CN105271266A - 核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法。采用几种经典的反应制备粒径均匀、分散性良好的空心有序介孔纳米材料；采用CTAB作为表面活性剂能够形成有序的介孔二氧化硅层，不仅为引入大量的功能分子团提供了较大的表面积，还为吸收和封装生物分子提供了较大的孔径；采用两种硅烷做前驱体合成了空心有序介孔结构纳米复合材料。所得复合材料内部具有环形空腔结构，可用于存储大量药物分子；表面具有一层介孔二氧化硅层，可实现内外物质交换；在660nm激发光下可产生高效的单线态氧，可用于癌症的光动力治疗；制备过程绿色环保、原材料廉价、过程简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种多功能介孔纳米复合材料的制备方法。
背景技术
众所周知，介孔材料是最重要的载体材料之一。高比表面积，有序稳定的介孔结构，可调的孔径和孔体积，以及易修饰的表面性质，都是介孔材料较为有吸引力的特征，这些特征有利于客体分子容易的嵌入到结构中，也为这些分子之后的扩散提供了通道。介孔材料中最引起人们注意的是中空介孔二氧化硅材料，其可控合成方案，优秀的介孔结构和表面硅醇基，使介孔二氧化硅材料具有独特的性能，如比表面积大，高孔容，统一且可调控的孔径(不同的表面活性剂都可以容易实现)，低密度，无毒的性质，很容易修饰的表面，并具有良好的生物相容性。此外，一方面空心介孔二氧化硅球由于空心结构而拥有高的存储容量，另一方面，拥有介孔层的空心球与传统的固体层空心球相比，在大规模扩散和运输中展现了很好的优势。因此空心介孔二氧化硅在催化剂、生物医学、激光等领域受到广泛的关注。其在结构控制和功能化(光学，磁学等)设计的重大进步使二氧化硅在生物技术和生物医学上的应用得以实现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原材料廉价，过程简单易行，能够得到内部具有空腔结构、内部空腔与外部环境通过介孔孔道互相联通的介孔纳米复合材料的核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
(1)利用两种硅烷前驱体制备无机-有机杂化硅球；
将0.3g-0.4g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，0.4mL-0.6mL氨水(25wt％)溶解在100mL乙醇水溶液(乙醇和水的体积比为0.29-0.46)中，混合溶液水浴加热到35℃后，在搅拌下快速加入0.5mL硅烷前驱体混合物(VBTSE:VTEOS＝1:1,BTSE为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷；TEOS为正硅酸乙酯)，之后在35℃保持24h。得到白色产物，用无水乙醇洗后，将其分散到160mL水中，70℃保持12h为了制得核壳的介孔二氧化硅球，产物再次乙醇洗涤和离心收集。最后为了移除模板剂CTAB，再将产物分散到含有0.24mLHCl(37wt％)的120mL乙醇溶液中，60℃保持3h，此步重复两次，以便完全移除模板剂。最后的产物用乙醇洗后真空干燥箱干燥，即可获得粒径可调的均匀核壳结构的介孔二氧化硅球，记作HMSN。
(2)利用Gd(III)与DTPA的螯合反应对二氧化硅球进行功能性修饰。具体步骤如下：首先对上一步制得的HMSN进行氨基改性。HMSN分散到水和乙醇的混合溶液中，搅拌下加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷(APTES)后加热到45℃保持8h。再将上面得到的HMSN-NH2分散到二甲基甲酰胺(DMF)中，0.3mL-0.4mL三乙胺和二乙三胺五乙酸二酐(DTPA)加入其混合溶液中，混合溶液加热到80℃保持30min后，自然冷却到室温，再搅拌过夜。此时得到的HMSN-DTPA高速离心收集。GdCl3溶解到后，上一步得到的HMSN-DTPA分散到10mL含15mg-35mgGdCl3的缓冲溶液(pH＝7.4)中，室温下搅拌过夜，反应结束后，产物乙醇和水交替洗涤后离心收集，产物记作HMSN-DTPA-Gd。
(3)利用EDC–NHS反应将Ce6与HMSN-DTPA-Gd共价结合。1mg-5mg二氢卟酚(Ce6)溶解到二甲基亚砜(DMSO)中，加入等摩尔的NHSandEDC。活化30min后，再与2mL含有2mgHMSN-DTPA-Gd的缓冲溶液(pH＝7.4)混合，室温下搅拌反应12h。得到的产物用水和乙醇多次交替洗，离心收集。最终产物记作Gd-Si-Ce6。
本发明采用几种经典反应制备核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能纳米复合材料。具有以下特点，①该复合材料内部具有空腔结构，可用于存储大量药物分子。②该复合材料具有有序的介孔孔道，可使材料的内部空腔与外部环境通过介孔孔道互相联通，可实现内外物质交换。此外，介孔二氧化硅孔道本身也可存储大量药物分子，是一种良好的药物缓释载体材料。③该复合材料在660nm激发光下可产生高效的单线态氧，可用于癌症的光动力治疗。④实验过程中都不会产生有毒产物绿色环保，且实验原材料廉价，实验过程简单易行，易于实验方法的生产及推广
本发明对制备的样品进行一系列表征(TEM、EDS、N2吸附和UV-vis光谱)和分析以证实我们设计的方法成功的合成了多功能材料。最后再对材料进行了体外核磁成像检测，确定其可作为成像剂性能。所制备的复合材料将二氧化硅的中空介孔结构与功能性粒子相结合，大孔容和大比表面积，适合装载大量药物分子以及功能性粒子的改性，在生物医学领域具有很大的应用潜力。
本发明提出：①采用几种经典的反应制备粒径均匀、分散性良好的空心有序介孔纳米材料；②采用CTAB作为表面活性剂能够形成有序的介孔二氧化硅层，不仅为引入大量的功能分子团提供了较大的表面积，还为吸收和封装生物分子提供了较大的孔径；③没用牺牲模板法而是采用两种硅烷做前驱体合成了空心有序介孔结构纳米复合材料。本发明具有以下特点，一是该复合材料内部具有环形空腔结构，可用于存储大量药物分子。二是该复合材料表面具有一层介孔二氧化硅层，可使材料的内部空腔与外部环境通过介孔孔道互相联通，可实现内外物质交换。此外，介孔二氧化硅孔道本身也可存储大量药物分子，是一种良好的药物缓释载体材料。三是该复合材料在660nm激发光下可产生高效的单线态氧，可用于癌症的光动力治疗。四是制备过程中都不会产生有毒产物绿色环保，且实验原材料廉价，实验过程简单易行，易于实验方法的生产及推广。
附图说明
图1(A)-图1(D)为样品的TEM照片；图1(A)、图1(B)、图1(C)、图1(D)分别为空壳二氧化硅球、Gd-Si-Ce6样品的TEM照片。从图1(A)中，我们可以看到Si球的粒径分布非常均匀，其粒径基本在110个nm左右，而且Si球的形貌也比较好同时也没有发生团聚现象。从图中我们可以清晰的看到样品的核壳结构，以及它内部的环形空腔。球的外围颜色比较浅的壳层为TEOS水解后得到的SiO2壳，壳的厚度大约是20nm。图1(C)和图1(D)是Si球修饰后得到的样品TEM照片,与图1(A)和图1(B)相比形貌没有发生大的改变，这就说明功能性分子的修饰没有影响到二氧化硅球的形貌和分散性。
图2为Gd-Si-Ce6最终样品的X射线能量色散光谱图像。从该图中可以明显的看出，Gd成功掺杂，其中Gd在样品占的质量百分比为18％。
图3(A)-图3(B)为空壳二氧化硅球的吸附脱附等温线及孔径分布曲线。其中，图3(A)为空壳二氧化硅球的吸附脱附等温线，图3(B)为空壳二氧化硅球的孔径分布曲线。根据IUPCA(国际理论和化学联合会)曲线呈H1型迟滞环，且在P/P0＝0.5和0.9之间曲线有明显的突跃，这表明是介孔材料的IV型等温线。此外，孔径分布曲线样品的平均孔径在7.9nm左右，可见该复合材料适合作为药物输送及释放的载体。
图4分别为Gd-Si-Ce6、Gd-Si和Ce6样品的UV-vis光谱图。从图中我们可以看到,Gd-Si-Ce6的特征峰与Ce6的相似，而波长为404nm和660nm处为Ce6特征峰，但是纯Gd-Si样品在这两处没有，这一结果说明了Ce6的成功修饰。
图5为Gd-Si-Ce6最终样品的核磁共振成像。由于Gd的成功共价嵌段在硅球的表面，赋予了该复合材料能作为核磁成像探针的能力。由图可以看出，随着样品的水溶液浓度的增大，核磁成像的信号越强，并且Gd的浓度与弛豫速率(1/T1)成正相关。经计算弛豫参数(r1)为18.15s-1·mM-1,因此，实验所制备合成的具有空心结构的复合材料(Gd-Si-Ce6)是适合作为核磁共振成像探针的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案及效果作进一步描述。但是，所使用的具体方法、配方和说明并不是对本发明的限制。
实施例(一)：
(1)利用两种硅烷前驱体制备无机-有机杂化硅球。具体方案如下：将0.32g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，0.5mL氨水(25wt％)溶解在100mL乙醇水溶液(乙醇和水的体积比为0.29)中，混合溶液水浴加热到35℃后，在搅拌下快速加入0.5mL硅烷前驱体混合物(VBTSE:VTEOS＝1:1,BTSE为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷；TEOS为正硅酸乙酯)，之后在35℃保持24h。得到白色产物，用无水乙醇洗后，将其分散到160mL水中，70℃保持12h为了制得核壳的介孔二氧化硅球，产物再次乙醇洗涤和离心收集。最后为了移除模板剂CTAB，再将产物分散到含有0.24mLHCl(37％)的120mL乙醇溶液中，60℃保持3h，此步重复两次，以便完全移除模板剂。最后的产物用乙醇洗后真空干燥箱干燥，即可获得粒径可调(110nm左右)的均匀核壳结构的介孔二氧化硅球。
(2)利用Gd(III)与DTPA的螯合反应对二氧化硅球进行功能性修饰。具体步骤如下：首先对上一步制得的HMSN进行氨基改性。HMSN分散到水和乙醇的混合溶液中，搅拌下加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷(APTES)后加热到45℃保持8h。再将上面得到的HMSN-NH2分散到二甲基甲酰胺(DMF)中，0.36mL三乙胺和二乙三胺五乙酸二酐(DTPA)加入其混合溶液中，混合溶液加热到80℃保持30min后，自然冷却到室温，再搅拌过夜。此时得到的HMSN-DTPA高速离心收集。GdCl3溶解到后，上一步得到的HMSN-DTPA分散到10mL含25mgGdCl3的缓冲溶液(pH＝7.4)中，室温下搅拌过夜，反应结束后，产物乙醇和水交替洗涤后离心收集。
(3)利用EDC–NHS反应将Ce6与HMSN-DTPA-Gd共价结合。3mg二氢卟酚(Ce6)溶解到3mL二甲基亚砜(DMSO)中，加入1molNHSandEDC。活化30min后，再与2mL含有2mgHMSN-DTPA-Gd的缓冲溶液(pH＝7.4)混合，室温下搅拌反应12h。得到的产物用水和乙醇多次交替洗，离心收集。
实施例(二)：
(1)利用两种硅烷前驱体制备无机-有机杂化硅球。具体方案如下：将0.3g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，0.4mL氨水(25wt％)溶解在100mL乙醇水溶液(乙醇和水的体积比为0.32)中，混合溶液水浴加热到35℃后，在搅拌下快速加入0.5mL硅烷前驱体混合物(VBTSE:VTEOS＝1:1,BTSE为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷；TEOS为正硅酸乙酯)，之后在35℃保持24h。得到白色产物，用无水乙醇洗后，将其分散到160mL水中，70℃保持12h为了制得核壳的介孔二氧化硅球，产物再次乙醇洗涤和离心收集。最后为了移除模板剂CTAB，再将产物分散到含有0.24mLHCl(37％)的120mL乙醇溶液中，60℃保持3h，此步重复两次，以便完全移除模板剂。最后的产物用乙醇洗后真空干燥箱干燥，即可获得粒径可调(150nm左右)的均匀核壳结构的介孔二氧化硅球。
(2)利用Gd(III)与DTPA的螯合反应对二氧化硅球进行功能性修饰。具体步骤如下：首先对上一步制得的HMSN进行氨基改性。HMSN分散到水和乙醇的混合溶液中，搅拌下加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷(APTES)后加热到45℃保持8h。再将上面得到的HMSN-NH2分散到二甲基甲酰胺(DMF)中，0.3mL三乙胺和二乙三胺五乙酸二酐(DTPA)加入其混合溶液中，混合溶液加热到80℃保持30min后，自然冷却到室温，再搅拌过夜。此时得到的HMSN-DTPA高速离心收集。GdCl3溶解到后，上一步得到的HMSN-DTPA分散到10mL含15mgGdCl3的缓冲溶液(pH＝7.4)中，室温下搅拌过夜，反应结束后，产物乙醇和水交替洗涤后离心收集。
(3)利用EDC–NHS反应将Ce6与HMSN-DTPA-Gd共价结合。1mg二氢卟酚(Ce6)溶解到1mL二甲基亚砜(DMSO)中，加入1molNHSandEDC。活化30min后，再与2mL含有2mgHMSN-DTPA-Gd的缓冲溶液(pH＝7.4)混合，室温下搅拌反应12h。得到的产物用水和乙醇多次交替洗，离心收集。
实施例(三)：
(1)利用两种硅烷前驱体制备无机-有机杂化硅球。具体方案如下：将0.4g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，0.6mL氨水(25wt％)溶解在100mL乙醇水溶液(乙醇和水的体积比为0.46)中，混合溶液水浴加热到35℃后，在搅拌下快速加入0.5mL硅烷前驱体混合物(VBTSE:VTEOS＝1:1,BTSE为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷；TEOS为正硅酸乙酯)，之后在35℃保持24h。得到白色产物，用无水乙醇洗后，将其分散到160mL水中，70℃保持12h为了制得核壳的介孔二氧化硅球，产物再次乙醇洗涤和离心收集。最后为了移除模板剂CTAB，再将产物分散到含有0.24mLHCl(37％)的120mL乙醇溶液中，60℃保持3h，此步重复两次，以便完全移除模板剂。最后的产物用乙醇洗后真空干燥箱干燥，即可获得粒径可调(300nm左右)的均匀核壳结构的介孔二氧化硅球。
(2)利用Gd(III)与DTPA的螯合反应对二氧化硅球进行功能性修饰。具体步骤如下：首先对上一步制得的HMSN进行氨基改性。HMSN分散到水和乙醇的混合溶液中，搅拌下加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷(APTES)后加热到45℃保持8h。再将上面得到的HMSN-NH2分散到二甲基甲酰胺(DMF)中，0.4mL三乙胺和二乙三胺五乙酸二酐(DTPA)加入其混合溶液中，混合溶液加热到80℃保持30min后，自然冷却到室温，再搅拌过夜。此时得到的HMSN-DTPA高速离心收集。GdCl3溶解到后，上一步得到的HMSN-DTPA分散到10mL含35mgGdCl3的缓冲溶液(pH＝7.4)中，室温下搅拌过夜，反应结束后，产物乙醇和水交替洗涤后离心收集。
(3)利用EDC–NHS反应将Ce6与HMSN-DTPA-Gd共价结合。5mg二氢卟酚(Ce6)溶解到5mL二甲基亚砜(DMSO)中，加入1molNHSandEDC。活化30min后，再与2mL含有2mgHMSN-DTPA-Gd的缓冲溶液(pH＝7.4)混合，室温下搅拌反应12h。得到的产物用水和乙醇多次交替洗，离心收集。
所得材料内部具有空腔结构，可用于存储大量药物分子。
材料的内部空腔与外部环境通过有序的介孔孔道互相联通，可实现内外物质交换。此外，介孔二氧化硅孔道本身也可存储大量药物分子，是一种良好的药物缓释载体材料。
该复合材料在660nm激发光下可产生高效的单线态氧，可用于癌症的光动力治疗。
该复合材料含有顺磁性的Gd(III)，可用于成像试剂进行疗效的跟踪和检测。
Claims (3)
1.一种核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法，其特征是：
(1)利用两种硅烷前驱体制备无机-有机杂化硅球，
将0.3g-0.4g十六烷基三甲基溴化铵，0.4mL-0.6mL氨水溶解在100mL乙醇水溶液中，混合溶液水浴加热到35℃后，在搅拌下快速加入0.5mL硅烷前驱体混合物，之后在35℃保持24h得到白色产物，用无水乙醇洗后，分散到160mL水中，70℃保持12h，产物再次乙醇洗涤和离心收集，最后再将产物分散到含有0.24mLHCl的120mL乙醇溶液中，60℃保持3h，最后的产物用乙醇洗后真空箱干燥，获得粒径可调的均匀核壳结构的介孔二氧化硅球，记作HMSN；
(2)利用Gd(III)与DTPA的螯合反应对二氧化硅球进行功能性修饰，
A、对步骤(2)制得的HMSN进行氨基改性，将HMSN分散到水和乙醇的混合溶液中，搅拌下加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷后加热到45℃保持8h；
B、将步骤A得到的HMSN-NH2分散到二甲基甲酰胺中，再加入0.3mL-0.4mL三乙胺和二乙三胺五乙酸二酐混合溶液，液加热到80℃保持30min后，自然冷却到室温，再搅拌过夜，得到的HMSN-DTPA进行高速离心收集；
C、GdCl3溶解到后，步骤B得到的HMSN-DTPA分散到10mL含15mg-35mgGdCl3的缓冲溶液中，室温下搅拌过夜，反应结束后，产物乙醇和水交替洗涤后离心收集，产物记作HMSN-DTPA-Gd；
(3)利用EDC–NHS反应将Ce6与HMSN-DTPA-Gd共价结合，
1mg-5mg二氢卟酚溶解到二甲基亚砜中，加入等摩尔的NHSandEDC，活化30min后，再与2mL含有2mgHMSN-DTPA-Gd的缓冲溶液混合，室温下搅拌反应12h，得到的产物用水和乙醇交替洗，离心收集，最终产物记作Gd-Si-Ce6。
2.根据权利要求1所述的核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法，其特征是：所述的硅烷前驱体混合物为体积比为1:1的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷与正硅酸乙酯的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的核壳结构的Gd-Si-Ce6多功能介孔纳米复合材料的制备方法，其特征是：所述的缓冲溶液的pH值为7.4。
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