CN107007549A - 两亲性聚合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含由两亲性聚合物包封之药物的胶束和包含所述胶束的组合物。本申请的胶束对于水溶液来说具有极好的分散性质，且在制备制剂方面具有优异的经皮吸收特性。

Description

两亲性聚合物
技术领域
本申请涉及包含由两亲性聚合物包封之药物的胶束，以及用于制备所述胶束的方法，以及包含所述胶束的组合物。
背景技术
先前已经有需要在药物和化妆品领域中开发能够有效作用于皮肤以改善皮肤状况，同时将对皮肤具有功效的多种物质稳定地装载到产品中的制剂。
然而，存在大多数药物略溶或不稳定以致使整个系统通过与其他材料结合或反应而不稳定的问题。
因此，已经开发了多种用于将有效药物更稳定且更容易地装载到制剂中的技术，例如，可以例举通过纳米单元制备乳化颗粒的纳米乳液、使用磷脂自组装特性的脂质体、固体脂质纳米颗粒、纳米微粒化固体脂质或以表面活性剂稳定界面的聚合物型纳米颗粒等。
然而，这样的纳米颗粒在改善对目标药物的不良溶解性和根据分散性质的经皮吸收效果的问题方面仍然存在难题。
现有技术文件
专利文件
日本公开特许公报No.2009-155282。
公开内容
技术问题
本申请提供了由两亲性聚合物包封的具有极好分散性质的胶束及其制备方法。
本申请还提供了包含这种胶束的组合物。
技术方案
本申请涉及包含由两亲性聚合物包封之药物的胶束及其制备方法。
此外，本申请涉及包含所述胶束的组合物。
本申请可通过使用其自组装特性以可表现相分离性质的嵌段共聚物有效地包封药物并还使用在组合物中具有极好分散性质的两亲性聚合物包封主体材料来提供具有极好分散性质的胶束，其中包含这些胶束的制剂可表现出极好的经皮吸收特性。
在本申请中，术语“两亲性聚合物”可以指包含具有彼此不同物理性质(例如同时彼此具有不同的溶解度参数)的区域的聚合物，例如同时包含亲水性区域和疏水性区域的聚合物。
在本申请中，术语“亲水性或疏水性区域”是指包括在聚合物中的区域，其处于这样的状态，使得可以例如通过形成嵌段来确定每个待相分离的区域，其中亲水性或疏水程度是各自相对的。
在本申请中，术语“自组装特性”是指两亲性聚合物主动引起油或水中的精细相分离以具有预定的规则尺寸的现象。
本申请的胶束包含药物；以及包封药物并具有第一嵌段(A)和与第一嵌段(A)相分离(phase-separated)的第二嵌段(B)的两亲性聚合物。此外，第二嵌段(B)包含丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元。
在本申请中，术语“胶束”可以指通过两亲性聚合物的自组装特性而具有核/壳结构的几纳米至几万纳米尺寸的颗粒。
包含包封药物的两亲性聚合物的本申请的胶束可以在油或水中具有极好的分散性质，并且还具有极好的稳定性，以有效地应用于具有极好的经皮吸收特性的制剂。
在一个实例中，如图1所示，本申请的胶束可以是包含药物(100)和包封药物(100)之两亲性聚合物(200)的结构。此外，两亲性聚合物(200)可以包含第一嵌段(201)和第二嵌段(202)以具有两亲性聚合物(200)的第二嵌段(202)与药物(100)相邻的结构。如图1所示，上述包封是一个术语，意指两亲性聚合物包裹在药物周围的结构，并且以与本文中的“负载”相同的含义使用。
通常，药物是略溶的(sparingly soluble)，但是本申请的药物可以通过同时具有疏水区域和亲水区域的两亲聚合物包封，以确保药物在油或水中的极好的分散性质。
另外，在本申请的胶束的情况下，通过包含与某种药物具有极好相互作用的两亲性聚合物，可以在确保稳定性的状态下有效地分散在油或水中。
本申请的胶束中所含的药物不被特别限制，但可以包括例如生理活性物质。
在一个实例中，生理活性物质可以是略溶的。
这样的生理活性物质可以是选自如下物质的任何一种：例如金雀异黄酮(genistein)、黄豆苷原(daidzein)、葫芦素(cucurbitasin)、别欧前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或其混合物。
作为生理活性物质的实例，上述金雀异黄酮、黄豆苷原、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物是指大豆中所含的酚类化合物或其糖苷，其具有与雌性激素(female hormone)的雌激素(estrogen)类似的结构，并且具有极好的抗氧化作用等，从而被用于从皮肤护理到抗癌治疗的多种应用。
具体地，异黄酮可以是金雀异黄酮或金雀异黄酮的苷，例如乙酰金雀异黄酮或丙二酰金雀异黄酮等，但不限于此。
异黄酮如上述金雀异黄酮、黄豆苷原、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物是酚类化合物，其包括分子内-H，其中所述分子内-H可以与所述两亲性聚合物的第二嵌段(B)中包含的能够形成氢键的官能团形成氢键，以提高位于胶束内部的药物的稳定性。
当胶束已经在制剂中制备时，包含在胶束中的药物可以以使得可以表现生理活性的量包括其中。
在一个实例中，相对于胶束的总重量，药物的含量可以在按重量计1％至60％，按重量计1％至50％，按重量计1％至40％或按重量计1％至20％的范围内。当药物的含量超过按重量计60％时，不能实现有效负载，并且药物可能从胶束中渗出以聚集成结晶形式或改性。
这种胶束可以具有在1nm至10,000nm的范围内的平均粒径(average particle)。胶束的平均粒径是通过动态光散射法测量的值，其可以是覆盖单个胶束或胶束聚集体自身的粒径的范围。
本申请的胶束包含包封药物的两亲性聚合物。
本申请的两亲性聚合物包含第一嵌段(A)和与第一嵌段(A)相分离的第二嵌段(B)，并且另外第二嵌段(B)包含具有小于10.0(cal/cm3)1/2的单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)。
本申请的两亲性聚合物可以包含彼此相分离从而有效负载药物的两个嵌段。
本申请中的术语“彼此相分离”是指在没有外部作用的情况下第一嵌段和第二嵌段不彼此混合从而形成各自嵌段的状态。
本申请的两亲性聚合物包含第一嵌段(A)和与第一嵌段(A)相分离的第二嵌段(B)。
第一嵌段(A)是指两亲性聚合物的亲水性区域，其可以包含例如溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更高的聚合物。
获得溶解度参数的方法不被特别限制，并且可以遵循本领域已知的方法。例如，可以根据本领域已知的所谓的HSP(Hansen solubility parameter，汉森溶解度参数)来计算或获得该参数。
在另一个实例中，第一嵌段(A)可以包含溶解度参数为13(cal/cm3)1/2或更高、14(cal/cm3)1/2或更高、15(cal/cm3)1/2或更高、16(cal/cm3)1/2或更高或者17(cal/cm3)1/2或更高的聚合物。第一嵌段(A)的溶解度参数的上限不被特别限制，并且可以为例如25(cal/cm3)1/2或更低，或23(cal/cm3)1/2或更低。
根据本发明，第一嵌段(A)可以包含已知的聚合物而没有任何限制，只要其满足上述溶解度参数并且可以形成能够包含药物的两亲性聚合物的亲水区域。
在一个实例中，第一嵌段(A)可以是选自聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺中的任一种。
具体而言，第一嵌段(A)可以是数均分子量为500至100,000的聚乙二醇，但不限于此。本申请中的术语“数均分子量”可以指通过核磁共振仪(nuclear magnetic resonator，NMR)测量的分析值，并且除非另有特别说明，否则任何聚合物的分子量可以指聚合物的数均分子量。
第二嵌段(B)包含具有小于10.0(cal/cm3)1/2的单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)。
在本申请中，术语“丙烯酸单体”是指(甲基)丙烯酸或其衍生物。另外，术语“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙烯酸。
本申请的两亲性聚合物的第二嵌段(B)是通过邻接药物并包封在药物周围而用于形成胶束形状的位点。
因此，第二嵌段(B)是指两亲性聚合物内的相对疏水性位点。
在另一个实例中，第二嵌段(B)可以包含丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)，其具有小于9.8(cal/cm3)1/2或小于9.5(cal/cm3)1/2的单一聚合物的溶解度参数。丙烯酸单体或乙烯基单体的溶解度参数的下限不被特别限制，并且可以为例如2(cal/cm3)1/2或更高，或者4(cal/cm3)1/2或更高。
作为丙烯酸单体，可以例举由以下式1或2表示的化合物，但不限于此。
[式1]
[式2]
在式1和2中，Q是氢或烷基，式1中的B是具有至少一个碳原子的直链或支链烷基、脂环族烃基、芳族取代基或羧基，并且式2中的R1和R2各自独立地是氢、具有至少一个碳原子的直链或支链烷基、脂环族烃基或芳族取代基。
在式1和2中，存在于Q中的烷基可以使用1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。该烷基可以是直链、支链或环状的。此外，该烷基可以任选地被一个或更多个取代基取代。
在式1和2中，B、R1和R2可各自独立地为至少1个碳原子、至少3个碳原子、至少5个碳原子、至少7个碳原子或至少9个碳原子的直链或支链烷基，其可以是取代的或未取代的。包含这种相对长链烷基的化合物已知为疏水化合物。直链或支链烷基中的碳原子数的上限不被特别限制，例如，该烷基可以是具有多至20个碳原子的烷基。
在式1和2中，在另一个实例中B、R1和R2可以是脂环族烃基，例如3至20个碳原子，3至16个碳原子或6至12个碳原子的脂环族烃基，这样的烃基的实例可以包括3至20个碳原子、3至16个碳原子或6至12个碳原子等的脂环族烷基，例如环己基或异冰片基。具有这种脂环烃基的化合物也称为相对疏水的化合物。
在式1和2中，在另一个实例中B、R1和R2可以是芳族取代基，例如芳基或芳烷基等。
上述芳基可以是例如6至24个碳原子、6至18个碳原子或6至12个碳原子的芳基。另外，芳烷基的烷基可以是例如1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。作为芳基或芳烷基，可以例举苯基、苯乙基、苯丙基或萘基，但不限于此。
在本文上述式1和2中，作为能够在烷基、芳基或烃基上任选取代的取代基，可以例举卤素如氯或氟、环氧基如缩水甘油基、环氧烷基、缩水甘油氧基烷基或脂环族环氧基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、异氰酸酯基、硫醇基、烷基、烯基、炔基或芳基等，但不限于此。
由上述式1表示的化合物可以是例如(甲基)丙烯酸烷基酯。上述“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可以包括例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。
在本申请中，考虑到所需的两亲性聚合物的物理性质，可以从上述单体中选择合适的类型并使用。
在一个实例中，上述式1中的Q可以是氢或1至4个碳原子的烷基，并且B可以是至少7个碳原子的烷基或6至12个碳原子的脂环烃基，但不限于此。
第二嵌段(B)可以包含具有小于10(cal/cm3)1/2之单一聚合物溶解度参数的乙烯基单体的聚合单元(B1)。
乙烯基单体可以是例如由以下式3或4表示的化合物。
[式3]
其中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或单键，R3和R5各自独立地是氢或烷基，或者R3和R5连接在一起形成亚烷基，且R4是烯基(前提是如果X是氧原子则R3不存在)；
[式4]
其中，R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，R9为氰基或芳族取代基。
当式3中的Y是单键时，在由Y表示的部分中不存在单独的原子，并且可以建立直接连接R5和X的结构。
在式3中，R4可以是例如2至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子的直链、支链或环状烯基，其可以是任选取代的或未取代的。通常，作为烯基，可以使用乙烯基或芳基等。
在式3中，R3和R5可各自独立地为氢或1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者连接在一起形成1至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子或2至8个碳原子的亚烷基。当上述R3和R5形成亚烷基时，式3的化合物可以是环状化合物。
作为由上述式3或4表示的乙烯基单体，可以例举苯乙烯单体如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；基于酰胺的单体如N-乙烯基酰胺化合物；如乙烯基酯化合物的基于酯的单体；或如乙烯基醚化合物的基于醚的单体等，但不限于此，并且如果单体满足单一聚合物的上述溶解度参数，则其可以用作在本申请的两亲性聚合物中作为聚合单元包含的乙烯基单体，而没有任何限制。
另外，除了上述丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)之外，第二嵌段(B)还可以包含具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)。
本申请的两亲性聚合物可以通过在第二嵌段(B)中同时包含上述丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)，以提高目标药物的负载能力并稳定地位于胶束的内部(核心)。
上述具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体是除了上述丙烯酸单体和乙烯基单体之外的可聚合单体，其可以指具有能够形成氢键的官能团的单体。
在一个实例中，作为可聚合单体的官能团，可以例举羟基、胺基、硝基、氨基、酰亚胺基、烷氧基硅基或氰基等，但不限于此，并且如果其是用作电子供体的可以通过与下文描述的药物中的-H，特别是氢键形成相互作用来提高药物的负载能力，并且更稳定地将药物定位在胶束内部(核心)的官能团，则没有限制。
作为含有胺基的可聚合单体，可以例举例如(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯或(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氢基丙酯等，而不限于此。
作为含有烷氧基硅基的可聚合单体，可以例举例如乙烯基烷氧基硅烷、烯丙基烷氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷或乙烯基丙烯酰氧基硅烷等。此外，(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷可以包括例如3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基三甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷或(甲基)丙烯酰氧基甲基三(三甲基甲硅氧基)硅烷等，但不限于此。
作为含有氰基的可聚合单体，可以例举例如(甲基)丙烯酸氰基甲酯、(甲基)丙烯酸氰基乙酯或(甲基)丙烯酸氰基丙酯等，但不限于此。
这种具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体在第二嵌段(B)上形成聚合单元(B2)，并且该聚合单元(B2)位于例如聚合物的外侧，从而使得其可以用于装载药物。
另外，第二嵌段(B)可以以预定重量比包含上述丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)。
例如，在第二嵌段(B)中，具有小于10.0(cal/cm3)1/2的单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)与具有能够形成氢键的可交联官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)的重量比(B1∶B2)可以相同或不同。例如，重量比(B1∶B2)可以在1∶9至9∶1的范围内。在另一个实例中，重量比(B1∶B2)可以在2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4的范围内。在这种重量比(B1∶B2)的范围内，可以有效地负载药物，并且可以形成安全分散在水性溶液中的两亲性聚合物。
第二嵌段(B)可以具有例如在500至100,000范围内的数均分子量。在这样的范围内，可以确保期望的疏水性和对药物的负载能力。
在本申请的两亲性聚合物中，第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)可以相同或不同。
在一个实例中，两亲性聚合物可具有第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的不同嵌段比(A∶B)。
具体地，在本申请的两亲性聚合物中，第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)可以在1∶9至9∶1的范围内调节。上文术语嵌段比(A∶B)是指各嵌段之间的重量比。
在另一个实例中，第一嵌段(A)和第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)可以为2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。
在这样的嵌段比(A∶B)的范围内，可以有效地确保所需的分散性质，并且还可以提高制剂的经皮吸收特性。
两亲性聚合物具有的数均分子量(Mn)范围可以为1,000至500,000。
如上所述，根据本申请的胶束可以具有第一嵌段(A)和第二嵌段(B)的不同的嵌段比(A∶b)，并且还包含含有允许与药物具有某种相互作用的官能团的两亲性聚合物，以具有极好的包封特性、在水性溶液中的分散性质和优异的经皮吸收特性等。
本申请还涉及包含这种胶束的组合物。
在一个实例中，本申请涉及用于制备包含药物和胶束之颗粒的组合物，所述胶束包含包封药物的两亲性聚合物。
用于制备本申请的颗粒的组合物包含因两亲性聚合物的自组装特性而形成的胶束。此外，这种形成胶束的两亲性聚合物包封例如药物。
此外，本申请涉及包含含有两亲性聚合物之胶束的药物或化妆品组合物。
具体而言，包含在药物或化妆品组合物中的胶束包含两亲性聚合物和通过两亲性聚合物包封的药物。
在一个实例中，如果组合物是药物组合物，则胶束中的药物可以作为药学上可接受的形式包括在组合物中。此外，药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。
此外，药物组合物可以是多种经口或肠胃外剂型。
当配制药物组合物时，可以使用常用的稀释剂或赋形剂如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂来制备。
在一个实例中，用于经口施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂，并且这样的固体制剂可以通过将一种或更多种化合物至少与一种或更多种赋形剂例如淀粉碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备。
在一个实例中，用于经口施用的液体制剂对应于混悬剂、内服溶剂(internalsolution)、乳液或糖浆剂等，其中可包括除了作为常用的简单稀释剂的水或液体石蜡外的多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂等。用于胃肠外施用的制剂可以包括无菌水溶液剂、非水性溶剂、混悬剂、乳液、冻干制剂或栓剂。
根据每种常规方法，药物组合物可以配制成适于药物制剂的任何形式，包括经口剂型如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳液、糖浆剂或气雾剂；外用制剂如软膏剂或乳膏剂；栓剂；无菌注射溶液剂等。
在另一个实例中，组合物可以是化妆品组合物，其可以包括在皮肤的外用制剂中，其具有制剂例如润肤剂、收敛洗剂、滋养洗剂、滋养乳膏剂、清洁泡沫剂、香精、小包(pack)等。
在用于皮肤的化妆品组合物和外用制剂中，可以包括已知的添加剂组分，例如粉末性基质或载体(粘合剂、崩解剂、赋形剂或润滑剂等)、油性基质或载体(动物油和植物油、蜡、凡士林、石蜡油、硅油、高级脂肪酸酯或高级脂肪酸等)、水性基质或载体(凝胶基质，例如黄原胶)、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、清凉剂、稳定剂、流化剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、分散剂、吸收剂、保湿剂、润湿剂、干燥剂、抗静电剂或其他树脂(基于聚酰胺的树脂、烯烃树脂如氢化聚丁烯等)等。
这样的药物组合物或化妆品组合物可以是油包水型或水包油型乳液形式。
组合物中的胶束可以形成例如聚集体。这种胶束聚集体可以由于疏水区域之间的范德华力等而形成。这种胶束聚集体的尺寸可以例如在10nm至10,000nm的范围内。
本申请还涉及制备上述胶束的方法。
即，本申请涉及用于制备胶束的方法，其包括使形成第一嵌段(A)的聚合物和具有小于10.0(cal/cm3)1/2的单个聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体聚合以制备两亲性聚合物的步骤；以及将两亲性聚合物和药物混合的步骤。
具体而言，在本申请的两亲性聚合物的制备方法中，使形成第一嵌段(A)的聚合物和上述单体聚合的方法不被特别限制，但可以利用活性自由基聚合，例如原子转移自由基聚合(atom transfer radical polymerization，ATRP)，以有效实现窄分子量分布和所需分子量。
更具体而言，本申请的两亲性聚合物可以通过以下制备：使包含卤素原子并形成第一嵌段(A)的聚合物与过渡金属络合物催化剂反应以产生自由基，并且为该自由基提供来自用于形成第二嵌段的丙烯酸单体或乙烯基单体的双键位点的电子，以形成具有丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)的第二嵌段(B)，但不限于此。
形成第一嵌段的聚合物是例如具有或不具有卤素原子的溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更高的聚合物，并且当使用不具有卤素原子的用于形成第一嵌段的聚合物时，可以进一步包括通过与含有卤素原子的化合物反应制备用于ATRP的引发剂的步骤。
将如上制备的两亲性聚合物与药物混合的步骤可以包括例如将两亲性聚合物溶解在某种有机溶剂例如乙醇等中，然后混合所制备的溶液和药物。
另外，在上述过程之后，后续过程可以包括除去溶剂的过程，但不限于此，并且已知的其他过程可以包括在上述过程之间或后续过程中。
除去溶剂的步骤中的温度根据各溶剂的沸点而变化，例如，可以在50℃或更高的温度下除去溶剂，但不限于此。
发明效果
本申请可以提供有效地分散在组合物中并包含由对药物具有高稳定性的两亲性聚合物包封之药物的胶束，及其制备方法。
此外，含有这种胶束的制剂可以显示出极好的经皮吸收性质。
附图简述
图1是关于根据本申请的包含两亲性聚合物之胶束的示意图。
图2是通过光学显微镜确认根据实施例和比较例的两亲性聚合物和由聚合物包封的药物的沉淀的图像。
图3是用于经皮吸收实验的Franz池的示意图。
发明实施详述
下文中，将通过实施例更详细地说明本申请，但实施例仅限于本申请的要点。此外，本申请不限于以下实施例中提出的工艺条件，并且对于本领域普通技术人员显而易见的是，其可以在实现本申请的目的所必需的条件范围内任选地选择。
实施例1-两亲性聚合物(P1)的制备
在将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5,000，制造商：Aldrich)溶解在二氯甲烷中(30％浓度)之后，加入相对于-OH官能团的3当量三乙胺和2当量2-溴异丁酰溴，并反应制备ATRP的引发剂。然后，在乙醚溶剂中将沉淀和负载过程重复两次并干燥，以得到无杂质的具有溴末端的聚乙二醇聚合物。将100重量份的所得具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解于烧瓶中的250重量份的苯甲醚反应溶剂中，150重量份的甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数为9.5(cal/cm3)1/2)，并用橡胶塞密封烧瓶。然后，通过在室温下氮气吹扫并搅拌30分钟除去溶解的氧，并通过将其浸入设定为60℃的油浴中并引入溴化铜络合物和催化剂还原剂来进行反应。如果获得所需的分子量，则制备两亲性聚合物(PI)的反应完成。两亲性聚合物(P1)的分子量和嵌段比(A∶B)示于下表1中。
实施例2-两亲性聚合物(P2)的制备
以与实施例1相同的方式制备两亲性聚合物(P2)，不同之处在于将与实施例1同样方式制备的具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中，并以80∶20的重量比引入甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2)和甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(溶解度参数：9.6(cal/cm3)1/2)。两亲性嵌段聚合物(P2)的分子量和嵌段比(A∶B)以及第二嵌段(B)中的聚合单元的重量比(B1∶B2)示于下表1中。
实施例3-两亲性聚合物(P3)的制备
以与实施例1相同的方式制备两亲性聚合物(P3)，不同之处在于将与实施例1同样的方式制备的具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中，并以60∶40的重量比引入甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2)和甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(溶解度参数：9.6(cal/cm3)1/2)。两亲性嵌段聚合物(P3)的分子量和嵌段比(A∶B)以及第二嵌段(B)中的聚合单元的重量比(B1∶B2)示于下表1中。
比较例1-两亲性聚合物(P4)的制备
通过以下方法制备作为基于聚酯的聚合物的施加了聚己内酯(溶解度参数：约10(cal/cm3)1/2)的聚乙二醇(A)-聚己内酯(B)共聚物(P4)。
具体而言，使用聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)作为引发剂，通过开环聚合合成该聚合物。使用2-乙基-己酸亚锡(Sn(Oct)2)作为反应催化剂。将聚乙二醇单甲醚和Sn(Oct)2在双颈圆底烧瓶中在110℃下在真空下干燥4小时以除去水，然后将反应器冷却至室温。将聚乙二醇单甲醚和相同量的ε-己内酯在氮气氛下加入到反应器中，并在60℃下真空干燥1小时。在氮气氛下将反应器逐渐升至130℃，反应18小时，并通过冷却至室温终止反应。将二氯甲烷加入到冷却至室温的反应器中以溶解反应物，然后将共聚物沉淀，同时将其缓慢加入到冷的乙醚中。将沉淀的嵌段共聚物过滤，然后在40℃下真空干燥48小时，以最终获得聚乙二醇(A)-聚己内酯(B)共聚物(P4)。
比较例2-两亲性聚合物(P5)的制备
以与比较例1相同的方式合成和制备两亲性聚合物(P5)，不同之处在于在合成作为基于聚酯的聚合物的施加了聚己内酯(溶解度参数：约10(cal/cm3)1/2)的聚乙二醇(A)-聚己内酯(B)共聚物时，加入相对于聚乙二醇单甲醚的2倍量的ε-己内酯。
实验实施例1-所制备的两亲性聚合物的嵌段比(A∶B)和分子量的评价
通过以下方法评价所制备的两亲性聚合物(P1至P5)的嵌段比和分子量，并示于表1中。
具体而言，完全除去催化剂的聚合物溶液通过纯化步骤固化，然后通过1H NMR分析确认两亲性聚合物的嵌段比。在聚合物溶液的纯化中，使聚合物溶液通过氧化铝柱以除去铜络合物催化剂，然后在搅拌下滴加到过量的乙醚中以除去残余单体，并固化。将固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小时。将通过上述方法纯化的两亲性聚合物溶解在CDCl3溶剂中，并通过1H-NMR分析设备测量。在实施例1至3的情况下，根据分析结果，没有确认到来自双键末端的CH2＝C(CH3)-的1H峰，由此可以确认不存在未反应的单体。此外，在实施例1至3和比较例1和2的情况下，在接近3.2ppm处鉴定出来自乙二醇嵌段末端的-OCH3的3H峰，并基于此计算了每个聚合物嵌段的比例和分子量。由于来自形成聚合物的乙二醇的-CH2CH2O-的约450个H峰(4H×113重复单元)在3.6至3.8ppm的区域内出现，在实施例1至3的情况下，来自与形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯的骨架相邻的-CH3的3H峰出现在3.5至3.6ppm的区域，来自形成聚合物的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯侧链的-COO-的-OCH2-的2H峰出现在4.0至4.2ppm的区域，所以对各组成单体的含量通过其面积比计算为质量分数。由于在比较例1和2的情况下来自作为形成聚合物的己内酯链的-(-CO-CH2CH2CH2CH2CH2-O-)n中的-CO-的右侧第一个-CH2-的2H峰出现在2.3至2.4ppm的区域，所以通过来自乙二醇嵌段末端的-OCH3的3H峰面积和来自己内酯中-CO-的右侧第一个-CH2-的2H峰面积来确定分子量。
[表1]
a：甲基丙烯酸甲酯(B1)：甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(B2)的质量比
实验实施例2-胶束的制备和药物溶解浓度的测定
使用合成的两亲性聚合物(P1至P5)，封装略溶性材料的金雀异黄酮。首先，将溶解在30mL乙醇中的两亲性聚合物(10g)的溶液与溶解在20g二丙二醇(DPG)中的金雀异黄酮(2g)的溶液混合。在搅拌的同时，将该溶液缓慢加入到100mL的0.5％的聚乙烯醇水溶液中。在搅拌下将溶液静置一定时间以蒸发乙醇溶剂后，使用旋转蒸发器除去剩余的乙醇，以制备溶液，使得金雀异黄酮的含量为2％。将制备的溶液用纯水稀释10倍，然后在室温(25℃)下储存7天，其中用光学显微镜确认其是否随时间而变化，并如图2所示。此外，通过注射器式过滤器(孔径：1μm)过滤液体以除去沉淀的金雀异黄酮，然后以液相色谱(HPLC)测量包封在两亲性聚合物胶束颗粒中的金雀异黄酮的含量。通过以下等式计算两亲性聚合物的药物负载能力和药物负载效率，并且使用来自Malvern Instruments的Zetasizer 3000测量包含负载药物之两亲性聚合物的胶束的颗粒尺寸。
[等式1]
[等式2]
测量胶束颗粒尺寸的结果，以及根据其的药物负载能力和药物负载效率示于下表2中。
[表2]
实施例1 实施例2 实施例3 比较例1 比较例2
颗粒尺寸(nm) 110 125 135 100 150
药物负载能力(％) 2.4 10.7 16.1 1.2 1.8
药物负载效率(％) 13 60 96 6 9
实验实施例3-经皮吸收实验
通过上述制备的负载金雀异黄酮的两亲性聚合物溶液相对于猪皮(2×2cm，厚度1000μm)和Franz扩散池来评价金雀异黄酮的经皮吸收。使用含有按重量计30％二丙二醇(DPG)的PBS(phosphate buffered saline，磷酸盐缓冲盐水)溶液作为接受溶液以维持金雀异黄酮的漏槽条件(sink condition)。在装载有猪皮的Franz扩散池上加样0.2g负载了金雀异黄酮的两亲性聚合物溶液后，在类似于皮肤温度的32℃下进行24小时的实验。吸收金雀异黄酮的皮肤组织被粉碎和提取，以通过HPLC分析皮肤组织中吸收的金雀异黄酮含量和接受溶液中的金雀异黄酮含量，如表3所示。
[表3]
实施例1 实施例2 实施例3 比较例1 比较例2
皮肤渗透量(μg/cm2) 0.66 1.85 3.70 0.22 0.35
皮肤渗透性(％) 0.38 1.05 2.10 0.13 0.20
[附图标记说明]
100：药物
200：两亲性聚合物
201：第一嵌段
202：第二嵌段

Claims (20)

1.胶束，其包含
药物；和
包封所述药物的两亲性聚合物，其具有第一嵌段(A)和第二嵌段(B)，所述第二嵌段(B)与所述第一嵌段(A)是相分离的，并且包含具有小于10.0(cal/cm3)1/2之单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)，和具有能够形成氢键之官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)，
其中，在所述第二嵌段(B)中，所述具有小于10.0(cal/cm3)1/2之单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体的聚合单元(B1)与所述具有能够形成氢键之官能团的可聚合单体的聚合单元(B2)的重量比(B1∶B2)在1∶9至9∶1的范围内。
2.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述药物包含生理活性物质。
3.根据权利要求2所述的胶束，其中
所述生理活性物质是略溶的。
4.根据权利要求3所述的胶束，其中
所述略溶的生理活性物质选自以下物质中的任一种：金雀异黄酮、黄豆苷原、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物；多酚；或其混合物。
5.根据权利要求4所述的胶束，其中
所述略溶的生理活性物质是金雀异黄酮或所述金雀异黄酮的糖苷。
6.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述第一嵌段(A)包含溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更高的聚合物。
7.根据权利要求6所述的胶束，其中
所述第一嵌段(A)是选自聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺中的任一种。
8.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述丙烯酸单体由以下式1或式2表示：
[式1]
[式2]
其中，式1和2中的Q是氢或烷基，式1中的B是具有至少一个碳原子的直链或支链烷基、脂环族烃基、芳族取代基或羧基，并且式2中的R1和R2各自独立地是氢、具有至少一个碳原子的直链或支链烷基、脂环族烃基或芳族取代基。
9.根据权利要求8所述的胶束，其中
式1中的Q是氢或具有1至4个碳原子的烷基，B是具有至少一个碳原子的烷基或具有6至12个碳原子的脂环族烃基。
10.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述乙烯基单体由以下式3或式4表示：
[式3]
其中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或单键，R3和R5各自独立地是氢或烷基，或者R3和R5连接在一起形成亚烷基，且R4是烯基(前提是如果X是氧原子则R3不存在)；
[式4]
其中，R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，并且R9为氰基或芳族取代基。
11.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述官能团是羟基、胺基、硝基、氨基、酰亚胺基、烷氧基硅基或氰基。
12.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述两亲性聚合物具有彼此不同的第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)。
13.根据权利要求12所述的胶束，其中
在所述两亲性聚合物中第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)为1∶9至9∶1。
14.根据权利要求1所述的胶束，其中
在所述两亲性聚合物中第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A∶B)为3∶7至7∶3。
15.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述两亲性聚合物的所述第二嵌段与所述药物相邻。
16.根据权利要求1所述的胶束，其中
所述平均粒径的范围是1至10,000nm。
17.用于制备颗粒的组合物，其包含权利要求1所述的胶束。
18.药物或化妆品组合物，其包含权利要求1所述的胶束。
19.根据权利要求18所述的药物或化妆品组合物，其中
所述组合物是油包水型乳液形式或水包油型乳液形式。
20.用于制备权利要求1所述胶束的方法，其包括：
使形成第一嵌段(A)的聚合物与具有小于10.0(cal/cm3)1/2的单一聚合物溶解度参数的丙烯酸单体或乙烯基单体聚合以制备两亲性聚合物的步骤；和
使所述两亲性聚合物与药物混合的步骤。
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