CN108324686A - 一种鞣花酸自微乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种鞣花酸自微乳及其制备方法，鞣花酸自微乳的配方为：油酸乙酯10~20%；Tween‑80 50~80%；PEG400 20~30%；鞣花酸0.3~0.5%。同时也提供了其制备方法，该方法工艺简单，便于操作，而且所需原材料价格适中，且本发明热力学稳定性好，贮存稳定性好，久置不分层，最后提高了鞣花酸的溶解度和生物利用度。

Description

一种鞣花酸自微乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种鞣花酸自微乳及其制备方法。
背景技术
鞣花酸（ellagic acid，EA）是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分，它是没食子酸的二聚衍生物，是一种多酚二內酯，它不仅能以游离的形式存在，而且多数以缩合形式（如鞣花单宁、苷等）存在于自然界，微溶于水、醇，溶于碱、吡啶，不溶于醚。鞣花酸可作为天然自由基清除剂与弹性蛋白酶抑制剂应用于抗衰老化妆品中。随着对鞣花酸的研究深入，发现其对许多肿瘤均有治疗作用，其中包括白血病、肺癌、肝癌及食管癌等，被认为是最有前景的天然化学抗癌药之一。近年来，国内外对鞣花酸的研究较多，主要包括其药理活性、提取工艺及含量测定，但是对鞣花酸的制剂研究较少，只有鞣花酸片剂、鞣花酸微球等，国内市面上尚未见鞣花酸相关乳剂的研究和应用。同时有研究表明鞣花酸药物动力学特征为口服血药浓度低，在药用过程中面临生物利用度低等问题。
发明内容
针对鞣花酸口服制剂现有剂型的缺陷和技术的不足，本发明的目的在于提供一种鞣花酸自微乳，提高鞣花酸的溶解度和生物利用度。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种鞣花酸自微乳，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10~20%；Tween-80 50~80%；PEG400 20~30%；鞣花酸0.3~0.5%。
优选地，一种鞣花酸自微乳，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10~15%；Tween-8050~70%；PEG400 20~25%；鞣花酸0.3~0.45%。
优选地，一种鞣花酸自微乳，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10%；Tween-8067.5%；PEG400 22.5%；鞣花酸0.41%。
一种制备鞣花酸自微乳的方法，包括以下步骤：
（1）称取各药物组分油酸乙酯、Tween-80、PEG400、鞣花酸备用；
（2）将（1）中Tween-80倒入PEG400中， 搅拌混匀；
（3）向（2）中缓慢滴加油酸乙酯，搅拌混匀，得澄清透明的油状自微乳；
（4）最后将鞣花酸加入（3）中，用涡旋振荡器混合，得鞣花酸自微乳。
一种制备鞣花酸自微乳的应用，可直接口服，亦可根据需要，稀释成不同浓度的鞣花酸纳米乳口服或外用；所述的稀释方法为：向鞣花酸自微乳中滴加超纯水，边滴加边搅拌。
有益效果：
1. 鞣花酸为极微溶性药物，室温下在水中的溶解度<0.1mg/mL，本发明大大提高了鞣花酸的溶解度。药物的溶解度直接影响药物在体内的吸收和生物利用度，因此，提高难溶性药物的溶解度或溶出速度常成为改善其口服生物利用度的首要方法。相较于已有的鞣花酸片剂、微球等制剂，本发明可使鞣花酸的溶解度进一步提高，生物利用度提高近十倍。
2. 本发明制备的自微乳工艺简单，便于操作，而且所需原材料价格适中，且本发明热力学稳定性好，贮存稳定性好，久置不分层，离心加速试验中，12000 rpm离心30 min不分层。
3. 将鞣花酸制备成自微乳，使其免受胃肠道代谢酶的降解，且因其表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接与胃肠道上皮接触，以期改善其在生物体内的吸收情况，提高了鞣花酸的生物利用度。
4.本发明是将鞣花酸溶于乳剂基质中制备成鞣花酸自微乳药物，实际应用时可直接口服，亦或是根据需要，稀释成不同浓度的鞣花酸纳米乳口服或外用，刚开始稀释时体系黏度较小，随着水量的增加，体系逐渐变得黏稠，出现W/O（油包水型）纳米乳；继续滴加超纯水并不断的搅拌，当稀释到一定程度时，体系变透亮，即是O/W（水包油型）型纳米乳；再将超纯水加到足够量，纳米乳呈现澄清透亮、淡黄色的液体。纳米乳滴平均粒径约40 nm。因鞣花酸有抑菌、抗氧化、抗肿瘤等多种药理学用途，而不同用途所需剂量不同，所以纳米乳的最终稀释浓度根据用药目的来确定。
附图说明
图1为鞣花酸自微乳的粒径分布图；
图2为鞣花酸自微乳的透射电镜图。
具体实施方式
实施例1：
一种制备鞣花酸自微乳的方法，包括以下步骤：
1) 称取各药物组分油酸乙酯10 g、Tween-80 67.5 g、PEG400 22.5 g、鞣花酸0.34 g备用；
2) 在室温条件下，将A)称取的Tween-80、PEG400置于恒温磁力搅拌器上，以200~400rpm搅拌混匀；
3) 向上述混合物中缓慢滴加定量称取的油酸乙酯，以200~400 rpm搅拌混匀，得澄清透明的油状自微乳；
4) 最后将定量称取的鞣花酸加入上述自微乳中，用涡旋振荡器混合10 min，得载药量约为3.4 mg/g的鞣花酸自微乳，外观为澄清透亮、淡黄色的油状液体。
含量测定
将制备好的鞣花酸自微乳用高效液相色谱（HPLC）法进行含量测定，采用安捷伦1260系列高效液相色谱仪，ODS-C18柱（4.6×250 mm，5 μm），流动相：乙腈-0.2%磷酸溶液（21:79），检测波长254 nm，柱温：25℃，流速：1 mL/min，进样量20 μL。
标准曲线的建立：精密称取10 mg鞣花酸标准品，置于容量瓶中，用色谱甲醇稀释并定容至100 mL，得100 μg/mL的鞣花酸储备液。精密量取0.4、0.6、0.8、1.0、2.0、3.0、5.0mL鞣花酸对照品母液，分别置10 mL容量瓶中，流动相稀释至刻度，摇匀，分别制得浓度为4.0、6.0、8.0、10.0、20.0、30.0、50.0 μg/mL。经0.22 μm微孔滤膜滤过，在上述色谱条件下进样，记录峰面积，以峰面积A对鞣花酸浓度C进行线性回归，得标准曲线方程为A=245.17C-181.09，R 2=0.9990。在浓度为4~50 μg/mL的范围内，鞣花酸与吸光值线性关系良好。
精密称取已知含量的鞣花酸自微乳20 μL，置10 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声混合均匀，用0.22 μm微孔滤膜滤过，进样20 μL，记录峰面积，由标准曲线计算药物含量。
实施例2：
一种制备鞣花酸自微乳的方法，包括以下步骤：
1) 称取各药物组分油酸乙酯20 g、Tween-80 60 g、PEG400 20 g、鞣花酸0.28 g备用；
2) 在室温条件下，将A)称取的Tween-80、PEG400置于恒温磁力搅拌器上，以200~400rpm搅拌混匀；
3) 向上述混合物中缓慢滴加定量称取的油酸乙酯，以200~400 rpm搅拌混匀，得澄清透明的油状自微乳；
4) 最后将定量称取的鞣花酸加入上述自微乳中，用涡旋振荡器混合10 min，得载药量约为2.8 mg/g的鞣花酸自微乳，外观为澄清透亮、淡黄色的油状液体。
实施例3：
一种制备鞣花酸自微乳的方法，包括以下步骤：
1) 称取各药物组分油酸乙酯10 g、Tween-80 67.5 g、PEG400 22.5 g、鞣花酸0.41 g备用；
2) 在室温条件下，将A)称取的Tween-80、PEG400置于恒温磁力搅拌器上，以200~400rpm搅拌混匀；
3) 向上述混合物中缓慢滴加定量称取的油酸乙酯，以200~400 rpm搅拌混匀，得澄清透明的油状自微乳；
4) 最后将定量称取的鞣花酸加入上述自微乳中，用涡旋振荡器混合10 min，得载药量约为4.1 mg/g的鞣花酸自微乳，外观为澄清透亮、淡黄色的油状液体。
上述三个实施例中，实施例3为最佳工艺，鞣花酸的载药量最高、且稀释之后所得纳米乳的粒径相对较小，见图1及图2，可以看出纳米乳平均粒径在40 nm左右。三个实施例中制备的自微乳外观无明显变化，久置均很稳定。

Claims (5)

1.一种鞣花酸自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10~20%；Tween-80 50~80%；PEG400 20~30%；鞣花酸0.3~0.5%。
2.根据权利要求1所述的自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10~15%；Tween-80 50~70%；PEG400 20~25%；鞣花酸0.3~0.45%。
3.据权利要求1所述的自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：油酸乙酯10%；Tween-80 67.5%；PEG400 22.5%；鞣花酸0.41%。
4.一种制备权利要求1所述的自微乳的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取各药物组分油酸乙酯、Tween-80、PEG400、鞣花酸备用；
（2）将（1）中Tween-80倒入PEG400中， 搅拌混匀；
（3）向（2）中缓慢滴加油酸乙酯，搅拌混匀，得澄清透明的油状自微乳；
（4）最后将鞣花酸加入（3）中，用涡旋振荡器混合，得鞣花酸自微乳。
5.一种权利要求1所述的自微乳的应用，其特征在于，可直接口服，亦可根据需要，稀释成不同浓度的鞣花酸纳米乳口服或外用；所述的稀释方法为：向鞣花酸自微乳中滴加超纯水，边滴加边搅拌。
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