CN109602706A - 一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法 - Google Patents

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唐志书
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Abstract

本发明公开了一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法，其处方为：脂质浓度为2.7％，药物浓度为69.6mg/mL，表面活性剂浓度为3％，均呈淡蓝色透明状液体，粒径大小为167.6±34.6nm，包封率为81.5±3.6％。本发明还公开了一种阿魏酸纳米结构脂质载体的制备方法。本发明采用热熔乳化‑超声波法制备FA‑loaded NLCs，并通过Box‑Behnken实验设计优化FA‑loaded NLCs处方，所制备的纳米结构脂质载体粒径较小，包封率较高，稳定性较好。

Description

一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体地说，涉及一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法。
背景技术
阿魏酸(Ferulic acid,FA)是肉桂酸类衍生物，是一种广泛存在于植物种子和叶子中的酚酸，是临床上用于治疗心脑血管疾病的许多中药中的最主要活性成分之一。现代药理学研究表明，FA具有抗血小板凝集、抑制血栓形成，清除体内氧自由基、过氧化亚硝基，抗菌消炎，抑制肿瘤扩散，提高人体免疫力等功效。然而，由于FA在水溶液中的溶解度很差(在pH为7.2的水溶液中的溶解度仅为6.63mg/L)，不利于药物吸收，降低了药物生物利用度，影响药物临床疗效。因此，为了提高FA的溶解性，文献报道将其制备成固体分散体、脂质体、包合物等。其中，纳米结构脂质载体(Nanostructured lipid carriers,NLC)作为新一代脂质纳米给药系统，具有生物相容性好、载药量高，稳定性好等优势，并且可提高难溶性药物生物利用度。
现有技术报道制备纳米结构脂质载体的方法包括：热熔乳化-超声波法、热熔乳化-高压均质法、溶剂挥发-低温固化法、微乳法等。其中，热熔乳化-高压均质法对设备要求很高；溶剂挥发-低温固化法虽然对设备要求简单，但是在制备过程中引入了有机溶剂，有机溶剂除尽存在一定的困难；微乳法需要在处方中加入大量表面活性剂；热熔乳化-超声波法具有对设备要求简单、制备工艺温和、不引入有机溶剂等优点。
发明内容
本发明的目的在于提出了一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法。该方法采用热熔乳化-超声波法制备FA-loaded NLCs，并通过Box-Behnken实验设计优化FA-loadedNLCs处方，所制备的纳米结构脂质载体粒径较小，包封率较高，稳定性较好。
其技术方案如下：
一种阿魏酸纳米结构脂质载体，其处方为：脂质浓度为2.7％，药物浓度为69.6mg/mL，表面活性剂浓度为3％，均呈淡蓝色透明状液体，粒径大小为(167.6±34.6)nm，包封率为(81.5±3.6)％。
一种阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法，包括以下步骤：
按照一定重量比例称取固体脂质山嵛酸甘油酯(熔点77℃)和液体脂质(熔点45℃)，混合均匀，将混合脂质放置在水浴中加热至70℃，形成熔融状液体，加入FA原料药，搅拌溶解，得到均匀、透明的油相溶液；称取泊洛沙姆188溶解到纯化水中，加热至70℃，形成水相溶液；通过带有5号注射针头的注射器将油相加入到水相中形成混悬液，在高速(4000r/min)磁力搅拌下，将水相缓慢滴加到油相中，持续搅拌20min，得到初乳。将初乳在保温[(70±1)℃]条件下用超声波细胞粉碎机超声(超声2.0s，间歇2.0s，功率：400W)5min，得到淡蓝色透明的胶体溶液。冰水浴(温度为0℃)迅速将其充分冷却，经0.22μm微孔滤膜过滤后，即得。
本发明的有益效果为：
本发明将FA制备成纳米结构脂质载体以改善FA的溶解性，提高药物治疗效果，为早日实现FA临床应用奠定理论基础。
附图说明
图1为HPLC图谱，(A):对照品溶液，(B):供试品溶液，(C):空白辅料溶液；
图2为脂质浓度(X1)，药物浓度(X2)和表面活性剂浓度(X3)用量对FA-loaded NLCs平均粒径(Y1)影响的效应面图，其中，A:X1、Y1、X2；B:X1、Y1、X3；C:X2、Y1、X3；
图3为脂质浓度(X1)，药物浓度(X2)和表面活性剂浓度(X3)用量对FA-loaded NLCs包封率(Y2)影响的效应面图；A:X1、Y2、X2；B:X1、Y2、X3；C:X2、Y2、X3；
图4为FA-loaded NLCs处方的设计空间叠加图；
图5为FA-loaded NLCs透射电镜照片；
图6为FA溶液和FA-loaded NLCs体外释放曲线(n＝6)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
1材料
1.1仪器
1100型液相色谱系统(美国Agilent公司)；JY98-IIIN型超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；JEM-2100F型透射电子显微镜(日本电子株式会社)；Mastersizer3000型激光粒度分析仪(英国Marlvern公司)；ZRS-8ST型智能溶出试验仪(天津市精拓仪器科技有限公司)；DF-101S型集热式恒温磁力搅拌器(上海予申仪器有限公司)；即用型透析袋(CE纤维素酯膜，截留分子量：7～10kDa，北京瑞达恒辉科技发展有限公司)。
1.2试药
阿魏酸原料药(重庆药友制药有限责任公司，纯度：99.5％，批号：1104170912)；阿魏酸对照品(中国食品药品检定研究院，批号：110773-201614，纯度：99.0％)；辛酸/癸酸甘油酯(北京凤礼精求医药股份有限公司，批号：3W75532)；山嵛酸甘油酯(巴斯夫中国有限公司，批号：F347922)；泊洛沙姆188(巴斯夫中国有限公司，批号：734724)；乙腈、磷酸均为色谱纯，水为蒸馏水(自制)。
2方法与结果
2.1FA-loaded NLCs的制备
采用热熔乳化-超声波法制备FA-loaded NLCs[9]，操作如下：按照一定重量比例称取固体脂质山嵛酸甘油酯(熔点77℃)和液体脂质(熔点45℃)，混合均匀，将混合脂质放置在水浴中加热至70℃，形成熔融状液体，加入FA原料药，搅拌溶解，得到均匀、透明的油相溶液；称取泊洛沙姆188溶解到纯化水中，加热至70℃，形成水相溶液；通过带有5号注射针头的注射器将油相加入到水相中形成混悬液，在高速(4000r/min)磁力搅拌下，将水相缓慢滴加到油相中，持续搅拌20min，得到初乳。将初乳在保温[(70±1)℃]条件下用超声波细胞粉碎机超声(超声2.0s，间歇2.0s，功率：400W)5min，得到淡蓝色透明的胶体溶液。冰水浴(温度为0℃)迅速将其充分冷却，经0.22μm微孔滤膜过滤后，即得。
2.2粒径分布测定
使用激光粒度分析仪测定FA-loaded NLCs的粒度分布，测定波长设置为633nm，角度设置为环境温度设置为25℃，取1mL FA-loaded NLCs加水稀释到10mL进行测定，每个样品重复测定3次。
2.3包封率测定
本研究采用低温高速离心法[10]测定FA-loaded NLCs的包封率，将相当于含有10mg的FA的NLCs溶液加入到超速离心管中在4℃下25000r/min离心1h，收集上清液并用甲醇适当稀释，得到游离药物待测液(W1)；另取相当于含有10mg的FA的NLCs溶液到50mL量瓶中，加入5mL甲醇破坏并加入流动相定容，得到总药物待测液(W2)，通过HPLC法测定两份样品溶液，每份样品重复测定3次，取平均值，通过以下公式计算药物包封率(％EE)：
包封率(％)＝(W1-W2)/W1×100
其中，“W1”是NLCs上清液中游离药物含量；“W2”是NLCs中药物含量。
2.4方法学考察
2.4.1色谱条件[8]色谱柱：Hypersil ODS-C18柱(250mm×4.6mm，5.0μm)；流动相：乙腈-0.085％磷酸溶液(17:83,V/V)；流速：1.0mL/min；检测波长：316nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2.4.2对照品溶液
称取FA对照品10mg置100mL量瓶中，加少量乙腈溶解，加流动相至刻度，摇匀。精密量移取上述对照品溶液5mL置100mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
2.4.3供试品溶液
取FA-loadedNLCs 1.0mL置100mL量瓶中，加少量乙腈破坏NLCs，加流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液5.0mL置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，即得供试品溶液。另取处方量的辅料配制辅料溶液，并按照供试品溶液处理方法，处理辅料，得到辅料供试品溶液。
2.4.4专属性实验
分别取FA的对照品溶液、供试品溶液和空白辅料溶液，按“2.4.1”项下条色谱条件进样检测，记录色谱图(图1)，可见空白辅料对样品测定无干扰。
2.4.5线性关系考察称取FA对照品并配制成浓度为100.0μg/mL的对照品储备液，精密移取对照品贮备液配制成浓度分别为0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0μg/mL的对照品溶液，分别精密量取20μL进样检测分析，记录药物峰面积。以峰面积A对药物浓度c(μg/mL)进行线性回归，得线性回归方程为A＝5.426×105c-5.120×103(r＝0.9999)，表明FA在0.25～20.0μg/mL浓度范围内线性关系良好。
2.4.6重复性实验取“2.4.2”项下FA对照品贮备液，稀释浓度为2.0μg/mL，按照“2.4.1”项下条色谱条件下重复进样6次，计算6次进样FA对照品溶液峰面积RSD。结果表明FA对照品溶液峰面积的RSD为0.86％(n＝6)，表明仪器精密度良好。
2.4.7检测限与定量限将“2.4.2”项下FA对照品贮备液使用流动相逐步稀释，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定，当信噪比1/10时为检测限，信噪比1/3时为定量限。结果表明FA的检测限浓度为0.05μg/mL，定量限浓度为0.2μg/mL。
2.4.8回收率试验按制剂处方量的80％、100％、120％比例精密称取FA对照品各3份，加入处方量辅料制成低、中、高浓度的回收率试验溶液，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定。结果表明FA的平均回收率为100.85％(RSD＝1.07％，n＝9)，表明回收率良好。
2.4.9稳定性实验取“2.4.2”项下FA对照品储备液，稀释浓度为2.0μg/mL，室温条件下放置，分别于0、1、2、4、6、8、12、24h按“2.4.1”项下色谱条件进样分析，考察FA的溶液稳定性。结果表明FA对照品溶液在8个时间点峰面积的RSD为0.42％，表明FA在室温条件下放置24h内稳定。
2.5实验设计
2.5.1Box-Behnken实验设计优化FA-loaded NLCs处方根据前期预实验处方筛选结果，选择脂质浓度(固体脂质:液体脂质为4:1，X1)，药物浓度(X2)和表面活性剂浓度(泊洛沙姆188，X3)作为三个独立的处方变量，以平均粒径(Y1)和包封率(Y2)作为响应变量，通过3因素3水平Box-Behnken实验设计优化FA-loaded NLCs处方，15个实验及实验结果见表2。对实验数据进行方差和回归分析，建立回归方程模型，绘制3因素中两两交互作用的响应面图用于直观分析。
表1 Box-Behnken实验设计中变量水平
Tab 1 Variable Levels of the Box-Behnken Experiment Design
表2实验设计及结果
Tab 2 Experiment Design and Results
表3拟合方程中各项的系数及方差分析结果
Tab 3 Coefficients of Fitting Equations and ANOVA
方差分析结果见表3，Y1和Y2模型P值分别为0.0252和0.0066，均小于0.05，表明该模型显着，Y1和Y2模型的R2分别为0.9356和0.9565，表明两个模型不能解释响应变化的仅为0.0644％和0.0435％，提示模型可用于对Y1和Y2实验结果的预测；失拟项P值分别为0.1731和0.2562，均大于0.05，这意味着该模型跟实际数据之间的拟合度较高，可用于进一步实验优化。
同样使用P值来评价3个因素对响应因子的影响，3个因素的P值越小，相应因素越显著。从表3中可知，脂质浓度(X1)和表面活性剂浓度(X3)以及它们之间的相互作用(X1X3)是影响粒径分布(Y1)的主要因素；脂质浓度(X1)和表面活性剂浓度(X3)是影响包封率(Y2)的主要因素；另外，相关系数为正值表明对该因素对粒径分呈正相关，相关系数为负值表明对该因素对粒径分呈负相关；相关系数绝对值大小表示因素对响应值的影响程度，绝对值越大影响越大[11]。通过响应面图对三个因素的两两交互作用进一步直观分析、解释。
从图2中可以看出，随着脂质浓度的增加Y1迅速增加，这是由于体系形成了的O/W型乳液，当脂质浓度增加，表面活性剂不足以降低脂质和水相之间的表面张力，另外脂质浓度增加，液体粘度较高，两方面导致粒径增大；当表面活性剂浓度从低达到最高用量时粒径不能进一步减少，这是由于表面活性剂浓度增加至某一水平时，表面活性剂处于饱和状态，进一步增加表面活性剂浓度纳米粒粒径不再降低[12]。
从图3中可以看出，随着脂质浓度的增加Y2先增加后降低，随着表面活性剂浓度的增加Y2增大，这可能是由于表面活性剂可溶解在脂质材料中并形成分子固体分散体，这破坏了脂质材料晶格的完整性，从而为容纳过量药物提供更多的空间[13]。
2.5.2优化设计数据并验证模型为了制备得到粒径分布较小，包封率较高的FA-loaded NLCs处方，在实验软件中对Y1(平均粒径)范围设定为：146～250nm，Y2(包封率)范围设定为：65～90％，通过实验软件优化得到FA-loaded NLCs的最优处方设计空间，FA-loaded NLCs处方的设计空间叠加图见图3。
覆盖图中黄色区域表示符合所需FA-loaded NLCs处方质量属性的设计空间(表面活性剂浓度3％)，在设计空间内任意取值：脂质浓度(固体脂质:液体脂质为4:1)为2.7％，药物浓度为69.6mg，表面活性剂浓度为3％，实验软件分别给出的平均粒径和包封率的预测值，分别为：181.6nm和80.9％。根据该处方连续制备三批FA-loaded NLCs以验证设计模型的可靠性，评估观察值和预测值之间的误差程度。实验验证结果表明平均粒径为(167.6±34.6)nm，包封率为(81.5±3.6)％，预测值和观察值结果接近，误差绝对值小于10％，实验软件预测处方可靠。
表4 FA-loaded NLCs各指标预测值和观察值
Tab 4 Predicted and observed values of FA-loaded NLCs
注：预测偏差(％)＝(观测平均值-预测值)/预测值×100％
2.6微观形态
按照优化处方制备一批FA-loaded NLCs，取少量溶液加到铜网表面，挥干水分，覆盖碳膜，浸泡到5％磷钼酸溶液负染，阴凉处干燥，在透射电镜下观察形态并拍摄照片。
通过透射电镜可以观察到FA-loaded NLCs为类球形实体结构，表面光滑不粘连，粒径分布均匀，无药物结晶析出。
2.7体外释放研究
通过平衡反向透析法[14]测定FA溶液和FA-loaded NLCs的体外释放行为。释放介质为pH 6.8磷酸盐缓冲盐水(PBS)，介质体积为100mL，水浴温度为37±0.5℃，搅拌桨转速为50rpm。实验前将透析袋(截留分子量7～10kDa)浸泡在纯化水中平衡12小时。分别将2mLFA-loaded NLCs(相当于FA 20mg)溶液和2mL FA乙醇溶液(含FA 20mg)加入到透析袋中，扎紧两端，将透析袋直接放入释放介质中，分别在0.25，0.5，1，2，3，4，6，12和24小时取样(并补加同温同量新鲜释放介质)，经0.22μm滤膜过滤，通过HPLC测定FA含量。
FA溶液中药物在释放介质中快速释放，在4h后药物基本释放完全，而FA-loadedNLCs中药物释放呈双相模式，即在前4个小时药物快速释放，在剩下的时间内药物释放较为缓慢，在24h药物最终释放达到86.7％。分析产生双相释药模式的原因，可能是由于纳米结构脂质载体存在较大的比表面积，可以吸附一定量的药物，另外溶液中存在一定量的游离药物，这两种形式药物的存在导致在初始阶段药物释放较快。在后期药物释放速度变慢，这可能是由于包裹在纳米结构脂质载体内部的药物通过扩散缓慢释放到介质中。可推测FA-loaded NLCs在体内会表现出与体外相同的释药模式，这样纳米结构脂质载体可以延长阿魏酸在体内释放时间，提高药物的生物利用度、增加药效。
2.8稳定性研究
制备三批FA-loaded NLCs灌装到10mL西林瓶中，每瓶灌装2mL，充氮气，盖胶塞、轧盖，分别考察在低温(5～8℃)和室温(25±5℃)条件下对FA-loaded NLCs的平均粒度和包封率的影响。
表5 FA-loaded NLCs稳定性实验结果(n＝3)
Tab 5 The results of FA-loaded NLCs stability(n＝3)
分别在0、15、30、60、90天取FA-loaded NLCs样品，观察外观，并测定平均粒度和包封率，结果显示在低温(5～8℃)条件下整个稳定期内FA-loaded NLCs的平均粒度和包封率没有发生显著变化。室温(25±5℃)条件下包封率略有降低，平均粒径略有增大，这可能是由于纳米结构脂质载体吸附在表面的药物泄露到水相中，但是数据变化不显著，可以认为该处方在整个实验考察期内稳定性良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种阿魏酸纳米结构脂质载体，其特征在于，其处方为：脂质浓度为2.7％，药物浓度为69.6mg/mL，表面活性剂浓度为3％，均呈淡蓝色透明状液体，粒径大小为167.6±34.6nm，包封率为81.5±3.6％。
2.一种权利要求1所述阿魏酸纳米结构脂质载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取固体脂质山嵛酸甘油酯和液体脂质812，混合均匀，将混合脂质放置在水浴中加热至70℃，形成熔融状液体，加入FA原料药，搅拌溶解，得到均匀、透明的油相溶液；称取泊洛沙姆188溶解到纯化水中，加热至70℃，形成水相溶液；通过带有5号注射针头的注射器将油相加入到水相中形成混悬液，在磁力搅拌下，将水相缓慢滴加到油相中，持续搅拌20min，得到初乳；将初乳在保温70±1℃条件下用超声波细胞粉碎机超声5min，得到淡蓝色透明的胶体溶液；温度为0℃冰水浴迅速将其充分冷却，经0.22μm微孔滤膜过滤后，即得。
3.根据权利要求2所述的阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法，其特征在于，固体脂质山嵛酸甘油酯熔点77℃和液体脂质812熔点45℃。
4.根据权利要求2所述的阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法，其特征在于，磁力搅拌速度为4000r/min。
5.根据权利要求2所述的阿魏酸纳米结构脂质载体及其制备方法，其特征在于，超声波细胞粉碎机超声的操作参数为：超声2.0s，间歇2.0s，功率：400W。
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