米颗粒可以防止抗原的降解，提高APC的摄取，有效地调控体液和细胞免疫应答，从而增强疫苗的免疫诱导效果。
因此我们研究了一种基于接枝聚合物α-PGA-F的纳米载体佐剂及其制备方法。这种方法具有以下优势，一方面简单易操作，耗材少、需控制的复杂因素少。另一方面α-PGA制备的载体佐剂的α螺旋二级结构能够更有效地破坏溶酶体膜，保护抗原从溶酶体逃逸出来，促进抗原的交叉提呈，增强细胞免疫应答。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以促进抗原交叉递呈，增强细胞免疫响应的聚氨基酸纳米载体佐剂。
本发明的另一个目的是提供一种可以促进抗原交叉递呈，增强细胞免疫响应的聚氨基酸纳米载体佐剂的制备方法。
该聚氨基酸纳米载体佐剂具有如下特征
(1)具有均一的尺寸，粒径约为200-300nm；
(2)具有良好的生物相容性；
(3)在酸性环境中具有明显的α螺旋结构；
(4)有良好的溶酶体逃逸效果；
(5)有良好的细胞免疫应答能力，显著提高巨噬细胞TNF-α和IL-6的产量；
(6)有良好的抗原交叉递呈能力，刺激巨噬细胞产生大量MHC I类分子和共刺激分子CD 80。
1.一种聚氨基酸纳米载体佐剂，其特征在于，以α-聚谷氨酸(α-PGA)接枝聚合物为载体，通过疏水相互作用自组装包裹抗原-卵清蛋白(OVA)，形成粒径约为200-300nm的粒子。
2.一种聚氨基酸纳米载体佐剂的制备方法，其特征在于，
将α-PGA溶解在NaHCO3溶液中至完全溶解，之后在冰浴条件下加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)活化10min；然后将苯丙氨酸(F)加入到上述反应体系中，在冰浴条件下继续反应1h；之后撤去冰浴，在室温条件下反应15小时；最后将反应溶液转入透析袋中进行透析，至完全除去未反应的小分子物质，透析完毕后将反应液进行冻干得到α-PGA-F；将冻干的α-PGA-F溶解于二甲基亚砜(DMSO)，随后与OVA水溶液混合，同时吸打；将上述溶液离心除去上清液，再使用纯水清洗两次，即得到OVA@α-PGA-F。
α-PGA重复单元、EDC·HCl、F和NaHCO3的摩尔比为5:3:3:5；
透析袋截留分子量为15kDa，透析时间为2d，每3h更换一次透析水。
3.进一步，NaHCO3缓冲溶液的浓度为50mM，α-PGA-F溶液的浓度为10mg/mL，OVA溶液的浓度为0.5mg/mL，所述的α-PGA-F溶液和OVA溶液的体积比为1:1。
4.进一步，所述的α-PGA的分子量为70kDa，
5.进一步，10秒内吸打25次，离心转数为14000rpm，时间为5min。
6.一种由所述的制备方法制得的聚氨基酸纳米载体佐剂。
7.一种由所述的制备方法制得的聚氨基酸纳米载体佐剂在细胞溶酶体的pH4.5～5.5条件下诱导α-PGA产生α螺旋结构。
本发明是一种可以促进抗原交叉递呈，增强细胞免疫响应的聚氨基酸纳米载体佐剂的制备方法，这种方法具有以下优势，一方面制备方法简易、耗时短、耗材少、需控制的复杂因素少。另一方面酸响应诱导载体佐剂的α螺旋结构以及在低pH环境中表面的COO–质子化，都提高了抗原从溶酶体的逃逸能力，促进了抗原的交叉递呈，有助于提高细胞免疫响应。
本发明的聚氨基酸纳米载体佐剂是以生物相容性良好的接枝聚合物α-PGA-F为载体佐剂包裹抗原OVA。具有均一的粒径、良好的分散性和较高的包封率。能够刺激巨噬细胞产生大量TNF-α和IL-6细胞因子，刺激巨噬细胞产生大量MHC I类分子和共刺激分子CD 80，增强细胞免疫诱导的效果。
附图说明
图1：本发明实施例1、对比例1的透射电镜图分别为a，b；
图2：本发明实施例3的OVA载药量和包封率图分别为a，b；
图3：本发明实施例4的细胞毒性图；
图4：本发明实施例5的细胞因子(TNF-α,IL-6)含量图分别为a，b；
图5：本发明实施例6共刺激分子表达量图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。如所用溶液的浓度、体积等可根据需要调节等。
实施例1
(1)51.6mgα-PGA(70kDa)溶于8mL NaHCO3溶液(50mM)中，磁力搅拌至PGA完全溶解。
(2)将46.1mg的EDC·HCl加入到反应瓶中，在冰浴条件下活化10min。
(3)将55.2mg的F加入到反应瓶中，冰浴条件下反应1h，1h后撤掉冰浴，室温条件下反应15h。
(4)将2mL反应产物加入到透析袋(MWCO:15kDa)中,在纯水的体系中透析，约每隔3h换一次水，持续透析2天。
(5)将样品从透析袋转移至5mL离心管中，冷冻干燥36h，即得到α-PGA-F。
(6)将α-PGA-F溶于DMSO中，配制成10mg/mL的样品。
(7)取200μLα-PGA-F溶液，加入到等体积的超纯水中并在10秒内吸打25次。
(8)将上述溶液全部转移至透析袋中(MWCO:15kDa)，在纯水的体系中透析，约每隔3h换一次水，持续透析1天。
(9)将透析好的样品从透析袋转移至5mL离心管中，冷冻干燥24h，即得到α-PGA-F。
所得到的α-PGA-F纳米粒子粒径为200-300nm，电位为–28.3mV。
对比例1
(1)51.6mgγ-PGA(10kDa)溶于8mL NaHCO3溶液(50mM)中，磁力搅拌至γ-PGA完全溶解。
(2)将57.6mg的EDC·HCl加入到反应瓶中，在冰浴条件下活化10min。
(3)将69mg的F加入到反应瓶中，冰浴条件下反应1h，1h后撤掉冰浴，室温条件下反应15h。
(4)同实施例1步骤(4)
(5)将样品从透析袋转移至5mL离心管中，冷冻干燥36h，即得到γ-PGA-F。
(6)将γ-PGA-F溶于DMSO中，配制成10mg/mL的样品。
(7)取200μLγ-PGA-F溶液，加入到等体积的纯水中并在10秒内吸打25次。
(8)-(9)同实施例1步骤(8)-(9)
(10)将透析好的样品从透析袋转移至5mL离心管中，冷冻干燥24h，即得到γ-PGA-F。
所得到的γ-PGA-F纳米粒子粒径为200-300nm，电位为–18.7mV。
实施例2
(1)-(6)同实施例1步骤(1)-(6)
(7)将OVA溶于纯水中，配置成0.5mg/mL的OVA溶液。
(8)取200μLα-PGA-F溶液，加入到等体积的OVA溶液中并在10秒内吸打25次。
(9)将上述溶液离心，转速为14000rpm，时间为5min，除去上清液，再使用纯水清洗两次，即得到OVA@α-PGA-F。
对比例2
(1)-(6)同实施例2步骤(1)-(6)
(7)同实施例2步骤(7)
(8)取200μLγ-PGA-F溶液，加入到等体积的OVA溶液中并在10秒内吸打25次。
(9)将上述溶液离心，转速为14000rpm，时间为5min，除去上清液，再使用纯水清洗两次，即得到OVA@γ-PGA-F。
实施例3
(1)-(6)同实施例1步骤(1)-(6)
(7)将OVA溶于纯水中，配置一系列浓度(0.25mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL和2mg/mL)的OVA溶液。
(8)-(9)同实施例2步骤(8)-(9)
(10)OVA载药量与包封率的计算：分别将OVA@γ-PGA-F和OVA@α-PGA-F溶液与等体积的4％SDS水溶液混合，充分吸打至溶液透明。通过Lowry蛋白浓度测定试剂盒测试OVA的含量。OVA载药量＝包裹OVA的质量/纳米粒子的总质量；OVA包封率＝包裹OVA的质量/OVA的初始投入量。
根据计算结果，随着OVA浓度的增加，载药量也增加，包封率始终高于60％。
实施例4
(1)-(9)同实施例2步骤(1)-(9)
(10)MTT实验及细胞治疗：将4T1细胞以104个细胞每孔接种在96孔板中并培养24h，之后不同浓度的OVA@α-PGA-F和OVA@γ-PGA-F共孵育24h，通过MTT试剂盒测定细胞活力。
由于纳米微球制备过程中合成条件较为温和，以生物相容性良好的聚氨基酸为载体，所以纳米微球在共孵育24h后均显示出较低的细胞毒性，表明纳米微球具有较高的生物相容性。
实施例5
(1)-(9)同实施例2步骤(1)-(9)
(10)ELISA法测细胞因子含量：将RAW264.7细胞以104个细胞每孔接种在96孔板中并培养24h，之后与OVA@α-PGA-F和OVA@γ-PGA-F共孵育24h(LPS为阳性对照)，24h后吸取上清液，将上清液在转速为1000rpm的条件下离心15min。通过试剂盒测定细胞因子含量。
相比于空白对照和OVA@γ-PGA-F，OVA@α-PGA-F显著增加了RAW264.7细胞TNF-α和IL-6的产量。PGA接枝聚合物本身就是一种优良的佐剂，能够刺激相应的免疫应答反应。并且OVA@α-PGA-F粒子具有α螺旋结构，易于抗原从溶酶体逃逸，引起了更高的免疫刺激效果。
实施例6
(1)-(9)同实施例2步骤(1)-(9)
(10)共刺激分子表达量测定：将RAW264.7细胞以105个细胞每孔接种在24孔板中并培养24h，之后与OVA@α-PGA-F和OVA@γ-PGA-F共孵育24h(LPS为阳性对照)，共培养24h后收集待检测细胞不少于106个/mL，然后用1×PBS将细胞洗涤1-2次(1000rpm,15min)，随后加入100μL 1×PBS的将细胞沉淀悬浮，并加入相应的抗体(2μL)，4℃避光孵育30min。再次重复洗涤细胞1-2次，而后用400μL的1×PBS重悬细胞，上机前用70μm细胞筛过滤，防止细胞粘连。最后通过流式细胞仪检测。
相比于游离的OVA和OVA@γ-PGA-F，OVA@α-PGA-F刺激RAW264.7细胞后MHC-I类分子和共刺激分子CD80的表达量明显上升。OVA@α-PGA-F具有α螺旋结构，保护抗原成功从溶酶体逃逸，增强细胞免疫的诱导，提高了MHC-I类分子的表达量。共刺激分子CD 80的表达量增加，增强了巨噬细胞识别T细胞的能力，有利于细胞免疫应答。

Claims (7)

1.一种聚氨基酸纳米载体佐剂，其特征在于，是以α-聚谷氨酸(α-PGA)接枝聚合物为载体，通过疏水相互作用自组装包裹抗原-卵清蛋白(OVA)，形成粒径为200-300nm的粒子。
2.一种聚氨基酸纳米载体佐剂的制备方法，其特征在于，
将α-PGA溶解在NaHCO3溶液中至完全溶解，之后在冰浴条件下加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)活化10min；然后将苯丙氨酸(F)加入到上述反应体系中，在冰浴条件下继续反应1h；之后撤去冰浴，在室温条件下反应15小时；最后将反应溶液转入透析袋中进行透析，至完全除去未反应的小分子物质，透析完毕后将反应液进行冻干得到α-PGA-F；将冻干的α-PGA-F溶解于二甲基亚砜(DMSO)，随后与OVA水溶液混合，同时吸打；将上述溶液离心除去上清液，再使用纯水清洗两次，即得到OVA@α-PGA-F；
α-PGA重复单元、EDC·HCl、F和NaHCO3的摩尔比为5:3:3:5；
透析袋截留分子量为15kDa，透析时间为2d，每3h更换一次透析水。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：NaHCO3缓冲溶液的浓度为50mM，α-PGA-F溶液的浓度为10mg/mL，OVA溶液的浓度为0.5mg/mL，所述的α-PGA-F溶液和OVA溶液的体积比为1:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的α-PGA的分子量为70kDa。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：10秒内吸打25次，离心转数为14000rpm，时间为5min。
6.一种由权利要求1～5任一项所述的制备方法制得的聚氨基酸纳米载体佐剂。
7.一种由权利要求1～5任一项所述的制备方法制得的聚氨基酸纳米载体佐剂在细胞溶酶体的pH4.5～5.5条件下诱导α-PGA产生α螺旋结构。
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