CN107266677B - 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107266677B
CN107266677B CN201710546432.6A CN201710546432A CN107266677B CN 107266677 B CN107266677 B CN 107266677B CN 201710546432 A CN201710546432 A CN 201710546432A CN 107266677 B CN107266677 B CN 107266677B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
matrix material
preparation
azide
pegylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710546432.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107266677A (zh
Inventor
肖春生
张田慧
庄秀丽
陈学思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Original Assignee
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS filed Critical Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority to CN201710546432.6A priority Critical patent/CN107266677B/zh
Publication of CN107266677A publication Critical patent/CN107266677A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107266677B publication Critical patent/CN107266677B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种PEG化脂质材料、其制备方法及其应用，该材料具有式(I)结构。该材料具有氧化响应性，且能作为药物载体。实验结果表明：该材料具有两亲性，能够在H2O2存在的环境中，式(I)结构中苯硼酸酯发生氧化脱除，进一步发生quinone‑methide重排反应，导致PEG化脂质材料的亲水和疏水链段解离；且该材料包载塞来昔布自组装形成纳米胶束，纳米粒子的粒径为90nm左右，纳米胶束的流体力学半径为43±1.5nm；包封率为54％，载药量为5.4％。

Description

一种氧化响应性PEG化脂质材料、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及高分子新材料技术领域，尤其涉及一种氧化响应性PEG化脂质材料、其制备方法及其应用。
背景技术
脂质体作为一种被动靶向制剂应用于药物的递送时，由于血浆中调理素的识别作用，容易被网状内皮系统(RES)摄取，从而降低其与癌变组织细胞的特异性结合几率。为了克服这一缺陷，研究人员将具有亲水片段的脂质体衍生物插入到脂质体的双分子层中，用于增加脂质体表面的亲水性及空间位阻，达到延长体内循环时间、增加脂质体在肿瘤组织或器官的聚集的目的。应用最多的亲水片段为聚乙二醇。
传统的PEG-1ipid衍生物如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)和聚乙二醇-胆固醇(PEG-CHOL)等PEG化脂质材料都可用于延长脂质体体内循环时间。但传统的PEG化脂质材料可能会在脂质体到达靶部位时由于PEG链仍附着于脂质体表面导致载药纳米颗粒不容易被细胞摄取，从而影响药效。近年来，响应可断裂的PEG化脂质材料被不断研究和应用。该类PEG化脂质材料具有可以在人体的生理或病理条件下断裂的性质。利用这种响应性PEG化脂质材料制备的纳米药物，可以在延长脂质体体内循环时间的同时，实现在到达靶部位后由于聚乙二醇已经从脂质体表面脱落，增加细胞对纳米药物的摄取，从而提高所携载药物进入细胞的数量，增强治疗效果。目前为止，具有pH响应，还原响应和酶响应的PEG化脂质材料已有较多报道，然而，具有氧化响应的PEG化脂质材料却未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种PEG化脂质材料及其制备方法，该脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体。
本发明提供了一种PEG化脂质材料，具有式(I)结构：
其中，10≤m≤500；0≤n≤20。
优选地，所述30≤m≤300；3≤n≤15。
本发明提供了一种上述技术方案所述PEG化脂质材料的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂和溶剂存在下，将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯点击化学反应，得到具有式(I)结构的PEG化脂质材料；
式(II)中，10≤m≤500；
式(III)中，0≤n≤20。
优选地，所述具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物由以下方法制得：
将末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应，得到具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物。
优选地，所述具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯按照以下方法制得：
将叠氮化甘油与脂肪酸在缩合剂和第三催化剂作用下，在第六溶剂中，缩合反应，得到具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯。
优选地，所述具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯的物质的量比为1.0～1.5。
优选地，所述点击化学反应的温度为15～80℃；所述点击化学反应的时间为12～96h。
优选地，所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯、异氰基丙炔酰胺的物质的量比为1:1～4:2～10。
优选地，所述叠氮化甘油与脂肪酸的物质的量比为1:2～1:20。
本发明提供了一种上述技术方案所述PEG化脂质材料或上述技术方案所述制备方法制备的PEG化脂质材料在药物载体中的应用。
本发明提供了一种PEG化脂质材料，具有式(I)结构。该材料具有氧化响应性，且能作为药物载体。实验结果表明：该材料具有两亲性，能够在H2O2存在的环境中，式(I)结构中苯硼酸酯发生氧化脱除，进一步发生quinone-methide重排反应，导致PEG化脂质材料的亲水和疏水链段解离；该材料包载塞来昔布自组装形成纳米胶束，纳米粒子的粒径为90nm左右，纳米胶束的流体力学半径为43±1.5nm；包封率为54％，载药量为5.4％。
附图说明
图1为本发明提供的氧化响应性PEG化脂质材料的合成路线；
图2为本发明实施例7制备的具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成路线；
图3为发明实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的核磁共振波谱图；
图4为发明实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱图；
图5为本发明实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的凝胶渗透色谱图；
图6为本发明实施例10制备得到的叠氮化甘油的核磁共振波谱图；
图7为本发明实施例12制备得到的叠氮化双硬脂酸甘油酯的核磁共振波谱图；
图8为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA的核磁共振波谱图；
图9为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA的凝胶渗透色谱图；
图10为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束的动态光散射图；
图11为发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束的透射电子显微镜图。
具体实施方式
本发明提供了一种氧化响应性PEG化脂质材料，具有式(I)结构：
其中，10≤m≤500；0≤n≤20。
本发明提供的PEG化脂质材料在H2O2作用下，苯硼酸酯连接部位发生化学键断裂，导致亲水和疏水链段分离，可用作响应性药物载体材料。
在本发明中，10≤m≤500，优选地，30≤m≤300；0≤n≤20，优选地，3≤n≤15。
该PEG化脂质材料可以在H2O2存在时断裂成两部分，其断裂机理如下路线所示：
本发明提供了一种上述技术方案所述氧化响应性PEG化脂质材料的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂和溶剂存在下，将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯点击化学反应，得到具有式(I)结构的氧化响应性PEG化脂质材料；
式(II)中，10≤m≤500；
式(III)中，0≤n≤20。
在本发明中，为了与下述技术方案中的催化剂进行区分，将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯点击化学反应采用的催化剂命名为第一催化剂。所述第一催化剂优选为硫酸铜与抗坏血酸钠的混合物；所述硫酸铜与抗坏血酸钠的混合物中硫酸铜与抗坏血酸钠的摩尔比优选为1:2～1:10，更优选为1:2～1:5。
为了与下述技术方案中的溶剂进行区分，将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯点击化学反应采用的溶剂命名为第一溶剂。在本发明中，所述第一溶剂优选为四氢呋喃和水的混合物；所述四氢呋喃和水的体积比优选为1:8～8:1，更优选为1:2～2:1，最优选为1:1～:2:1。
本发明优选将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯溶解于第一溶剂中，得到混合物溶液；将第一催化剂溶解于水中，得到第一催化剂溶液；将混合物溶液和第一催化剂溶液混合，用冻融方法除去反应体系中的氧气，然后搅拌反应；反应结束后，将反应产物溶液透析、冻干，得到具有式(I)结构的氧化响应性PEG化脂质材料。冻干物优选采用过量的无水乙醚沉降，抽干。
在本发明中，所述具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物优选按照以下方法制得：
将末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应，得到具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物。
本发明对所述4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯的来源没有特别限定，采用本领域技术人员熟知的4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯即可，如可以采用其市售商品，也可以采用本领域技术人员熟知的制备方法自行制备。
在本发明中，所述第二溶剂优选选自四氢呋喃。
在本发明中，所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚优选按照以下方法制得：
将聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐在第三溶剂和第二催化剂的存在下反应，得到末端羧基化的聚乙二醇单甲醚。
在本发明中，所述第三溶剂优选为二氯甲烷；所述第二催化剂优选为4-二甲氨基吡啶。所述聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐反应的温度优选为20～60℃，更优选为25～35℃，最优选为30℃；所述聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐反应的时间优选为36～96h，更优选为48～72h，最优选为72h。本发明优选将聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐反应得到的产物在过量的无水乙醚中沉降三次，抽干，得到末端羧基化的聚乙二醇单甲醚。
在本发明中，所述异氰基丙炔酰胺优选按照以下方法制得：
将异氰基乙酸乙酯和丙炔胺反应至固化，采用第四溶剂溶解，多次沉降，得到异氰基丙炔酰胺。
本发明优选在搅拌的条件下进行异氰基乙酸乙酯和丙炔胺反应，优选搅拌至完全固化。在本发明中，所述异氰基乙酸乙酯和丙炔胺的物质的量比优选为1:1；所述第四溶剂优选为四氢呋喃；所述沉降采用的第五溶剂优选为正己烷。所述正己烷与四氢呋喃的体积优选为20:1～8:1，更优选为10:1～8:1。所述多次沉降的次数优选大于等于3次。
在本发明中，所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯、异氰基丙炔酰胺的物质的量比优选为1:1～4:2～10，更优选为1:1～4:4～8，最优选为1:1.5:8。所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应的温度优选为60～100℃,更优选为60～80℃，最优选为65～70℃；所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应的时间优选为1～7天，更优选为3～5天，最优选为3天。本发明优选将末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应得到的产物在过量的无水乙醚中沉降三次，抽干，得到(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物。
在本发明中，所述具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯优选按照以下方法制得：
将叠氮化甘油与脂肪酸在缩合剂和第三催化剂作用下，在第六溶剂中，缩合反应，得到具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯；
其中，0≤n≤20。
在本发明中，所述缩合剂优选选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；所述三催化剂优选为4-二甲氨基吡啶。所述第六溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为室温；更优选为10～30℃；所述缩合反应的时间优选为24～96h，优选为48～72h，最优选为48h。所述叠氮化甘油与脂肪酸的物质的量比优选为1:2～1:20，更优选为1:4～1:10。
在本发明中，所述叠氮化甘油优选为3-叠氮-1,2-丙二醇；所述脂肪酸优选为C2～C30的烷酸；更优选为C2～C22的烷酸，最优选选自乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、正十烷酸(癸酸)、正十一烷酸、正十二烷酸、正十三烷酸、正十四烷酸、正十五烷酸、正十六烷酸(软脂酸)、正十七烷酸、正十八烷酸(硬脂酸)、正十九烷酸、正二十烷酸、正二十一烷酸和正二十二烷酸中的一种或多种。在本发明的具体实施例中，所述烷酸具体为丙酸、硬脂酸或正二十二酸。
具体的，具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯的制备方法包括：
将3-氯-1,2-丙二醇和叠氮化钠在水溶液中反应，得到3-叠氮-1,2-丙二醇；
将3-叠氮-1,2-丙二醇和烷酸、缩合剂、第三催化剂，溶解于第六溶剂中，缩合反应，得到具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯。
本发明优选将3-氯-1,2-丙二醇和叠氮化钠在60～100℃下搅拌反应24～72h；将得到的反应产物冷却至室温，然后依次进行二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，得到3-叠氮-1,2-丙二醇。所述3-氯-1,2-丙二醇和叠氮化钠的物质的量比优选为1:4～20。
本发明优选将3-叠氮-1,2-丙二醇和烷酸、缩合剂、第三催化剂，溶解于第六溶剂中室温下搅拌反应后，依次进行以下后处理：加入稀盐酸的饱和食盐水洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥；过滤、旋干；过碱性Al2O3柱子(有机溶剂冲洗)，以除去烷酸；旋干、抽真空干燥，得到叠氮化双脂肪酸甘油酯。
在本发明中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物(II)和叠氮化双脂肪酸甘油酯(III)的摩尔比优选为1.0～1.5：1，更优选为1.2～1.4:1；
在本发明中，所述点击化学反应的温度优选为15～80℃，更优选为50～80℃，最优选为60℃；所述点击化学反应的时间优选为12～96h，更优选为12～48h，最优选为24h。
具体的，所述PEG化脂质材料的合成路线，参见图1，图1为本发明提供的氧化响应性PEG化脂质材料的合成路线；由图1可知：3-氯-1,2-丙二醇和过量的叠氮化钠在水中80℃下搅拌反应48h，得到3-叠氮-1,2-丙二醇；3-叠氮-1,2-丙二醇和硬脂酸在干燥的二氯甲烷中，在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶存在条件下，室温搅拌反应48h得到叠氮化双硬脂酸甘油酯；聚乙二醇单甲醚衍生物mPEG2k-PBPE-alkynyl和叠氮化双硬脂酸甘油酯在四氢呋喃和水中，五水硫酸铜和抗坏血酸钠作为催化剂，60℃搅拌反应24h，得到氧化响应性PEG化脂质材料mPEG2k-PBPE-DSA。
本发明提供了一种上述技术方案所述PEG化脂质材料或上述技术方案所述制备方法制备的PEG化脂质材料在药物载体中的应用。本发明采用透析法用氧化响应性PEG化脂质材料包载模型药物；所述模型药物优选选自塞来昔布。
本发明提供的PEG化脂质材料能够在H2O2存在的环境中，苯硼酸酯发生氧化脱除，进一步发生quinone-methide重排反应，导致PEG化脂质材料的亲水和疏水链段解离。因此，该PEG化脂质材料可用作氧化响应性药物载体材料。另外，本发明提供的方法步骤简单，易于操作，适于工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种氧化响应性PEG化脂质材料、其制备方法及其应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
末端羧基化的聚乙二醇单甲醚的合成
称取聚乙二醇单甲醚(分子量750)7.5g，丁二酸酐5g，4-二甲氨基吡啶244.3mg,量取二氯甲烷80ml，加入反应瓶中。室温下搅拌48h。旋蒸掉部分溶剂，用无水乙醚沉降3次，得到mPEG0.75k-COOH。
实施例2：末端羧基化的聚乙二醇单甲醚的合成
称取聚乙二醇单甲醚(分子量2000)20g，丁二酸酐5g，4-二甲氨基吡啶244.3mg,量取二氯甲烷120ml，加入反应瓶中。室温下搅拌48h。旋蒸掉部分溶剂，用无水乙醚沉降3次，得到mPEG2k-COOH。
实施例3：末端羧基化的聚乙二醇单甲醚的合成
称取聚乙二醇单甲醚(分子量5000)25g，丁二酸酐2.5g，4-二甲氨基吡啶122.15mg,量取二氯甲烷120ml，加入反应瓶中。室温下搅拌48h。旋蒸掉部分溶剂，用无水乙醚沉降3次，得到mPEG5k-COOH。
实施例4：末端羧基化的聚乙二醇单甲醚的合成
称取聚乙二醇单甲醚(分子量20000)20g，丁二酸酐0.5g，4-二甲氨基吡啶25mg,量取二氯甲烷120ml，加入反应瓶中。室温下搅拌48h。旋蒸掉部分溶剂，用无水乙醚沉降3次，得到mPEG20k-COOH。
实施例5：异氰基丙炔酰胺的合成
称取异氰基乙酸乙酯3.1g，丙炔胺1.1g，加入反应瓶中。室温搅拌反应直至完全固化。所得固体用四氢呋喃溶解，在正己烷中沉降3次，得到的异氰基丙炔酰胺。
实施例6：式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成
称取实施例1制备的mPEG0.75k-COOH 1.5g，4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯666mg，实施例5制备的异氰基丙炔酰胺1.1g，溶解于30ml无水的四氢呋喃中。65℃下搅拌反应3天后，利用过量的乙醚沉降，抽真空干燥，得到mPEG0.75k-PBPE-alkynyl。
对上述得到的mPEG0.75k-PBPE-alkynyl进行检测，结果表明，该mPEG0.75k-PBPE-alkynyl具有式(II)结构。
实施例7：式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成
称取实施例2制备的mPEG2k-COOH 4g，4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯666mg，异氰基丙炔酰胺1.1g，溶解于30ml无水的四氢呋喃中，65℃下搅拌反应3天后，利用过量的乙醚沉降，抽真空干燥，得到mPEG2k-PBPE-alkynyl。其合成路线见图2，图2为本发明实施例7制备的具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成路线。
对上述得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl进行检测，结果表明，该mPEG2k-PBPE-alkynyl具有式(II)结构；
图3为本发明对实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的核磁共振波谱图；
图4为本发明实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱图；
图5为本发明实施例7制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl的凝胶渗透色谱图。
实施例8：式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成
称取mPEG5k-COOH 10g，4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯666mg，异氰基丙炔酰胺1.1g，溶解于30ml无水的四氢呋喃中，65℃下搅拌反应3天后，利用过量的乙醚沉降，抽真空干燥，得到mPEG5k-PBPE-alkynyl。
对上述得到的mPEG5k-PBPE-alkynyl进行检测，结果表明，该mPEG5k-PBPE-alkynyl具有式(II)结构。
实施例9：式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物的合成
称取mPEG20k-COOH 4g，4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯7mg，异氰基丙炔酰胺11mg，溶解于30ml无水的四氢呋喃中。65℃下搅拌反应3天后，利用过量的乙醚沉降，抽真空干燥，得到mPEG20k-PBPE-alkynyl。
对上述得到的mPEG20k-PBPE-alkynyl进行检测，结果表明，该mPEG20k-PBPE-alkynyl具有式(II)结构。
实施例10：3-叠氮-1,2-丙二醇的合成
称取3-氯-1,2-丙二醇6.61g,叠氮化钠6.2g，量取水25ml，加入反应瓶中。80℃下搅拌反应48h。冷却至室温，加入饱和食盐水50ml，用二氯甲烷(80mlx 3)萃取，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到3-叠氮-1,2-丙二醇。
图6为本发明实施例10制备得到的叠氮化甘油的核磁共振波谱图；
实施例11：叠氮化双丙酸甘油酯的合成
称取实施例10制得的3-叠氮-1,2-丙二醇1.5g,丙酸2.1g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐7.68g，4-二甲氨基吡啶2.44g,溶解于200mL干燥的二氯甲烷中，室温下搅拌48h后，用加入稀盐酸的饱和食盐水洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥。过滤、旋干。过碱性Al2O3柱子(二氯甲烷冲洗)，以除去硬脂酸。旋干、抽真空干燥，得到叠氮化双丙酸甘油酯。
实施例12：叠氮化双硬脂酸甘油酯的合成
称取实施例10制得的3-叠氮-1,2-丙二醇1.5g,硬脂酸8.09g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐7.68g，4-二甲氨基吡啶2.44g,溶解于200mL干燥的二氯甲烷中，室温下搅拌48h后，用加入稀盐酸的饱和食盐水洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥。过滤、旋干。过碱性Al2O3柱子(二氯甲烷冲洗)，以除去硬脂酸。旋干、抽真空干燥，得到叠氮化双硬脂酸甘油酯。
图7为本发明实施例12制备得到的叠氮化双硬脂酸甘油酯的核磁共振波谱图。
实施例13：叠氮化双二十二酸甘油酯的合成
称取实施例10制得的3-叠氮-1,2-丙二醇1.5g,正二十二酸9.67g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐7.68g，4-二甲氨基吡啶2.44g,溶解于200mL干燥的二氯甲烷中，室温下搅拌48h后，用加入稀盐酸的饱和食盐水洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥。过滤、旋干。过碱性Al2O3柱子(二氯甲烷冲洗)，以除去硬脂酸。旋干、抽真空干燥，得到叠氮化双二十二酸甘油酯。
实施例14：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取240mg实施例6制得的mPEG0.75k-PBPE-alkynyl和78.35mg实施例11制得的叠氮化双丙酸甘油酯，溶解于5ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于2.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG0.75k-PBPE-DPA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例15：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取240mg实施例6制得的mPEG0.75k-PBPE-alkynyl和198mg实施例12制得的叠氮化双硬脂酸甘油酯，溶解于5ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于2.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG0.75k-PBPE-DSA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例16：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取240mg实施例6制得的mPEG0.75k-PBPE-alkynyl和323.22mg实施例13制得的叠氮化双二十二酸甘油酯，溶解于5ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于2.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG0.75k-PBPE-DBA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例17：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取500mg实施例7制得的mPEG2k-PBPE-alkynyl和78.35mg实施例11制得的叠氮化双丙酸甘油酯，溶解于8ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于4ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG2k-PBPE-DPA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例18：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取500mg实施例7制得的mPEG2k-PBPE-alkynyl和198mg实施例12制得的叠氮化双硬脂酸甘油酯，溶解于8ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于4ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG2k-PBPE-DSA。
图8为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA的核磁共振波谱图；
图9为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-alkynyl和本发明实施例15制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA的凝胶渗透色谱图；
称取上述制得的mPEG2k-PBPE-DSA 25mg，塞来昔布2.5mg，将二者溶解于2ml四氢呋喃中，将上述混合溶液滴加于15ml去离子水中，搅拌2h。将溶液移至透析袋，用去离子水透析24h，定容，得到mPEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束溶液。
利用动态光散射测量该PEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束的粒径，测量仪器为Wyatt DAWN EOS准弹性光散射仪，光源为垂直偏振的氦-氖激光器，散射角固定在90°，测量结果如图10所示；图10为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束的动态光散射图；通过图10可以看出，该纳米胶束的流体力学半径为43±1.5nm。透射电镜(TEM)结果见图11，图11为本发明实施例18制备得到的mPEG2k-PBPE-DSA包载塞来昔布形成的纳米胶束的透射电子显微镜图；图11进一步证明了，所得纳米粒子为球形结构，具有比较均一的粒径，且粒径大小在90nm左右。
该实施例制备的氧化响应性PEG化脂质材料的载药量为5.12％，包封率为54％。
实施例19：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取500mg实施例7制得的mPEG2k-PBPE-alkynyl和323.22mg实施例13制得的叠氮化双二十二酸甘油酯，溶解于8ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于4ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG2k-PBPE-DBA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例20：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取1.25g实施例8制得的mPEG5k-PBPE-alkynyl和78.35mg实施例11制得的叠氮化双丙酸甘油酯，溶解于15ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于7.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG5k-PBPE-DPA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例21：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取1.25g实施例8制得的mPEG5k-PBPE-alkynyl和198mg实施例12制得的叠氮化双硬脂酸甘油酯，溶解于15ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于7.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG5k-PBPE-DSA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例22：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取1.25g实施例8制得的mPEG5k-PBPE-alkynyl和323.22mg实施例13制得的叠氮化双二十二酸甘油酯，溶解于15ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于7.5ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG5k-PBPE-DBA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例23：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取5g实施例9制得的mPEG20k-PBPE-alkynyl和7.05mg实施例11制得的叠氮化双丙酸甘油酯，溶解于20ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于10ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG20k-PBPE-DPA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例24：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取5g实施例9制得的mPEG20k-PBPE-alkynyl和20mg实施例12制得的叠氮化双硬脂酸甘油酯，溶解于20ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于10ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG20k-PBPE-DSA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
实施例25：氧化响应性PEG化脂质材料的合成
称取5g实施例9制得的mPEG20k-PBPE-alkynyl和1.13g实施例13制得的叠氮化双二十二酸甘油酯，溶解于20ml四氢呋喃中，称取5mg五水硫酸铜和8mg抗坏血酸钠溶解于10ml去离子水中，将两种溶液加入反应瓶中，反复冻融三次除去反应体系中的氧气，60℃搅拌反应24h。反应结束后，将反应产物溶液然后透析、冻干。冻干物用无水乙醚沉降三次，抽干，得到mPEG20k-PBPE-DBA。
本实施例制备的PFG化脂质材料具有氧化响应性，且能作为药物载体，与实施例18的载药效果类似。
由以上实施例可知，本发明提供了一种PEG化脂质材料，具有式(I)结构。该材料具有氧化响应性，且能作为药物载体。实验结果表明：该材料具有两亲性，能够在H2O2存在的环境中，苯硼酸酯发生氧化脱除，进一步发生quinone-methide重排反应，导致PEG化脂质材料的亲水和疏水链段解离；且该材料包载塞来昔布自组装形成纳米胶束，纳米粒子的粒径为90nm左右，纳米胶束的流体力学半径为43±1.5nm；包封率为54％，载药量为5.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种PEG化脂质材料，具有式(I)结构：
其中，30≤m≤300；3≤n≤15。
2.一种权利要求1所述PEG化脂质材料的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂和溶剂存在下，将具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯点击化学反应，得到具有式(I)结构的PEG化脂质材料；
式(II)中，30≤m≤300；
式(III)中，3≤n≤15。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物由以下方法制得：
将末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和异氰基丙炔酰胺在第二溶剂中反应，得到具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯按照以下方法制得：
将叠氮化甘油与脂肪酸在缩合剂和第三催化剂作用下，在第六溶剂中，缩合反应，得到具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物和具有式(III)结构的叠氮化双脂肪酸甘油酯的物质的量比为1.0～1.5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述点击化学反应的温度为15～80℃；所述点击化学反应的时间为12～96h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述末端羧基化的聚乙二醇单甲醚、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯、异氰基丙炔酰胺的物质的量比为1:1～4:2～10。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化甘油与脂肪酸的物质的量比为1:2～1:20。
9.一种权利要求1所述PEG化脂质材料或权利要求2～8任意一项所述制备方法制备的PEG化脂质材料在制备药物载体中的应用。
CN201710546432.6A 2017-07-06 2017-07-06 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用 Active CN107266677B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710546432.6A CN107266677B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710546432.6A CN107266677B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107266677A CN107266677A (zh) 2017-10-20
CN107266677B true CN107266677B (zh) 2019-09-13

Family

ID=60072264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710546432.6A Active CN107266677B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107266677B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110669186B (zh) * 2019-09-12 2021-10-12 江苏大学 一种基于苯硼酸两亲性温敏嵌段聚合物及其制备方法和用途
CN111297876B (zh) * 2020-01-16 2021-04-27 武汉理工大学 一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3964200A1 (en) * 2015-12-10 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN107266677A (zh) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dong et al. Facile preparation of metal− organic frameworks-based hydrophobic anticancer drug delivery nanoplatform for targeted and enhanced cancer treatment
CN105833284B (zh) 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
KR20180033126A (ko) 초미세 나노입자 및 이의 제조방법 및 이용 방법
CN102060991B (zh) 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法
CN104758247B (zh) 一种pH响应聚合物混合胶束及其应用
JP5477975B2 (ja) 新型キトサンベースハイブリッド巨大分子および巨大分子を製造または使用するための方法
CN108524449A (zh) 一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用
CN107266677B (zh) 一种氧化响应性peg化脂质材料、其制备方法及其应用
CN102558535B (zh) 通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用
CN106883404B (zh) 聚乙二醇维生素e琥珀酸酯衍生物及其制备方法和应用
Ferreira et al. Synthesis and functionalization of silica-based nanoparticles with fluorescent biocompounds extracted from Eysenhardtia polystachya for biological applications
CN103720675B (zh) 一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法
US20170348430A1 (en) Micelar delivery system based on enzyme-responsive amphiphilic peg-dendron hybrid
Yan et al. In vitro and in vivo evaluation of poly (acrylic acid) modified mesoporous silica nanoparticles as pH response carrier for β-elemene self-micro emulsifying
Yang et al. Multifunctional mesoporous silica nanoparticles with different morphological characteristics for in vitro cancer treatment
CN110790924A (zh) 一种三嵌段双亲共聚物及其制备方法、药物-蛋白共递送载体及其制备方法
CN110393700A (zh) F3多肽导向的pamam为核心的肿瘤药物纳米载体的制备与应用
Gao et al. Hydrotropic polymer-based paclitaxel-loaded self-assembled nanoparticles: preparation and biological evaluation
CN105832668A (zh) 基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束
CN107233312A (zh) 一种依托泊苷立方液晶及其制备方法和应用
CN104725627B (zh) 一种聚甘油结构树枝状大分子及其制备方法和应用
CN109265658B (zh) 一种基于阿魏酸聚合物的载药纳米粒及其制备方法和应用
CN104208709A (zh) 一种脑靶向水溶性药物负载及其制备方法与应用
CN107149683A (zh) 一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其应用
CN113999279A (zh) 哑铃型两亲性肽类树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant