CN107149683A - 一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其应用 - Google Patents

一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，包括将阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯‑b‑聚丙烯酸溶解于四氢呋喃中；将十六烷基三甲基溴化铵溶解于水中后加入氨水；将正硅酸乙酯溶解于乙醇中；将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液于搅拌条件下倾倒至表面活性剂的氨水溶液中，形成混合溶液；将混合溶液倾倒至无机硅源的醇溶液中，分离得到有机‑无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体；将有机‑无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体分散于乙醇和浓盐酸的混合溶液中，萃取后分离得到铃铛结构的有机‑无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒。本发明新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载亲水性药物分子和疏水性药物分子。而且制备过程简单高效，重复性好。

Description

一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其 应用
技术领域
本发明涉及纳米生物医药与多孔材料领域，更具体地涉及一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其应用。
背景技术
近年来，介孔氧化硅纳米粒子由于具有大的比表面积、高的孔容、可调的孔径/粒径以及良好的生物相容性、颗粒表面具有丰富的官能团易于进行表面改性等优点，已成为一类新型的可用于药物/功能纳米粒子担载的纳米载体材料。2001年，自西班牙Vallet-Regí教授首次将介孔氧化硅材料报道应用于药物载体以来，国内外的研究学者们在介孔氧化硅纳米粒子的可控合成、药物输运以及生物安全性方面开展了一系列的研究工作，进一步表明了介孔氧化硅纳米粒子在药物缓/控释、药物靶向传输与治疗、基因传输与治疗等方面展现出巨大的应用前景。其中，来自德国慕尼黑大学的Thomas Bein教授(Adv.Health.Mater.2012,1,316-320)、澳大利亚阿德莱德大学的乔世章教授 (Small2011,7,425-443)、台湾大学的牟中原教授(Chem.Soc.Rev.2013,42, 3862-3875)、复旦大学的赵东元教授(Chem.Rev.,2007,107,2821-2860)、中科院理化技术所的唐方琼教授(Adv.Mater.2012,24,1504-1534)、中科院长春应用化学所林君教授(Chem.Soc.Rev.2012,41,3679-3698)以及中科院硅酸盐研究所的施剑林研究员(J.Mater.Chem.2011,21,5845-5855)在该领域开展了一系列卓越的研究工作。其中，在结构调控方面，具有铃铛结构的介孔氧化硅纳米颗粒越来越受到人们的关注(Adv.Mater.2014,26,3176-3205)。相比于传统介孔基纳米粒子，这种铃铛结构可以担载更多的药物及功能性纳米粒子，从而更好的实现药物的靶向释放性能。Lin等人(Adv.Funct.Mater.2012, 22,1470-1481)设计合成出具有铃铛结构的 Gd2O3:Eu3+@P(NIPAm-co-AAm)@Silica多功能介孔基纳米药物载体材料，该纳米复合材料不仅可以实现T1-权重的磁共振成像，还可以利用温敏性水凝胶实现药物分子在不同温度下的可控释放。Shi等人(Acc.Chem.Res.2014,47, 125-137)采用一种“选择性刻蚀”策略合成了一系列具有铃铛结构的介孔基氧化硅纳米粒子，该结构不仅可以担载小分子药物分子，还可以有效担载功能性纳米粒子如Fe3O4纳米粒子、金纳米粒子，从而构建一系列多功能介孔基纳米药物载体材料，并成功应用于癌症的诊断与高效治疗。
从以上国内外的研究现状可以看出，研究者们在铃铛型介孔氧化硅纳米粒子的合成及载药应用方面取得了较大研究进展。然而，已报道的铃铛型介孔基氧化硅纳米粒子的内核均为无机类的纳米粒子，且其担载的药物分子多为亲水性的盐酸阿霉素药物，无法有效担载疏水性药物分子，严重限制了其作为纳米载体在药物输运方面的应用。因此，发展一种简单有效的策略制备可用于亲水性抗癌药物分子和疏水性抗癌药物分子高效担载的新型铃铛型介孔氧化硅纳米体系具有重要的应用价值。
发明内容
本发明旨在提供一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其应用，其可以利用颗粒内核中的PS-b-PAA胶束聚集体包载疏水性药物分子，材料表面的小孔及内部空腔担载亲水性药物分子，实现亲水性药物分子和疏水性药物分子的同时担载。
本发明所述的新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：S1，将阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA溶解于四氢呋喃THF中，形成嵌段共聚物的四氢呋喃溶液a；将十六烷基三甲基溴化铵CTAB溶解于水中后加入氨水，形成表面活性剂的氨水溶液b；将正硅酸乙酯TEOS溶解于乙醇中，形成无机硅源的醇溶液c；将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液a于搅拌条件下倾倒至表面活性剂的氨水溶液b中，形成混合溶液d；将混合溶液d倾倒至无机硅源的醇溶液c中，分离得到有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体RTMSNs-as；S2，将有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体RTMSNs-as分散于乙醇和浓盐酸的混合溶液中，萃取后分离得到铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒RTMSNs。
在本发明中，利用两亲性阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸 PS-b-PAA，阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵CTAB以及无机硅源正硅酸乙酯TEOS的协同自组装作用，通过溶胶-凝胶法成功构建了有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒。因聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA的链段较长，导致在萃取步骤中，聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA难以通过纳米颗粒的壳层。此时，杂化纳米颗粒壳层介孔孔道内的CTAB被选择性脱除，而聚苯乙烯-b- 聚丙烯酸PS-b-PAA在杂化纳米颗粒的内部形成胶束聚集体，得到铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒RTMSNs。
在所述步骤S1中，聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA、十六烷基三甲基溴化铵CTAB、正硅酸乙酯TEOS的摩尔比为2.15×10-6：2.74×10-4：7.20× 10-4～2.40×10-3。特别地，通过在上述范围内改变正硅酸乙酯TEOS的量，可调节铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的壳厚在15～33nm的范围内连续变化。
所述步骤S1具体为：将摩尔量为2.15×10-6的阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA溶解于10mL四氢呋喃THF中，形成嵌段共聚物的四氢呋喃溶液a；将摩尔量为2.74×10-4的十六烷基三甲基溴化铵CTAB溶解于40mL水中，待混合均匀后加入0.5mL氨水，形成表面活性剂的氨水溶液 b；将摩尔量为7.20×10-4～2.40×10-3的正硅酸乙酯TEOS溶解于80mL乙醇中，形成无机硅源的醇溶液c；将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液a于搅拌条件下倾倒至表面活性剂的氨水溶液b中，静置10～15s后形成混合溶液d；将混合溶液d倾倒至无机硅源的醇溶液c中，静置18～24h，离心分离、洗涤干燥得到有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体RTMSNs-as。
在所述步骤S1中，聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA为PS215-b-PAA12。
所述步骤S2具体为：将有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体 RTMSNs-as分散于120mL乙醇和0.5mL浓盐酸的混合溶液中，于80℃萃取20～26h，离心分离、洗涤干燥得到铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒RTMSNs。
本发明所述的根据上述方法制备的新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的应用，其中，所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载亲水性药物分子和疏水性药物分子。
应用包括如下步骤：B1，将铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒RTMSNs分散于有机溶剂中；B2，在有机溶剂中加入疏水药物分子，搅拌使得疏水药物分子充分扩散至纳米颗粒的内部；B3，加入超纯水促使聚苯乙烯-b-聚丙烯酸PS-b-PAA在纳米颗粒内部自组装形成球形胶束聚集体，同时可将疏水性药物分子封装于胶束聚集体内部。
在本发明中，将铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒 RTMSNs分散在含疏水性药物分子的有机溶剂中时，纳米颗粒内部的 PS-b-PAA胶束球会重新分散，此时，超纯水的加入使两亲性嵌段聚合物 PS-b-PAA重新形成胶束，并将疏水性药物分子封装在胶束内部，从而对疏水药进行有效装载。
应用还包括如下步骤：C1，将铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒RTMSNs分散于超纯水和磷酸盐缓冲溶液PB的混合溶液中；C2，在混合溶液中加入亲水药物分子，搅拌使得亲水药物分子充分扩散至纳米颗粒的内部。
所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载盐酸阿霉素和姜黄素。
所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载280mg/g 的盐酸阿霉素和110mg/g的姜黄素。
在根据本发明的铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒 RTMSNs内部，PS-b-PAA胶束聚集体可有效包载疏水性药物，表层的介孔以及空腔可有效装载亲水性药物。对疏水姜黄素/亲水盐酸阿霉素的药物装载实验表明，本发明的RTMSNs对疏水性药物姜黄素的装载量可达到110mg/g，同时对亲水性药物盐酸阿霉素的装载量可达到280mg/g，实现亲/疏水性药物分子的同时装载。细胞实验表明，本发明的RTMSNs在担载亲/疏水药物后，对人体肝癌细胞SMMC-7721表现出药物协同杀伤能力。根据本发明的制备过程简单高效，重复性好，通过简单的萃取步骤即可得到铃铛结构的有机-无机杂化结构，实现对亲疏水性药物分子的有效装载。
附图说明
图1是本发明所提供的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机- 无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的制备工艺流程图；
图2是按照图1的工艺制备的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的透射电镜照片(图2a： RTMSNs-TEOS0.5图2b：RTMSNs-TEOS0.3图2c：RTMSNs-TEOS0.15)；
图3是按照图1的工艺制备的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的氮气吸附-脱附图像(图3a)以及孔径分布图(图3b)；
图4是按照图1的工艺制备的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的傅里叶共振红外光谱对比图；
图5是按照图1的工艺制备的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的亲/疏水药物装载量图(疏水性药物姜黄素Cur及亲水性药物盐酸阿霉素DOX)；
图6是按照图1的工艺制备的、亲/疏水药物共担载的可同时担载亲/疏水药物且具有铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒的对人体肝癌细胞SMMC-7721的细胞毒性图。
具体实施方式
下面结合附图，给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。
实施例1
在室温条件下，
a.将摩尔量为2.15×10-6的嵌段共聚物PS215-b-PAA12溶解于10mL四氢呋喃中；
b.将摩尔量为2.74×10-4的阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵 CTAB溶解于40mL水中，待混合均匀后，加入0.5mL氨水；
c.将摩尔量为1.44×10-3的正硅酸乙酯TEOS溶解于80mL乙醇中；
将a所得溶液于搅拌条件下倾倒至b溶液中，静置10～15s后，将所得混合液继续倾倒至c溶液中，室温下静置18h。离心分离、洗涤干燥后得到有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体(RTMSNs-as)；随后，将RTMSNs-as分散于120mL乙醇和0.5mL浓盐酸的混合溶液中，于80℃萃取20～26h。离心分离、洗涤干燥后即可得到壳厚为25nm、铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒(RTMSNs-TEOS0.3)。
实施例2
实施方法以及基本配方与实施例1相同，只改变TEOS摩尔量为7.20× 10-4，得到壳厚为15nm、铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒 (RTMSNs-TEOS0.15)。
实施例3
实施方法以及基本配方与实施例1相同，只改变TEOS摩尔量为2.40× 10-3，得到壳厚为33nm、铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒 (RTMSNs-TEOS0.5)。
图2为实施例1-3中各样品的透射电镜图像。显然，所得样品在壳层厚度上表现出15～33nm的连续变化。图3为实施例1-3中各样品的氮气吸附图，表1中给出了各样品的孔结构参数。
表1
实施例4
将实施例1中，于TEOS摩尔量为1.44×10-3条件下所得RTMSNs-as在 550℃下煅烧6～8h，得到壳厚为25nm的空心介孔二氧化硅纳米颗粒 (HMSNs)。
图4为实施例4中样品HMSNs和实施例1中样品RTMSNs-as、 RTMSNs-TEOS0.3的傅里叶变换红外光谱图，为了便于观察，分别将各曲线进行了不同程度的纵向移动，因此透光率不作为参考。相比于RTMSNs-as样品， HMSNs样品未体现出在1720cm-1与699cm-1处的红外峰，表明煅烧处理有效脱除了嵌段共聚物，且2800-3000cm-1处的振动峰也消失，说明煅烧处理有效脱除了CTAB。相比之下，RTMSNs-TEOS0.3在2800-3000cm-1处的特征峰不明显，但在1720cm-1与699cm-1处的特征峰仍明显存在存在，表明阳离子表面活性剂CTAB经萃取处理后被脱除，嵌段共聚物仍存在于纳米颗粒的空腔中。
实施例5
将实施例1所得样品RTMSNs-TEOS0.3分散于姜黄素的四氢呋喃溶液中，于室温搅拌20h，加入超纯水后继续搅拌2h，离心得到Cur-RTMSNs-TEOS0.3。
实施例6
将实施例1所得样品RTMSNs-TEOS0.3分散于阿霉素的磷酸盐水溶液中，于室温搅拌24h，离心得到DOX-RTMSNs-TEOS0.3。
实施例7
将实施例5所得样品Cur-RTMSNs-TEOS0.3分散于阿霉素的磷酸盐水溶液中，于室温搅拌24h，离心得到Cur-DOX-RTMSNs-TEOS0.3。
图5为实施例5中样品Cur-RTMSNs-TEOS0.3和实施例6中样品DOX- RTMSNs-TEOS0.3的亲/疏水药物装载量图。
图6为实施例5中样品Cur-RTMSNs-TEOS0.3、实施例6中样品DOX- RTMSNs-TEOS0.3和实施例7中样品Cur-DOX-RTMSNs-TEOS0.3对人体肝癌细胞SMMC-7721的细胞毒性图。
本发明按照合适的配方，通过嵌段共聚物和阳离子表面活性剂的协同自组装作用得到了新型铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒。其中，通过调变正硅酸乙酯用量，可使纳米颗粒壳层厚度连续可调；此外，通过简单的萃取步骤，即可得到铃铛结构。铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒可有效担载亲/疏水药物，在肿瘤治疗方面展现良好的应用前景。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。

Claims (10)

1.一种新型铃铛结构的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸溶解于四氢呋喃中，形成嵌段共聚物的四氢呋喃溶液；将十六烷基三甲基溴化铵溶解于水中后加入氨水，形成表面活性剂的氨水溶液；将正硅酸乙酯溶解于乙醇中，形成无机硅源的醇溶液；将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液于搅拌条件下倾倒至表面活性剂的氨水溶液中，形成混合溶液；将混合溶液倾倒至无机硅源的醇溶液中，分离得到有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体；
S2，将有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体分散于乙醇和浓盐酸的混合溶液中，萃取后分离得到铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、十六烷基三甲基溴化铵、正硅酸乙酯的摩尔比为2.15×10-6：2.74×10-4：7.20×10-4～2.40×10-3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体为：将摩尔量为2.15×10-6的阴离子嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸溶解于10mL四氢呋喃中，形成嵌段共聚物的四氢呋喃溶液；将摩尔量为2.74×10-4的十六烷基三甲基溴化铵溶解于40mL水中，待混合均匀后加入0.5mL氨水，形成表面活性剂的氨水溶液；将摩尔量为7.20×10-4～2.40×10-3的正硅酸乙酯溶解于80mL乙醇中，形成无机硅源的醇溶液；将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液于搅拌条件下倾倒至表面活性剂的氨水溶液中，静置10～15s后形成混合溶液；将混合溶液倾倒至无机硅源的醇溶液中，静置18～24h，离心分离、洗涤干燥得到有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，聚苯乙烯-b-聚丙烯酸为PS215-b-PAA12。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体为：将有机-无机杂化二氧化硅纳米颗粒前驱体分散于120mL乙醇和0.5mL浓盐酸的混合溶液中，于80℃萃取20～26h，离心分离、洗涤干燥得到铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒。
6.一种根据上述权利要求1-5中任一项所述的制备方法得到的介孔二氧化硅纳米颗粒的应用，其特征在于，所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载亲水性药物分子和疏水性药物分子。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，应用包括如下步骤：
B1，将铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒分散于有机溶剂中；
B2，在有机溶剂中加入疏水药物分子，搅拌使得疏水药物分子充分扩散至纳米颗粒的内部；以及
B3，加入超纯水促使聚苯乙烯-b-聚丙烯酸在纳米颗粒内部自组装形成球形胶束聚集体，同时可将疏水性药物分子封装于胶束聚集体内部。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，还包括如下步骤：
C1，将铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒分散于超纯水和磷酸盐缓冲溶液的混合溶液中；以及
C2，在混合溶液中加入亲水药物分子，搅拌使得亲水药物分子充分扩散至纳米颗粒的内部。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载盐酸阿霉素和姜黄素。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述铃铛结构的有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒同时担载280mg/g的盐酸阿霉素和110mg/g的姜黄素。
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