CN110180473B - 一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法及其应用 - Google Patents

一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法及其应用，主要为了解决现有的栓塞微球尺寸不均一、实时监测困难的问题，该方法以磁性四氧化三铁纳米颗粒为核心，以表面活性剂为模板，以无机和有机混合硅烷作为硅源前驱体，在醇水溶液中，经过溶胶‑凝胶的过程在四氧化三铁表面生长介孔有机氧化硅壳层，利用这种方法得到的磁性介孔氧化硅微球粒径可达50‑400μm，尺寸均一，分散性好。该磁性介孔氧化硅微球可用于肿瘤的介入栓塞治疗，具有磁共振成像的性能，可以实时动态监测栓塞的治疗过程。

Description

一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法及 其应用
技术领域
本发明属于先进材料领域，具体涉及一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是高致死疾病，极大的威胁人类的生命健康，介入栓塞治疗是目前临床上治疗癌症常用的方法，而栓塞剂的性能将决定治疗的效果。目前，临床上常用碘油作为栓塞剂，这种液体栓塞剂对肿瘤微小血管的栓塞有效，而对向肿瘤供血的动脉很难拴死，容易造成肿瘤复发，此外，液态栓塞剂不稳定，容易造成栓塞异位，影响到正常机体的功能。
栓塞微球是一种新型的栓塞材料，通过调控栓塞微球的尺寸，可以有选择性的栓塞肿瘤血管，使肿瘤缺血，坏死，达到治疗肿瘤的目的。目前，用于癌症治疗的载药栓塞微球有三种，包括：英国Biocompatibles公司的DC
Figure BDA0002033827010000011
美国Biosphere公司的
Figure BDA0002033827010000013
以及恒瑞伽俐生公司的
Figure BDA0002033827010000014
这三种产品均通过乳液法制备，颗粒尺寸不均一、价格昂贵。因此，开发一种尺寸均一，价格低廉的栓塞微球具有重要的临床应用价值。
介孔有机氧化硅在临床医学的应用研究中备受关注。这种材料比表面积大、孔容量高、孔道有序、尺寸可调、生物相容性良好，可以解决传统栓塞微球的诸多问题，是一种理想的栓塞剂。但是，基于介孔氧化硅构建的药物系统主要为纳米尺度，由于介孔氧化硅纳米颗粒的形成经过了成核到成熟的过程，随着纳米颗粒尺寸的增加，颗粒的表面能逐渐的减小，不利于硅烷在其表面持续沉积，从而限制了颗粒的尺寸。此外，基于介孔氧化硅基的纳米药物递送系统，往往通过静脉注射的方式给药，靶向效率低，副作用大。
利用介孔氧化硅构建栓塞剂的研究尚未报道。载药栓塞微球可以通过区域动脉灌注的给药，大大提高肿瘤局部血药浓度，降低药物副作用，有效栓塞肿瘤。
发明内容
针对上述存在的问题，为了克服现有栓塞微球尺寸不均一，栓塞微球监测困难等临床应用中的不足，本发明提供一种介孔有机氧化硅包覆四氧化三铁栓塞微球，将其用于介入栓塞治疗，不仅尺寸均一，而且可以磁共振成像，从而实现对肿瘤的有效栓塞并监测栓塞效果的目的。
本发明为了填补现有技术在介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁微球制备方面的空白，该合成方案利用溶胶凝-胶法，在四氧化三铁表面生长一层介孔有机氧化硅壳层，从而得到一种新型的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球。
进一步地，本发明制备的介孔有机氧化硅包覆四氧化三铁栓塞微球的尺寸为50μm～400μm。
一种介孔有机氧化硅包覆四氧化三铁栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，最后在60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米颗粒分散在800mL水醇溶液中(乙醇水体积比为3:1)，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL正硅酸四乙酯(TEOS)，室温搅拌6h，离心并用乙醇洗涤三次；
(3)将步骤2所得的产物分散到1000mL醇水溶液中，醇水比在4:1到9:1之间调控，加入1g～3g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入5mL～15mL25wt％的氨水、100mL～300mL TEOS+1,2双(三乙氧基硅基)乙烷(BTSE)的混合硅源，其中TEOS与BTSE的摩尔比为1:0.06～0.07，反应温度20℃～45℃，搅拌转速为100～500rpm，反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
所述介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球可应用在肿瘤栓塞治疗中，不仅可以磁共振成像，而且其孔道中可以装载化疗药物，实现介入栓塞联合化疗的治疗目的。
具体的制备机理为：将制备好的四氧化三铁颗粒分散到含有硅烷的醇水溶液中，室温条件下搅拌6h，在四氧化铁表面形成氧化硅底层，然后将产物分散到表面活性剂CTAB中搅拌，为了在其表面吸附表面活性剂胶束，有利于后续硅源的吸附并形成介孔结构，最后在反应体系中加入无机硅烷和有机硅烷的混合液，使其表面形成有序的介孔氧化硅壳层。
本发明的有益效果：
1、本发明合成了一种尺寸可达400μm的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球。
2、该介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微的形态完整，尺寸均一，分散性好且具有良好的生物相容性，表现出极大的临床转化价值。
3、该栓塞微球的尺寸可以在50～400μm进行控制，既可以用于微小血管的栓塞，又可以拴塞动脉供血血管，从而实现更好的栓塞效果。
4、该栓塞微球的壳层具有介孔结构，并且骨架可以进行化学修饰，赋予其不同的亲疏水性，电负性等特点，可以装载不同的药物。
5、该栓塞微球包含四氧化三铁纳米颗粒，可用于磁共振成像，磁选以及磁引导等方面的实际应用。
6、本发明对所使用的设备要求低，所用试剂均为常用试剂，环境友好，无毒无害。
附图说明
图1为本发明在实施例1的工艺条件下制得的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球的扫描电子显微镜照片。
图2为本发明在实施例1的工艺条件下制得的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球与Hela细胞共孵育24h和48h后细胞的存活率。
图3为本发明在实施例3的工艺条件下制得的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球的扫描电子显微镜照片。
图4为本发明在实施例4的工艺条件下制得的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
为了使本领域的普通技术人员能更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。
需要说明的是，所描述的实施例仅仅是本发明的部分较佳实施例。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例，相反地，提供这些实施例的目的是为了技术人员能对本发明公开内容的理解更加透彻全面。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例都应看作是本发明的简单变型，都在本发明的保护范围内。
实施例1：
(1)采用热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子。具体方法为：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米粒子分散在800mL水醇溶液中(醇水比3:1)，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心乙醇洗三次；
(3)将上述(2)的产物分散到1000mL醇水溶液中，醇水8:1，加入1g CTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入5mL 25wt％的氨水、100mL TEOS+BTSE混合硅源(TEOS:BTSE＝9:1)，反应温度35℃，搅拌转速为200rpm，反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
本实施例中得到的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的扫描电子显微镜照片如图1所示，栓塞微球的颗粒尺寸为200μm，尺寸均一，分散性好；
栓塞微球与Hela细胞共孵育24h和48h后细胞的存活率统计图如图2所示，这种栓塞微球的体外细胞实验证明了其具有良好的生物相容性。
实施例2：
(1)热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃下反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米粒子分散在800mL水醇溶液中，乙醇和水的体积比为3:1，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心，乙醇洗三次；
(3)将步骤2的产物分散到1000mL醇水溶液中，乙醇和水的体积比为8:1，加入3gCTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入15mL 25wt％的氨水、300mL TEOS+BTSE混合硅源，TEOS和BTSE的体积比为9:1，在反应温度为45℃、搅拌转速为500rpm的条件下反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
本实施例中得到的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的颗粒尺寸为100μm，尺寸均一，分散性好。
实施例3：
(1)热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃下反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米粒子分散在800mL水醇溶液中，乙醇和水的体积比为3:1，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心，乙醇洗三次；
(3)将步骤2的产物分散到1000mL醇水溶液中，乙醇和水的体积比为4:1，加入3gCTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入15mL 25wt％的氨水、300mLTEOS+BTSE混合硅源，TEOS和BTSE的体积比为9:1，在反应温度为45℃、搅拌转速为500rpm的条件下反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
本实施例中得到的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的扫描电子显微镜照片如图3所示，颗粒尺寸为50μm，尺寸均一，分散性好。
实施例4：
(1)热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃下反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米粒子分散在800mL水醇溶液中，乙醇和水的体积比为3:1，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心，乙醇洗三次；
(3)将步骤2所得产物分散到1000mL醇水溶液中，乙醇和水的体积比为9:1，加入1gCTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入5mL 25wt％的氨水、200mL TEOS+BTSE混合硅源，TEOS和BTSE的体积比为9:1，在反应温度为35℃、搅拌转速为100rpm的条件下反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
本实施例中得到的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的扫描电子显微镜照片如图4所示，颗粒尺寸为300μm，尺寸均一，分散性好。
实施例5：
(1)热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃下反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
(2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米粒子分散在800mL水醇溶液中，乙醇和水的体积比为3:1，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心，乙醇洗三次；
(3)将步骤2所得产物分散到1000mL醇水溶液中，乙醇和水的体积比为9:1，加入1gCTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入5mL 25wt％的氨水、200mL TEOS+BTSE混合硅源，TEOS和BTSE的体积比为9:1，在反应温度为20℃、搅拌转速为100rpm的条件下反应12h；
(4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
本实施例中得到的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁的栓塞微球的颗粒尺寸为400μm，尺寸均一，分散性好。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。

Claims (6)

1.一种介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的尺寸为50～400μm，具体包括如下步骤：
1)采用热溶剂法制备磁性Fe3O4纳米粒子：将0.65g FeCl3、0.2g柠檬酸钠、1.2g醋酸钠溶解在20mL乙二醇中并磁力搅拌均匀，随后转移至30mL反应釜在200℃反应10h，待冷却至室温后用去离子水洗涤三次，最后在60℃真空烘箱干燥12h，得到磁性的四氧化三铁颗粒；
2)将0.2g上述制备的Fe3O4纳米颗粒分散在800mL水醇溶液中，乙醇和水的体积比为3：1，超声分散，然后加10mL 25wt％的氨水、100mL TEOS，室温搅拌6h，离心并用乙醇洗涤三次；
3)将步骤2的产物分散到1000mL醇水溶液中，乙醇和水的体积比在4:1～9:1之间调控，加入1g～3g CTAB表面活性剂，室温搅拌1h，再次加入5mL～15mL25wt％的氨水、100mL～300mL TEOS+BTSE的混合硅源，TEOS与BTSE的摩尔比为1:0.06～0.07，反应温度20℃～45℃，搅拌转速为100～500rpm，反应12h；
4)6000rpm离心，乙醇洗三次，分散到乙醇中80℃回流24h，去除CTAB模板，乙醇洗三次，得到最终产物。
2.如权利要求1所述的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，其尺寸为200μm。
3.如权利要求1所述的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，其尺寸为100μm。
4.如权利要求1所述的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，其尺寸为50μm。
5.如权利要求1所述的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，其尺寸为300μm。
6.如权利要求1所述的介孔有机氧化硅包裹四氧化三铁栓塞微球的制备方法，其特征在于，其尺寸为400μm。
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