KR101879572B1

KR101879572B1 - 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자, 이의 제조 방법, 이를 이용한 ｘ-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 고유전 박막

Info

Publication number: KR101879572B1
Application number: KR1020127024463A
Authority: KR
Inventors: 현택환; 오명환
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2011-02-22
Publication date: 2018-07-19
Also published as: JP2013520491A; CN102905696A; US8871310B2; US20130065995A1; WO2011105736A3; EP2540282A2; WO2011105736A2; KR20130037664A

Abstract

본 발명은 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자, 이의 제조 방법, 이를 이용한 Ｘ-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 고유전 박막에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자, 그리고 (i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계, (ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 전구체를 도입하는 단계, (iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시키는 단계, (iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계, 및 (v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계를 포함하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법, 그리고 이를 이용한 X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 고유전 박막에 대한 것이다.

Description

표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자, 이의 제조 방법, 이를 이용한 Ｘ-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 고유전 박막{SURFACE-MODIFIED TANTALUM OXIDE NANOPARTICLES, PREPARATION METHOD THEREOF, AND CONTRAST MEDIUM FOR X-RAY COMPUTED TOMOGRAPHY AND HIGHLY DIELECTRIC THIN FILM USING SAME}

지난 수십년 동안, 나노물질은 다양한 연구 분야에서 장애를 극복하는 해결책으로서 여겨지는 우수한 특성으로 인하여 큰 관심을 끌어 왔다. 나노공학은 에너지 저장 및 전환, 디스플레이 소자, 바이오-이미지 및 기타 바이오 응용, 데이터 저장 미디어, 센서 및 기타 전자 소자, 및 촉매를 포함하는 넓은 범위에서의 잠재력을 가진다.

최근, 나노 크기 산화탄탈륨은 매력적인 특성으로 인하여 연구자로부터 큰 관심을 얻고 있다. 예를 들면, 산화탄탈륨은 실리카와 비교하여 전기적 절연성이 우수하며, 고유전체(high-k dielectric)로서 좋은 후보 물질로 생각된다. 또한, 산화탄탈륨의 높은 굴절률, 열 및 화학 안정성, 촉매 활성, 방사선비투과성(radiopacity) 및 생체적합성(biocompatibility)은 반사방지 코팅(anti-reflective coating), 물 분리(water-splitting) 촉매, 고정 금속 산화물 촉매, 및 X-선 조영제로서 사용하기에 이상적으로 만든다.

산화탄탈륨 나노입자의 합성 및 응용은 상당한 중요성을 가진다. 용액 공정(solution-processed) 전자 및 광학 소자의 제조를 위해, 다양한 용매에서 높은 균일성 및 우수한 분산성의 나노입자가 요구된다. 적절한 안정화 분자로 캡핑된 단분산성 나노입자의 합성은 나노입자층으로 구성된 결함 없는(defect-free) 박막을 제조하는 것을 가능하게 한다. 더욱이, 용이한 표면 개질 방법의 발전은 특히 나노입자의 바이오 의약 응용에 있어 상당히 중요하다. 이러한 목적을 위해, 나노입자의 표면은 상기 입자에 콜로이드 분산성 및 다-기능성을 부여하는 방오제(antifouling agents), 약물, 유기 염료, 및 항체를 포함한 기능적인 부분(functional moieties)으로 개질되어야 한다.

한편, X-선 CT 조영제로서 현재 요오드화 벤조산 유도체가 요오드 주입에 따른 위험성 및 부작용에 불구하고 아직까지 사용되고 있으나, 이들은 전형적으로 낮은 분자량을 가지고, 인체에서 매우 빨리 제거되기 때문에 질병 부위로 표적화하기 어려운 것으로 알려져 있다. 또한, 금 나노입자의 X-선 CT 조영제로의 응용에 대한 다수의 특허 문헌이 공개된 바 있으나 이들은 비용면에서 경제적이지 않은 문제가 있다. 산화탄탈륨 나노입자를 이용한 조영제가 대한민국공개특허 제10-2009-0108697호에 개시된 바 있으나, 간단하고 저렴한 방법을 통해 대량의 표면 개질된 단분산성 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법 및 그 응용에 대해서는 아직까지 보고된 바가 없는 실정이다.

본 발명의 기본적인 목적은 (i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계; (ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 전구체를 도입하는 단계; (iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시키는 단계; (iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계; 및 (v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계를 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 산화탄탈륨 나노입자, 및 상기 산화탄탈륨 나노입자에 포스핀 그룹 또는 실란 그룹을 통하여 결합된 기능성 물질을 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 산화탄탈륨 나노입자, 및 상기 산화탄탈륨 나노입자에 포스핀 그룹 또는 실란 그룹을 통하여 결합된 기능성 물질을 포함하는, X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계; (ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 전구체를 도입하는 단계; (iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시키는 단계; (iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계; (v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계; (vi) 상기 분리된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 폴리머를 함유하는 용액에 첨가한 후 가열하여 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물의 제조 방법, 그리고 이를 기판 상에 도포함으로써 제조되는 고유전 박막을 제공하는 것이다.

본 발명에서 사용되는 대부분의 용어는 당업자가 인지할 수 있을 것이지만, 그럼에도 불구하고 다음의 정의는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된다. 그러나, 명시적으로 정의되지 않은 경우, 용어는 당업자에 의해 당시에 받아들여지는 의미를 택함으로써 해석되어야 한다.

전산화 체측 단층 촬영 또는 전산화-보조 단층 촬영(CAT) 및 인체 로인트지노그라피(body section roentgenography)라고도 알려진, "X-선 컴퓨터 단층촬영", 축약해서 "CT"는 단층 촬영을 이용하는 의료 영상화 방법이고, 여기서 디지털 프로세싱이, 단일 회전축 주변으로 찍힌 많은 일련의 2차원 X-선 영상으로부터 대상(또는 피실험체)의 내부의 3차원 영상을 만들어 내도록 사용된다. 여기에서의 논의가 전산화 단층 촬영에 초점을 맞추었지만, 그러한 논의는 모든 유형의 X-선 영상화에 일반적으로 적용된다는 것이 당업자에 의해 인지될 것이다.

"X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제"는 관심을 갖는 부피를 통해 투과된 방사선을 감소시키도록 입사 X-선 방사선을 상당히 감쇠시킬 수 있는 물질을 포함하는 제제이다. CT 영상 개조 및 통상적인 후-프로세싱 후에 이러한 증가된 X-선 감쇠는 관심을 갖는 부피의 밀도 증가로써 해석되고, 이는 영상에서 배경 조직에 비하여 조영제를 포함하는 부피에서 조영 형상을 만들어 낸다. 여기에서의 논의가 일반적으로 모든 X-선 영상화에 적용가능하기 때문에, 본 발명에서는 "X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제"로 부른다.

"나노입자"란 약 1 nm 내지 약 1000 nm 사이, 또는 약 1 nm 내지 약 500 nm 사이의 평균 직경을 갖는 입자이고, 나노입자의 코어 부분 외에 표면에 결합된 작용기를 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 이러한 나노입자는 구형 또는 불규칙한 형태일 수 있다.

"마이크로에멀젼(ME) 방법"은 나노입자를 합성하기 위해 마이크로반응기(microreactor)로서 에멀젼 내의 물 방울(water droplet)을 이용한다. 예를 들면, 비이온성 계면활성제를 사용하는 다양한 유중수(water-in-oil) ME 시스템이 단분산성 실리카 나노입자를 합성하기 위해 사용된 바 있다. 이 시스템 내에서, 계면활성제 분자는 유상(oil phase) 및 수상(water phase) 사이의 계면에서 마이셀 구조로 결합된다. 제어된 조건 하에서, 약 10 nm 이하의 균일한 마이셀 스피어(micelle spheres)이 형성될 수 있다. 이 마이셀 스피어는 서로 충돌하여 각각 그들의 함유물을 교환할 수 있다. 상기 마이셀 스피어 각각의 내부에는, 금속 알콕사이드 전구체 및 산/염기 촉매가 수상(aqueous phase) 중에 있다. 합성 중에, 상기 전구체의 가수분해 및 축합(condensation)으로 금속 산화물을 형성하며, 이는 졸-겔 반응으로서 알려져 있다. 균일한 구형의 마이셀 내에 갇힌 졸-겔 반응은 단분산 금속 산화물 나노입자의 형성을 이끌 수 있다. 부드러운 주형으로서의 역할 뿐만 아니라, 마이셀은 상기 나노입자의 응집을 방해하며 그들의 표면을 보호하는 역할을 할 수 있다.

상기 나노입자의 크기 분포 및 그들의 응집 속도는 주로 상기 전구체의 반응 속도 및 상기 마이셀의 함유물의 교환 속도 사이에 비율에 의존할 수 있다. 상기 나노입자의 성장 역학(growth dynamics)은 pH, 전해질, 계면 활성제, 전구체의 농도, 및 유상(oil phase)에 대해 물의 비율을 조절함으로써 제어할 수 있다.

마이크로에멀젼 합성의 이점 중 하나는 입자의 크기 및 구성이 계면활성제에 대한 물의 비율을 변화시킴으로써 쉽게 조절될 수 있다는 점이다. 또한, 코어-쉘의 구조는 코어 입자를 포함하는 마이크로에멀젼 시스템에 추가의 전구체를 첨가함으로써 가능하며, 상기 코어 입자는 이후에 역마이셀 스웰링(reverse micelle swelling)을 일으킬 수 있다.

한편, 기존의 마이크로에멀젼 방법에 의할때 단점이 있는 바, 다른 용매에 분산시키거나 분말 형태의 입자를 얻기 위해 상기 나노입자를 역마이셀 주형으로부터 이탈시키면 입자의 표면이 불안정하여 서로 뭉치게 되므로 입자표면에 직접 붙는 안정화제를 도입하여 역마이셀을 제거하여도 입자의 분산성이 유지되도록 해야 한다. 따라서 연속적으로 또 다른 안정제가 역 주형 유지한 채로 도입되어야 한다. 본 발명에서의 산화탄탈륨 나노입자도 고 반응성 표면으로 인하여 응집이 역마이셀 주형의 강도에 강하게 의존한다. 그러므로 입자의 순수화를 위해 입자의 용해도가 다른 용매를 첨가하여 입자를 침전시키거나, ME 상의 용매를 증발 시키기 위해 가열 하여도 역마이셀 막의 강도가 약해서 입자들이 뭉치는 현상이 일어난다. 따라서 상기 ME에 직접적으로 안정화제나 기능기를 가진 안정화제를 도입하여 낮은 온도에서 공유 결합을 유도하는 방법을 사용한다. 이러한 개질 기술은 단순할 뿐만 아니라, 다양한 기능기를 가진 안정화제의 도입으로 다양한 응용을 가능하게 한다. 뿐만 아니라 입자의 순수화를 용이하게 할 수 있으며, ME에 쓰이는 용매를 재활용할 수 있게 하여 대량생산을 가능하게 한다.

고유전 박막(high-k dielectric layer)은 유기박막트랜지스터(OTFT) 등에 있어서, 전자의 이동도(mobility)를 증가시키는데 중요한 역할을 한다. OTFT의 더 좋은 성능을 위하여, 유전체는 고도의 절연성, 투명성, 가요성 및 얇은 두께를 가져야 한다. 그러나, 유기 유전 박막은 작은 유전상수(κ=5~10)를 가지는, 반면 무기 유전 박막은 소수성 유기 필름에 대한 접착성(adhesive)이 없고 유기 필름의 용융을 일으키는 고온 공정을 필요로 한다. 본 발명에서 사용되는 비정질(amorphous) 탄탈륨 산화물 나노입자(TaO_x)는 높은 유전 상수(κ~25)를 가지는 투명 물질이다. 또한, 콜로이드 나노입자 용액이 비용 효율적이고, 저온 공정에 적합한, OTFT용 고유전 박막의 용액 기반 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, TaO_x 용액으로 형성된 유전 박막은 유기 유전 박막 및 무기 유전 박막의 약점을 보완할 수 있다. 본 발명에서 산화탄탈륨(TaO_X, 0<x≤2.5)는 TaO, TaO₂ 및 Ta₂O₅를 포함한다.

산화탄탈륨(TaO_x) 나노입자는 X-선 조영제로서 적합할 수 있다. 최근에, 금 나노입자가 그의 긴 순환 시간(circulation time), 높은 X-선 흡수, 생체 적합성, 및 다양한 변형 기술로 인하여, X-선 CT 조영제로서의 용도로 관심을 끌어 왔다. 그러나, 산화탄탈륨 나노입자는 금 나노입자에 비해 동등하거나 더욱 우수한 특성을 나타낸다. 탄탈륨은 치과용 흡착제 또는 충진제 및 내혈관 수술에서 스텐트(stents)를 위해 사용되는 생체적합성 물질로서 알려져 있고, 비정질 산화탄탈륨이 혈액 생체적합성에 좋은 보다 낮은 표면 에너지를 가지고 있다. 게다가 산화탄탈륨은 특별한 세포독성이 보고된 바 없는 금속 기반 X-ray 조형제 중 실리카와 금에 버금가는 가장 생체 친화적인 금속 기반 물질이다. 또한, 탄탈륨의 X-선 감쇠 계수(attenuation coefficient)가 금과 유사하며(4.3 및 5.16 cm², 100 eV에서 각각), 탄탈륨은 금보다 가격이 200배 정도 저렴하다. 또한, 본 발명의 산화탄탈륨 나노입자는 일반적으로 X-선 조영제로서 사용되는 요오드화된 화합물이 직면한 문제점들을 해결할 수 있다. 유도되는 부작용, 예컨대, 아나필락토이드 반응 및 조영-유도 신병증과 함께, 요오드화 화합물 기반 X-선 조영제는 요오드의 낮은 X-선 흡수율로 인해 높은 농도의 용액을 사용해야 하므로 높은 점성의 용액을 주입해야 하며 및 빠른 신장 배설로 인해 체내 순환 시간이 짧다. 이전 연구에서, 방오제와 결합된 높은 전자 밀도를 가진 나노입자를 사용한 X-선 조영제는 긴 순환 시간을 가지며 단위 농도 당 높은 조영 효과를 보여 주는 것으로 관찰되고 있다.

본 발명의 기본적인 목적은 (i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계; (ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 전구체를 도입하는 단계; (iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시키는 단계; (iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계; 및 (v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계를 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.

상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 또한, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-5-노닐페닐 에테르(polyoxyethylene-5-nonylphenyl ether = NP-5), 폴리옥시에틸렌 소르비탄(polyoxyethylene sorbitan, Tween), 폴록사머(poloxamer), 소르비탄 에스테르(sorbitan ester, Span) 또는 이들의 조합일 수 있다.

상기 유기 용매는 마이크로에멀젼에서 유상으로 사용될 수 있는 통상의 유기 용매일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 유기 용매는 사이클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸, 톨루엔 또는 이들의 조합일 수 있다.

상기 수상은 친수성 용매를 추가로 포함할 수 있다. 상기 물과 친수성 용매을 비율을 달리하여 산화탄탈륨의 크기를 조절할 수 있다. 상기 친수성 용매의 양이 증가할수록 생성되는 산화탄탈륨 나노입자의 크기가 증가한다. 바람직하게는, 상기 친수성 용매는 C₁ _-8 알콜, 아세토니트릴, C₁ _-8 에테르 또는 아세톤으로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 친수성 용매는 에탄올이다.

또한, 상기 수상은 지방산염과 같은 보조 계면활성제(co-surfactant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 지방산염은 지방산의 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 등일 수 있으며, 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 바람직하게는 상기 지방산염은 올레인산나트륨이다.

더욱이, 상기 수상은 촉매로서 산 또는 염기를 추가로 포함할 수 있다. 이로써, 상기 수상의 pH는 2 이하 또는 13 이상일 수 있다. 예를 들면, 상기 산 또는 염기 촉매는 염기 촉매로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 이용될 수 있으며, 산 촉매로서 염산, 아세트산 등이 이용될 수 있다.

상기 탄탈륨 전구체는 탄탈륨 알콕사이드 또는 탄탈륨 염일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 탄탈륨 전구체는 C₁ 내지 C₄ 탄탈륨 알콕사이드이다. 가장 바람직하게는, 상기 탄탈륨 전구체는 탄탈륨 에톡사이드이다.

상기 표면 개질제는 실란 또는 포스핀 그룹을 갖는 화합물로서, 바람직하게는, 트리옥틸포스핀(trioctylphosphine, TOP), 메타크릴옥시프로필트리메톡시 실란(methacryloxypropyltrimethoxy silane, MPTMS), 폴리에틸렌글리콜 실란[poly(ethylene glycol) silane], 3-아미노프로필트리에톡시 실란(3-aminopropyltriethoxy silane, APS), 테트라에틸오르쏘실리케이트(tetraethylorthosilicate, TEOS) 또는 이들의 조합물일 수 있다. 상기 표면 개질제는 표면 개질 효과와 동시에 안정화의 효과를 갖는다.

더욱이, 상기 표면 개질제는, 상기 산화탄탈륨 나노입자와 결합하는 실란 그룹 또는 포스핀 그룹의 타측에 생체적합성 물질(biocompatible material), 유기 염료(organic dye), 생체활성물질(bioactive material), 작용기, 유기 분자, 유기 금속, 나노입자 또는 쉘 구조, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 기능성 물질이 결합된 것일 수 있다. 상기 기능성 물질은 본원에서 사용되는 실란 또는 포스핀 그룹을 가지는 표면 개질제와 결합하여 반응 중에 첨가될 수 있는 것이라면 어떠한 물질이라도 이용될 수 있다.

상기 생체적합성 물질은 폴리비닐알콜, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-글리콜라이드) 공중합체[poly(lactide-co-glycolide)], 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리에스테르(polyester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐플루오라이드(polyvinyl fluoride), 폴리비닐이미다졸[poly(vinyl imidazole)], 클로로술포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefin), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide), 폴리에틸렌글리콜[poly(ethylene glycol)], 덱스트란(dextran), 이들의 혼합물, 및 이들의 공중합체일 수 있다.

또한, 상기 유기 염료는 로다민, 로다민 유도체, 플루오레신, 플루오레신 유도체, 루시페린, 루시페린 유도체, 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 염료로서 로다민-B-이소티오시아네이트(rhodamine B isothiocyanate, RITC)이 사용될 수 있다.

또한, 상기 생체활성물질은 생체 내의 표적 물질과 선택적으로 결합하는 단백질, RNA, DNA, 항체 및 이들의 조합 중에서 선택되는 표적지향성 물질이거나, 세포 자살 유도 유전자 또는 독성단백질; 형광물질; 동위원소; 빛, 전자기파, 방사선 또는 열에 감응하는 물질; 약리 활성을 나타내는 물질, 및 이들의 조합일 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서, 상기 (iv)단계는, 로터리 증발기 등을 사용하여, 60℃ 이하의 온도로 가열함으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 (iv)단계에서, 사용된 유기 용매를 이의 비등점 또는 그 이상의 온도로 가열할 수도 있다.

본 발명의 방법의 (v)단계는, 통상의 정제/분리 방법을 통하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 제조된 나노입자를 용매-비용매법 및 원심분리를 이용하여 세정 및 분리를 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

전술한 본 발명의 방법은 단일 반응기(one-pot) 내에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 목적은 산화탄탈륨 나노입자, 및 상기 산화탄탈륨 나노입자에 포스핀 그룹 또는 실란 그룹을 통하여 결합된 기능성 물질을 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 제공함으로써 달성될 수 있다.

상기 기능성 물질은 생체적합성 물질(biocompatible material), 유기 염료(organic dye), 생체활성물질(bioactive material), 작용기, 유기 분자, 유기 금속, 나노입자, 쉘 구조 또는 이들의 조합일 수 있다.

상기 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 평균 크기가 3 nm 내지 50 nm일 수 있으며, 이들의 평균 크기에 대한 표준편차는 약 5%이하이다. 상기 산화탄탈륨은 TaO일 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 산화탄탈륨 나노입자, 및 상기 산화탄탈륨 나노입자에 포스핀 그룹 또는 실란 그룹을 통하여 결합된 기능성 물질을 포함하는, X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제를 제공함으로써 달성될 수 있다.

상기 생체적합성 물질은 물질은 폴리비닐알콜, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-글리콜라이드) 공중합체[poly(lactide-co-glycolide)], 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리에스테르(polyester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐플루오라이드(polyvinyl fluoride), 폴리비닐이미다졸[poly(vinyl imidazole)], 클로로술포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefin), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide), 폴리에틸렌글리콜[poly(ethylene glycol)], 덱스트란(dextran), 이들의 혼합물, 또는 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 산화탄탈륨 나노입자의 표면에 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 통하여 결합된 유기 염료를 추가로 포함할 수 있다. 상기 유기 염료는 로다민, 로다민 유도체, 플루오레신, 플루오레신 유도체, 루시페린, 루시페린 유도체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 염료로서 로다민-B-이소티오시아네이트(rhodamine B isothiocyanate, RITC)이 사용될 수 있다.

상기 산화탄탈륨 나노입자의 표면에 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 통하여 결합된 생체활성물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 생체활성물질은 생체 내의 표적 물질과 선택적으로 결합하는 단백질, RNA, DNA, 항체 및 이들의 조합 중에서 선택되는 표적지향성 물질이거나, 세포 자살 유도 유전자 또는 독성단백질; 형광물질; 동위원소; 빛, 전자기파, 방사선 또는 열에 감응하는 물질; 약리 활성을 나타내는 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다.

본 발명의 X-선 컴퓨터 단층촬영용 조영제에 있어서, 상기 산화탄탈륨이 TaO일 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 (i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계; (ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 전구체를 도입하는 단계; (iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시키는 단계; (iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계; (v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계; (vi) 상기 분리된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 폴리머를 함유하는 용액에 첨가한 후 가열하여 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물의 제조 방법, 그리고 이를 기판 상에 도포함으로써 제조되는 고유전 박막을 제공함으로써 달성될 수 있다.

상기 폴리머는 폴리우레탄 공중합체, 셀룰로오스계 유도체, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리메틸아크릴레이트(PMA), 폴리아크릴 공중합체, 폴리비닐아세테이트(PVAc), 폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리퍼퓨릴알콜(PPFA), 폴리스틸렌, 폴리스틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리에틸렌옥사이드 공중합체, 폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리카보네이트(PC), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐풀루오라이드, 폴리비닐리덴풀루오라이드, 폴리이미드, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 또는 이들의 조합일 수 있다.

상기 폴리머는 이들이 용해될 수 있는 적절한 용매에 용해된 용액 상태로 반응물에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 유기 용매 중 상기 폴리머를 포함하는 용액 상태로 반응물에 첨가될 수 있다. 상기 유기 용매는 알코올, 방향족 용매(예, 톨루엔 등) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 폴리머의 첨가 이외의 단계는 전술한 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법과 관련하여 설명한 내용이 그대로 적용될 수 있다.

상기 수상은 친수성 용매를 추가로 포함할 수 있다. 상기 친수성 용매는 C₁ _-8 알콜, 아세토니트릴, C₁ _-8 에테르 또는 아세톤으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 친수성 용매는 에탄올이다.

본 발명의 고유전 박막은, 전술한 방법으로 제조된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물을 톨루엔 등의 유기 용매에 다시 용해시켜 액상으로 제조하여 액상 도포를 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 액상 도포의 방법은 기판 상에 박막을 형성할 수 있는 통상의 액상 도포법이 이용될 수 있으며, 예를 들어, 스핀 코팅, 딥 코팅, 스크린 인쇄, 잉크젯 인쇄 등의 통상의 액상 도포 방법이 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조방법에 의하면, 표면 개질된 단분산성 산화탄탈륨 나노입자를 간단하고 방법으로 제조할 수 있으며, 그람 스케일의 대량 합성이 이루어 질 수 있다. 또한, 마이크로에멀젼의 제조에서 표면 개질에 이르는 과정을 단일 반응기 내에서 연속적으로 수행할 수 있으며, 상대적으로 낮은 온도로 반응이 수행되고, 용매의 재사용이 가능하여 매우 저렴한 비용으로 대량 합성이 가능하다.

본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자는 유기박막트랜지스터용 고유전(high-k) 박막, X-선 CT 조영제 등의 다양한 응용분야에 이용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자는 X-선 CT 조영제로서 금 나노입자에 상응하거나 더 우수한 특성, 예컨대, 높은 X-선 흡수, 우수한 생체 적합성, 긴 순환 시간 등을 가지고 있어, 뛰어난 X-선 CT 조영제로 활용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고유전 박막은, 표면 개질된 탄탈륨 나노입자를 함유하기 때문에 필름의 거칠기(roughness)를 감소시킬 수 있고, 유기박막트랜지스터의 성능을 향상시킬 수 있어, 공정의 단순화, 비용 효율 및 성능의 측면에서 이상적인 유전체(dielectrics)로 응용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 과정을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 산화탄탈륨 나노입자의 TEM 이미지이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 무정형(amorphous) 산화탄탈륨 나노입자의 XRD 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 산화탄탈륨 나노입자의 XPS 분석 결과를 나타낸 그래프이다(산화탄탈륨 나노입자의 (a) Ta 4f, (b) O 1s, (c) Na 1s 피크).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 산화탄탈륨 나노입자로서, 첨가된 에탄올의 양에 따라 그 크기가 변화되는 점을 보여 준다(a: 6 nm; b: 9 nm; c: 13 nm; d: 15 nm).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, MPTMS 및 PEG-실란으로 표면 개질된 산화 탈탈륨 나노입자의 FTIR 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, MPTMS(a) 및 PEG-실란(b)으로 표면 개질된 산화 탈탈륨 나노입자의 ¹³C CP MAS NMR 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, MPTMS(a), TOP(b), APS(c)로 기능화된 산화탄탈륨 나노입자의 TEM 이미지이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 실리카 코팅된 산화탄탈륨 나노입자의 TEM 이미지이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 MPTMS-TaO_x/PMMA 필름의 TEM 이미지(a, b, c), AFM 이미지(d), 및 상기 필름을 유전 박막으로 사용한 유기박막트랜지스터의 단면을 개략적으로 나타낸 도면(e)이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 다양한 농도의 TaO_x 나노입자 (a) 1 wt%, (b) 2 wt%, (c) 3 wt%, (d) 6 wt%)로 제조된 MPTMS-TaO_x/PMMA 필름의 TEM 이미지이다.
도 12a는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 물에 분산된 PEG-RITC-TaO_X의 TEM 이미지이고(삽입도는 상기 나노입자의 수성 분산액에 대한 이미지이다), 도 12b는 PBS 용액 내에서의 PEG-RITC-TaO_X와 유리 RITC의 흡광(absorbance) 및 형광 스펙트럼이고, 여기서 양 샘플 내에서의 RITC 분자의 개수를 일치시키기 위하여 광학적 밀도를 동일하게 하였다(λ_ex=520 nm, 삽입도는 자외선에 의해 여기된 PBS 용액 내의 형광 나노입자에 대한 이미지이다).
도 13a는 본 발명의 일 실시예에 따른, T² 결합 피크의 특성을 보이는, PEG-실란이 고정화된 TaO_X 나노입자의 ²⁹Si CP MAS NMR 스펙트럼이고, 도 13b는 PBS 용액 내에서 상기 PEG-RITC-TaO_X의 크기 분포이다. 동적 광산란(dynamic light scattering, DLS) 측정결과에 따르면 상기 나노입자의 평균 수동력학적 직경(hydrodynamic diameter, HD)은 19 nm이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEG-RITC-TaO_X의 시험관내 특성에 있어서, 물 내에서의 PEG-RITC-TaO_X의 HU(Hounsfield unit) 측정(좌측)과 팬텀 CT 이미지(우측)이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEG-RITC-TaO_X의 시험관내 특성에 있어서, 다양한 농도의 PEG-RITC-TaO_X 나노입자로 배양된 RAW264.7 세포(murine macrophage)에 대한 상기 나노입자의 세포독성을 MTT 분석한 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEG-RITC-TaO_X의 시험관내 특성에 있어서, PEG-RITC-TaO_X를 사용하여 24시간 동안 인큐베이션된 RAW264.7 세포의 CLSM 이미지이다(스케일 바: 20 μm). 핵은 4'-6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 청색으로 염색하였다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEG-RITC-TaO_X의 시험관 내 특성에 있어서, 다양한 농도의 PEG-RITC-TaO_X를 사용하여 인큐베이션된 RAW264.7 세포의 세포 영상화 결과이다. 도 17에서, 맨 위는 밝은 장 이미지(bright field image), 중간은 형광 이미지(λ_ex=550 nm) 그리고 아래는 X-선 CT 세포 팬텀 이미지(숫자는 HU로서의 CT 값들을 의미한다)이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 내 X-선 CT 이미지로서, 라트의 꼬리 정맥에 1 mL의 PEG-RITC-TaO_X 용액(840 mg/kg)을 주사한 후 연속적으로 얻은 CT 관상영상이다. 도 18a는 심장과 간(도 18c의 점선을 따라 절단한 관상영상)을 보여주고, 도 18b는 비장(spleen), 신장 및 하대정맥(inferior vena cava)(도 18c의 점선을 따라 절단한 관상영상)을 보여준다. 도 18c의 생체 내 CT 이미지의 3차원 투시도(rendering)는 심장 및 대혈관의 전면부(위쪽) 및 측면부(아래쪽)를 보여준다. 도 18c는 주입 후 바로 얻은 이미지이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따라, 라트의 꼬리 정맥에 PEG-RITC-TaO_X 용액(840 mg/kg)을 주사한 후 24시간 뒤에 적출한 간, 비장, 심장, 신장 및 폐의 형광 영상화를 통해 얻은 PEG-RITC-TaO_X의 체내분포로서, a는 상기 기관들의 사진(좌측) 및 대응하는 형광 이미지(우측)이고, b는 DAPI를 사용하여 청색으로 염색한 조직 샘플들의 공초점 현미경 이미지로서 적색-방출 PEG-RITC-TaO_X의 존재를 보여준다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따라, 1 mL의 PBS(대조군) 및 1 mL의 PEG-RITC-TaO_X 용액(PBS 내에서 840 mg/kg)을 1회 정맥주사한 후 각각 정해진 시간에서 절개한 라트의 간, 비장, 심장, 신장 및 폐의 조직학적 변화의 시간적 추이를 보여준다. 절개부위를 H&E로 염색하였고 100배 광학현미경으로 관찰하였다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따라, 라트에 PEG-RITC-TaO_X 용액을 주사한 후의 혈청 간 효소(혈청 ALT 및 혈청 AST)의 시간에 따른 변화를 보여준다. t=0은 라트에 PEG-RITC-TaO_X 용액(1 mL의 PBS 내에 840 mg/kg 용량)을 정맥주입한 순간이다. 데이터는 평균±평균의 표준오차(mean±sem)로서 나타나 있다. t=0에서의 데이터는 염수 대조군(saline control)의 데이터이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따라 PEG-RITC-TaO_X 용액을 정맥주입한 라트의 전초림프절 맵핑 및 절제 결과를 보여준다. 도 22a는 100 μl의 PEG-RITC-TaO_x 용액을 라트의 양쪽 발의 진피내 주입한 후 2시간 후에 얻은 상기 라트의 전초림프절의 생체 내 CT 용적연출 (상부 좌측) 및 MIP(maximum intensity projection) 이미지(상부 우측 및 하부)이다. 원 및 화살표는 림프절의 위치를 나타낸다. 도 22b는 100 μl의 PEG-RITC-TaO_x 용액을 라트의 양쪽 발의 진피내 주입한 후 얻은 상기 라트의 백광(white light) 사진(상부) 및 형광 이미지(하부)이다. 주입 후 2시간에서의 라트의 측면 이미지는 상기 림프절 및 주입 부위로부터 매우 강한 적색 방출이 있음을 보여준다(좌측 및 중간). 화살표 및 원은 각각 잠정(putative) 액와(axillary) 전초림프절 및 주입점(injection point)을 가리킨다. 상기 두마리의 라트의 전초림프절을 이중모드 영상-가이드 외과술(bimodal image-guided surgery)에 의해 절개하였다(우측).
도 23a는 이중모드 영상-가이드 외과술에 의해 절개된 림프절 샘플의 조직학적 단면들을 보여준다. 상기 단면들을 H&E로 염색한 후 광학현미경을 사용하여 100배(좌) 및 400배(우)로 관찰하였다. 도 23b는 DAPI로 염색한 상기 절개된 림프절의 공초점 현미경 이미지로서, 적색 형광을 방출하는 PEG-RITC-TaO_X의 존재를 보여준다.

이하, 다음의 실시예 및 도면을 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예 및 도면에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.

실시예 1. 마이크로에멀젼 내에서의 산화탄탈륨 나노입자의 합성

2.3 g의 Igepal CO-520(polyoxyethylene-5-nonylphenyl ether: NP-5), 에탄올(Samchun, 99.5%) 및 20 ml의 사이클로헥산(Samchun, 99.5%)으로 이루어진 유기상(organic phase)에 0.25 ml의 NaOH 수용액(75 mM)을 첨가하여 마이크로에멀젼(microemulsion, ME)을 준비하였다. 실온에서 0.05 ml의 탄탈륨(V) 에톡사이드(0.03 mmol, Strem, 99.8%)를 상기 마이크로에멀젼(ME)에 첨가한 후, 5분 이내에 산화탄탈륨 나노입자를 포함하는 혼합물(이하 "TaO_X-ME")을 얻었다. 상기 에탄올의 양을 변화시켜(0 ml, 0.25 ml, 0.5 ml 및 0.75 ml), 산화탄탈륨 나노입자의 크기를 조절하였다.

실시예 2. 산화탄탈륨 나노입자( 산화탄탈륨 나노입자)의 one - pot 표면 개질

마이셀 구조가 붕괴된 후에 응집 없이 ME로부터 산화탄탈륨 나노입자를 추출하기 위하여, 적절한 양의 TOP, APS, MPTMS, PEG 실란 또는 TEOS이 산화탄탈륨 나노입자 제조의 마지막 단계에 ME에 도입되었다.

트리옥틸포스핀 -안정화된 산화탄탈륨 나노입자

트리옥틸포스핀(TOP)-안정화된 산화탄탈륨을 합성하기 위하여, 4 ml TOP와 결합된 ME를 60℃에서 증발시켰다. 이후, TOP 안정화된 산화탄탈륨 나노입자 및 NP-5의 투명 용액이 클로로포름 및 메탄올을 사용하여 용매/비용매 침전 방법을 통해 수회 세척(wash)하였고, 2000 rpm에서 30 분 동안 원심 분리하였다. 상기 나노입자는 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 잘 분산되었다.

유기실란으로 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자

모든 유기실란 변형된 산화탄탈륨 나노입자는 각각 3-아미노프로필트리에톡시 실란(APS), 메타크릴옥시프로필트리메톡시 실란(MPTMS) 또는 PEG 실란(각각 0.1 ml, 0.5 ml, 0.05 ml)을 TaO_x-ME와 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이후, 유기실란에 의해 표면개질 된 입자는 침전되었다. 반응 후, 상기 표면개질 반응을 확실하게 완료하기 위하여, 결과 용액을 60℃에서 증발시켰으며 그 결과 상기 용액이 투명하게 되었다. 미반응된 유기실란 및 NP-5를 헥산 또는 1:1 에탄올/헥산(PEG 실란의 경우)의 혼합 용액에 첨가하여 용해시켰다. 침전 된 잔류 입자는 2000 rpm에서 원리 분리하는 것과 함께 여러 차례 용매/비-용매(아세톤/헥산)으로 세척하였다. MPTMS 그래프트 산화탄탈륨 나노입자는 에탄올 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 내에서 잘 용해되었다. APS 그래프트, 아미노 기능화된 산화탄탈륨 나노입자는 3 시간 동안 초음파 처리에 의해 에탄올 중에서 용해되었다. PEG화 산화탄탈륨 나노입자는 수분 동안 초음파 처리에 의해 물 중에서 잘 용해되었다.

산화탄탈륨 나노입자의 one - pot 실리카 코팅

TEOS(0.3 ml)를 TaO_x-ME에 첨가하여, 실온에서 6 시간 이상 교반하였다. 이후, 암모니아 용액(30%) 3 ml을 첨가하여 3 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 3 ml 에틸아세테이트를 첨가하여 24 시간 동안 산화탄탈륨 나노입자의 표면 상에 실리카 쉘을 천천히 성장시켰다.

실시예 3. 산화탄탈륨 나노입자/ 폴리머 나노조성물 및 고유전 박막의 제조

TaO _x / PMMA 나노조성물 및 박막

실시예 2에 따라 미리 합성된 10 ml 클로로포름에 용해시킨 MTPMS 그래프트 TaO^x NP를 0.5 g PMMA를 포함하는 톨루엔 용액에 첨가하였다. MPTMS-TaO_x/PMMA 용액을 모든 톨루엔/클로로포름 용매가 증발할 때까지 24 시간 동안 60℃에서 교반하면서 로터리 증발기로 증발시켰다. 얻어진 파우더를 30 ml 클로로포름/톨루엔 혼합용액(v/v=0.25~1)에 용해시킨 후, 그 한 방울(5~10 μl)을 10 cm 직경의 열린 페트리디쉬에 함유된 탈이온수의 표면에 위치시켰다. 30분 후, 투명한 MPTMS-TaO_X/PMMA 필름이 형성되었고, 피펫을 사용하여 함유된 모든 물을 추출함으로써 페트리디쉬 바닥에 미리 놓아두었던 ITO 글라스 기판 위로 증착(deposition)시켰다.

실시예 2에 따라 미리 합성한 10 ml 클로로포름에 용해시킨 TOP 안정화 TaO_x NP을 0.5 g PMMA를 포함하는 10 ml 톨루엔 용액에 용해시켰다. 전술한 MPTMS-TaO_x/PMMA 필름 제조와 동일한 방법으로 혼합된 용액을 로터리 증발기로 증발시키고, 30 ml 톨루엔에 용해시킨 후, ITO 글라스 위에 증착시켰다.

TaO _x / PMMA 나노조성물

TaO_x-ME를 0.16 g P4VP를 포함하는 15 ml 에탄올 용액과 혼합하고, 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 로터리 증발기로 60℃에서 15분 동안 증발시켰다. 얻어진 파우더를 헥산으로 수회 세척하여 NP-5를 제거하고, 에탄올에 용해시켰다.

실시예 4. 이중모드 조영 프로브(bimodal imaging probe)로서 산화탄탈륨 나노입자의 PEG 화 및 RITC 기능화

110 μl의 아미노프로필트리에톡시실란(aminopropyltriethoxysilane: APTES, Aldrich)을 3.75 ml의 에탄올 내에서 50 mg의 RITC(rhodamine B isocyanate)와 실온에서 24시간 동안 반응시켜 로다민 B 이소티오시아네이트 기능화된 실란(RITC-functionalized silane)을 준비하였다. 이렇게 얻은 용액을 1 L의 PEG-실란(2-methoxy(polyethylenoxy)propyltrimethoxysilane: PEG-silane, Gelest, 596 ~ 725 Da)과 함께 실시예 1에서 제조된, 1 L의 TaO_X-ME에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 적색의 탁한 용액이 되었다. 이렇게 얻은 용액을 이 용액이 투명해질 때까지 60℃에서 증발시킨 후, 1:1(v/v) 에테르/n-헥산 혼합용액을 첨가하여 기능화된 산화탄탈륨 나노입자를 침전시켰다. 상기 침전물을 에테르로 정제한 후 에탄올에 분산시켰다. 상기 용액에 100 mg의 mPEG-SG(methoxypoly(ethylene glycol) succinimidylglutarate, MW 2000, Sunbio)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 하룻밤 동안 교반함으로써, 상기 기능화된 산화탄탈륨 나노입자 표면 상의 잔류 아민 그룹에 PEG를 접합(conjugation)시켰다. 이렇게 얻은 최종 산물(이하, "PEG-RITC-TaO_X")을 PBS(phosphate buffered saline)에 분산시켰다.

PEG - RITC - TaO _x 를 이용한 X-선 CT 및 형광 영상화

팬텀 테스트(phantom test):

탈이온수에 분산된 다양한 농도의 PEG-RITC-TaO_x(0.22, 0.45, 0.9, 1.8, 3.6, 7.2, 14.5 및 29 mg Ta/ml)을 1.5 ml 마이크로튜브에 준비하였다. CT 이미지를 듀얼-소스 CT 시스템(Somatom Definition, Simens)을 이용하여 얻었다. 영상화를 위한 변수는 다음과 같았다: 두께, 1 mm; 피치, 1; 120 kVp, 90 mA; field of view, 84 X 84; 갠트리 회전 시간, 0.5 초; 테이블 속도, 6 mm/s.

세포 배양:

RAW 264.7(murine macrophage cell line)을 37℃의 습윤화된 5% CO₂ 분위기에서, 페니실린/스트렙토마이신(각각 100 U/ml 및 100 μg μg/ml, Gibco) 및 10% (v/v) 우태혈청(fetal bovine serum, FBS, Gibco)으로 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eable's Medium, WelGENE) 내의 단일층에서 성장시켰다.

세포 내 흡수:

나노입자의 세포 내 흡수(uptake)를 관찰하기 위하여, 웰 당 1 x 10⁴ 개의 RAW 264.7 세포를 8-웰 챔버 슬라이드(Nalgen Nunc, Naperville, IL) 내에서, 다양한 농도(0, 0.6, 1.2, 2.4 mg Ta/ml)의 PEG-RITC-TaO_x와 함께 배양하였다. 24 시간 후에, 세포를 PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데히드로 고정 및 4', 6'-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI, PBS 내 1 μg/ml, Roche)로 염색(stain)하였다. 공초점 레이저 현미경(CLSM, LSM 510, Carl Zeiss, Germany)를 사용하여 형광 이미지를 얻었다.

세포 생존성 분석:

산화탄탈륨 나노입자의 존재 하에서 세포의 생존 및 증식을 3-[4,5-디페닐티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT, Sigma) 분석을 사용하여 평가하였다. 상기 분석은 다음과 같은 방법으로 3 회 수행하였다. RAW264.7 세포를 200 μl 배지 내에 웰 당 1 x 10⁴개의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종한 후 하루밤 동안 배양하였다. 이후 상기 세포를 다양한 농도의 PEG-RITC-TaOx(0, 0.075, 0.15, 0.3, 0.6, 1.2 및 2.4 mg Ta/ml)와 함께 24 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 세포를 0.1 mg/ml MTT를 포함하는 배지 내에서 1 시간 동안 배양하였다. 이어서, 상기 MTT 용액을 제거하고, 침전된 바이올렛 크리스탈(precipitated violet crystals)을 200 μl DMSO 내에 용해시켰다. VersaMax™ 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices)를 사용하여 560 nm에서 흡광도를 측정하였다.

시험관 내(in vitro) CT 영상화:

RAW 264.7 셀을 10 ml 배지에 플레이트 당 1 x 10⁶ 개의 밀도로 배양접시에 접종(seed)하고, 밤샘(overnight) 배양하였다. 이어서, 다양한 농도(0, 0.63, 1.3, 2.5 mg Ta/ml)의 PEG-RITC-TaO_x 분산액을 첨가하였다. 24 시간 후, 상기 셀을 PBS로 2 번 세척하여 유리(free) 나노입자를 제거하고, 1 ml 트립신/EDTA를 첨가하여 탈착(detached)하였다. 5 분 동안 1500 rpm으로 원심 분리한 후, 셀을 1 ml 배양 배지 내에 분산시켜 1.5 ml 마이크로튜브로 옮겼다. 5 분 동안 2000 rpm으로 원심 분리하여 셀 펠렛을 만들었다.

듀얼-소스 CT 시스템(Somatom Definition, Simens)을 사용하여 CT 이미지를 얻었다. 영상화를 위한 변수는 다음과 같았다: 두께, 1 mm; 피치, 1; 120 kVp, 90 mA; field of view, 84X84; 갠트리 회전 시간, 0.5 s; 테이블 속도, 6 mm/s.

생체 내(in vivo) CT 영상화:

PEG-RITC-TaO_x의 주입 전과 투여(administration) 후 적절한 시점에서 CT 이미지를 얻었다. 졸레틸(Zoletil, 1.92 mg/kg; Virbac, France), 럼푼(Rompun, 0.48 mg/kg; Bayer Korea, Korea) 및 염수(saline) 혼합물을 복강 내 투여하여 라트(rat)를 마취시켰다. 이어서, 1 ml의 PEG-RITC-TaO_X 분산액(840 mg/kg)을 라트의 꼬리 정맥을 통해 주입하였다.

림프절의 영상화를 위하여, 100 μl의 PEG-RITC-TaO_x 용액을 라트(n=2)의 발에 진피내(intradermally) 주입한 후 2시간 까지 반복적으로 영상화하였다.

Brilliance 64-슬라이스 CT 스캐너(Philips Medical System)를 사용하여 CT 이미지를 얻었다. 영상화를 위한 변수는 다음과 같았다: 두께, 0.1 mm; 피치, 0.648; 120 kVp, 192 mA; field of view, 108 x 108; 매트릭스, 1024 X 1024; 갠트리 회전 시간, 0.75 s; 테이블 속도 16.7 mm/s. 박편축(thin-section axial) 이미지를 관상영상(coronal image)으로 변환(멀티플레너-리컨스트럭션(MPR)로 불리는 전산화 기술을 사용)하였다. OsiriX(버전 3.8.1; 32 비트; OsiriX foundation, Geneva)를 사용하여 3차원으로 재구성된 영상을 얻었다.

시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 형광 영상화:

550 nm의 여기 파장에서 형광 이미징 시스템(Kodak IS4000MM pro, US)을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 형광 이미지를 얻었다.

결과

상기 실시예 1에 기재된 산화탄탈륨 나노입자의 전반적인 합성 과정 및 이를 이용하여 얻은 X-선 CT 이미지를 도 1에 나타나있다. 상기 실시예 1에서는, 탄탈륨(V) 에톡사이드의 졸-겔 반응을 위하여, 실리카 졸-겔 반응에서 사용되는 전형적인 암모니아 촉매 대신에, 염기 촉매로서 NaOH 수용액을 사용하였는데, 이는 탄탈륨(V) 에톡사이드의 반응 속도가 TEOS의 반응 속도 보다 훨씬 빠르고 암모니아 촉매를 사용하면 생성된 나노입자의 응집(aalomeration)이 일어나기 때문이다. 사이클로헥산, 에탄올, NaOH 및 Igepal CO-520 계면활성제로 이루어진 혼합물을 유화(emulsification)시킨 후, 탄탈륨(V) 에톡사이드를 상기 에멀젼에 첨가하였다. 실온에서, 역마이셀 내에서의 제어된 졸-겔 반응에 의해 균일한 나노입자가 5분 이내에 생성되었다. 이렇게 생성된 마이셀(micelle) 내의 TaO_X 나노입자(TaO_X-ME)의 TEM 사진(도 2)을 보면, 상기 나노입자의 크기 분포가 매우 좁다(σ_r≤5%).

상기 나노입자에 대한 XRD(X-ray diffraction) 분석 결과(도 3), ED(electron diffraction) 분석 결과(도 2의 삽입도) 및 XPS(X-ray photoelectron spectroscopy) 분석 결과(도 4)를 보면, 상기 나노입자가 무정형이고 Ta₂O₅, TaO 등의 TaO_X가 생성된다는 것을 알 수 있다. 상기 나노입자의 크기는 에탄올의 양을 변화시킴으로써 5 nm 내지 15 nm의 범위 내에서 조절할 수 있다(도 5). 에탄올의 양을 증가시키면 탄탈륨 에톡사이드의 가수분해 속도가 감소하여 큰 나노입자가 생성되는 것으로 보인다.

톨루엔, 헥산 또는 아세톤 등의 기타 용매를 산화탄탈륨 나노입자 형성 ME에 가하였을 때, 마이셀 구조의 파괴와 함께 산화탄탈륨 나노입자의 표면의 하이드록실기 사이의 반응을 통해 빠른 응집이 일어났다. 이는 산화탄탈륨 나노입자가 유화제와 공유결합되지 않았다는 것의 가능성 있는 증거이다. 따라서, 분리된 형태의 나노입자를 얻기 위해서, 표면 배위결합제(surface coordination agents)가 one-pot 반응에 의해 도입되어야 한다. 특히, 산화탄탈륨 나노입자의 응집 전에, 실란 및 TOP는 용매(Cyclohexane/Ethanol/Water)의 비등점 이하의 온도에서 강하게 접합(conjugated)되었다. 산화탄탈륨 나노입자의 표면이 실리카 보다 더 산성이기 때문에, 실란은 산화탄탈륨 나노입자의 OH 기와 용이하게 결합되고, TOP는 약한 산-염기 반응에 따른 리간드로서의 Ta 원자와 배위결합이 가능하다. 더욱이, 용매의 추출이 60℃에서 배위 결합 반응과 동시에 이루어져, 이는 이후 합성을 반복하는데 있어 용매의 재활용을 가능케 한다. 이러한 과정은 ME법에서 많은 양의 용매를 사용하는 문제를 해결하였고, 합성을 스케일업 시키는 것을 가능하게 한다. 유화제를 수회 세척한 후, 상기 리간드의 결합을 확인하기 위해 안정화된 산화탄탈륨 나노입자를 FTIR, NMR 및 TEM에 의해 분석하였다(도 6, 7 및 8). FTIR은 실란 상에 작용기의 존재를 보여준다. 50~60(T²) 영역 사이에 NMR 피크는 입자, 3-차원 성장 실란(T¹ 또는 T³)이 없는 오직 배위 결합된 리간드만 있음을 증명한다. TEM 이미지에 나타난 바와 같이, 분산성 및 실리카의 부존재가 증명된다.

또한, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 산화탄탈륨 나노입자 상의 one-pot 실리카 쉘 성장을 수상(aqueous phase)의 환경을 변화시켜 수행하였다. 쉘을 성장시키기 위해, 마이셀 스웰링(swelling)이 필요하다. 그러나, 마이셀 스웰링은 나노입자 표면의 히드록실기의 높은 반응성으로 인해 산화탄탈륨 나노입자의 응집을 유도한다. 따라서, TEOS를 먼저 첨가하여 산화탄탈륨 나노입자보다 반응성이 낮은 실라놀(silanol) 그룹을 입자의 표면에 형성하였다. 암모니아 용액은 스웰링제(swelling agent)로서 첨가되었다. 에틸아세테이트를 첨가하여 수상(aqueous phase)의 pH를 낮추고, 이는 TEOS 졸-겔 반응을 일으킨다. 그 결과, 균일한 직경을 갖는 실리카 쉘이 형성된다(도 9 참조).

산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물의 OTFT용 유전 필름으로의 응용을 조사하였다. 실시예 3에 기재된 바와 같이, MPTMS에 통합된 산화탄탈륨 나노입자 및 TOP 안정화된 산화탄탈륨 나노입자를 유전체로 널리 사용되는 PMMA과 혼합하였다. MPTMS로 처리된 산화탄탈륨 나노입자를 에탄올에 용해하여 장기간의 콜로이드 안정성을 얻었다. 이 용액에, PMMA 톨루엔 용액을 산화탄탈륨 나노입자 대 PMMA의 고정된 비율로 혼합하였다. 로터리 증발기로 가열 처리하고, 톨루엔에 용해시켜, TaO_x /PMMA 나노조성물 용액을 응집이 없는 깨끗한 용액으로 제조하였다. 클로로포름 중에 용해된 TOP 안정화된 산화탄탈륨 나노입자를 전술한 MPTMS 처리된 산화탄탈륨 나노입자의 경우와 동일한 과정에 따라 처리하였다. Brinker 그룹의 연구에서 소개된 바와 같이 공기와 물의 계면에서의 필름 제조를 수행하였다. 한 방울의 MPTMS TaO_x 용액을 ITO 글라스가 바닥에 위치한 페트리디쉬 속의 탈이온수 표면에 뿌렸다(cast). 대략 10분 내에, 동시적인 PMMA의 고화(solidification) 및 PMMA 내의 나노입자의 조립(assembly)에 의하여 박막 필름의 형성이 유도되었다. 마지막으로, 필름이 ITO 기판 상에 증착(deposition)될 때까지 피펫으로 물을 제거하여 필름을 ITO 글라스 위로 전달하고, 10분 동안 약하게 가열하였다(soft-baked). 제조된 필름은 완전히 투명하고 무색이었다. ITO 글라스 대신 TEM 그리드 상으로 필름을 증착시켜 얻어진 TEM 이미지는 PMMA 필름 내에 포함된 나노입자의 슈도-어셈블리(pseudo-assembly)가 홀(hole) 등의 어떠한 결함도 가지지 않는다는 것을 보여주었다. TEM 그리드의 전체 영역, 심지어 입자가 없는 영역까지 PMMA로 커버되었다. TEM 빔(beam)이 데미지를 일으킨 필름 부분은 벗겨졌다(peeled off).

도 10의 TEM 이미지에서 보여지듯이, 1~2 nm의 PMMA 막은 조립된 산화탄탈륨 나노입자를 커버하였다. 또한, 필름이 벗겨지고(peeled)고 완전히 롤업(rolled up)된 후에도, TEM 그리드의 카본 필름의 밑에는 입자가 없었다. 이러한 결과는 TEM 그리드의 전체 영역이 PMMA로 커버된다는 전술한 가설을 증명한다. 용매의 비율이 증가함에 따라, 필름 내의 입자 사이의 거리가 증가하였다. 이는 물과 공기의의 경계면에서의 폴리머의 점도가 감소하기 때문이다(도 11). 제조된 ITO 상의 필름의 AFM 분석을 통해 얻어진 두께 프로파일 및 RMS 데이터는 1 또는 2개 층의 PMMA와 조립된 나노입자가 넓은 영역에 걸쳐 형성되었다는 것을 증명한다. 결론적으로, 제조된 폴리머 필름은 도 10e에 나타낸 바와 같은 OTFT를 위한 높은 성능의 투명 유전체로 사용될 수 있는 잠재력을 가진다.

실시예 4에서, TaO_X-ME 합성 후 정제 과정 없이 다양한 실란 화합물을 사용하여 TaO_X 나노입자의 표면 개질을 직접적으로 수행하였다. 표면이 개질되지 아니한 TaO_X 나노입자의 표면이 산성이고 축합 반응을 하려는 경향이 있기 때문에, TaO_X 나노입자는 추가적인 안정화 없이 비가역적으로 응집하게 된다. 다양한 실란 작용기(moieties)들 중에서, PEG-실란 및 염료-접합 실란(dye-conjugated silane)을 선택하였는데, 이는 이들이 각각 대표적인 생체적합성 고분자 및 형광 프로브이기 때문이다. 상기 TaO_X-ME의 하이드록실 그룹과 실란 화합물 간의 단순한 실리카 졸-겔 반응으로 기능화된-실리카-피복 TaO_X 나노입자가 형성되었고, 이를 다중 모드(multiple modality) 및/또는 표적/치료 기능을 갖는 다기능 영상화 플랫폼에 적용할 수 있다.

혈관 조영 및 조직특이적 영상화와 같은 효과적인 X-선 CT 영상화를 위해서 장기간 순환하는(long-circulating) 나노입자가 요구된다. 내망세피계(reticuloendothelial system)에 의한 흡수(uptake)로 인한 혈류로부터의 빠른 제거를 피하기 위해, PEG-실란을 방오제로서 산화탄탈륨 나노입자와 결합시켰다. 형광 영상화를 위해, RITC-접합 아미노프로필트리에톡시실란(APTES)를 상기 TaO_X 나노입자에 부착시켰다. RITC-접합 APTES 및 PEG-실란을 동시에 상기 TaO_X-ME에 고정화시켜 PEG 및 RITC가 동시에 접합된 산화탄탈륨 나노입자(PEG-RITC-TaO_X)를 제조하였다. 상기 PEG-RITC-TaO_X의 TEM 이미지(도 12a)를 보면 상기 나노입자가 물에 잘 분산되어 응집된 입자가 없다는 것을 알 수 있다. ²⁹Si NMR 스펙트럼 결과에 의하면 δ~ -55 ppm을 중심으로 T² 결합위치(binding site)에 대응하는 단일 밴드가 관찰되고, 이는 상기 나노입자의 표면에 PEG-실란이 형성되었고 실리카 입자는 형성되지 아니하였다는 것을 보여준다(도 13a). 도 12b에 나타난 바와 같이, PEG-RITC-TaO_X 용액은 투명한데, 이는 형광 영상화에 유리하다. RITC-접합 TaO_X는 유리(free) RITC에 필적하는 광발광(photoluminescence)을 보여주는데, 이는 상기 접합된 염료가 안정하고 상기 접합 반응 후에도 상기 염료의 형광이 유지된다는 것을 의미한다. 동적 광산란에 의하여 측정된 상기 나노입자의 수동력학적 직경(hydrodynamic diameter, HD)는 약 19 nm이고, 이는 응집이 없다(도 13b)는 점을 의미하며 상기 TEM 데이터와 매우 잘 부합한다.

탈이온수에 분산된 다양한 농도의 PEG-RITC-TaO_X를 사용하여 X-선 CT 팬텀 이미지를 얻었다. 하운스필드 단위(Hounsfield unit(HU))으로 불리는 CT수(CT number)는 상기 나노입자의 농도에 따라 선형적으로 증가하였다(도 14). Ta 원자의 조영 증가가, 진단 X-선 스펙트럼(100 keV에서 각각 4.302 및 5.158 cm²/g)에서 Au 원자의 조영 증가보다 약간 작음에도 불구하고, 상기 TaO_X 나노입자의 측정 HU 값들은, 현재의 요오드-기반 X-선 조영제들의 경우에서 보다 훨씬 높았다. MTT 분석에 따르면, 세포 생존능은, 2.4 mg Ta/mL의 농도까지 PEG-RITC-TaO_X에 의해 저해되지 아니하였는데(도 15), 이 농도는 매우 높은 것이다. 세포 X-선 CT 및 형광 영상화를 수행하여, PEG-RITC-TaO_X의 투여량에 의존하는 흡수 및 시험관 내 다중모드 영상화 능력을 실증하였다. 혈청함유 배지 내 상기 나노입자의 다른 농도에서 murine macrophage 세포(RAW264.7)를 인큐베이션함으로써 세포 내 흡수를 조사하였다. 도 16의 공초점 레이저 스캐닝 현미경(confocal laser scanning microscopy, CLSM) 이미지를 보면, 상기 나노입자가 세포막 합임(endocytosis)을 통하여 RAW264.7 세포에 흡수되었다. 상기 나노입자를 흡수한 후의 세포에 대한 형광 이미지(도 17)를 보면, 적색 발광(red luminescence)이 좀 더 강해졌고 농도 증가에 따라 HU 값들이 증가하였다. 이러한 형광 및 X-선 CT 결과는 이중모드 영상화뿐만 아니라 포유류 세포에 의한 상기 TaO_X 나노입자의 투여량에 의존하는 흡수를 보여준다.

생체 내 X-선 CT 영상화를 수행하기 위하여, PEG-RITC-TaO_X(840 mg/kg)를 라트의 꼬리 정맥속으로 정맥주사하였다. 주입 전 및 주입 후 5분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 및 24시간에서의 상기 나노입자의 분포를 X-선 CT 영상화를 통해 추적하였다(도 18). 상기 나노입자를 주입하자마자 혈관이 증강되어 혈액 저류(blood pool)에 대하여 공간적으로 묘사되고(spatially-described), 용적연출(volume-rendered) 이미지를 얻을 수 있었다(도 18c). 상기 증강은 3시간 이상 동안 지속되었는데, 이는 상기 나노입자가 장기간 순환한다는 것을 의미한다. 상기 나노입자는 비장과 간의 대식세포(macrophage)에 의해 점차 축적되었다. 상기 혈관 및 심장의 HU 값들은 주입 후 곧바로 최대값에 도달하였고, 이후, 서서히 감소하였으며, 상기 간 및 비장의 HU 값들은 점차 증가하였다(아래 표 1 참조).

CT 영상화 24시간 후, 상기 라트를 희생시키고 절개한 기관들을 형광 영상화하여 PEG-RITC-TaO_X의 체내분포(biodistribution)를 시각화하였다. 상기 샘플들에 대한 CLSM 이미지를 보면 상기 나노입자 대부분이 간 및 비장에서 발견되었다는 것을 알 수 있다(도 19). PEG-RITC-TaO_X가 이들 기관들에 있어서 해로운 영향이나 어떤 질병을 유발하는지 알아보기 위하여, 2주 이상 동안 간, 비장, 심장, 신장 및 폐를 포함하는 몇가지 기관들에서의 조직학적 변화를 감시함으로써 상기 나노입자의 장기간 독성을 조사하였다. PEG-RITC-TaO_X를 한번(840 mg/kg)에 주입한 후 1일, 3일, 7일 및 15일에서 라트들을 절개하였다. 이들 기관들에 대한 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 결과 상기 나노입자가 악영향을 미친다는 증거가 나타나지 아니하였다(도 20). 시간에 따른 간에 대한 영향을 파악하기 위하여 알라닌아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT) 및 아스파테이트아미노전달효소(alanine aminotransferase, AST)의 혈청 농도도 측정하였다. 상기 1회분 주입 후 상기 혈청 농도가 일시적으로 증가하였고, 이후 빠르게 감소하여 3일째에는 정상 수준으로 돌아왔다(도 21). 이러한 결과는 산화탄탈륨 나노입자가 간뿐만 아니라 다른 기관들에도 독성이 거의 없음을 보여준다.

전초림프절 맵핑(sentinel lymph node mapping)은 종양 전이를 정확히 진단하는데 매우 중요하다. 상기 림프절을 정확히 맵핑함으로써, 불필요한 외과적 절개를 피할 수 있다. 전초림프절로 상기 조영제를 전달하기 위하여, 100 μl의 PEG-RITC-TaO_x 용액을 라트의 발의 진피내로 주입하였다. 상기 주입 2시간 후에, 림프절의 위치가 X-선 조영 증강에 의하여 측정되었다(도 22a). 림프절의 절개가 이중모드 영상화에 의해 도움을 받을 수 있는지 여부를 검사하기 위하여, 먼저 상기 림프절의 위치를 상기 용적연출 CT 이미지를 사용하여 결정하였다. 상기 위치가 결정된 후, 상기 절개할 림프절 부위를 수술 동안에 형광 영상화를 통하여 특정하였고, 이어서 성공적으로 추출하였다(도 22b). 상기 절개된 림프절에서, 형광 영상화를 통해 나노입자를 발견하였지만, H&E 염색법에 의해 조직학적 변화가 관찰되지 아니하였다(도 23).

Claims

(i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계;
(ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 알콕사이드(C₁ 내지 C₄) 또는 탄탈륨 염인 탄탈륨 전구체를 도입하여 산화탄탈륨 나노입자를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
(iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시켜 상기 산화탄탈륨 나노입자와 상기 표면 개질제의 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹이 결합되어 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 제조하는 단계;
(iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계; 및
(v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계를 포함하고,
상기 수상은 C_1-8 알콜, 아세토니트릴, C_1-8 에테르 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 용매를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하고,
상기 물과 친수성 용매을 비율을 달리하여 상기 (ii)단계에서 제조되는 산화탄탈륨 나노입자의 크기를 조절하는 것을 특징으로 하고,
상기 표면 개질제는 트리옥틸포스핀(trioctylphosphine, TOP), 메타크릴옥시프로필트리메톡시 실란(methacryloxypropyltrimethoxy silane, MPTMS), 폴리에틸렌글리콜 실란[poly(ethylene glycol) silane], 3-아미노프로필트리에톡시 실란(3-aminopropyltriethoxy silane, APS) 및 테트라에틸오르쏘실리케이트(tetraethylorthosilicate, TEOS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것임을 특징으로 하고, 상기 표면 개질제는 표면 개질 효과와 동시에 안정화의 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 사이클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 상기 수상은 지방산염을 포함하는 보조 계면활성제(co-surfactant)를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 수상은 촉매로서 산 또는 염기를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 상기 표면 개질제는, 상기 산화탄탈륨 나노입자와 결합하는 실란 그룹 또는 포스핀 그룹의 타측에 생체적합성 물질(biocompatible material), 유기 염료(organic dye), 생체활성물질(bioactive material), 작용기, 유기 분자, 유기 금속, 나노입자, 쉘 구조 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기능성 물질이 결합된 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 생체적합성 물질은 폴리비닐알콜, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-글리콜라이드) 공중합체[poly(lactide-co-glycolide)], 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리에스테르(polyester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐플루오라이드(polyvinyl fluoride), 폴리비닐이미다졸[poly(vinyl imidazole)], 클로로술포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefin), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide), 폴리에틸렌글리콜[poly(ethylene glycol)], 덱스트란(dextran), 이들의 혼합물, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 유기 염료는 로다민, 로다민 유도체, 플루오레신, 플루오레신 유도체, 루시페린, 루시페린 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 생체활성물질은 생체 내의 표적 물질과 결합하는 단백질, RNA, DNA, 항체 및 이들의 조합 중에서 선택되는 표적지향성 물질이거나, 세포 자살 유도 유전자 또는 독성단백질; 형광물질; 동위원소; 빛, 전자기파, 방사선 또는 열에 감응하는 물질; 약리 활성을 나타내는 물질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 상기 방법이 단일 반응기(one-pot) 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자의 제조 방법.
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(i) 계면활성제를 포함하는 유기 용매에 물을 포함하는 수상(aqueous phase)을 첨가하여 유중수 마이크로에멀젼을 제조하는 단계;
(ii) 상기 마이크로에멀젼에 탄탈륨 알콕사이드(C₁ 내지 C₄) 또는 탄탈륨 염인 탄탈륨 전구체를 도입하여 산화탄탈륨 나노입자를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
(iii) 상기 (ii)단계에서 얻은 용액에 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹을 포함하는 표면 개질제를 첨가하여 반응시켜 상기 산화탄탈륨 나노입자와 상기 표면 개질제의 유기 실란 그룹 또는 포스핀 그룹이 결합되어 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 제조하는 단계;
(iv) 상기 (iii)단계의 반응결과물로부터 상기 유기 용매를 제거하는 단계;
(v) 상기 (iv)단계에서 얻은 혼합물로부터 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 분리하는 단계;
(vi) 상기 분리된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자를 폴리머를 함유하는 용액에 첨가한 후 가열하여 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하고,
상기 수상은 C_1-8 알콜, 아세토니트릴, C_1-8 에테르 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 용매를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하고,
상기 물과 친수성 용매을 비율을 달리하여 상기 (ii)단계에서 제조되는 산화탄탈륨 나노입자의 크기를 조절하는 것을 특징으로 하고,
상기 표면 개질제는 트리옥틸포스핀(trioctylphosphine, TOP), 메타크릴옥시프로필트리메톡시 실란(methacryloxypropyltrimethoxy silane, MPTMS), 폴리에틸렌글리콜 실란[poly(ethylene glycol) silane], 3-아미노프로필트리에톡시 실란(3-aminopropyltriethoxy silane, APS) 및 테트라에틸오르쏘실리케이트(tetraethylorthosilicate, TEOS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것임을 특징으로 하고, 상기 표면 개질제는 표면 개질 효과와 동시에 안정화의 효과를 갖는 것을 특징으로 하고,
상기 폴리머는 폴리우레탄 공중합체, 셀룰로오스계 유도체, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리메틸아크릴레이트(PMA), 폴리아크릴 공중합체, 폴리비닐아세테이트(PVAc), 폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리퍼퓨릴알콜(PPFA), 폴리스틸렌, 폴리스틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리에틸렌옥사이드 공중합체, 폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리카보네이트(PC), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐풀루오라이드, 폴리비닐리덴풀루오라이드, 폴리이미드, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는, 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물의 제조 방법.
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제29항의 방법에 의하여 제조된 표면 개질된 산화탄탈륨 나노입자/폴리머 나노조성물을 기판 상에 도포함으로써 제조되는, 고유전 박막.