CN108464973B - 靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，所述生长因子受体阻断剂为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼等肺部疾病药物。本发明主要在磁颗粒外层包覆一层生物活性层形成纳米复合物，再将靶向分子肺部疾病药物包覆到其表面得到纳米复合物。本发明使用的SiO2纳米粒子具有生物相容性、亲水性和稳定性，将其包裹在磁粒子表面可有效阻止磁性粒子的团聚，增大复合粒子与药物的接触面积，其形成的核壳复合微球具有高的磁性、大的比表面积、高稳定性、良好的生物相容性等优点，为磁性靶向药物运输提高了优良的载体。本发明制备的纳米复合物颗粒具有良好的靶向性、良好的生物相容性、易于体内分解，药物达到病变部位速度快，见效快。

Description

靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，属于复合材料制备领域。
背景技术
肺癌是全球范围内首位癌症相关性死亡因素，发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。吸烟、环境污染促进肺癌发生、发展，其中非小细胞肺癌(non—small cell lungcancer，NSCLC)约占85％，总体5年生存率低于15％。肺癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势，其传统的化疗、放疗方法和近年提出的肿瘤细胞免疫治疗、放射免疫治疗均给患者及社会带来了极大的经济负担。随着近年来分子生物学和转化医学的发展，靶向治疗逐渐走进了人们的视野。通过局部给药或全身血液循环，它能在外加磁场力的作用下，随血液流动，将药物选择性的输送到特定靶位，充分发挥主动靶向的作用，药物以受控的方式释放，减少对正常组织细胞的影响，具高效低毒的特点，被称为“磁控导弹”，具有广阔的应用前景。
靶向药物是近年来应用于临床肺癌患者的药物，目前临床应用较多且最成熟的是第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs(吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼等)。相比于普通制剂和缓控释制剂，靶向制剂具有以下特点：首先，靶向制剂能使药物迅速到达靶区，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍。其次，减少用药剂量，提高药物利用率，保护环境；同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性；例如将具肝靶向的载体和药物偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，从而增强疗效。同时靶向制剂还具有药理活性的专一性等一系列优点。
超顺磁性纳米粒子因同时具备磁性和纳米粒子的优势，无毒性且可在生物体内稳定存在等特性，是很有应用前景的生物磁性材料。壳聚糖是一种碱性多糖，天然存在，具有良好的生物相容性、可降解性、生物粘附性和无毒性，因此是一种优异的生物材料。壳聚糖是自然界中少见的带正电荷的聚合糖类，其具有良好的亲水性、细胞相容性和组织相容性。研究表明，亲水性的壳聚糖有利于细胞在材料表面吸附，壳聚糖有利于促进血管内皮细胞生长，促进生物体新陈代谢，具有非常优越的生物适应性和相容性。并且壳聚糖的降解产物是对生物体无害的单糖体。生物降解的速度是可以通过一些实验手段进行控制。将复合粒子表面包覆壳聚糖，随着壳聚糖的降解，磁核比表面能不断增大、可载结合位点不断增多、携带性能力也逐渐增强，形成高装载量，为靶向给药载体等各个领域提供了可能。
SiO2纳米粒子具有生物相容性、亲水性和稳定性，将其包裹在磁性粒子表面可有效阻止磁性粒子的团聚，增大复合粒子与药物的接触面积，包覆有SiO2核壳复合微球不仅具备磁颗粒与SiO2壳的综合性能，还具有高的磁性、大的比表面积、高稳定性、良好的生物相容性等优点，为磁性靶向药物运输提供了优良的载体，也是生物制剂的一个重要组成部分。SiO2还被广泛用于提高和改善材料的各种性能，如光学性能，隔热性，耐腐蚀性和生物医药。SiO2纳米颗粒具有纳米材料的优点，表现为丰富的界面能量，表面上具有大量的不饱和的羟基，彼此相关的羟基可以形成氢键和双羟基，两个羟基可与含有纳米介孔结构的硅原子连接，呈现Si-OH键结构。SiO2纳米颗粒无毒，生物相容性高，经常用作维生素补充剂和食品添加剂的成分，也可以通过网状内皮系统(RES)起到抗氧化的作用，从而添加药物在血液中循环时间。这些优点为新型靶向治疗肺部疾病提供了极大可能。
发明内容
本发明的目的在于提出一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法。本发明主要在磁颗粒外层包覆一层生物活性层形成纳米复合物，再将靶向分子肺部疾病药物包覆到其表面得到包覆有肺部疾病药物的纳米复合物。本发明制备的该纳米复合物颗粒具有良好的靶向性，并且生物相容性好、易于体内分解，有望开发成为靶向治疗肺部疾病的新型载药体系。
一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，所述生长因子受体阻断剂为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼肺部疾病药物，其特征在于先在复合磁颗粒外层包覆一层具有生物活性的纳米层，再将肺部疾病药物包覆到其外表面得到核壳结构纳米复合物。
进一步地，所述磁性颗粒是具有磁性的纳米铁粉、Fe3O4或γ-Fe2O3或复合颗粒磁性颗粒、粒径范围在为5～100nm、饱和磁化强度在10～80emu/g之间。
进一步地，所述的生物活性纳米层为纳米SiO2或壳聚糖。
一种采用纳米磁颗粒Fe3O4制备包覆有肺部疾病药物的复合纳米粒子的制备步骤如下：
(1)原料准备
原料为Fe3+溶液、Fe2+溶液、无水乙醇、油酸钠、去离子水、乙酸、壳聚糖、戊二醛、正硅酸四乙酯、肺部疾病药物，所用原料皆为分析纯或化学纯。用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取60～70wt％的FeCl3·6H2O固体和30～40wt％的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在3～6ml/g的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在55～85℃；保温5～15min后，量取1～5ml/g的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中并不停搅拌，反应5～15min后，加入FeCl3·6H2O固体和FeSO4·7H2O粉末总重量的0.05～0.5wt％油酸钠粉末，继续搅拌10～60min，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)Fe3O4@CS或Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
A、Fe3O4@CS复合粒子的制备
称取一定量的壳聚糖溶于乙酸溶液中，充分搅拌使壳聚糖完全溶解。将磁性纳米颗粒加入到壳聚糖溶液均匀混合，以200～500r/min机械搅拌。接着加入戊二醛以引发交联反应，继续机械搅拌2～4h左右，并在此过程中要及时查看混合物的状态，防止搅拌导致温度过高使壳聚糖溶液出现胶体的状态。反应结束后静置混合液，在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，直到复合颗粒到溶液呈中性，干燥得到Fe3O4@CS磁性纳米颗粒。
B、Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
称取一定量磁性颗粒分散于去离子水中，然后加入乙醇，加入一定量的氨水，调节溶液的pH为9～10，然后加入TEOS，室温下搅拌18-22h左右。在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，尽量清除残留的离子，将产物放置于真空干燥箱中，干燥得到Fe3O4@SiO2复合纳米粒子。
(3)包覆有肺部疾病药物的Fe3O4@CS或Fe3O4@SiO2复合粒子
将上述的磁性复合纳米颗粒与肺部疾病药物的乙醇溶液混合，充分溶解，紧接着加入乳化剂，搅拌，可制备出包覆有肺部疾病药物的复合纳米粒子，洗涤、干燥。
本发明有以下优点：
1.本发明的制备方法设备简单，工艺流程易行，成本低廉。
2.本发明的所用磁性微粒由超声辅助化学共沉淀法制得，该方法制得的颗粒具有磁响应性高、形状呈球形、颗粒分散均匀、粒径分布窄的特点。
3.本发明制备的磁流体由于壳聚糖降解，形成多孔生物层，具有高装载量，另外壳聚糖的加入使磁流体具有更好的靶向性。靶向治疗肺部疾病，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍。其次，减少用药剂量，提高生物利用度，保护环境，同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性。另外靶向制剂还具有药理活性的专一性等优点。
4.本发明使用的SiO2纳米粒子具有生物相容性、亲水性和稳定性，将其包裹在磁粒子表面可有效阻止磁性粒子的团聚，增大复合粒子与药物的接触面积，其形成的核壳复合微球具有高的磁性、大的比表面积、高稳定性、良好的生物相容性等优点，为磁性靶向药物运输提高了优良的载体。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作进一步的阐述。
实施例1Fe3O4(粒径为5～10nm)@CS@Gefitinib复合粒子的制备
(1)磁性Fe3O4纳米颗粒的制备及表面改性
用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取25g的FeCl3·6H2O固体和15g的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在300ml的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在70℃；保温10min后，量取40ml的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中，并不停搅拌，反应11min后，加入2g油酸钠粉末，继续搅拌40min，此时溶液pH值为7左右，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)Fe3O4@CS复合粒子的制备
称取2g的壳聚糖，溶于3％的乙酸溶液，充分搅拌，使壳聚糖完全溶解。将2g Fe3O4纳米颗粒与150ml的1％壳聚糖溶液均匀混合，以400r/min机械搅拌，一小时后接着加入0.1ml戊二醛以引发交联反应，继续机械搅拌3h左右，并在此过程中要及时查看混合物的状态，防止搅拌导致温度过高使壳聚糖溶液出现胶体的状态。然后静置混合液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤，干燥得到Fe3O4@CS磁性纳米颗粒。
(3)Fe3O4@CS@Gefitinib复合粒子
取2g Fe3O4@CS与20ml的0.04mol/L吉非替尼(Gefitinib)的乙醇溶液混合，在超声仪中充分溶解。紧接着加入乳化剂，转移至机械搅拌3h，可制备出Fe3O4@CS@Gefitinib复合纳米粒子，洗涤、干燥得到Fe3O4@CS@Gefitinib复合粒子。
实施例2Fe3O4(粒径为20～30nm)@SiO2@Gefitinib复合粒子的制备
(1)磁性Fe3O4纳米颗粒的制备及表面改性
用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取20g的FeCl3·6H2O固体和14g的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在270ml的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在70℃；保温10min后，量取35ml的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中并不停搅拌，反应11min后，加入2.5g油酸钠粉末，继续搅拌40min，此时溶液pH值为8～9左右，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
将上一步中得到的水基Fe3O4称取1.2g分散于去离子水中，然后加入60ml乙醇，加入3ml的氨水，调节溶液的pH为9～10，然后加入2.8g TEOS，室温下搅拌。在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，尽量清除残留的离子，将产物放置于真空干燥箱中，干燥，得到Fe3O4@SiO2复合纳米粒子。
(3)Fe3O4@SiO2@Gefitinib复合粒子
将2g吉非替尼(Gefitinib)加入30ml酒精溶液溶解，然后不停的搅拌，将Fe3O4@SiO2磁性复合纳米颗粒加入到溶液中，1小时后加入表面修饰剂span-80溶液；最后继续搅拌5h后制备Fe3O4@SiO2@Gefitinib复合载药粒子。
实施例3Fe3O4(粒径为50～60nm)@CS@Lcotinib复合粒子的制备
(1)磁性Fe3O4纳米颗粒的制备及表面改性
用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取29g的FeCl3·6H2O固体和18g的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在320ml的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在70℃；保温10min后，量取63ml的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中并不停搅拌，反应11min后，加入2.7g油酸钠粉末，继续搅拌40min，此时溶液pH值为9～10左右，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)Fe3O4@CS复合粒子的制备
称取4g的壳聚糖，溶于3％的乙酸溶液，充分搅拌，使壳聚糖完全溶解。将3g Fe3O4纳米颗粒与200ml的1％壳聚糖溶液均匀混合，以400r/min机械搅拌，一小时后接着加入1ml戊二醛以引发交联反应，继续机械搅拌3h左右，并在此过程中要及时查看混合物的状态，防止搅拌导致温度过高使壳聚糖溶液出现胶体的状态。然后静置混合液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤，干燥得到Fe3O4@CS磁性纳米颗粒。
(3)Fe3O4@CS@Lcotinib复合粒子
取2g Fe3O4@CS与50ml的0.04mol/L埃克替尼(Lcotinib)的乙醇溶液混合，在超声仪中充分溶解。紧接着加入乳化剂，转移至机械搅拌3h，可制备出Fe3O4@CS@Lcotinib复合纳米粒子，洗涤、干燥得到Fe3O4@CS@Lcotinib复合粒子。
实施例4Fe3O4(粒径为80～100nm)@SiO2@Lcotinib复合粒子的制备
(1)磁性Fe3O4纳米颗粒的制备及表面改性
用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取30g的FeCl3·6H2O固体和26g的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在350ml的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在70℃；保温10min后，量取65ml的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中并不停搅拌，反应15min后，加入3g油酸钠粉末，继续搅拌40min，此时溶液pH值为12左右，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
将上一步中得到的水基Fe3O4称取1.2g分散于去离子水中，然后加入80ml乙醇，加入5ml的氨水，调节溶液的pH为9～10，然后加入4gTEOS，室温下搅拌。在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，尽量清除残留的离子，将产物放置于真空干燥箱中，干燥，得到Fe3O4@SiO2复合纳米粒子。
(3)Fe3O4@SiO2@Lcotinib复合粒子
将3g埃克替尼(Lcotinib)加入40ml酒精溶液溶解，然后不停的搅拌，将Fe3O4@SiO2磁性复合纳米颗粒加入到溶液中，1小时后加入表面修饰剂span-80溶液；最后继续搅拌5h后制备Fe3O4@SiO2@Lcotinib复合载药粒子。

Claims (1)

1.一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，所述生长因子受体阻断剂为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼肺部疾病药物，其特征在于先在复合磁颗粒外层包覆一层具有生物活性的纳米层，再将肺部疾病药物包覆到其外表面得到核壳结构纳米复合物；磁性颗粒是具有磁性的纳米铁粉、Fe3O4或γ-Fe2O3或复合颗粒磁性颗粒、粒径范围在为5～100nm、饱和磁化强度在10～80emu/g之间；生物活性纳米层为纳米SiO2或壳聚糖；
采用纳米磁颗粒Fe3O4制备包覆有肺部疾病药物的复合纳米粒子的制备步骤如下：
(1)原料准备
原料为Fe3+溶液、Fe2+溶液、NH3·H2O、无水乙醇、油酸钠、去离子水、乙酸、壳聚糖、戊二醛、正硅酸四乙酯、肺部疾病药物，所用原料皆为分析纯或化学纯；用化学共沉淀法制备磁性纳米颗粒，称取60～70wt％的FeCl3·6H2O固体和30～40wt％的FeSO4·7H2O粉末，将其混合溶解在3～6ml/g的去离子水中，然后放入恒温水浴箱中，保持温度在55～85℃；保温5～15min后，量取1～5ml/g的25～28％NH3·H2O迅速加入到烧杯中并不停搅拌，反应5～15min后，加入FeCl3·6H2O固体和FeSO4·7H2O粉末总重量的0.05～0.5wt％油酸钠粉末，继续搅拌10～60min，便得到黑色的Fe3O4浊液，在磁场下静置至其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇多次洗涤下层Fe3O4胶体，干燥得到Fe3O4磁性纳米颗粒；
(2)Fe3O4@CS或Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
A、Fe3O4@CS复合粒子的制备
称取一定量的壳聚糖溶于乙酸溶液中，充分搅拌使壳聚糖完全溶解；将磁性纳米颗粒加入到壳聚糖溶液均匀混合，以200～500r/min机械搅拌，接着加入戊二醛以引发交联反应，继续机械搅拌2～4h，并在此过程中要及时查看混合物的状态，防止搅拌导致温度过高使壳聚糖溶液出现胶体的状态；反应结束后静置混合液，在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，直到复合颗粒到溶液呈中性，干燥得到Fe3O4@CS磁性纳米颗粒；
B、Fe3O4@SiO2复合粒子的制备
称取一定量磁性颗粒分散于去离子水中，然后加入乙醇，加入一定量的氨水，调节溶液的pH为9～10，然后加入TEOS，室温下搅拌18-22h；在磁场下静置其分层，去除上层清液，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤，清除残留的离子，将产物放置于真空干燥箱中，干燥得到Fe3O4@SiO2复合纳米粒子；
(3)包覆有肺部疾病药物的Fe3O4@CS或Fe3O4@SiO2复合粒子
将上述的磁性复合纳米颗粒与肺部疾病药物的乙醇溶液混合，充分溶解，紧接着加入乳化剂后进行搅拌，制备出包覆有肺部疾病药物的复合纳米粒子，洗涤、干燥。
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