CN102911348A - 含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用。该共聚物是由疏水性含羟基侧基的聚酯嵌段A,与亲水性聚乙二醇嵌段B按质量比构成的ABA型、(AB)2-100型、AB型或BAB型嵌段共聚物。该共聚物能在水介质中自组装形成纳米粒,用于包载药物、蛋白质、多肽和多糖。又能与活性功能基团反应,得到其他功能化的共聚物。本发明的优点是,该共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性,易于水中自组装形成纳米粒,可作为药物的载体。聚酯段的羟基为活性基团,可以与很多生物因子、药物 或者其他功能型基团发生键合反应,从而扩展了纳米粒的应用范围。
Description
技术领域
本发明涉及一种含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用,属于高分子两亲性嵌段共聚物技术。
背景技术
新型载体与支架的开发一直是生物药剂学领域研究的热点。优良的药物载体可以包覆疏水性药物,控制药物释放;靶向给药;提高疗效,降低毒副作用。目前,聚合物纳米粒在药物载体、荧光探针等领域展现出了极大地应用前景。
两亲性嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米粒,该类型纳米粒具有疏水性内核和亲水性外壳结构。纳米粒可以包覆疏水性药物,并且可以控制其释放。亲水性的聚乙二醇可以保持纳米粒的稳定性,避免粒子间的聚并,防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能,可以携带药物较长时间在体内循环,大大延长了药物的半衰期,降低了毒副作用,提高了疗效,因此纳米粒在药物传递领域具有很好的应用前景。
聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物纳米粒得到了广泛的研究。但由于聚酯段缺少功能化的基团,从而限制了聚乙二醇/聚酯纳米粒的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用。该共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性,易于水中自组装形成纳米粒,可作为药物的载体。聚酯段的羟基为活性基团,可以与很多生物因子、药物 或者其他功能型基团发生键合反应,从而扩展了纳米粒的应用范围。
本发明是通过以下技术方案加以实现的,一种含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物,其特征在于,该嵌段共聚物是由数均相对分子质量为1000至20000的疏水性含羟基侧基的聚酯嵌段A与数均相对分子质量为500至10000的亲水性聚乙二醇嵌段B,且按嵌段A与嵌段B的质量比为0.1~20 : 1构成的ABA型、(AB)2-40型、AB型或BAB型的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
本发明中的含羟基侧基的聚酯嵌段A为γ-羟基-己内酯与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物的共聚物,其中,γ-羟基己内酯的质量占疏水性聚酯嵌段A质量的1%至100%。
本发明中当含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物为ABA型嵌段共聚物和为(AB)2-40型嵌段共聚物时,亲水性聚乙二醇嵌段B为双羟基聚乙二醇;当含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物为AB型嵌段共聚物和为BAB型嵌段共聚物时,亲水性聚乙二醇嵌段B为单羟基聚乙二醇。
本发明中的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的应用,该嵌段共聚物在水介质中自组装形成平均粒径小于300 nm的纳米粒,该纳米粒用于包载药物、蛋白质、多肽和多糖;或由该嵌段共聚物中聚酯嵌段的羟基能与很多生物因子、药物 或者其他功能型基团发生键合反应,得到新的功能化材料。
本发明是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能聚乙二醇-含羟基侧基聚酯两亲性嵌段共聚物,通过羟基侧基聚酯的加入,可以灵活调解聚合物的疏水性能,制备多种结构的嵌段共聚物,增加共聚物纳米粒溶液的稳定性和调解药物的释放行为,同时提供了活性反应位点,扩大聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的应用前景。
附图说明
图1 为实施例6制备的AB-2含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的核磁共振谱图。
图中出现了分子结构中存在的各种氢质子的核磁共振峰,证明了产物的结构组成与所设计共聚物的结构组成相同。
图2为实施例6制备的AB-2含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图3为实施例6制备的AB-2含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物负载阿霉素的纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图4为本发明实施例6制备的AB-2含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白纳米粒及聚乙二醇/聚己内酯(mPEG-b-PCL)纳米粒浓度与细胞存活率的关系对比图。
由图可以看出,在12.5~400 μg/mL 范围内,制备的空白纳米粒对HepG2细胞无细胞毒性。
具体实施方式:
实施例1:
将2.5 g相对分子质量为500的双羟基聚乙二醇加入反应器,加热使其熔融,抽真空除水后自然冷却;依次加入4.28 g的己内酯、1.29 g 的1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)和147 μL的辛酸亚锡,每加入一种反应物后,在加热条件下,抽真空、充氮气除去残留的水,最后真空密封,在磁力搅拌下于140 ℃下反应12 h;待反应结束后,打开反应器,加入二氯甲烷溶解聚合物,将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含环醚侧基的嵌段共聚物;将4 g的含环醚侧基的嵌段共聚物和1.61 g的三苯甲基四氟硼酸盐溶解在100 mL的二氯甲烷中,30 ℃下反应34 h,旋转蒸发二氯甲烷至20 mL,然后将溶液滴加到200 mL乙醚和甲醇的混合溶剂中,抽滤,真空干燥,得到含羰基侧基的嵌段共聚物;将3g的含羰基侧基的嵌段共聚物和118.4 mg的硼氢化钠加入到210 mL的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中,25 ℃条件下反应25 min,旋蒸溶剂至60 mL后滴加到乙醚和甲醇的混合溶剂中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含羟基侧基的三嵌段共聚物ABA-1。
实施例2:
装置与操作同实施例1,只是将聚乙二醇的相对分子质量、单体间的比例和单体种类改为表1中的数据,制备出表1中的其它ABA型嵌段共聚物。
实施例3:
将4 g 的P(CL-co-TOSUO)-PEG-P(CL-co-TOSUO) (M n = 1600)和三乙胺 0.25 g溶到30 mL的无水二氯甲烷,将0.25 g的对苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述混合液中,32 ℃下搅拌8-12 h, 水洗,干燥,乙醚沉淀,抽滤,真空干燥,得到含环醚侧基的多嵌段共聚物。将4 g的含环醚侧基的多嵌段共聚物和1.61 g的三苯甲基四氟硼酸盐溶解在100 mL的二氯甲烷中,30 ℃下反应34 h,旋转蒸发二氯至20 mL ,然后将溶液滴加到200 mL乙醚和甲醇的混合溶剂中,抽滤,真空干燥,得到含羰基侧基的多嵌段共聚物;将3 g的含羰基侧基的多嵌段共聚物和118.4 mg的硼氢化钠加入到210 mL的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中,25 ℃下反应25 min,旋蒸溶剂至60 mL后滴加到乙醚和甲醇的混合溶剂中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含羟基的多嵌段共聚物(AB)2-1。
实施例4:
装置与操作同实施例3,只是将聚乙二醇的相对分子质量、单体种类、单体间的比例及苯二甲酰氯投入量改为表1中的数据,制备出表1中的其它(AB) n 型嵌段共聚物。
实施例5:
将2.5 g的相对分子质量为500的聚乙二醇单甲醚加入反应器,加热使其熔融,抽真空除水后自然冷却;依次加入4.28 g的己内酯、1.29 g 的TOSUO和147 μL的辛酸亚锡,每加入一种反应物后,在加热条件下,抽真空、充氮气除去残留的水,最后真空密封,在磁力搅拌下于140 ℃下反应12 h;待反应结束后,打开反应器,加入二氯甲烷溶解聚合物,将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含环醚侧基的二嵌段共聚物;将4 g的含环醚侧基的二嵌段共聚物和1.61 g的三苯甲基四氟硼酸盐溶解在100 mL二氯甲烷中,30 ℃下反应34 h,旋转蒸发二氯甲烷至20 mL ,然后将溶液滴加到200 mL的乙醚和甲醇的混合溶剂中,抽滤,真空干燥,得到含羰基侧基的二嵌段共聚物;将3g的含羰基侧基的二嵌段共聚物和118.4 mg的硼氢化钠加入到210 mL的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中,25 ℃条件下反应25 min,旋蒸溶剂至60 mL后滴加到乙醚和甲醇的混合溶剂中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含羟基侧基的二嵌段共聚物AB-1。
实施例6:
装置与操作同实施例5,只是将聚乙二醇的相对分子质量以及单体间的比例改为表1中的数据,按表1所示的原料组成投料,制备出表1中的其它AB型嵌段共聚物。
实施例7:
将2 g的相对分子质量为500的聚乙二醇单甲醚加入反应器,加热使其熔融,抽真空除水后自然冷却;依次加入1.82 g的己内酯、2.46 g 的TOSUO和302 μL的辛酸亚锡,每加入一种反应物后,在加热条件下,抽真空、充氮气除去残留的水,最后真空密封,在磁力搅拌下于140 ℃下反应12 h;待反应结束后,打开反应器,加入二氯甲烷溶解聚合物,将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含环醚侧基的二嵌段共聚物;将22.4 g的含环醚侧基的二嵌段共聚物溶于无水甲苯 (100 mL),加热,抽真空,除去聚合物吸收的水至甲苯剩余50 mL,然后加入122 mg的六亚甲基二异氰酸酯和74 mg的三乙胺,60~80 ℃条件下反应8~24 h,反应结束后,将溶液浓缩至10 mL,然后缓慢滴加到冷乙醚中,沉淀,过滤,真空干燥至恒重,得到BAB型含环醚侧基的三嵌段共聚物;将4.1 g的BAB型含环醚侧基的三嵌段共聚物和6.2 g的三苯甲基四氟硼酸盐溶解在150 mL的二氯甲烷中,30 ℃下反应40 h,旋转蒸发二氯甲烷至40 mL,然后将溶液滴加到300 mL乙醚和甲醇的混合溶剂中,抽滤,真空干燥,得到含羰基侧基的嵌段共聚物;将4 g的含羰基侧基的嵌段共聚物和650mg的硼氢化钠加入到400 mL二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中,25 ℃条件下反应25 min,旋蒸溶剂至60 mL后滴加到乙醚和甲醇的混合溶剂中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含羟基侧基的嵌段共聚物BAB-1。
实施例8:
装置与操作同实施例7,只是将聚乙二醇的相对分子质量以及单体间的比例改为表1中的数据,按表1所示的原料组成投料,制备出表1中的其它BAB型嵌段共聚物。
表1含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用
M n B:聚乙二醇嵌段的相对分子质量;M n A:疏水性聚酯嵌段的相对分子质量;f:HCL单元占聚酯嵌段的质量百分含量;CL:表己内酯;LA:丙交酯;GA:乙交酯。
实施例9:
称取实施例6制备的AB-2 100 mg,用10 mL 二甲基甲酰胺(DMF)溶解,磁力搅拌下,缓慢滴加到100 mL双蒸水中,透析除去DMF后得到嵌段共聚物纳米粒分散液。
实施例10:
称取实施例6制备的AB-2 100 mg,阿霉素5 mg,用10 mL DMF溶解,透析除去DMF后得到嵌段共聚物载药纳米粒分散液。
实施例11:
称取实施例6制备的AB-2 1.5 g,溶解在30 mL 无水二氯甲烷中(DCM),冰水浴冷却。量取166 μL 丙烯酰氯溶解在10 mL DCM中,缓慢滴加至上述溶液中。室温下反应12小时,旋蒸溶液至10 mL, 乙醚沉淀,干燥。
Claims (4)
1.一种含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物,其特征在于,该嵌段共聚物是由数均相对分子质量为1000至20000的疏水性含羟基侧基的聚酯嵌段A与数均相对分子质量为500至10000的亲水性聚乙二醇嵌段B,且按嵌段A与嵌段B的质量比为0.1~20 : 1构成的ABA型、(AB)2-40型、AB型或BAB型的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
2.按权利要求1所述的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物,其特征在于,含羟基侧基的聚酯嵌段A为γ-羟基-己内酯与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物的共聚物,其中,γ-羟基己内酯的质量占疏水性聚酯嵌段A质量的1%至100%。
3. 按权利要求1所述的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物,其特征在于,当含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物ABA型嵌段共聚物和为(AB)2-40型嵌段共聚物时,亲水性聚乙二醇嵌段B为双羟基聚乙二醇;当含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物为AB型嵌段共聚物和为BAB型嵌段共聚物时,亲水性聚乙二醇嵌段B为单羟基聚乙二醇。
4. 一种按权利要求1所述的含羟基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的应用,其特征在于,该嵌段共聚物在水介质中自组装形成平均粒径小于300 nm的纳米粒,该纳米粒用于包载药物、蛋白质、多肽和多糖;或由该嵌段共聚物中聚酯嵌段的羟基能与很多生物因子、药物 或者其他功能型基团发生键合反应,得到新的功能化材料。
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JP2014047316A (ja) * | 2012-09-03 | 2014-03-17 | Tosoh Corp | ラクチド共重合体およびその製造方法 |
CN114349944A (zh) * | 2020-10-13 | 2022-04-15 | 中石化南京化工研究院有限公司 | 一种聚己内酯嵌段共聚物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101812227B (zh) * | 2010-02-08 | 2012-01-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的胶束及制备方法 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101812227B (zh) * | 2010-02-08 | 2012-01-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的胶束及制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014047316A (ja) * | 2012-09-03 | 2014-03-17 | Tosoh Corp | ラクチド共重合体およびその製造方法 |
CN114349944A (zh) * | 2020-10-13 | 2022-04-15 | 中石化南京化工研究院有限公司 | 一种聚己内酯嵌段共聚物及其制备方法 |
CN114349944B (zh) * | 2020-10-13 | 2023-12-05 | 中石化南京化工研究院有限公司 | 一种聚己内酯嵌段共聚物及其制备方法 |
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