CN110623943B - 一种柔性空心介孔有机氧化硅的载药应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种柔性空心介孔有机氧化硅的载药应用属于纳米材料载药技术领域，有制备载体a、配制药物的有机溶液、超声分散、恒温振摇24h、离心再分散等步骤。本发明具有载药步骤简单、药物负载量大、包封率高等优点，在纳米生物医药领域有很大的应用价值。

Description

一种柔性空心介孔有机氧化硅的载药应用
技术领域
本发明属于纳米材料载药技术领域，具体涉及一种内表面亲油、外表面亲水的柔性空心介孔有机氧化硅在载药方面的应用。
背景技术
水中溶解度差是许多药物和化合物应用于生物医药领域所面临的问题，据报道，新合成的化合物中超过40％存在水溶性差的问题，这是阻碍药物研发和应用的一个严重问题。近年来由于纳米技术的飞速发展，纳米载药系统在很大程度上改善了水中难溶性药物的水中分散性，增加了药物溶解度，提高了生物利用度，较为常见的是脂质体、白蛋白纳米粒、纳米胶束、介孔氧化硅纳米粒子。其中，空心介孔有机氧化硅纳米粒子由于其比表面积高、内部空腔、形貌可控、水中分散性好、生物相容性高等特点，近年来在纳米医用载药领域备受关注。但空心介孔有机氧化硅对水中难溶性药物的药物负载量仍处于相对较低水平，如对紫杉醇的负载量约为9-17.3％(药物质量/载体质量)。空心介孔有机氧化硅的药物负载量低，主要是由于空心介孔有机氧化硅的结构以及其载药方式原因，导致其内部空心结构未被充分利用。
目前合成的空心介孔有机氧化硅的载药方式主要有三种：(一)通过孔道对药物分子的物理吸附；(二)孔道壁上有机基团与药物分子通过π-π相互作用吸附；(三)孔道上基团与药物分子通过静电相互作用吸附。但以上载药方式只能实现介孔孔道对药物的吸附，不能将大量药物分子吸纳在内部空腔，载药量低；包封率低，药物的负载效率低下；另外药物分子在孔道内堆积易引起堵塞，影响药物的负载与释放。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服背景技术存在的不足，提供一种具有亲油内表面、亲水外表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊结合凝胶相-溶胶相转变载药的方法，实现了对多种疏水性药物的高负载量(Loading Capacity)，如布比卡因为98.6％、紫杉醇为104％、布洛芬为44.3％等(负载量＝负载药物质量/材料质量×100％)，远高于既往报道。
本发明的技术方案如下：
一种柔性空心介孔有机氧化硅的载药应用，有以下步骤：
1)制备载体a，将短链烷烃、醇混合，加入表面活性剂搅拌溶解，再加入超纯水，加入强碱溶液调节体系pH值为11～13，得到乳液体系a，其中表面活性剂、短链烷烃、醇、超纯水的质量比为：1:0.1～10:10～100:100～600；得到的乳液体系在乳化器作用下进一步乳化2～20min，加入短链烷烃1/3体积的有机桥联硅烷前驱体，在20～60℃、300～500rpm条件下反应0.5～12h后，离心得到内部含有烷烃的空心介孔有机氧化硅，在乙醇酸性溶液中加热回流6～12h去除模板剂，得到内表面亲油、外表面亲水的柔性空心介孔有机氧化硅，记为载体a；
2)将疏水性药物溶解于有机溶剂中得到溶液b；
3)将步骤1)制备的载体a与步骤2)配制的溶液b混合后超声分散、恒温振摇24h，得到混合溶液c；
4)将混合溶液c高速离心，移除多余上清液，得到凝胶样物质d；
5)将凝胶样物质d分散于水中，即得到载有大量疏水性药物的空心介孔有机氧化硅水溶液。
作为本申请的一种优选技术方案，步骤1)中所述的短链烷烃为辛烷；所述的醇为乙醇；所述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；所述的强碱溶液为1mol/L的氢氧化钠水溶液；调节体系pH值为12。
作为本申请的一种优选技术方案，步骤2)中所述的有机溶剂为油酸、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、甲苯等；所述的疏水性药物为布比卡因游离碱、紫杉醇、布洛芬、羟基喜树碱、顺铂、依帕司他、格列吡嗪、氟比洛芬酯、姜黄素、维生素K1、阿齐沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等；配制的溶液中药物浓度为10～100mg/mL。
作为本申请的一种优选技术方案，步骤3)所述的载体a与溶液b的比例为10mg:150～1000μL，更优选为10mg:200μL。
作为本申请的一种优选技术方案，步骤4)所述的高速离心速度为7000～14800转/分钟，更优选为12000转/分钟。
本发明解决空心介孔有机氧化硅在药物负载过程中内部空腔利用率低，从而导致载药率低的问题。这是根据合成的内表面亲油的超薄柔性空心介孔有机氧化硅结合凝胶相-溶胶相转变的原理实现的。首先合成了内表面亲油的柔性空心介孔有机氧化硅；然后，有机氧化硅胶囊对含有高浓度药物的有机溶剂进行吸附并发生膨胀，离心后，由于超薄柔性空心介孔有机氧化硅表面具有大量的硅羟基，能够形成粒子间氢键，形成了内部负载溶剂和药物的凝胶样复合物；最后分散于水中时，水打破粒子间氢键，发生凝胶相-溶胶相转变，实现了空心介孔有机氧化硅内部空腔中负载大量目标药物并分散于水溶液中。
综上，本发明有以下有益效果：
1、本发明的载药步骤简单，采用的是具有亲油内表面的柔性空心介孔有机氧化硅，可以大量吸附有机溶剂且发生膨胀的特性，吸附含有高浓度药物的有机溶剂后，经简单离心、再分散于水中(凝胶相-溶胶相转变)，即可得到载有大量疏水性药物的空心介孔有机氧化硅水溶液。
2、本发明的药物负载量大，实现了材料对多种疏水性药物的高负载能力(LoadingCapacity)，如布比卡因为98.6％、紫杉醇为104％、布洛芬为44.3％等(负载能力＝负载药物质量/材料质量×100％)，远高于既往报道。
3、本发明的包封率高，优化后的药物包封率可高达94.5％。
4、本发明装载药物后的纳米胶囊的药物分布情况可以通过透射电子显微镜可以直接观察到。
因此，这种具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊材料结合凝胶相-溶胶相转变的载药方式在纳米生物医药领域有很大的应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的高分辨透射电子显微镜(HRTEM)图像。
图2为本发明实施例2中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊载药布比卡因后的透射电子显微镜(TEM)低倍率图像。
图3为本发明实施例2中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊载药布比卡因后的透射电子显微镜(TEM)高倍率图像。
图4为本发明实施例3中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊载药紫杉醇后的透射电子显微镜(TEM)低倍率图像。
图5为本发明实施例3中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊载药紫杉醇后的透射电子显微镜(TEM)高倍率图像。
图6为本发明实施例2～4中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊对几种代表药物的负载能力(loading capacity)直方图。
图7为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶的图像。
图8为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶过程的初期，在荧光显微镜下明场图像。
图9为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶过程的初期，在荧光显微镜下荧光场图像。
图10为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶过程的中期，在荧光显微镜下明场图像。
图11为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶过程的后期，在荧光显微镜下明场图像。
图12为本发明实施例5中的具有亲油内表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊的载药凝胶转变为溶胶过程的后期，在荧光显微镜下荧光场图像。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本申请的具体实施方式作进一步详细的说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利申请，但本发明能实施的范围并不限于这些条件，也不限于这些实施例：
实施例1：制备载体a
将50mL乙醇与6mL辛烷混合，加入1g十六烷基三甲基溴化铵搅拌溶解，再加入450mL超纯水，然后加入1mol/L的氢氧化钠水溶液6mL，超声+机械乳化7min，在反应温度40℃、搅拌速度300rpm条件下，一次性加入1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷2mL，继续在40℃、300rpm条件下反应拌12h之后，离心收集产物，得到内部含有辛烷的空心介孔有机氧化硅纳米胶囊，将得到的纳米胶囊分散在100mL乙醇中，加入浓盐酸200μL，80℃加热回流6h，除去十六烷基三甲基溴化铵与辛烷，再将产物离心纯化，得到壳层厚度为4nm的具有亲油内表面、亲水外表面的超薄柔性空心介孔有机氧化硅胶囊纳米胶囊，记为载体a，高分辨透射电子显微镜(HRTEM)图像如图1所示。
实施例2：布比卡因游离碱载药实验
精密称量10mg实施例1制备的壳层厚度为4nm的载体a；配置浓度为75mg/mL的布比卡因游离碱油酸溶液；将10mg载体a与200μL布比卡因游离碱油酸溶液混合，超声分散，振摇24h，离心、移除并回收上清液，得到负载布比卡因的纳米胶囊凝胶样物质；将凝胶样物质加1mL水分散，得到负载油酸和布比卡因游离碱的空心介孔有机氧化硅乳液。
实施例2中得到的负载油酸和布比卡因游离碱的空心介孔有机氧化硅具有很高的药物负载量，经高效液相色谱测得1mg载体可以负载0.986mg的布比卡因，材料的负载能力(Loading capacity)为98.6％(如图6)，包封率为94.5％。在TEM下观察，纳米胶囊由载药前的空瘪状态(如图1)转变为载药后的饱满状态(如图2～3)，说明了其内部装载了大量的油酸和布比卡因。
实施例3：紫杉醇载药实验
精密称量10mg实施例1制备的壳层厚度为4nm的载体a；配置浓度为100mg/mL的紫杉醇二氯甲烷溶液；将10mg载体a与200μL紫杉醇二氯甲烷溶液混合，超声分散，振摇24h，离心、移除并回收上清液，得到负载紫杉醇的纳米胶囊凝胶样物质；冷冻干燥后，加1mL水分散，得到负载紫杉醇的空心介孔有机氧化硅乳液。
实施例3中得到的负载紫杉醇的空心介孔有机氧化硅具有很高的药物负载量，经高效液相色谱测得1mg载体可以负载1.04mg的紫杉醇，材料的负载能力(Loadingcapacity)为104％(如图6)。
在TEM下观察，纳米胶囊由载药前的空瘪状态(如图1)转变为载药后的内部明显可见的药物结晶(如图4～5)，这是由于在干燥过程中，二氯甲烷挥发后，紫杉醇在纳米胶囊的空腔内聚集成纳米晶。
实施例4：布洛芬载药实验
精密称量10mg实施例1制备的壳层厚度为4nm的载体a；配置浓度为40mg/mL的布洛芬己烷溶液；将10mg载体a与200μL布洛芬己烷溶液混合，超声分散，振摇24h，离心、移除并回收上清液，得到负载布洛芬的纳米胶囊凝胶样物质；冷冻干燥后，加1mL水分散，得到负载布洛芬的空心介孔有机氧化硅乳液。
实施例4中得到的负载布洛芬的空心介孔有机氧化硅具有很高的药物负载量，经高效液相色谱测得1mg载体可以负载约0.443mg的布洛芬，材料的负载能力(Loadingcapacity)为44.3％(如图6)。
实施例5：尼罗红载药实验
精密称量10mg实施例1制备的壳层厚度为4nm的载体a；配置浓度为1mg/mL的尼罗红油酸溶液；将10mg载体a与200μL尼罗红油酸溶液混合，超声分散，振摇24h，离心、移除并回收上清液，得到负载尼罗红油酸的纳米胶囊凝胶样物质；用针尖挑取少量凝胶在荧光显微镜下观察，在凝胶旁加微量的水，观察凝胶-溶胶转变过程。将剩余凝胶样物质加1mL水分散，得到负载尼罗红油酸的空心介孔有机氧化硅乳液。
实施例5中得到的尼罗红油酸溶液的空心介孔有机氧化硅在离心后离心产物转变为凝胶态，离心产物的体积也较干燥的胶囊明显胀大。离心后的载药凝胶加水后可以自发的转变为均匀的溶胶状态(如图7～8)，而且在荧光显微镜下观察发现，疏水性荧光分子-尼罗红能够分散在溶胶中，并发出红色荧光，说明了本载药方式能够成功对疏水性药物分子成功负载(如图9～12)(注：由于专利申请文件不支持彩色图片，本说明书附图中提供的图片均为转换成灰度图像之后的图片)。
以上对本申请的具体实施例进行了描述，而并非对实施方式的限定。对于本领域技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它形式的变化或变动，由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍在本发明的保护范围之中。

Claims (3)

1.一种柔性空心介孔有机氧化硅在制备载药中的应用，有以下步骤：
1)制备载体a，将短链烷烃、醇混合，加入表面活性剂搅拌溶解，再加入超纯水，加入强碱溶液调节体系pH值为11～13，所述的强碱溶液为1mol/L的氢氧化钠水溶液，得到乳液体系a，其中表面活性剂、短链烷烃、醇、超纯水的质量比为：1:0.1～10:10～100:100～600；得到的乳液体系在乳化器作用下进一步乳化2～20min，加入短链烷烃1/3体积的有机桥联硅烷前驱体，在20～60℃、300～500rpm条件下反应0.5～12h后，离心得到内部含有烷烃的空心介孔有机氧化硅，在乙醇酸性溶液中加热回流6～12h去除模板剂，得到内表面亲油、外表面亲水的柔性空心介孔有机氧化硅，记为载体a；所述的短链烷烃为辛烷，所述的有机桥联硅烷前驱体为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷；
2)将疏水性药物溶解于有机溶剂中得到溶液b；所述的疏水药物为布比卡因游离碱或紫杉醇；所述有机溶剂为油酸或二氯甲烷，配制的溶液中药物浓度为10～100mg/mL；
3)将步骤1)制备的载体a与步骤2)配制的溶液b混合后超声分散、恒温振摇24h，得到混合溶液c；所述的载体a与溶液b的比例为10mg:150～1000μL；
4)将混合溶液c高速离心，移除多余上清液，得到凝胶样物质d；
5)将凝胶样物质d分散于水中，即得到载有大量疏水性药物的空心介孔有机氧化硅水溶液。
2.根据权利要求1所述的一种柔性空心介孔有机氧化硅在制备载药中的应用，其特征在于，步骤1)中所述的醇为乙醇；所述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；加入强碱溶液调节体系pH值为12。
3.根据权利要求1所述的一种柔性空心介孔有机氧化硅在制备载药中的应用，其特征在于，步骤4)所述的高速离心速度为7000～14800转/分钟。
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