CN109453393B - 制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒方法，利用异硫氰酸荧光素染料和经过蒸馏之后的乙醇溶液，再与一定比例3‑氨丙基三甲氧基硅烷进行反应，得到FITC‑硅烷前驱体；采用溶胶‑凝胶方法，利用APTES与正硅酸甲酯共水解与聚合反应，制备了FITC掺杂的二氧化硅核壳型荧光纳米颗粒，经TEM与DLS以及荧光光谱表征，所制备的FSNPs‑PEG分散性较好，未发生团聚现象，呈现球形结构，颗粒粒径不大于8.36nm。通过荧光光谱仪测试说明经过包埋染料的FSNPs‑PEG能产生明显的荧光现象，本发明制备的FSNPs‑PEG可作为生物荧光探针用于药物分子在体内的定位和输送，为诊断和治疗癌症带来新的希望。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米硅基复合材料的制备方法，特别是涉及一种二氧化硅纳米颗粒复合材料的制备方法，应用于纳米复合材料技术领域。
背景技术
在纳米材料中由于硅基材料的热稳定好、制备简单、低毒和生物可降解等优点，尤其是尺寸<10nm的超小型二氧化硅纳米颗粒(SNPs-PEG)由于具有较低的密度、大的表面积和表面易修饰等特点，并且能够通过尿液快速排出体外，所以，其在荧光成像、药物缓释及基因载体等生物医学方面具有较高的应用价值，可作为生物荧光探针用于药物分子在体内的定位和输送。为诊断和治疗癌症带来新的希望。
但目前制备的超小型二氧化硅纳米颗粒易团聚，染料分子与二氧化硅纳米颗粒结合不牢固，且染料分子容易暴露和流失，使染料分子的化学稳定性和光稳定性下降，这影响了染料分子在生物医学领域的应用，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，使FITC通过牢固的化学键与超小SNPs-PEG外壳相连接，有效地防止FITC荧光染料分子的泄露，同时超小SNPs-PEG外壳的保护作用提高了染料的化学稳定性和光稳定性。同时由于超小SNPs-PEG具有良好的水溶性及生物相容性，所以，FSNPs-PEG用作药物载体或者细胞分析的探针具有良好的应用前景。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，采用3-氨丙基三甲氧基硅烷作为染料分子材料，将3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTES)与异硫氰酸荧光素(FITC)反应，制备前驱体FITC-APTES；采用溶胶-凝胶方法，利用APTES与TMOS的水解与缩合作用，制备FITC掺杂的超小荧光二氧化硅颗粒，呈现球形结构，使染料分子封装在超小SNPs-PEG的球形外壳的内部，FITC掺杂的超小荧光二氧化硅颗粒的粒径不大于8.36nm。经TEM与DLS以及荧光光谱表征，所制备的FSNPs-PEG分散性较好，没有发生团聚现象，呈现球形结构，颗粒的粒径不大于8.36nm。通过荧光光谱仪测试说明经过包埋染料的FSNPs-PEG能够产生明显的荧光现象。
作为本发明的优选的技术方案，在所制备的FITC掺杂的超小荧光二氧化硅颗粒中，FITC通过化学键与超小SNPs-PEG外壳相连接，形成牢固的球形核壳结构。
作为本发明的优选的技术方案，制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，包括如下步骤：
a.FITC-硅烷前驱体(FITC-APTES)的制备：
首先称取8.4mg异硫氰酸荧光素(FITC)染料分子并加入到圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入至少1mL经过蒸馏之后的乙醇溶液，随后再向圆底烧瓶中加入至少100μL的3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTES)，在避光条件下搅拌反应至少24h，得到FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液；
b.超小荧光二氧化硅纳米颗粒((Fluorescent Silica Nanoparticles，FSNPs-PEG)的制备：
采用溶胶-凝胶方法，首先称取至少0.12mmol CTAB，并加入到第二圆底烧瓶中，然后向第二圆底烧瓶中再加入至少8mL去离子水和至少2mL的浓度不低于的0.02mol/L NH3·H2O，得到反应物溶液，然后在不低于30℃的油浴温度条件下，使反应物溶液反应至少30min，待反应混合物中的CTAB全部溶解后，得到澄清溶液；随后向澄清溶液中逐滴加入至少0.23mmol正硅酸甲酯(TMOS)，继续进行反应至少6min，得到中间产物混合物，再将在所述步骤a中制备的FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液加入到中间产物混合物中，再进行反应至少24h，然后向其中继续加入至少0.11mmol的PEG-硅烷，此时将温度从油浴温度升温到不低于80℃，在升温后的设定温度下进行搅拌反应至少24h，得到粗产物混合溶液；
c.后处理：
在所述步骤b中的反应结束后，将反应后的粗产物混合溶液冷却至室温，随后将粗产物混合溶液转移至截留分子量为8000-14000的透析袋中，透析溶液采用体积比V(去离子水)：V(乙醇)：V(乙酸)＝1:1:0.007的溶液，进行酸透析至少3天；随后将经过初次透析的溶液转移至不少于2000mL的去离子水中进行后续水透析，所述酸透析和后续水透析过程至少再各重复进行1次，然后将完成全部透析过程的透析溶液经过孔径不高于200nm的微孔滤膜进行过滤，最后得到FSNPs-PEG，并储存在室温条件下。优选上述所述酸透析和后续水透析过程至少再各重复进行3次。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明方法制备的超小FSNPs-PEG作为生物探针具有灵敏度高、荧光强度高和稳定性等优点；
2.本发明方法制备的超小荧光二氧化硅纳米颗粒生物毒性小，具有良好的生物相容性和潜在的临床应用前景；
3.本发明方法制备的超小荧光二氧化硅纳米颗粒，能解决超小二氧化硅纳米颗粒(SNPs-PEG)作为纳米药物载体在体内运输过程中存在对活体细胞进行原位检测和了解纳米颗粒在体内的分布等问题。
附图说明
图1为本优选发明实施例方法制备的超小FSNPs-PEG的透射电子显微镜图片。
图2为本发明优选实施例方法制备的超小FSNPs-PEG的荧光光谱图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一
在本实施例中，参见图1和图2，一种制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，包括如下步骤：
a.FITC-硅烷前驱体(FITC-APTES)的制备：
首先用电子天平称取8.4mg异硫氰酸荧光素(FITC)染料分子并加入到容积为10mL的圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入1mL经过蒸馏之后的乙醇溶液，随后再向圆底烧瓶中加入100μL的3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTES)，在避光条件下搅拌反应24h，得到FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液；
b.超小荧光二氧化硅纳米颗粒((Fluorescent Silica Nanoparticles，FSNPs-PEG)的制备：
采用溶胶-凝胶方法，首先称取0.12mmol CTAB，并加入到容积为10mL的第二圆底烧瓶中，然后向第二圆底烧瓶中再加入8mL去离子水和2mL的浓度为0.02mol/L NH3·H2O，得到反应物溶液，然后在30℃的油浴温度条件下，使反应物溶液反应30min，待反应混合物中的CTAB全部溶解后，得到澄清溶液；随后向澄清溶液中逐滴加入0.23mmol正硅酸甲酯(TMOS)，继续进行反应6min，得到中间产物混合物，再将在所述步骤a中制备的FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液加入到中间产物混合物中，再进行反应24h，然后向其中继续加入0.11mmol的PEG-硅烷，此时将温度从30℃的油浴温度升温到80℃，在升温后的设定温度80℃下进行搅拌反应24h，得到粗产物混合溶液；
c.后处理：
在所述步骤b中的反应结束后，将反应后的粗产物混合溶液冷却至室温，随后将粗产物混合溶液转移至截留分子量为8000-14000的透析袋中，透析溶液采用体积比V(去离子水)：V(乙醇)：V(乙酸)＝1:1:0.007的溶液，进行酸透析3天；随后将经过初次透析的溶液转移至2000mL的去离子水中进行后续水透析，所述酸透析和后续水透析过程再分别各重复进行3次，然后将完成全部透析过程的透析溶液经过孔径为200nm的微孔滤膜进行过滤，最后得到FSNPs-PEG，并储存在室温条件下。
本实施例方法利用异硫氰酸荧光素(FITC)染料和经过蒸馏之后的乙醇溶液，再与一定比例的3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTES)进行反应，得到FITC-硅烷前驱体(FITC-APTES)；采用溶胶-凝胶方法，利用APTES与正硅酸甲酯(TMOS)共水解与聚合反应，制备了FITC掺杂的二氧化硅核壳型荧光纳米颗粒(FSNPs-PEG)。本实施例制备的FSNPs-PEG经TEM与DLS以及荧光光谱表征，所制备的FSNPs-PEG分散性较好，没有发生团聚现象，呈现球形结构，颗粒的粒径为8.36nm，参见图1。通过荧光光谱仪测试说明经过包埋染料的FSNPs-PEG能够产生明显的荧光现象，参见图2。同时，由于合成荧光FSNPs-PEG需要经过三次酸透析和三次水透析，所以可以肯定染料分子已经封装在SNPs-PEG内部，而不是简单的吸附在纳米颗粒的表面。本实施例方法新颖，环境友好，生物毒性低，得到的超小FSNPs-PEG水溶性良好。所以，本实施例方法制备的FSNPs-PEG可作为生物荧光探针用于药物分子在体内的定位和输送，为诊断和治疗癌症带来新的希望。
本实施例通过异硫氰酸荧光试剂((Fluorescein isothiocyanate isomer，FITC)与3-氨丙基三乙氧基硅烷(3-aminopropyltriethoxysilane，APTES)反应制备前驱体FITC-APTES。随后采用溶胶-凝胶方法，制备FITC掺杂的超小荧光SNPs(FSNPs-PEG)。由于APTES与正硅酸甲酯(TMOS)发生水解缩合，使FITC通过牢固的化学键与超小SNPs-PEG外壳相连接，有效地防止FITC荧光染料分子的泄露，同时超小SNPs-PEG外壳的保护作用提高了染料的化学稳定性和光稳定性，参见图2。同时由于超小SNPs-PEG具有良好的水溶性及生物相容性，颗粒均匀，参见图1，所以，FSNPs-PEG用作药物载体或者细胞分析的探针具有良好的应用前景。
总之，本实施例方法有以下优点：(1)实验方法新颖；(2)制备的超小FSNPs-PEG作为生物探针具有灵敏度高、荧光强度高和稳定性等优点；(3)生物毒性小，具有良好的生物相容性和潜在的临床应用前景。本实施例制备的FSNPs-PEG能解决超小二氧化硅纳米颗粒(SNPs-PEG)作为纳米药物载体在体内运输过程中存在对活体细胞进行原位检测和了解纳米颗粒在体内的分布等问题。
上面对本发明实施例结合附图进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，其特征在于：所制备的超小荧光二氧化硅颗粒的粒径不大于8.36 nm；所述制备超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，包括如下步骤：
a. FITC-硅烷前驱体（FITC-APTES）的制备：
首先称取8.4 mg异硫氰酸荧光素（FITC）染料分子并加入到圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入1 mL经过蒸馏之后的乙醇溶液，随后再向圆底烧瓶中加入100 µL的3-氨丙基三甲氧基硅烷（APTES），在避光条件下搅拌反应24 h，得到FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液；
b. 超小荧光二氧化硅纳米颗粒（Fluorescent Silica Nanoparticles，FSNPs-PEG）的制备：
采用溶胶-凝胶方法，首先称取0.12 mmol CTAB，并加入到第二圆底烧瓶中，然后向第二圆底烧瓶中再加入8 mL去离子水和2 mL的浓度为0.02 mol/L NH3·H2O，得到反应物溶液，然后在30℃的油浴温度条件下，使反应物溶液反应30 min，待反应混合物中的CTAB全部溶解后，得到澄清溶液；随后向澄清溶液中逐滴加入0.23 mmol正硅酸甲酯（TMOS），继续进行反应6 min，得到中间产物混合物，再将在所述步骤a中制备的FITC-硅烷前驱体FITC-APTES的溶液加入到中间产物混合物中，再进行反应24 h，然后向其中继续加入0.11 mmol的PEG-硅烷，此时将温度从油浴温度升温到80 ℃，在升温后的设定温度下进行搅拌反应24h，得到粗产物混合溶液；
c. 后处理过程：
在所述步骤b中的反应结束后，将反应后的粗产物混合溶液冷却至室温，随后将粗产物混合溶液转移至截留分子量为8000-14000的透析袋中，透析溶液采用体积比V(去离子水)：V(乙醇)：V(乙酸)=1:1:0.007的溶液，进行酸透析至少3天；随后将经过初次透析的溶液转移至不少于2000 mL的去离子水中进行后续水透析，所述酸透析和后续水透析过程至少再各重复进行1次，然后将完成全部透析过程的透析溶液经过孔径不高于200 nm的微孔滤膜进行过滤，最后得到超小荧光二氧化硅纳米颗粒，并储存在室温条件下。
2.根据权利要求1所述超小荧光二氧化硅纳米颗粒的方法，其特征在于：在所述步骤c中，所述酸透析和后续水透析过程至少再各重复进行3次。
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