CN107496367A - 一种染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的制备方法和应用 - Google Patents
一种染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的制备方法和应用。本发明属纳米药物制剂技术领域。本发明制备出的纳米聚合物胶束粒径为68‑700nm,包封率为4.38‑95.74%,载药效率为0.49%‑10.63%。所述染料木素纳米共聚物胶束冻干粉是由两亲性聚合物聚乙二醇‑聚乳酸(PEG‑PLA)、染料木素、吐温80(Tween80)、聚乙烯醇(PVA)组成。本发明制备出的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉可较好的分散于水中形成均匀稳定的胶束,可改善染料木素不溶于水的性质,提高了染料木素的溶解度和生物利用度。本发明通过将染料木素制备成纳米共聚物胶束,冻干后的纳米胶束冻干粉复溶于水后,对肝星形细胞HSC‑T6(一个肝纤维化的细胞模型)的增殖具有较稳定的抑制作用。该法制备简单,设备要求低,便于推广运用。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物制剂技术领域,具体涉及一种染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的制备方法和应用。
背景技术
染料木素(Genistein)又名金雀异黄素,化学名为4,5,7-三羟基异黄酮,广泛存在于大豆、山豆根、槐角等豆科植物的根部。据研究报道,染料木素具有大豆异黄酮的雌激素样作用,抗氧化、抗肿瘤、抑菌、降血脂、抗肝纤维化等药效。国内外已批准多种异黄酮(含染料木素)产品作为食品。1996年,美国国家肿瘤研究中心将染料木素列入肿瘤化学预防药物临床发展计划。目前,国内外已有多种以染料木素为主药的制剂,包括染料木素胶囊、骨宝昕肾片、血脂康胶囊、染料木素阴道片、痔特佳片等。染料木素可溶于二甲基亚砜、丙酮、乙醇等有机溶剂,几乎不溶于水,在水中溶解度仅为1.43μg/mL。在Amidon提出的生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)中,染料木素属于BCS II类低溶解度高通透性药物,生物利用度也可能受到溶出速度的限制,导致该染料木素各类制剂的生物利用度极低。
为了提高染料木素的溶解度和溶出速率,已有部分公开的相关专利技术。例如:专利CN102488210A中,公开了染料木素水凝胶的复合物及其制备方法,提高了染料木素的水溶性。专利CN105560196A中,公开了高效速释染料木素滴丸及其制备方法,提高了染料木素的溶出速度。专利CN103271902A中,公开了一种难溶性药物固体分散体及其制备方法,提高了染料木素的溶出速率和溶解度。专利CN106754604A中,公开了一种利用环糊精葡萄糖基转移酶转糖基反应提高染料木素水溶性的方法。
纳米药物是一类将药物直接纳米化或将药物载入纳米级载体系统的一类新型药物制剂。纳米药物使药物具有更高的溶解性,能够提高药物的生物利用度。纳米药物按照包裹材料分,可分为天然聚合物类和化学合成聚合物类。早在1979年,就已有人提出了用多聚体作为药物载体,并成功地将药物包裹于多聚体中。其中,多聚体聚乳酸(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚乙交酯(PGA)是已被美国FDA批准用于临床的制备聚合物纳米载药系统的重要材料。PEG-PLA是一种将亲水性聚合物和亲油性聚合物共聚形成的两亲性聚合物材料。两亲性共聚物在水中通过分子间力、静电作用等自组装形成聚合物胶束,一般亲水部分形成外壳,亲油部分和脂溶性药物形成内核。
因此,在本领域找到一种能够提高染料木素溶出度的载药材料,并制备出稳定染料木素纳米胶束体系是本领域研究的重点。
发明内容
本发明特征在于所述的染料木素纳米共聚物胶束为纳米尺度的染料木素纳米共聚物胶束,采用聚合物PEG-PLA为药物单体染料木素的包裹材料,制备染料木素纳米共聚物胶束,粒径在68-700nm之间,载药效率为0.49%-10.63%,包封率为4.38-95.74%。
所述的染料木素纳米共聚物胶束的制备方法,其特征是溶剂挥发法,制备步骤如下:
步骤1:取一定量的PEG-PLA加入一定体积的丙酮中溶解,配制成一定浓度PEG-PLA丙酮溶液;
步骤2:将一定量染料木素加入步骤1配制的丙酮溶液中,形成染料木素、PEG-PLA丙酮混合溶液,涡旋混匀,使其充分溶解;
步骤3:将一定量Tween80加入步骤2配制的丙酮溶液中,形成染料木素、PEG-PLA、Tween80丙酮混合溶液,涡旋混匀,使其充分溶解;
步骤4:通过注射器将步骤3配置好的丙酮混合溶液加入含聚乙烯醇的水溶液,该过程在搅拌状态下进行;
步骤5:将步骤4中的溶液体系,用超声波细胞破碎仪超声一定时间;
步骤6:将步骤5中的溶液体系维持搅拌,使丙酮完全挥发;
步骤7:步骤6进行完的混悬液经高压灭菌锅高压,冷却,得到带蓝光乳光的胶体溶液,用光束透射,可观察到丁达尔现象;
步骤8:将步骤7得到的胶体溶液经微孔滤膜过滤,可得到不含游离染料木素的染料木素纳米共聚物胶束;
步骤9:将步骤8收集的产物以海藻糖为冻干保护剂冻干,即获得染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
作为优选,所述步骤1中的PEG-PLA丙酮溶液浓度为6.67mg/mL。
作为优选,所述步骤2中的染料木素、PEG-PLA丙酮混合溶液中染料木素浓度为83.3mg/mL。
作为优选,所述步骤3中的染料木素、PEG-PLA、Tween80丙酮混合溶液中Tween80的浓度为27.5mg/mL。
作为优选,所述步骤4中聚乙烯醇水溶液的浓度为0mg/mL。
作为优选,所述步骤5中超声波细胞破碎仪超声时间为0min。
相对于现有技术,本发明优点在于:
本发明利用两亲性聚合物为载体材料,两亲性聚合物在水中自发形成胶束结构,制备出染料木素聚合物纳米胶束,胶束冻干粉可形成稳定的胶束溶液,胶束稳定性好,尺寸均一,呈正态分布。制备工艺简单可行,改善了染料木素的水溶性,提高了染料木素的生物利用度,所使用的材料均具有良好的生物相容性。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的染料木素纳米共聚物胶束的粒径分布图。
图2是本发明实施例1制备的染料木素纳米共聚物胶束的透射电镜图,其标尺为200nm。
图3是本发明实施例1制备的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的体外释放曲线图。
图4是本发明实例1制备的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉、实例6制备的空白纳米共聚物胶束冻干粉及染料木素游离药物组对HSC-T6细胞的抑制作用实验结果图。
具体实施方式
本发明下面结合实施例予以进一步详述。
实施例1
本实施例通过如下步骤制备染料木素纳米共聚物胶束。
将含有6.667mg/mL PEG-PLA、0.8333mg/mL染料木素和27.5mg/mL Tween80的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL双蒸水中,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,过0.8μm微孔滤膜,得到染料木素纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将染料木素纳米共聚物胶束进行冻干,得到染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例2
本实施例通过如下步骤制备染料木素纳米共聚物胶束。
将含有6.667mg/mL PEG-PLA、0.8333mg/mL染料木素和27.5mg/mL Tween80的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL含5mg/mL的PVA溶液中,用超声波细胞破碎仪超声4min,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,过0.8μm微孔滤膜,得到染料木素纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将染料木素纳米共聚物胶束进行冻干,得到染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例3
本实施例通过如下步骤制备染料木素纳米共聚物胶束。
将含有6.667mg/mL PEG-PLA、0.8333mg/mL染料木素和27.5mg/mL Tween80的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL含15mg/mL的PVA溶液中,用超声波细胞破碎仪超声4min,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,过0.8μm微孔滤膜,得到染料木素纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将染料木素纳米共聚物胶束进行冻干,得到染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例4
本实施例通过如下步骤制备染料木素纳米共聚物胶束。
将含有6.667mg/mLPEG-PLA、0.8333mg/mL染料木素的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL含5mg/mL的PVA溶液中,用超声波细胞破碎仪超声4min,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,过0.8μm微孔滤膜,得到染料木素纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将染料木素纳米共聚物胶束进行冻干,得到染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例5
本实施例通过如下步骤制备染料木素纳米共聚物胶束。
将含有20mg/mL PEG-PLA、2.5mg/mL染料木素和82.5mg/mLTween80的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL含5mg/mL的PVA溶液中,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,过0.8μm微孔滤膜,得到染料木素纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将染料木素纳米共聚物胶束进行冻干,得到染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例6
本实施例通过如下步骤制备空白纳米共聚物胶束。
将含有6.667mg/mL PEG-PLA和27.5mg/mL Tween80的丙酮混合溶液混合均匀,用注射器将丙酮混合溶液加入60mL双蒸水中,搅拌6h,经高压灭菌锅在温度121℃、压力0.15kPa条件下高压20min,得到空白纳米共聚物胶束。以10%海藻糖为冻干保护剂,将空白纳米共聚物胶束进行冻干,得到空白纳米共聚物胶束冻干粉。
实施例7
在本实施例对实施例1-5制备的染料木素纳米共聚物胶束的形态和粒径进行测定。
用Malvern zetasizer nano ZS90激光纳米粒度仪对实施例1制备得到的染料木素纳米共聚物胶束进行检测,粒径分布图如图1所示,得到胶束平均粒径为68.58nm,多分散性为0.1193。
利用透射电镜对实施例1制备得到的染料木素纳米共聚物胶束进行表征,如图2所示,可以看到,纳米胶束粒径均一,约为70nm左右。
对实施例2-5制备的共聚物胶束用Malvern zetasizer nano ZS90激光纳米粒度仪进行检测,实施例1-5的结果如表1。
表1
实施例8
本实施例对实施例1-5制备的染料木素纳米共聚物胶束进行包封率和载药效率的测定。
由于染料木素在水中溶解度极低,经0.8μm滤膜过滤即可除去游离态染料木素。取适量染料木素纳米共聚物胶束溶于甲醇中,高效液相色谱(HPLC)测定胶束中染料木素含量,将HPLC结果换算得到被包封的染料木素总量为m包封。染料木素加入总量为m总,载药材料PEG-PLA的加入总量和染料木素加入量之和为m载药。实施例1-5包封率和载药效率的测定结果见表2。
包封率计算公式为:包封率(%)=(m包封/m总)×100%
载药效率计算公式为:载药效率(%)=(m包封/m载药)×100%
表2
实施例9
在本实施例对实施例1制备得到的染料木素纳米共聚物冻干粉中的染料木素进行药物释放特性考察,其方法如下:
分别将实施例1中制备的染料木素纳米共聚物冻干粉溶于适量水溶液中,加入到截留分子量8000-12000kDa的透析袋中,以含2.75mg/mL Tween80的PBS磷酸缓冲液为释放介质,在37℃条件下,分别在0min、5min、15min、30min、1h、2h、5h、8h、24h、48h、72h取出透析袋外1mL的释放介质,同时立刻补上1mL含2.75mg/mL Tween80的PBS磷酸缓冲液。HPLC测定每个时间点释放介质中染料木素的含量。如图3所示,在以含2.75mg/mL Tween80的PBS磷酸缓冲液为释放介质,37℃的条件下,24h释放量达到93.73%,48h释放量达到100%,释放效果较好,符合一级动力学方程。
取染料木素纳米共聚物胶束冻干粉中对应含有的相同质量的染料木素单体,对染料木素单体进行如上相同测试,如图3所示。在以含2.75mg/mL Tween80的PBS磷酸缓冲液为释放介质,37℃的条件下,24h释放量达到28.76%,48h释放量达到46.01%,48h释放量达到55.69%,符合Higuchi动力学方程。
实施例10
本实施例对本发明的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉对肝星形细胞HSC-T6增殖的抑制作用进行测定,其方法如下:
将实施例1制备的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉(G-NP)、实施例6制备的空白纳米共聚物胶束冻干粉(空-NP)、含有相同浓度染料木素游离药物组(G)、G-NP中对应含有的相同浓度PEG-PLA、Tween80作对比。将HSC-T6细胞进行培养,用含10%胎牛血清的DMEM稀释样品,加药24h、48h、72h后用MTT法检测细胞活性。样品浓度均以实施例1胶束体系中染料木素的对应浓度计。实施例1和实施例6中的制备的G-NP和空-NP,以及G对HSC-T6细胞在24h、48h、72h的IC50如图4所示。结果显示,实施例1和实施例6制备的G-NP和空-NP,以及G对HSC-T6细胞的增值均有抑制作用,PEG-PLA、Tween80对HSC-T6细胞的增值无抑制作用。实施例1制备的G-NP和染料木素游离药物组相比较,在72h内G-NP对HSC-T6细胞的增值有较为稳定的抑制作用。
Claims (4)
1.一种染料木素纳米共聚物胶束冻干粉的制备方法和应用,其特征在于所述共聚物为PEG-PLA。
2.权利要求1所述的染料木素纳米共聚物胶束制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤1:取一定量的PEG-PLA加入一定体积的丙酮中溶解,用丙酮作为溶剂,配制一定浓度PEG-PLA丙酮溶液;
步骤2:将一定量染料木素加入步骤1配制的丙酮溶液中,形成染料木素、PEG-PLA丙酮混合溶液,涡旋混匀,使其充分溶解;
步骤3:将一定量Tween80加入步骤2配制的丙酮混合溶液中,形成染料木素、PEG-PLA、Tween80丙酮混合溶液,涡旋混匀,使其充分溶解;
步骤4:通过注射器将步骤3配置好的混合溶液加入含聚乙烯醇(PVA)的水溶液,该过程在搅拌状态下进行;
步骤5:将步骤4中的溶液体系,用超声波细胞破碎仪超声一定时间;
步骤6:将步骤5中的溶液体系维持搅拌,使丙酮挥发完全;
步骤7:步骤6进行完的混悬液经高压灭菌锅高压,冷却,得到带蓝光乳光的胶体溶液,用光束透射,可观察到丁达尔现象;
步骤8:将步骤7得到的胶体溶液经微孔滤膜过滤,得到染料木素纳米共聚物胶束;
步骤9:将步骤8收集的产物以海藻糖为冻干保护剂冻干,即获得染料木素纳米共聚物胶束冻干粉。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1配制的PEG-PLA丙酮溶液中PEG-PLA浓度为4-20mg/mL;步骤2配制的染料木素、PEG-PLA丙酮混合溶液中染料木素的含量为0.0833-3.33mg/mL;步骤3配制的染料木素、PEG-PLA、Tween80丙酮混合溶液中Tween80浓度为0-82.5mg/mL;步骤4配制的聚乙烯醇水溶液浓度为0-15mg/mL。
4.根据权利要求2制备的染料木素纳米共聚物胶束冻干粉作为抗肝纤维化药物的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20171222 |