CN108524449A - 一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用 - Google Patents

一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用，以水溶性柱[5]芳烃(WP5)为主体，基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G为客体，利用两者间的主客体作用力构筑智能超分子囊泡，并且在自组装过程中可实现药体(疏水抗癌药阿霉素)的高效负载。近红外染料G具有优异的近红外光热转换性能，可以作为肿瘤光热治疗试剂。利用WP5与近红外染料G之间的主客体作用力构筑的超分子载药囊泡在生理学环境下可以稳定存在，但在肿瘤酸性微环境下可快速高效释放出光热治疗试剂及化疗药物，实现了光热/化疗的协同治疗，是一种良好的药物转运系统，大大提高了肿瘤的治疗效果，具有很好的临床应用前景。

Description

一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用
技术领域
本发明涉及一种智能超分子囊泡，具体涉及一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用。
背景技术
近几十年来，随着纳米技术的飞速发展，科学家开始致力于发展新型的药物纳米载体或称为药物转运系统，它是利用肿瘤组织对纳米级尺寸粒子的高通透和滞留效应携带抗肿瘤药物并将其运载至肿瘤组织和细胞，然后在人体内病理部位的特定环境刺激下释放负载的药物，“智能性”的实现了药物的转运，从而有效地减轻药物对正常组织或细胞的伤害。与单独的化疗药物相比，药物转运系统更容易被肿瘤摄取、提高了药物的生物利用度，具有药物缓释性、较小的毒副作用，因此是肿瘤治疗中最具前景的研究方向之一。
超分子囊泡因其独特的空腔结构被广泛用于药物转运系统。迄今为止，已有包括氢键、电荷转移和π···π相互作用等类型的非共价相互作用被用来构筑囊泡型药物转运系统。主客体化学由于具有良好的选择性、高效性及刺激响应性，因此在构筑智能响应性药物转运系统方面具有卓越的优势。柱芳烃作为新一代主体大环，具有独特的高度对称柱状结构、良好的主客体化学性质及丰富的刺激响应性等优点，已经被广泛用于药物运输领域中。但是目前基于柱芳烃的超分子囊泡大多数仅涉及单独的化疗，其治疗效果有限且存在一定的毒副作用。为了进一步提高肿瘤治理效果及减少对正常组织的毒副作用，发展基于柱芳烃的超分子囊泡用于肿瘤的联合治疗已经成为目前的研究热点之一。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有实现光热/化疗协同治疗的近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，以去离子水为溶剂，以WP5为主体，近红外染料G为客体，利用主客体键合的超分子两亲体自组装制备。
上述制得的近红外染料G，通过核磁共振(Bruker Ultra Shield Plus400MHzNMR)测定分子结构。
上述制得的超分子囊泡，通过紫外-可见吸收光谱仪(岛津UV-3600Plus)测定WP5和近红外染料G混合的最佳摩尔比。
上述制得的超分子囊泡，通过电导率仪(上海雷磁DDSJ-308A)测定临界聚合浓度。
上述的超分子囊泡，通过动态光散射仪(Brookhaven Instruments Corporation90Plus)测定ζ-电位，确定超分子囊泡的稳定性。
上述水溶性柱[5]芳烃(WP5)的化学结构式为：
其制备方法，参考文献【Li,H.；Chen,D.X.；Sun,Y.L.；Zheng,Y.B.；Tan,L.L.；Weiss,P.S.；Yang,Y.W.,Viologen-mediated assembly of and sensing withcarboxylatopillar[5]arene-modified gold nanoparticles.J.Am.Chem.Soc.2013,135(4),1570-1576.】。
上述近红外染料G的化学结构式为：
其合成路线为：
其制备方法，包括：
A1、化合物1：通过卤代反应，在3,4,9,10-四羧酸酐的1,7位引入溴原子。称取3,4,9,10-四羧酸酐于三口烧瓶中，加入浓硫酸，一定温度下反应后加入碘，升温后继续反应，滴加液溴，反应一段时间后，加水稀释浓硫酸，倒入装有大量水的烧杯中，搅拌，静置抽滤，得到红色固体1。
A2、化合物2：通过酰胺化反应，将羧酸引入到化合物1的末端。称取1于烧瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮，超声使之溶解，加入1-氨基-十一酸及丙酸，在一定温度下反应，然后用饱和食盐水沉降，静置抽滤，得红色固体2。
A3、化合物3：通过取代反应，将吡咯烷引入到化合物2的1,7位。称取2于反应瓶中，加入吡咯烷，超声使2全部溶解，一定温度下反应，用饱和食盐水沉降，静置抽滤，柱色谱分离，得绿色固体3。
A4、化合物4：通过溴代化合物的季铵化反应。称取2-溴乙醇于反应瓶中，加入四氢呋喃，然后滴加三甲胺，室温下反应，静置抽滤，得白色固体4。
A5、化合物G：化合物3与化合物4通过酯化反应制得化合物G。称取3和4于反应瓶中，氮气保护下加入无水N,N-二甲基甲酰胺、无水二氯甲烷，冰浴下滴加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，然后室温反应，柱色谱分离，得绿色固体G。
上述超分子囊泡，作为载药囊泡负载药体，在上述的智能超分子囊泡的自组装过程中高效负载抗肿瘤化疗药物阿霉素，制备智能超分子载药囊泡。
其制备方法，包括以下步骤：
B1、首先将近红外染料G用水溶解，定容，边搅拌边加入抗肿瘤化疗药物阿霉素(二甲亚砜溶液)，最后加入WP5水溶液，继续搅拌一段时间，静置；
B2、将所得载药囊泡透析，除去未包载的阿霉素和有机溶剂，保存在0-4℃的冰箱中备用。
上述药体包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱。
上述的超分子载药囊泡，在生理学环境下，稳定存在。
上述的超分子载药囊泡，在肿瘤酸性微环境下，释放光热治疗试剂及化疗药物。
本发明的有益之处在于：
本发明的一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，以水溶性柱[5]芳烃(WP5)为主体，基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G为客体，利用两者间的主客体作用力构筑智能超分子囊泡，并且在自组装过程中可实现药体(疏水抗癌药阿霉素)的高效负载。
近红外染料G具有优异的近红外光热转换性能，可以作为肿瘤光热治疗试剂。利用WP5与近红外染料G之间的主客体作用力构筑的超分子载药囊泡在生理学环境下可以稳定存在，但在肿瘤酸性微环境下可快速高效释放出光热治疗试剂及化疗药物，实现了光热/化疗的协同治疗，是一种良好的药物转运系统，大大提高了肿瘤的治疗效果，具有很好的临床应用前景。
附图说明
图1为近红外染料G的1H NMR谱图，溶剂为CDCl3。
图2为近红外染料G([G]＝0.05mM)的紫外吸收光谱图。
图3为不同比例的在850nm紫外吸收强度变化趋势。
图4a为不同浓度超分子囊泡的光热温度随时间变化图；
图4b为一定浓度超分子囊泡在不同功率密度下光热温度随时间变化图；
图4c为一定浓度超分子囊泡的光热成像图；
图4d为一定浓度超分子囊泡的光热循环稳定性图。
图5为载药囊泡在酸性微环境下的药物释放图。
图6为超分子囊泡用于肿瘤光热/化疗协同治疗示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
1、水溶性柱[5]芳烃(WP5)的合成：
参考文献【Li,H.；Chen,D.X.；Sun,Y.L.；Zheng,Y.B.；Tan,L.L.；Weiss,P.S.；Yang,Y.W.,Viologen-mediated assembly of and sensing with carboxylatopillar[5]arene-modified gold nanoparticles.J.Am.Chem.Soc.2013,135(4),1570-1576.】。
2、基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G的合成：
反应原理及合成步骤如下：
(1)化合物1的合成：称取3,4,9,10-四羧酸酐(16.0g,40.78mmol)于500ml三口烧瓶中，加入浓硫酸(250ml)，55℃反应12h后加碘(0.6g,4.73mmol)，升温到85℃，滴加液溴(7ml)，反应36h后，加水稀释浓硫酸，抽滤，烘箱烘干得到红色固体化合物1，无需纯化，直接进行下一步。
(2)化合物2的合成：称取化合物1(10g,18.18mmol)于500ml三口烧瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(300mL)并超声使之溶解，加入1-氨基-十一酸(8.30g,41.23mmol)及丙酸(45ml)，85℃反应4h，减压旋蒸干有机溶剂，得红色固体化合物2，无需纯化，直接进行下一步。
(3)化合物3的合成：称取2(2.00g,2.18mmol)于250ml三口烧瓶中，加入吡咯烷(40ml)，55℃反应12h，待反应完全，用大量饱和食盐水沉降，静置一段时间后抽滤，柱色谱分离，得绿色固体化合物3(0.83g,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,298K)δ(ppm):8.38(s,2H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,4H),3.69(br s,4H),2.76(br s,4H),2.33(t,J＝7.4Hz,4H),2.05-1.95(m,8H),1.77-1.74(m,4H),1.63-1.58(m,4H),1.46-1.29(m,24H)。
(4)化合物4的合成：称取2-溴乙醇(2g,16.0mmol)于100ml三口烧瓶瓶中，加入四氢呋喃(40ml)，滴加2ml三甲胺，室温下反应24h，抽滤，石油醚洗涤，得白色固体4(1.3g,30％)。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ4.02-3.97(m,2H),3.51-3.47(m,2H),3.21(s,9H)。
(5)化合物G的合成：称取3(0.45g,0.49mmol)和4(0.27g,1.46mmol)于250ml三口烧瓶中，氮气保护下加入无水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)、无水二氯甲烷(20ml)，冰浴下滴加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐盐酸盐(250mg)和4-二甲氨基吡啶(100mg)的无水二氯甲烷溶液(10ml)，然后室温反应24h，减压旋蒸干有机溶剂，柱色谱分离，得绿色固体化合物G(0.11g,18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD,298K)δ(ppm):8.14(d,J＝8.3Hz,2H),8.07(s,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),4.55-4.54(m,4H),4.20-4.17(m,4H),3.73-3.70(m,4H),3.57(br s,4H),3.22(s,18H),2.55(br s,4H),2.40(t,J＝7.5Hz,4H),2.02(br s,4H),1.91(brs,4H),1.80-1.76(m,4H),1.66-1.62(m,4H),1.47(br s,8H),1.36(br s,16H)。
3、一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备：
通过紫外-可见吸收光谱考查形成聚集体的最佳摩尔比。
(1)如附图3所示，随着WP5的逐渐加入，近红外染料G在850nm处的吸光度呈现出先升高再降低的趋势，这说明WP5与G先是形成了高阶的络合物并具有进一步向两亲聚集体组装的趋势，然而随着WP5的继续加入，聚集体则开始解组装成1:1型的简单络合物。因此，曲线拐点便是形成聚集体的最佳摩尔比
(2)基于此最佳摩尔比通过电导实验进一步得到的WP5与G形成聚集体的临界聚合浓度(CAC)为2.84×10-5M。
(3)由于表面电荷对纳米粒子的稳定性具有重要的作用，测试了最佳摩尔比时所形成的聚集体的ζ-电位(ζ-电位＝-30.7mV)，在此条件下所形成的超分子囊泡间存在较强的排斥力，稳定性较好，不会进一步团聚。
(4)通过透射电子显微镜证实了聚集体为规则的空心球形囊泡结构。
4、一种近红外染料功能化的智能超分子载药囊泡的制备：
以WP5为主体，近红外染料G为客体，药体为抗癌药阿霉素。
首先，将近红外染料3.6mg G用3ml水溶解(加入2％乙醇以提高G的溶解性)，加入磁子搅拌，定容到30ml，边搅拌边加入300μL疏水的抗癌药阿霉素(2mM的二甲亚砜溶液)，最后加入1ml装有0.8mg WP5的水溶液，其中阿霉素、G和WP5的最终浓度分别为0.02、0.1和0.02mM，继续搅拌一段时间，静置过夜，
然后，将所得载药囊泡透析(截留分子量10000)，除去未包载的阿霉素和有机溶剂，保存在0-4℃的冰箱中备用。
5、智能超分子载药囊泡在肿瘤协同治疗中的应用：
(1)光热治疗试剂光热性能的测试：
利用红外温敏相机(FLIR-E64501)研究浓度及功率密度对此超分子囊泡的光热转换效果的影响(图4)。
首先，将分别装有0.5ml的去离子水、浓度分别为0.025、0.05、0.1和0.2mM超分子囊泡的小试管放置于激光器(MDL-Ⅲ-730-1.5W，1.5W/cm2)下照射，由红外温敏相机记录测试温度随时间变化的趋势；进一步测试一定浓度下的超分子囊泡(0.1mM)在功率密度分别为0.5、1.0及1.5W/cm2激光(730nm)照射下温度随时间变化曲线；最后考察了此超分子囊泡的光热循环稳定性。
(2)酸性微环境下化疗药物的释放测试：
酸性微环境下化疗药物的释放测试实验，分别在0.1M tris-HCl(pH＝7.4)和0.1M柠檬酸盐(pH＝6.2、4.4)缓冲溶液中进行，用以模拟生理学环境和肿瘤的酸性环境(图5)。
化疗药物的释放测试实验的具体操作步骤为：将4ml缓冲溶液加到6ml载药囊泡中并放置在37℃水浴中恒温，每隔一定时间取出2ml溶液采用荧光发射光谱(岛津BOCS104荧光分光光度计RF-6000)测定阿霉素在530-650nm的荧光强度，然后再倒回母液中继续于37℃恒温，根据测得的荧光强度从阿霉素荧光特征峰565nm处的“荧光强度-浓度”标准曲线计算得浓度，进而进一步得出化疗药物的释放率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，其特征在于，制备方法基于主客体键合的超分子两亲体；包括以WP5为主体，近红外染料G为客体，混合制得。
2.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过紫外-可见吸收光谱测定WP5和近红外染料G混合的最佳摩尔比。
3.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过电导率仪测定制得的超分子囊泡的临界聚合浓度。
4.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过测定制得的超分子囊泡的ζ-电位，确定超分子囊泡的稳定性。
5.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，所述近红外染料G的化学结构式为：
6.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，所述近红外染料G的制备方法，包括：
A1、化合物1：通过卤代反应，在3,4,9,10-四羧酸酐的1,7位引入溴原子制得；
A2、化合物2：通过酰胺化反应，将羧酸引入到化合物1的末端制得；
A3、化合物3：通过取代反应，将吡咯烷引入到化合物2的1,7位制得；
A4、化合物4：通过溴代化合物的季铵化反应制得；
A5、化合物G：化合物3与化合物4通过酯化反应制得化合物G。
7.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，作为载药囊泡负载药体，其制备方法包括以下步骤：
B1、水溶解近红外染料G，搅拌加入药体溶液后，加入WP5溶液，搅拌静置，得混合溶液；
B2、透析上述混合溶液后，制得载药囊泡。
8.根据权利要求7所述的分子囊泡，其特征在于，所述药体包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱。
9.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，在生理学环境下，稳定存在。
10.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，在肿瘤酸性微环境下，释放光热治疗试剂及化疗药物。
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