CN110433293A - 一种pH响应性超分子囊泡载药体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有pH响应性超分子囊泡载药体系及其制备方法，利用以羧酸根为端基的三苯三戊并烯为主体分子和带有疏水长链的季铵盐的客体分子为客体分子，主、客体以静电力作用结合在一起，在溶液中自组装形成超双亲性超分子囊泡，其可作为药物载体。在酸性条件下由于羧酸根与氢离子结合，使得超分子囊泡解体，药物释放，具有潜在的应用价值。

Description

一种pH响应性超分子囊泡载药体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体地，涉及一种pH响应性超分子囊泡载药体系及其制备方法。
背景技术
自组装是超分子化学中非常重要的一个定义，即一些通过非共价键相互作用的基本组分自发的组织或聚集形成一个稳定、具有一定规则几何外观的模式或结构，这是一个非常有发展前景的研究领域。因为它不仅可以制得新型实用的复杂纳米材料，还可优化可逆性载药系统。由于生物学和生命学都是在水性介质中研究的，所以水溶性的组分引起了越来越多的关注。为获得更好的两亲性物质，不仅需要具有疏水性部分，还需具有亲水性集团，这样才可以在水中通过非共价相互作用连接到两亲物上。
三苯三戊并烯是一个具有独特刚性骨架、C3v对称的碗状分子，由三个互相稠合的茚满单元在空间上呈正交分布而成。它独特的凹凸刚性骨架使其拥有稳定的内部空腔，再加上极易进行化学修饰性等特点，是非常理想的主体分子构建者。目前已有一些文献报道了三苯三戊并烯的主客体化学研究，但仅限于疏水性体系。
发明内容
本发明的目的在于利用三苯三戊并烯的特殊结构，提供一种pH响应性亲水性超分子囊泡载药体系，以三苯三戊并烯作为主体分子，在其外围引入亲水基团，如羧酸根，使其具有亲水性，同时包裹具有疏水长链的客体分子，自组装形成pH响应性双亲性超分子囊泡结构，其具有对外界的pH刺激响应功能。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，采用具有水溶性的、以羧酸根作为端部基团的三苯三戊并烯衍生物作为主体分子，以含有疏水长链的季铵盐作为客体分子，主体分子和客体分子在水溶液中通过静电力作用自组装形成超分子囊泡，超分子囊泡的内部空腔包封药物分子。
优选地，pH值在酸性条件下具有响应性，超分子囊泡破裂，药物分子被释放。
优选地，超分子囊泡的浓度大于等于4.318mmol/L。
优选地，所述主体分子为
优选地，所述客体分子为
优选地，所述药物分子为抗癌药物。
上述的pH响应性超分子囊泡载药体系的制备方法，其特征在于，包括：
(1)主体分子的合成：在乙腈溶剂中加入化合物1和卤代乙酸甲酯，发生取代反应，得化合物2；将化合物2在碱性条件下水解，使化合物2的端部形成羧酸根，形成化合物3；加入氨水，形成化合物4；其中，化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为化合物4的结构式为：
(2)形成主、客体分子结合的超分子囊泡：将化合物4和正辛基三甲基溴化铵在水溶液中混合均匀，得超分子囊泡溶液；
(3)药物载入：将药物溶于上述超分子囊泡的水溶液中，并混合均匀，得超分子囊泡载药体系。
优选地，所述步骤(2)和(3)中，采用超声方法混合均匀。
优选地，所述步骤(2)中，超分子囊泡的浓度大于等于4.318mmol/L。
从上述技术方案可以看出，本发明借助三苯三戊并烯的内部空腔，并且对其进行亲水性改性，利用主体分子对客体分子的识别特性，设计功能化超分子组装体，构建能够在人体体液的水溶液中进行pH响应性的超分子囊泡载药体系，有利于推动类大环主体分子作为载药材料的发展。实验表明，该pH响应性超分子囊泡载药体系的药物包裹率为15.8％，在pH为7.2时，药物释放量为0.1％，而当pH为4.5时，药物释放量则到达42％，载药效果十分理想。
附图说明
图1是本发明实施例的主客体的结合比和结合常数的测定荧光曲线图；
图2是本发明实施例的客体分子的临界胶束浓度测定图；
图3是本发明的超分子囊泡的临界胶束浓度测定图；
图4是本发明实施例的客体分子的扫描电镜图；
图5是本发明超分子囊泡载药体系的扫描电镜图；
图6是本发明实施例的客体分子的投射电镜图；
图7是本发明超分子囊泡载药体系的投射电镜图；
图8是本发明不同pH对DOX响应性释放的曲线图；
图9是本发明实施例的HA-TBTQ核磁共振氢谱图；
图10是主、客体分子结合的反应方程式；
图11是主体分子的合成反应方程式。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详细说明。
本发明公开了一种pH响应性超分子囊泡载药体系，采用具有水溶性的、以羧酸根作为端部基团的三苯三戊并烯衍生物作为主体分子，以含有疏水长链的季铵盐作为客体分子，主体分子和客体分子在水溶液中通过静电力作用自组装形成超分子囊泡，超分子囊泡的内部空腔包封药物分子。
在酸性条件下具有pH响应性，羧酸根与氢离子结合，使得超分子囊泡解体，药物释放。
(1)主体分子的合成，反应方程式如图11所示：
在该反应方程式中，化合物1可以直接购买，也可以通过任意现有技术反应制得，例如，文献(Vile,J.；Carta,M.；Bezzu,C.G.；Mckeown,N.B.；Polym.Chem.2011,2,2257./Klotzbach,S.；Scherpf,T.；Beuerle,F.；Chem.Commun.2014,50,12454.)给出了化合物1的一种制备方法。
化合物1是在三苯三戊并烯的苯环外围引入六酚羟基，空间结构呈碗状，对称性高，结构稳定。首先，化合物1和卤代乙酸甲酯在乙腈溶剂中发生取代反应，生成化合物2(三苯三戊并烯六取代氧基乙酸甲酯)。
然后，将化合物2在碱性条件下水解，使化合物2的端部形成羧酸根，形成化合物3(三苯三戊并烯六取代氧基乙酸)，化合物3非水溶性，因此在下一步骤中通入氨水，使其转化成水溶性的三苯三戊并烯六取代氧基乙酸盐。
加入氨水，减压抽滤就得到纯的HA-TBTQ(化合物4)，其结构式为
(2)形成主、客体分子结合的超分子囊泡，反应方程式如图10所示：将化合物4溶于水溶液中，加入正辛基三甲基溴化铵(C11H26BrN)，混合均匀，得超分子囊泡(化合物5)。在该过程中，每个化合物4的碗状内部与1个正辛基三甲基溴化铵的氮原子在静电力作用下结合成双亲性大分子，双亲性大分子通过静电力作用在水溶液中自组装形成超分子囊泡(结构6)。
实施例1
(1)合成化合物2(三苯三戊并烯六取代氧基乙酸甲酯)
将化合物1(0.56mmol)、碳酸钾催化剂(10.17mmol)、乙腈溶剂(15mL)和一小勺碘化钾(催化剂)加入到圆底烧瓶中搅拌，氮气保护下，回流12小时，反应后减压抽滤，得红棕色粘稠物，即化合物2。
(2)合成化合物3(三苯三戊并烯六取代氧基乙酸盐)
将化合物2(5.7mmol)、40％氢氧化钠溶液(10mL)和无水乙醇(5.0mL)加入到圆底烧瓶中搅拌，在氮气保护的条件下，回流反应12小时。反应停止后，减压蒸馏后得到褐色固体，即化合物3。
加水溶解化合物3，然后用HCl调节pH≤2，使化合物3析出，同时纯度得到提高，此时为褐色固体析出，然后减压蒸馏除去水，然后加入氨水，减压抽滤就得到纯的HA-TBTQ(后面用H标记)，即化合物4。化合物4的核磁共振氢谱图如图9所示，位于7.03ppm处的单峰，氢原子个数为6.00，确定为对称3个苯环上剩余的6个氢原子所对应的谱图，最高单峰为水溶剂中的氢原子所对应的谱图；位于4.53ppm处的单峰，氢原子个数为12.32，确定为苯环上甲氧基-O-CH2-取代基中的12个氢原子所对应的谱图；位于4.31ppm处的单峰，氢原子个数为2.93，确定为三戊并烯环状结构上的3个氢原子所对应的谱图；位于1.57ppm处的单峰，氢原子个数为2.82，确定为三戊并烯中心C原子上的-CH3取代基中的3个氢原子所对应的谱图，由于谱图中无杂峰且均为单峰，因此，本发明制备的化合物4具有较高的纯度。
(3)pH响应性超分子囊泡载药体系的制备
称取主体分子化合物H 16.4mg溶于水溶液中，加入客体分子化合物正辛基三甲基溴化铵(用G标记)4.1mg定容至4mL,超声30分钟后,得到超分子双亲性囊泡。
将客体分子溶液和超分子囊泡溶液分别取少量滴到硅片表面，自然晾干后用透射电镜进行观察。样品冷冻干燥后，取少量加于导电胶表面，可用扫描电镜进行观察，图4和图5分别是客体分子及超分子囊泡载药体系的扫描电镜图片，图6和图7分别是客体分子及超分子囊泡载药体系的透射电镜图片。
分别配制1mmol/L的主、客体分子母液，由客体分子目液配制客体分子浓度CG分别为0、5、7、10、15、20、30、50、70、90μmol/L的溶液，分别加入主体分子母液H 50μL，混合均匀，用荧光分光光度法分别测得各个混合溶液的荧光强度，各溶液的波长与荧光强度的曲线图见图1，荧光强度最高点从下到上依次为客体分子浓度CG从0～90μmol/L的混合溶液的荧光强度，记客体分子浓度为0的混合溶液的荧光强度为F0，其余的混合溶液的荧光强度为F，以(F0-F)–1对[G]–1绘制Lineweaver-Burk双倒数曲线，参见图1中小图，拟合后直线的截距与斜率的比值为结合常数Ka，Ka＝8.93×104M-1，以曲线形式判断其结合比，即H:G＝1:1，可见，每个化合物4的碗状底部只与1个正辛基三甲基溴化铵结合。
(4)客体及超分子体系临界胶束浓度(CAC)的测定
配制客体及超分子体系母液25mmol/L。由母液再配制客体分子浓度CG＝0、0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、7.50、10.00、12.50、15.00mmol/L和超分子体系系列溶液浓度为CH-G＝0、0.10、0.20、0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、7.50、10.00、12.5mmol/L的溶液，用电导率仪测其电导率，拐点即为临界胶束浓度，如图2，客体分子的临界胶束浓度为6.635mmol/L,如图3，超分子囊泡的临界胶束浓度为4.318mmol/L，因此，超分子囊泡的浓度优选地大于等于4.318mmol/L。
(5)抗癌药物的载入与pH响应性释放
称取主体分子化合物H 16.4mg溶于水溶液中，加入客体分子化合物G 4.1mg及0.6g DOX(多柔比星类抗癌药物)定容至4mL,超声30分钟后,得到负载药物的超分子双亲性囊泡，用透析袋透析2天，得到包裹率为15.8％的双亲性囊泡。取2mL其水溶液，pH调至5.0，分别用紫外分光光度计测pH为7.2和5.0的囊泡溶液随时间变化，DOX的释放量，如图8。超分子囊泡载药体系的包裹率为15.8％，在pH为7.2时，药物释放量为0.1％，而当pH为4.5时，药物释放量则到达42％，效果非常理想。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，采用具有水溶性的、以羧酸根作为端部基团的三苯三戊并烯衍生物作为主体分子，以含有疏水长链的季铵盐作为客体分子，主体分子和客体分子在水溶液中通过静电力作用自组装形成超分子囊泡，超分子囊泡的内部空腔包封药物分子。
2.根据权利要求1所述的pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，pH值在酸性条件下具有响应性，超分子囊泡破裂，药物分子被释放。
3.根据权利要求1所述的pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，超分子囊泡的浓度大于等于4.318mmol/L。
4.根据权利要求1所述的pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，所述主体分子为
5.根据权利要求1所述的pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，所述客体分子为
6.根据权利要求1所述的pH响应性超分子囊泡载药体系，其特征在于，所述药物分子为抗癌药物。
7.权利要求1～6任意所述的pH响应性超分子囊泡载药体系的制备方法，其特征在于，包括：
(1)主体分子的合成：在乙腈溶剂中加入化合物1和卤代乙酸甲酯，发生取代反应，得化合物2；将化合物2在碱性条件下水解，使化合物2的端部形成羧酸根，形成化合物3；加入氨水，形成化合物4；其中，化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为化合物4的结构式为：
(2)形成主、客体分子结合的超分子囊泡：将化合物4和正辛基三甲基溴化铵在水溶液中混合均匀，得超分子囊泡溶液；
(3)药物载入：将药物溶于上述超分子囊泡的水溶液中，并混合均匀，得超分子囊泡载药体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和(3)中，采用超声方法混合均匀。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，超分子囊泡的浓度大于等于4.318mmol/L。
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