MXPA06013258A

MXPA06013258A - Metodo para producir derivados de difenil-azetidinona.

Info

Publication number: MXPA06013258A
Application number: MXPA06013258A
Authority: MX
Inventors: Heiner Jendralla; Guenter Billen; Wendelin Frick; Bernd Junker; Theodor Andreas Wollmann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-20
Publication date: 2007-02-28
Also published as: AR049283A1; US7563888B2; IL178993A0; CA2567481A1; EP1753717A1; UY28913A1; TW200611895A; AU2005245123A1; CN100582092C; DE102004025072A1; CN1956951A; US20070149501A1; WO2005113495A1; JP2007538041A

Abstract

En el procedimiento para la preparacion de derivados de difenil-azetidinona de la formula general (I) o en las formas protegidas en los sustituyentes X, R1 y/o R2, (ver formula (I)) en la que los simbolos, sustituyentes e indices tienen los siguientes significados, X=H, OH; R1=OH, OCH3; R2=F, CH2CH3,CH2NHR4;R3=H, F; R4=H, CO-(CH2-)nCO-R5, CO-(CH2-)nNHR6; n = numeros enteros de 4 a 16; R5=OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH; R6=H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH y m = numeros enteros de 1 a 5 compuestos de la formula general (II), que son nuevos (ver formula (II)) con el significado de Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alquil)o(arilo)p con o, p=0, 1, 2 o 3 y o + p = 3; H, OTHP; H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal ciclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2o 3 se hacen reaccionar con iminas de la formula general (III) (ver formula (III)) con R7=R1 y adicionalmente O-grupo protector y R8=p.ej. R2.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE DIFENIL-AZETIDINONA El invento se refiere a la preparación de derivados de 1 ,4-difenil-azetidinona por ciclización de determinadas ß-amino-carboxamidas o determinados esteres ß-amino-carboxílicos. El ezetimibe, como representante conocido de estos compuestos, bloquea la absorción de colesterol a partir de los intestinos, por lo que en los pacientes se observan a la vez valores más bajos de LDL (lipoproteínas de baja densidad) como también menos cantidad de triglicéridos. Específicamente, se trata de la 1-(4-fluoro-fenil)-3(R)-[3-(4-fluoro-fenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona de la siguiente fórmula (véase la reivindicación 8 en el documento de patente europea EP 0.720.599 B1).

Acerca de este compuesto propiamente dicho, algunas modificaciones químicas, su preparación de acuerdo con diferentes variantes de procedimiento, y su uso terapéutico para el tratamiento de hiperlipidemias así como de arteriosclerosis e hipercolesterolemias, han aparecido, entre otras, las siguientes publicaciones, habiéndose intentado por ejemplo encontrar modificaciones químicas que tengan un efecto terapéutico comparable, pero con menor absorción intestinal. En el documento de solicitud de patente europea EP 0.524.595 A1 se describen modificaciones químicas del ezetimibe, de fa fórmula que, entre otros, pueden llevar en la posición 3 del anillo de azetidinona todavía un segundo sustituyente (R2), entre el anillo de fenilo situado en posición 4 del anillo de azetidinona y los restos (A) de la molécula que unen al anillo, y en vez de los grupos fluoro junto a los anillos de fenilo (R3, R4) pueden no llevar ningún sustituyente o llevar otros sustituyentes. La síntesis de los compuestos se desarrolla (p.ej. para R2 = H) por ciclización de hidroxi-amidas de las fórmulas p.ej. con una mezcla de una trialquilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo, un catalizador para transferencia de fases, una mezcla de un clorofosfato de dialquilo y un hidrógeno-sulfato de tetra-n-butil-amonio, o una mezcla de cloruro de diclorobenzoílo y NaH, o por reacción de esteres (Rx es p.ej. alquilo) de la siguiente fórmula con ¡minas en presencia de bases fuertes, O por una reacción comparable, pero con otro derivado de ácido carboxílico distinto, p.ej. con un cloruro o anhídrido mixto de ácido (en vez de ORx entonces p.ej. yoduro de 2-oxi-N-metil-piridinio), o por modificación de la preparación de las anteriores hidroxi-amidas en la etapa (precursora) del compuesto de la fórmula (Ry, Rz son p.ej., independientemente uno de otro, H, alquilo (C?-C6), fenilo, bencilo) por reacción con una de las ¡minas RrA-CH=N-R4 precedentemente definidas, en presencia de TiCI4 y TMEDA (tetrametil-etilendiamina) para dar y la reacción ulterior con el bis(trimetilsil¡l)amiduro de Na o bis(trimetilsilil)amiduro de Li para dar el El documento EP 0.707.567 B1 describe un procedimiento especial para la preparación de tales derivados de azetidinona, en el que ß-(amino sustituido-)imidas (Q = H o p.ej. alquilo), protegidas de manera apropiada, de la precedente fórmula, significando G-, entre otros, uno de los siguientes radicales se hacen reaccionar con un agente de sililación y con un catalizador que tiene iones fluoruro, como agente de ciclización, o con una sal del compuesto quiral (sal de G+), en particular con bis(trimetilsilil)acetamida y fluoruro de tetra-n-butil-amonio. Otras modificaciones de compuestos de derivados de difenil-azetidinona se describen por ejemplo en el documento de solicitud de patente internacional WO 02/50027, realizándose allí que por lo menos uno de los sustituyentes, situados junto a los 3 radicales fenilo presentes en la molécula, es un radical alquilen (CrC30)-(LAG), en el que uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados p.ej. por -O-, -CH=CH- o -NR- [R = H, alquilo (CrC6), alquilen (C C6)-fen¡lo] y LAG significa p.ej. un radical sacárido, disacárido, trisacárido, aminoácido u oligopéptido. Una desventaja de este procedimiento es el empleo de grandes cantidades de agentes de sililación, tales como N,O-b¡s(trimetilsilil)acetamida, puesto que en el tratamiento se forma acetamida, que está clasificada como cancerígena. Además, durante la etapa de reacción por adición, mediante empleo de un enolato y una ¡mina, la diastereoselectividad es más bien moderada, con lo que se necesitan etapas adicionales de separación. Es un objeto del invento mostrar una variante adicional de síntesis para los compuestos antes mencionados, que se pueda llevar a cabo también de manera estereoespecífica y con alto rendimiento, y que necesite los reactivos auxiliares que sean lo menos tóxicos que resulte posible, de manera tal que ésta, tampoco en el caso de una modalidad a escala técnica, plantee grandes problemas de ningún tipo en el sitio de trabajo. Una solución es entonces un procedimiento para la preparación de derivados de difenil-azetidinona de la fórmula (I), en la que los símbolos, sustituyentes e índices tienen los siguientes significados, X = H, OH R1 = OH, OCH3 R2 = F, CH2CH3, CH2NHR4 R3 = H, F R4 = H, CO-(CH2-)nCO-R5, CO-(CH2-)nNHR6 n = números enteros de 4 a 16 R5 = OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH R6 = H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH m = números enteros de 1 a 5 procedimiento en el que compuestos de la fórmula (II) (II) con el significado de Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OS¡(alqu¡l)0(ar¡lo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + p = 3; H, OTHP (THP significa el grupo protector tetrahidropiranilo); H, OC(ariio)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3 se hacen reaccionar con ¡minas de la fórmula (III) en que R7 = R1 y adicionalmente O-grupo protector R8 = R2, CH2N[Si(alqu¡l)0(ar¡l)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)0(aril)p]CO2terc.butilo, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-pOCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] y resultando productos intermedios de la fórmula (IV) después de lo cual estas amino-amidas de la fórmula general (IV) se transforman eventualmente en esteres, anhídridos mixtos o esteres activos de la fórmula (V), pudiendo resultar entretanto la etapa del ácido carboxílico con R9 = H, y significando R9 = alquilo (C C4), CO-alquilo (CrC4), COO-alquilo (C C4), SO2-arilo, y después de lo cual, a continuación, los compuestos de la fórmula (IV), o eventualmente (V), se ciclizan para dar la lactama de la fórmula (VI), y eventualmente al final los compuestos de la fórmula (VI) se desprotegen y/o se hacen reaccionar para dar los compuestos de la fórmula (I). Una secuencia de reacciones que se ha de considerar como típica -inclusive los compuestos precursores - se representa seguidamente a modo de ejemplo. El 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoato de metilo (Vil) se puede preparar a partir de fluorobenceno, tal como se describe en Tetrahedron (tomo 49, páginas 3193 - 3202, 1993). En la subsiguiente etapa se reduce el grupo ceto mediante un agente de reducción quiral para dar el alcohol (VIII), a saber el enantiómero S. En este caso se pueden emplear todos los métodos conocidos por un experto en la especialidad. Ejemplos de ellos son la reducción catalizada por (R)-metil-CBS con un complejo de borano y sulfuro de dimetilo o con un complejo de borano y tetrahidrofurano (véase p.ej. el documento WO 00/34240), y la hidrogenación asimétrica catalizada por rutenio(ll) (de manera análoga a J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521 hasta 2522). Además de esto, se encontró que adicionalmente se puede aplicar la hidrosililación enantioselectiva catalizada por hidruro de cobre(l) convertido en un complejo quiral [acerca del principio véase la cita de Lipshutz y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779 hasta 8789]. Esta hidrosililación asimétrica, en el caso de la situación de educto (producto de partida) [d-ceto-éster (Vil), véase más adela nte]que se presenta concretamente en el procedimiento conforme al invento, así como bajo los aspectos de realizabilidad, compatibilidad con el medio ambiente y economía a la escala industrial, tiene una serie de ventajas con respecto a la reducción con complejos de borano, catalizada por una oxazaborolidina, y con respecto a la hidrogenación asimétrica. El preferido agente de reducción poli(metilhidrosiloxano) = (PMHS) resulta muy barato a la escala industrial (es el silano más barato que se conoce), es poco volátil (p.eb. [punto de ebullición] >177°C), no es peligroso en la manipulación y es bien tolerable por el medio ambiente. Al contrario que esto, el complejo de borano y THF ó DMS es manifiestamente más caro, esencialmente más volátil, la manipulación técnica segura exige algún gasto y estas sustancias son considerablemente contaminantes del medio ambiente. El empleo de los complejos de borano en la producción exige p.ej. una instalación de combustión continua del aire de salida, puesto que tanto el borano propiamente dicho, como también el sulfuro de dimetilo, son muy molestos por olor. Además de esto, la reducción con complejos de borano, durante las diferentes fases de la evolución de la reacción y del tratamiento, está acompañada por la formación de hidrógeno. Para que en los tubos dirigidos hacia la instalación de combustión del aire de salida no se pueda llegar a explosiones de gas detonante, se deben alimentar constantemente grandes cantidades de nitrógeno, para que de una manera confiable no se pueda alcanzar el límite de explosión. Además de esto, la solución comercial de (R)-metil-CBS resulta cara y la reacción es sólo moderadamente catalítica. El clásico procedimiento de Corey, como pasa a utilizarse más adelante en el Ejemplo 1 de la presente solicitud, necesita típicamente de 2 a 5 % en moles del catalizador de oxazaborolidina, es decir que se efectúa en el caso de presentarse una relación del substrato al catalizador de 20 hasta 50 por 1 (S/C = 20:1 hasta 50:1). En la bibliografía acerca de reducciones catalizadas por CBS, no se describe ningún ejemplo con S/C > 100. Al contrario de esto, los Ejemplos 32 y 33 demuestran que con ligandos, tales como BINAP, en el caso de la hidrosililación asimétrica de acuerdo con Lipshutz con una relación del substrato al ligando de 3660 (S/L = 3660), el alcohol (VIII) se obtiene con alto rendimiento químico y óptico. Una ventaja adicional es el hecho de que la hidrosililación asimétrica se consigue en el caso de presentarse una alta concentración en el disolvente tolueno (véanse los Ejemplos 32 y 33), mientras que la reducción con CBS se lleva a cabo usualmente en el caso de presentarse una mayor dilución y en el seno de disolventes menos deseables a escala técnica, tales como diclorometano o THF. La ventaja de la hidrosililación asimétrica en comparación con la hidrogenación asimétrica catalizada por Ru(ll) de Noyori (R. Noyori y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508; Angew. Chem. 2001 , 113, 40) consiste principalmente en los pequeños costos del catalizador. La hidrosililación asimétrica se desarrolla a través de un catalizador de CuH convertido en complejo quiral, que se forma in situ, a partir de una barata sal de cobre(l) (p.ej. CuCI), el ligando y el silano, preferiblemente PMHS, en el disolvente de reacción (p.ej. tolueno). Por consiguiente, los costos del catalizador, independientemente de la relación S/C conseguida, tienen solamente una importancia secundaria, siempre y cuando que la relación S/L sea aceptablemente alta. Al contrario de esto, el precatalizador de rutenio, para la hidrogenación asimétrica de Noyori de una aril-cetona que no forma quelatos, se prepara a partir de un apropiado compuesto de rutenio(ll), de una diamina ópticamente pura y de un difosfano ópticamente puro. Cada uno de estos tres componentes, así como la preparación del precatalizador, son de alto costo. La síntesis de d-hidroxi-amidas de pseudoefedrina de la fórmula general (II) [Y = H, OH] a través de una hidrosililación asimétrica del grupo ceto de apropiados d-ceto-ésteres, p.ej. (Vil), es por lo tanto una de las preferidas formas de modalidad del presente invento. La hidrosililación asimétrica se puede llevar a cabo en el intervalo de temperaturas de -78 a +30°C, de modo preferido a -50°C hasta +10°C, de modo especialmente preferido a -20°C hasta 0°C. Se pueden emplear en principio todos los disolventes apróticos, que son inertes con respecto al silano empleado; se prefiere la clase de los éteres, y de la de los hidrocarburos clorados, saturados o aromáticos, y se prefieren especialmente tolueno, THF, fluorobenceno, clorobenceno, diclorometano, ciclohexano, heptano o pentano, en particular tolueno. Como agente de reducción (superior al) estequiométrico actúa un silano tal como un poli(metilhidrosiloxano) (PMHS), difenilmetilsilano (Ph2MeSiH), difenilsilano (Ph2S¡H2), fenilsilano (PhS¡H3), tetrametildisiloxano (TMDS), terc.-butil-dimetil-silano (TBS-H), trietilsilano (TES-H), de modo preferido PMHS, Ph2MeS¡H o TMDS, y de modo especialmente preferido PMHS. El silano se emplea en un exceso, referido al educto, de modo preferido de 1 ,2 a 6,0 equivalentes, de modo especialmente preferido de 2,0 a 5,0 equivalentes. En el caso de la especie catalíticamente activa se trata probablemente de un complejo quelato de hidruro de cobre(l) con un difosfano quiral. Esta especie catalítica se produce preferiblemente in sitúen la mezcla de reacción a partir de un apropiado compuesto de cobre, de una base fuerte, de un difosfano quiral quelatador y del silano. Como compuesto de cobre se emplean de modo preferido CuCI, CuCI2, CuF2, o el reactivo de Stryker [(PPh3)CuH]6, de modo especialmente preferido CuCI o el reactivo de Stryker. El compuesto de cobre se emplea en una proporción de 0,01 % en moles a 10 % en moles, referida al educto (cetona), de modo preferido en una proporción de 0,1 % en moles a 3 % en moles, de modo especialmente preferido en una proporción de 0,5 a 1 ,0 % en moles. La base fuerte se trata de modo preferido de un alcoholato de metal alcalino o de un hexametildisilazano de metal alcalino, de modo especialmente preferido de terc.-butanolato de sodio, metanolato de sodio o NaHMDS. La base se emplea, con respecto al compuesto de cobre, o bien en una cantidad equimolar o en un exceso, preferiblemente de 1 ,0 a 10,0 equiv., de modo especialmente preferido de 1 ,0 a 6,0 equiv., referido al compuesto de cobre. El ligando empleado es un difosfano quiral, quelatador, realizándose que la enantioselectividad de la hidrosililación catalítica y la productividad del catalizador, son con frecuencia tanto mayores cuanto menor sea el ángulo diédrico en el difosfano quiral. Los ligandos preferidos proceden de las clases de difosfanos BINAP, DuPHOS, FerroTANE, JOSIPHOS, WALPHOS, BITIANP, BIPHEMP, MeO-BlPHEP y SEGPHOS. Ligandos especialmente preferidos son BINAP, Cy2PF-PCy2, BITIANP, 5-Xyl-MeO-BIPHEP, 4-MeO-3,5-DTBM-MeO-BlPHEP, DM-SEGPHOS, DTBM-SEGPHOS, y ligandos muy especialmente preferidos son 5-Xyl-MeO-BIPHEP, 4-MeO-3,5-DTBM-MeO-BIPHEP, DM-SEGPHOS y DTBM-SEGPHOS. La relación del substrato (cetona) al ligado (difosfano quiral) es S/L = 100 a 500.000, de modo preferido de 500 a 100.000, y de modo especialmente preferido de 5.000 a 50.000. Mientras que la quelatación mediante el ligando de difosfano estabiliza a la especie de CuH, la porción de CuH libre, no convertida en complejo, es térmicamente inestable. En el intervalo de temperaturas especialmente preferido, de -20°C a 0°C, se puede observar, por lo tanto, en el caso de unos períodos de tiempo de reacción de varias horas, con frecuencia una descomposición progresiva y gradual de la porción de CuH libre, mediando formación de partículas de color negro. En una variante preferida del método, se reprime esta descomposición llevando a cabo la preparación in situ del CuH (p.ej. a partir de CuCI) en presencia de un equivalente de trifenilfosfina, referido al CuH, o alternativamente se emplea como precatalizador el reactivo de Stryker previamente formado. El complejo de CuH-PPh3, que se presenta entonces en primer lugar, es térmicamente estable en el intervalo de -20°C a 0°C, pero en estas condiciones no se realiza ninguna reducción significativa de grupos ceto. Tan sólo cuando esta "forma de almacenamiento del CuH" incide sobre las moléculas poco quirales de difosfano en la mezcla de reacción, por cambio de complejo se forma el complejo de CuH muy reactivo y quiral, que en una reacción acelerada por el ligando reduce los grupos ceto para dar alcoholes ópticamente activos. Dependiendo del silano empleado, de las condiciones de reacción y de las condiciones de tratamiento, la hidrosililación asimétrica de la cetona se puede llevar a cabo aislando como producto de reacción, o bien directamente el alcohol ópticamente activo, o también su silil-éter, que a continuación se puede desproteger facultativamente para dar el alcohol libre, o por el contrario se puede hacer reaccionar ulteriormente en la forma protegida. La utilización de PMHS y el aislamiento directo del alcohol ópticamente activo libre, proporcionan con frecuencia los mejores resultados, y por lo tanto se prefieren. La utilización de otros silanos, p.ej. de TBS-H ó TES-H, seguida por el aislamiento del terc.-butil-dimetil-silil-éter o del trietil-silil-éter del alcohol quiral, pertenece sin embargo asimismo a las formas de modalidad del presente invento. El grupo hidroxi obtenido se puede proteger a continuación facultativamente (R10 = átomo de H o grupo protector, este último p.ej. Ac, Si(alquil)0(ar¡lo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + p = 3). Se prefieren en este caso grupos protectores sililo, los grupos protectores tritilo, THP, 1-etoxietilo y alcoximetilo, y se prefieren especialmente el grupo terc.-butildimetilsililo, o bien los grupos trifilo, THP y etoximetilo. La introducción de los grupos protectores se efectúa de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la especialidad, tal como se describen p.ej. en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" [Grupos protectores en síntesis orgánicas], tercera edición [T. W. Green, P. G. M. Wuts (coordinadores de edición), John Wiley & Sons, Inc., 1999]. m LO A continuación, el éster (IX) se transforma con (+)-(1 S,2S)-pseudoefedrina (X) en la amida (XI). En tal caso se pueden emplear todos los métodos que sean conocidos por un experto en la especialidad. Ejemplos acerca de esto son descritos por A.G. Myers y colaboradores en J. Am. Chem. Soc. (1997, tomo 119, páginas 6496 - 6511 , 656 - 673) y en Organic Synthesis (1999, tomo 76, páginas 57 a 76). Un método fiable y suave, pero de múltiples etapas, para la transformación del éster (IX) en la amida (XI), consiste en hidrolizar el éster metílico en primer lugar para dar el ácido carboxílico libre, hacer reaccionar este último a continuación con aproximadamente 1 ,0 equivalente de un apropiado cloruro de carbonilo, p.ej. cloruro de pivaloílo, o de un éster clorofórmico, p.ej. cloroformiato de isobutilo de ácido clorofórmico, en presencia de una base apropiada, de modo preferido aproximadamente 2,2 equivalentes de la base trietilamina, en el seno de un apropiado disolvente, de modo preferido diclorometano, acetona o tolueno, a aproximadamente 0°C, para dar el anhídrido mixto, que a continuación, de modo preferido en una reacción en un solo recipiente (es decir, sin aislamiento de los productos intermedios), reacciona a aproximadamente 0°C, en el caso de la adición de aproximadamente 1 ,0 equiv. de (+)-(1 S,2S)-pseudoefedrina (X) para dar la amida (XI). Una posibilidad adicional es también obtener la amida (XI) en una sola etapa por condensación directa de efedrina con el éster metílico (IX) en condiciones básicas, de acuerdo con una de las dos siguientes variantes. En la primera variante, la (+)-(1S,2S)-pseudoefedrina [de 1,0 a 1 ,2 equivalentes, referidos al éster (IX)] se desprotona en el seno de un apropiado disolvente, seleccionado de modo preferido entre la clase de los éteres, de modo especialmente preferido en el seno de THF, en presencia de cloruro de litio anhidro (aproximadamente 2 equiv.), con una solución de n-butil-litio (de 2,5 a 10 M en hexanos, de 0,1 a 1 ,0 equiv., referidos a pseudoefedrina, de modo preferido de 0,2 a 0,6 equiv., de modo especialmente preferido de 0,25 a 0,4 equiv.) en el intervalo de temperaturas de -78 a +20°C, de modo preferido a -20°C hasta +10°C, de modo preferido especialmente preferido a -5°C hasta +5°C. Luego se añade gota a gota una solución de 1 ,0 equiv. del éster metílico (IX), de modo preferido en el mismo disolvente, y se deja seguir agitando la mezcla de reacción en el intervalo de temperaturas de -20°C a +40°C, de modo preferido a 0°C hasta +25°C, de modo especialmente preferido a +15°C hasta +25°C. Se supone que esta síntesis en una sola etapa de la amida de pseudoefedrina (XI) se basa en una original reacción de transesterificación del éster metílico con el grupo hidroxi secundario de la pseudoefedrina, seguida por un desplazamiento intramolecular O ? N del acilo. En una segunda variante alternativa, en vez de n-butil-litio se emplean cantidades inferiores a la estequiométrica de metanolato de sodio o metanolato de litio, para la desprotonación de la pseudoefedrina. De modo preferido, se utilizan de 0,2 a 0,6 equivalentes de NaOMe o LiOMe, basados en la pseudoefedrina, de manera particularmente preferida de 0,4 a 0,5 equivalentes. Los otros parámetros de la reacción corresponden a la primera variante arriba descrita. Las primera y segunda variantes proporcionan habitualemnet rendimientos comparables de la amida (XI). El eslabón imínico (III), necesario para la siguiente reacción por adición, se obtiene de acuerdo con métodos conocidos a partir del correspondiente derivado de anilina y del correspondiente aldehido. En tal caso, el agua que resulta durante la reacción se puede eliminar por ejemplo mediante destilación azeótropa con tolueno. A partir de la amida (XI) se prepara con las bases correspondientes el enolato y éste reacciona por adición en la imina (III). Eesto resulta en productos de Mannich (XII). Ejemplos generales de esto se describen en J. Org. Chem. (2001 , tomo 66, páginas 9030 - 9032), Organic Letters (2001 , tomo 3, páginas 773 - 776 y 2000, tomo 2, páginas 3527 - 3529). La transformación de la amida (XI) en el producto de Mannich (XII) es una reacción de un solo recipiente, en la que se recorren de 2 a 4 fases, las cuales se describen a continuación. Todas las fases de la reacción se llevan a cabo en el seno de un disolvente bastante polar con propiedades de éteres, que debe presentar buenas propiedades de solubilidad para sales de litio y buena estabilidad frente a bases de litio. Disolventes preferidos son tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dime-toxietano, dietoximetano, (DEM, dietil-acetal de formaldehido), 1 ,1-dimetoximetano (metilal), diglima (dietilenglicol-dimetiléter), triglima (trietilenglicol-dimetiléter) y diclorometano. Se prefieren especialmente el tetrahidrofurano y el dietoximetano, en particular el tetrahidrofurano. La reacción por adición del enolato de amida (XI) con la imina (III) se efectúa a la deseada temperatura de reacción de -10°C a +40°C, con velocidad suficiente y de modo ampliamente total, solamente cuando el medio de reacción está saturado ampliamente con una sal anhidra de litio, preferiblemente cloruro de litio. Este estado se consigue en los casos de los disolventes especialmente preferidos en el mencionado intervalo de temperaturas, cuando la mezcla de reacción contiene aproximadamente de 3 a 8 equivalentes de la sal de litio, referido a la amida (XI), de modo preferido de 4 a 6,5 equivalentes. No resuta crítico, si la sal de litio se incorpora en la mezcla de reacción primeramente para la reacción por adición del enolato con la imina (fase 4), o si ésta se añade ya con anterioridad, de modo tal que ya se encuentre presente en las fases 1 , 2 ó 3.

Fase 1 : [Obtención de la base de litio]: bases adecuadas son el diisopropil-amiduro de litio (LDA) o la sal de litio de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametil-disilazano (LiHMDS, bis-trimetilsilil-amiduro de litio). Se prefiere el LDA. O bien se pueden emplear las bases obtenibles comercialmente, o se utilizan las bases de litio obtenibles por adición de un escaso equivalente de una solución de n-BuLi a la solución de diisopropil-amina o de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametil-disilazano (HMDS, bis-trimetilsilil-amina). En el caso de la producción in situ de la base de litio, la solución de la amina se dispone previamente en el seno de uno de los disolventes secos con propiedades de éteres, que antes se han mencionado, de modo especialmente preferido THF, bajo un gas inerte en un recipiente de reacción secado a fondo. En esta solución puede estar opcionalmente ya disuelta/parcialmente suspendida la sal de litio necesaria en la fase 4, de modo preferido cloruro de litio. Se añaden lentamente de 0,92 a 0,99 equivalentes, referidos a la amina, de una solución de 1 ,5 a 10,0 molar de n-butil-litio en hexano, de modo preferido alrededor de 0,95 equivalentes de una solución aproximadamente 2,5 molar, a -78 hasta +10°C, de modo preferido a -30°C hasta 0°C, de modo especialmente preferido a -20°C. Se deja calentar a 0°C y se agita todavía durante 5 a 10 min a esta temperatura.

Fase 2: [Transformación de la amida (XI) en el enolato de litio]: la desprotonación de la amida de pseudoefedrina (XI) para dar el enolato de litio se lleva a cabo con 2,0 a 3,2 equivalentes de la base de litio, de modo preferido con alrededor de 2,05 equivalentes de LDA, siempre y cuando que la amida (XI), aparte del grupo hidroxi de la pseudoefedrina, no contenga ninguna otra función prótica sin proteger (OH, NHR). En caso contrario, se debe emplear adicionalmente la cantidad de base de litio que es necesaria para la desprotonación de esta función. En la mezcla de reacción puede opcionalmente ya estar disuelta o parcialmente suspendida la sal de litio necesaria en la fase 4, de modo preferido cloruro de litio. La desprotonación de la amida (XI) para dar el enolato de litio con LDA se lleva a cabo a -78°C hasta +40°C, de modo preferido a -20°C hasta +20°C. De modo especialmente preferido, la solución de la amida (XI) se añade gota a gota a aproximadamente -20°C con lentitud, en el transcurso de aproximadamente 30 min - 1 h a la solución de LDA, que de manera opcional puede contener adicionalmente cloruro de litio. La mezcla se agita durante aproximadamente 15 a 30 min a -20°C, se deja calentar a 0°C en el transcurso de aproximadamente 30 min y se agita a esta temperatura todavía durante 15 min. Normalmente, la enolización es rápida a 0°C y por lo tanto está terminada en este momento. Opcionalmente, sin embargo, a continuación se puede calentar todavía rápidamente a +25°C y agitar durante 5 min adicionales a esta temperatura, puesto que los enolatos de la amida de pseudoefedrina poseen una buena estabilidad térmica (tiempo de semidescomposición > 12 h, véase A.G. Myers y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496, allí en la página 6497). La desprotonación de la amida (XI) para dar el enolato de litio con LiHMDS, preferiblemente de 3,0 a 3,5 equivalentes, se lleva a cabo a -78°C hasta +40°C, de modo preferido a -20°C hasta +20°C. De modo especialmente preferido, la solución de LiHMDS, de modo preferido alrededor de 3,2 equivalentes, se añade gota a gota a -5°C hasta 0°C, lentamente, en el transcurso de aproximadamente 30 min, a la solución de la amida (XI), que de manera opcional puede contener aproximadamente 4 equiv. de cloruro de litio. Luego se agita durante 1 hora más a 0°C.

Fase 3: [opcional transmetalación del enolato de litio y amida]: el enolato de litio de la amida de pseudoefedrina (XI) se puede transmetalar, antes de la reacción por adición de Mannich con la imina (III) para dar el enolato de titanio, el enolato de boro o el enolato de zinc, o se puede emplear alternativamente sin transmetalación previa directamente para la reacción por adición de Mannich (fase 4). Se prefieren la utilización directa del enolato de litio o la transmetalación para dar el enolato de zinc y se prefiere especialmente la utilización del enolato de litio sin transmetalación. Para la producción del enolato de zinc, la solución del enolato de litio, obtenida en la fase 2, se enfría y se añade a -78°C hasta 0°C, de modo preferido a -20°C hasta 0°C, la solución de 2 equivalentes de cloruro de zinc anhidro en THF. Si la adición del ZnCI2 se había efectuado a -78°C, entonces a continuación se agita durante 1 hora a esta temperatura. Si la adición se había efectuado hasta -20°C hasta 0°C, entonces el período de tiempo de agitación posterior es solamente de 30 a 10 minutos.

Fase 4: [Reacción por adición de Mannich del enolato de amida con la imina (III)]: el enolato de la amida de pseudoefedrina (XI), producido en la fase 2 o bien en la fase 3, reacciona por adición con la imina (III) mediando formación de la amida de ácido 2,3-anti-3-arilamino-carboxílico (XII) con elevada diastereoselectividad anti/sin y de lados p. La relación del deseado diastereoisómero (XII) a la suma de todos los otros diastereoisómeros se encontraba en los Ejemplos investigados en >85 % de, en algunos casos hasta en 97 % de. La reacción por adición se lleva a cabo en presencia de 3 a 8 equivalentes de una sal de litio, preferiblemente cloruro de litio, de modo especialmente preferido en presencia de 4 a 6,5 equivalentes de cloruro de litio. Se emplean de 1 ,1 a 5,0 equivalentes de la imina (III), referidos al enolato de amida, de modo preferido de 1 ,3 a 4,0 equivalentes, de modo especialmente preferido de 1 ,5 a 2,0 equivalentes. La reacción por adición de Mannich se lleva a cabo a -20°C hasta +30°C, de modo preferido a -10°C hasta +20°C, de modo especialmente preferido a 0°C hasta +10°C. En una forma de modalidad especialmente preferida, de 1 ,5 a 2,0 equivalentes de una solución 1 molar de la imina (III) en THF se añaden gota a gota a 0 hasta +10°C, en el transcurso de 10 min, a 1 equivalente de una solución de 0,2 a 0,5 molar del enolato de litio en THF, que contiene de 6 a 6,5 equivalentes de cloruro de litio, y luego se agita posteriormente durante 1 a 3 horas a esta temperatura. El tratamiento de la mezcla de reacción y el aislamiento del producto de Mannich (XII) se efectúa de acuerdo con los usuales métodos, bien conocidos por un experto en la especialidad.

La eliminación de pseudoefedrina se puede efectuar mediante hidrólisis en condiciones acidas con ácidos protónicos o con un ácido de Lewis.

Sin embargo, las amidas de pseudoefedrina se pueden desdoblar también mediante una hidrólisis en condiciones básicas o en agua hirviendo. Ejemplos acerca de esto se encuentran en las publicaciones precedentemente mencionadas de A.G. Myers, así como en las de D. Badia y colaboradores, J. Org. Chem. 2001 , 66, 9030 - 9032 y Org. Lett. 2001 , 3 (5), 773 - 776. Para el desdoblamiento de las amidas con pseudoefedrina de ácido ß-aril-ß-arilamino-propiónico (XII), sustituidas con alquilo en a, del presente invento, se prefiere la hidrólisis en condiciones básicas, puesto que en condiciones acidas pueden resultar impurezas a causa de reacciones de eliminación, y puesto que el desdoblamiento de la amida en agua hirviendo transcurre sólo muy lentamente.

En el caso del desdoblamiento de la amida en condiciones básicas, en una solución acuosa-etanólica hirviendo de hidróxido de sodio, se puede llegar en una extensión más o menos grande a la epimerización de la posición a, que se debe reprimir todo lo que sea posible. Se encontró que la velocidad de la hidrólisis en condiciones básicas de la amida y la magnitud de la a-epimerización, que aparece en tal caso, dependen en alta medida de si se ha protegido el grupo 5(S)-hidrox¡ en el producto de Mannich (XII), y de cómo se ha protegido. Con parámetros de reacción por lo demás iguales, la velocidad de la hidrólisis de la amida en condiciones básicas es máxima y la a-epimerización es mínima, cuando se emplea el producto de Mannich (XII) con el grupo 5(S)-hidrox¡ sin proteger (es decir en que R10 = H). Si se emplea el compuesto (XII) con un grupo protector, que no es inerte frente a las condiciones de reacción fuertemente básicas, entonces el desdoblamiento de la amida se efectúa con tanta más rapidez y la a-epimerización es tanto menor, cuanto más rápidamente se separa el grupo protector R10. Si se utiliza un grupo protector R10 inerte, entonces la hidrólisis de la amida es lenta y la magnitud de la a-epimerización es alta, esto cuanto menos polar sea en cada caso el grupo protector inerte R10. Se prefiere por lo tanto el desdoblamiento de la amida en condiciones básicas, mediando empleo del producto de Mannich (XII) con el grupo 5(S)-hidroxi sin proteger (R10 = H). Alternativamente, la pseudoefedrina se puede eliminar también mediando utilización de una enzima que desdobla a la amida. Una alternativa adicional la constituye el desdoblamiento de la amida con perclorato de paladio(ll) tetrahidrato en una solución tampón de fosfato 0,1 M a un pH de 7,0 y a 25°C, de acuerdo con N.M. Kostic y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 696-697. En el producto de la reacción de desdoblamiento de la amida (fórmula XIII) los grupos protectores, caso de que se desee, se pueden introducir opcionalmente de nuevo de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la especialidad [véase "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Green, P. G. M. Wuts (coordinadores de edición), John Wiley & Sons, Inc. 1999)]. El ácido carboxílico (XIII) en el caso de que R9 = H, obtenible de esta manera en la variante facultativa, se puede transformar en la ß-lactama (XIV) de manera directa o tras una activación - siendo R9 entonces alquilo (C C ), CO-alquilo (C C ), COO-alquilo (C C4) o SO2-arilo . Esto se puede efectuar también directamente a partir del compuesto (XII). Una recopilación acerca de las posibles condiciones de reacción se encuentra en la obra "Methoden der Organische Chemie [Métodos de la química orgánica] (Houben-Weyl)" (tomo 16b, páginas 60 a 114, editorial Georg Thieme Stuttgart, Nueva York, 1991). De modo preferido, el ácido carboxílico (XIII, R9 = H) se transforma en el éster metílico (XIII, R9 = CH3) y éste se cicliza en presencia de una base para dar la ß-lactama (XIV). De modo especialmente preferido, esta ciclización se lleva a cabo con 1 a 2 equivalentes de la base bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS) en el seno del disolvente THF. La ciclización se lleva a cabo en el intervalo de temperaturas de -40°C a +50°C, de modo preferido a -20°C hasta +25°C, de modo especialmente preferido a -10°C hasta 0°C. Los grupos protectores se pueden separar finalmente de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la especialidad. Si los compuestos de la fórmula general (VI) se deben convertir químicamente todavía en compuestos de la fórmula general (I), en los que R2 significa = CH2NHR s / (rR-,4 ? H) entonces se hacen reaccionar aminas de la fórmula general (VI), es decir los compuestos en los que R8, después de la desprotección, significa R2, y ciertamente CH2NHR4 con R4 = H, con compuestos de las fórmulas generales (XV) o (XVI) para dar los deseados compuestos (I) después de una previa separación de grupos protectores (mediando acoplamiento con un péptido). Otros compuestos de la fórmula general (I) se forman por simple desprotección de los correspondientes compuestos de la fórmula (VI) sin reacciones ulteriores. Por los conceptos usados en las definiciones hay que entender por lo demás lo siguiente (siempre y cuando que ya no se haya precisado con anterioridad): Ac = acetilo; alquilo = alquilo (CrC14), de modo preferido alquilo (C?-C8), sin ramificar o ramificado; arilo = arilo (C6-C10); p delante de un sustituyente, tal como "pOCH3", significa la posición 4 en el compuesto aromático. Mediante el procedimiento conforme al invento se garantiza que los derivados de difenil-azetidinona, de por sí conocidos, se puedan preparar con buen rendimiento y sin las desventajas del estado de la técnica, tales como el empleo de reactivos auxiliares, que conducen a indeseados productos secundarios. Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento de manera adicional. Los Ejemplos 1 a 14 y 18 a 35 muestran la preparación de productos precursores o intermedios, los Ejemplos 15 a 17 muestran la producción de difenil-azetidinonas o la desprotección de éstas. Además de esto, se indica, con finalidades de comparación, también un Ejemplo de referencia C1.

Eiemplo 1 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxipentanoato de metilo por reducción asimétrica de ceto, catalizada por (R)-Me-CBS En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas, provisto de un agitador mecánico, un embudo de goteo con dosificación fina y un sensor térmico se disponen previamente, bajo nitrógeno, 890 ml de diclorometano. Se añaden 210 ml (420 mmol) de una solución 2 M de un complejo de borano y sulfuro de dimetilo en THF y luego la solución se enfría a -5°C. Se añaden 21 ml (21 ,4 mmol) de una solución 1 ,02 M de (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difen¡l-(1 H,3H)-p¡rrolo[1 ,2-C][1 ,3,2]oxaza-borolidina en tolueno ["(R)-Me CBS", de la entidad Strem], y la mezcla de reacción se sigue agitando durante 15 min a -5°C. Una solución de 93,5 g (414,5 mmol) del 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoato de metilo al 99,4 % en 600 ml de diclorometano se añade gota a gota uniformemente en el transcurso de 3 h a -5°C, y a continuación se sigue agitando todavía durante 1 h. El control por cromatografía de capa fina (= TLC) (con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano 8:2) indica una conversión total del ceto-éster en el hidroxi-éster. Se añaden gota a gota en el transcurso de 30 min 60 ml (aproximadamente 1.470 mmol) de metanol, seguido por una lenta adición gota a gota de 255 ml (aproximadamente 2.960 mmol) de peróxido de hidrógeno acuoso al 35 %. Esta adición gota a gota está acompañada por una fuerte exotermia y por un desprendimiento de gases. Se añaden gota a gota 83 ml de ácido sulfúrico acuoso 2 normal y se sigue agitando durante 15 min. La fase orgánica se separa y se lava consecutivamente con 600 ml de ácido sulfúrico acuoso 2 normal, 3 veces con 600 ml de una solución acuosa al 5 % de sulfito de sodio, y con 600 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca, se filtra, se concentra en vacío, y el residuo se seca en alto vacío (=HV). Se obtienen 91 ,6 g (405 mmol de acuerdo con el peso) de un aceite de color amarillento. La HPLC [cromatografía en fase líquida de alto rendimiento] (análisis con 100 % de área, 250 x 4,6 mm Chiralpak AD-H; 15°C; en una mezcla de n-hexano y EtOH 90:10; 1 ml/min; det. (detección a) 210 nm) proporciona una pureza química de 92 % y un 96 % ee (ee es la abreviatura para el exceso enantiomérico [en inglés "enantiomeric excess") [tret (tiempo de retención) del enantiómero (S): 13,8 min, del enantiómero (R): 16,7 min]. El rendimiento corregido en cuanto a la pureza química es por consiguiente de 90 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,55-1 ,85 (m, 4H, 2 x CH2), 2,03 (s, ancho, 1 H, OH), 2,34 (td, 2H, CH2CO2), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,67 (t, 1 H, CH-OH), 7,03 (~t, 2H, H aromático), 7,31 (~dd, 2H, H aromático).

Eiemplo 2 5(S)-(terc. -butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 2 bocas, provisto de un agitador mecánico, un embudo de goteo y un sensor térmico, se dispone previamente bajo nitrógeno la solución de 90,5 g (368 mmol) del hidroxi-éster al 92 %, procedente del Ejemplo 1 , en 800 ml de diclorometano. Se añaden 54,5 g (800 mmol) de imidazol, y se disuelve después de una breve agitación, disminuyendo la temperatura interna desde 20°C hasta 13°C. Se añade gota a gota una solución de 74,5 g (479 mmol) de terc.-butildimetilclorosilano al 97 % en 135 ml de diclorometano, subiendo la temperatura interna desde 14°C hasta 27°C y depositándose un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se hierve a reflujo luego durante 4 h. El control por DC (con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano 1 :1) indica todavía solamente un vestigio del precursor. La suspensión se filtra a través de 200 g de gel de sílice 60 (Merck, 0,035 - 0,07 mm) que, convertido en espuma, ha sido cargado en 500 ml de diclorometano dentro de una columna. Se lava posteriormente (se eluye) con 2 x 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se concentran en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 136,5 g (400 mmol de acuerdo con el peso) de un aceite de color amarillo claro. La HPLC (con 250 x 4,6 mm Chiralpak AD-H; 10°C; mezcla de n-hexano y iPrOH 95:5; 0,5 ml/min; det.210 nm) proporciona un 96 % ee [tret del enantiómero (R): 5,7 min, del enantiómero (S): 6,6 min]. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = -0,15 (s, 3H, Si-CH3), 0,02 (s, 3H, Si-CH3), 0,88 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,55-1 ,75 (m, 4H, 2 x CH2), 2,28 (td, 2H, CH2-CO2), 3,65 (s, 3H, OCH3), 4,65 (~t, 1H, CH-OSi), 6,98 (~t, 2H, H aromático), 7,24 (~dd, 2H, H aromático).

Eiemplo 3 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-5(S)-(tem.-butiM fluoro-fenil)-pentanamida En un matraz de fondo redondo de tres bocas, calentado a fondo, provisto de un agitador magnético, un tabique (septo) y un termómetro, una solución de 5,03 g (117 mmol) de cloruro de litio anhidro al 99 % y 9,9 g (58,7 mmol) de (+)-(1S,2S)-pseudoefedrina al 98 % en 81 ml de THF absoluto se enfría a <2°C en un baño de hielo. 5,9 ml (14,6 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano se añaden gota a gota en el transcurso de 10 min mediante una jeringa a través del tabique, subiendo a 5°C la temperatura interna de la solución transparente de reacción. Después de 10 min se añade gota a gota en el transcurso de 30 min una solución de 25 g (53,6 mmol) del éster al 73 %, procedente del Ejemplo 2, en 17 ml de THF absoluto. Luego la mezcla de reacción se agita durante 36 h a la temperatura ambiente. El control por DC (con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano 1 :1) indica el educto y el producto en la relación de aproximadamente 1 : 3. A la mezcla de reacción, enfriada por hielo, se le añaden 80 ml de agua gota a gota, primero con lentitud y luego más rápidamente, formándose dos fases. La cantidad principal de THF se separa por destilación en vacío (90 ml de un material destilado). El residuo acuoso se extrae primeramente con 80 ml de diclorometano y luego de nuevo con 2 veces 40 ml de diclorometano. Los extractos reunidos se secan sobre carbonato de potasio, se filtran, se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 34,6 g de un aceite viscoso de color amarillo. La cromatografía en columna del producto bruto (900 g de Kieselgel 60 de Merck, 0,04 - 0,063, y la elución con 3 I de diclorometano, seguido por mezclas de diclorometano y metanol (2 I de 99:1, luego 2 I de 98:2 y luego 4 I de 97:3; caudal 80 ml/min; fracciones a razón de 250 ml) proporcionan 5,4 g (13,5 mmol, 25 % del valor teórico) de un éster recuperado en aproximadamente 85 % (fracciones 6 - 9) y 19,0 g (40,1 mmol, 75 % del valor teórico) de la amida (fracciones 33 - 41). La reacción del éster recuperado, de manera análoga a la prescripción anterior, pero mediando utilización de 0,4 equiv. (en vez de 0,25 equivalentes) de n-BuLi, referido a la (+)-pseudoefedrina, conduce a una conversión total del éster, y después de una extracción con acetato de etilo (en vez de con diclorometano), proporciona 4,4 g adicionales (9,3 mmol) de la amida. El rendimiento total (resina de color amarillo pálido) es por consiguiente de 23,4 g (49,4 mmol, 92 % del valor teórico). HPLC: [columna: 250 x 4,6 mm (R.R)-Whelk 01 ; eluyente: mezcla de n-hexano y iPrOH 90:10; caudal: 1 ml/min; temperatura: 25°C; det.: 210 nm; tret del diastereoisómero 5(S)-silaniloxi 8,4 min; pico del mismo espectro de UV (probablemente del diastereoisómero 5(R)): tret 7,4 min] proporciona una pureza diastereoisomérica de 96 % de ("de" es la abreviatura para el exceso diastereoisomérico [en inglés "diastereomeric excess"]). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): Dos conjuntos de señales a causa de la presencia de dos rotámeros (relación aproximadamente 2,8:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = -0,12 (s, 3H, Si-CH3), 0,03 (s, 3H, Si-CH3), 0,89 (s, 9H, Si-tBu), 0,92 (#, d, 3H, CH-CH3), 1 ,09 (*, d, 3H, CH-CH¿), 1 ,5-1 ,8 (m, 4H, 2 x CH2), 2,20-2,48 (m, 2H, CH2CON), 2,78 (*, s, 3H, N-CH3), 2,89 (#, s, 3H, N-CH3), 3,93 (#, qui, 1 H, CHCH3), 4,20 (s, ancho, 1 H, OH), 4,42 (*, qui, 1 H, CHCH3), 4,57 (m, 1 H, CHOH), 4,67 (m, 1 H, CHOSi), 6,97 (~t, 2H, H aromático), 7,20-7,40 (m, 7H, H aromático).

HPLC-MS (TOF, ESI positivo) [TOF es la abreviatura para un espectrómetro de "Time of flight" [tiempo de vuelo]; ESI es la abreviatura para "electrospray ionization" [ionización por proyección eléctrica]: m/z = 474 (100 %, M + H+), 342 (64 %, M + H+ - tBuMe2SiOH).

Eiemplo 4 (4-metoxi-benciliden)-(4-{[(4-metoxi-benciliden)amino]-metil}-fenil)-amina En un matraz de cuatro bocas, provisto de un agitador mecánico de paletas, un separador de agua y un refrigerante de reflujo, se disponen previamente bajo nitrógeno 430 ml de tolueno y 40 ml (349 mmol) de 4-amino-bencilamina al 99 %. A causa de la escasa solubilidad de la amina se obtiene una mezcla de dos fases. Se añaden 96 ml (775 mmol) de anisaldehído al 98 % y la mezcla se calienta a 140°C con un baño de aceite caliente. En la fase de calentamiento, la mezcla de reacción comienza a hervir ya a 80°C y destila un azeótropo turbio de agua y tolueno en el aparato separador de agua. Después de aproximadamente 30 min, la temperatura interna máxima es de 114°C y pasa por destilación solamente tolueno transparente. Se separan 12,5 ml de agua (correspondientes a aproximadamente 100 % del valor teórico de los dos equivalentes de agua). El control por DC (placa desactivada por previa permanencia en una cámara saturada con vapor de NEt3 (trietilamina), con una mezcla de acetato de etilo y n-etano 1 :1 más 1 % de NEt3), indica una conversión total de la 4-amino-bencilamina. La mezcla se enfría activamente a la temperatura ambiente. Luego se deja afluir lentamente una mezcla de 800 ml de n-heptano y 200 ml de acetato de etilo, precipitando, ya después de haber añadido aproximadamente 200 ml, de manera espontánea un precipitado de color amarillo pálido. Se deja seguir agitando durante 1 h, el precipitado se filtra con succión y se seca éste en un HV. Rendimiento: 105,6 g. El material filtrado se concentra en vacío hasta aproximadamente 50 ml. A la suspensión remanente se le añade gota a gota una mezcla de 160 ml de heptano y 40 ml de acetato de etilo. Después de haber agitado durante 30 minutos, el precipitado se filtra con succión y se seca en un HV. Rendimiento: 15,6 g. Rendimiento total: 121 ,2 g (338,1 mmol, 97 % del valor teórico) de cristales de color amarillo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,80 (s, 2H, CH2), 6,93 (d, 2H, H aromático), 6,98 (d, 2H, H aromático), 7,18 (d, 2H, H aromático), 7,34 (d, 2H, H aromático), 7,73 (~d, 2H, H aromático), 7,84 (~d, 2H, H aromático), 8,32 (s, 1 H, N=CH), 8,39 (s, 1 H, N=CH).

Eiemplo 5 [2(S)-h¡droxi-1(S)-metil-2-fen¡l-et¡l]-N-met¡l-5(S)-(te^^ fluoro-fenil)-2(R)-[(4-{[(4-metoxi-benciliden)-amino]-metil}-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-pentanamida ("Producto de Mannich protegido con imino") El cloruro de litio (al 99 %) se seca durante 3 h a 150-200°C / 4 x 103 mbar. La diisopropilamina (al 99,5 %) se separa recientemente por destilación de CaH2 y entonces contiene 0,02 % en peso de agua, de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. El tetra h id rofu rao (THF) se desgasifica mediante argón seco, que burbujea a su través, y contiene <0,005 % en peso de agua, de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. En un matraz de fondo redondo de tres bocas, bien calentado, provisto de un agitador magnético, un tabique, un embudo de goteo con una conducción de aportación de nitrógeno y un termómetro para muy bajas temperaturas, a 10,1 g (236 mmol) de cloruro de litio seco se les añaden 47,6 ml de THF y 12,6 ml (89,6 mmol) de diisopropilamina. Se enfría a -78°C en un baño de hielo seco y acetona, y se añaden gota a gota mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 20 min, 33,2 ml (82,7 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butillitio en hexano. Se deja calentar a 0°C, volviéndose la mezcla de reacción fuertemente turbia a -30°C, y se sigue agitando todavía durante 5 min a 0°C. Se enfría de nuevo a -78°C, resultando una papilla espesa, que es sólo difícilmente agitable. Una solución de 18,9 g (40,0 mmol) de la amida de pseudoefedrina (procedente del Ejemplo 3) en 80 ml de THF se añade gota a gota, en el transcurso de 30 min, mediante un embudo de goteo. Con el fin de mejorar el efecto de agitación del agitador magnético, el baño de refrigeración se retira inicialmente durante un breve período de tiempo, aumentando la temperatura interna hasta como máximo -50°C. La mezcla se vuelve rápidamente poco viscosa, de manera tal que el matraz de reacción se puede sumergir de nuevo en el baño de refrigeración. Se sigue agitando a -78°C durante 1 h. Se deja calentar a 0°C, se sigue agitando a esta temperatura todavía durante 15 min, así como durante otros 5 min a la temperatura ambiente, y se enfría de nuevo a 0°C. Se añade gota a gota en el transcurso de 20 min una solución de 28,6 g (79,7 mmol, 2 equivalentes, referido a la amida) de la bis-imina (procedente del Ejemplo 4) en 95 ml de THF, coloreándose la mezcla de reacción de oscuro. Se sigue agitando a 0°C durante 1 h. El control por HPLC [Columna: 150 x4,6 mm Zorbax Eclipse XDB-C8; fase móvil: eluyente A (tampón de NEt3 y AcOH 20 mM de pH 7,0), eluyente B (CH3CN); gradiente de A:B desde 9:1 en el transcurso de 15 min linealmente hasta 1 :9, luego durante 10 min ¡socráticamente A:B = 1 ,9; temperatura 25°C, caudal 1 ml/min; det. 254 nm (210 nm para la amida y para la pseudoefedrina); concentración de la solución de muestra aproximadamente 2 mg/ml; volumen de inyección 5 µl] indica una amplia conversión de la amida de pseudoefedrina (tret 17,4 min) en el producto de Mannich (tret 19,5 min) y pequeñas cantidades de su diastereoisómero (tret 18,8 min). El producto de Mannich desprotegido de ¡mino se indica en pequeña cantidad como pico ensanchado (tret 16,9 min) y se debe a la hidrólisis en la solución de inyección para HPLC. Se indican: la bis-imina en exceso con tret 13,9 min, su producto de hidrólisis anisaldehído con tret 9,1 min y vestigios de pseudoefedrina con tret 4,0 min. La mezcla de reacción se vierte bajo nitrógeno en una mezcla enfriada a 0°C en un matraz con una capacidad de 41 y agitada mecánicamente de modo enérgico, a base de 1 ,6 I de ácido acético acuoso al 10 % y 1 ,61 de diclorometano, aclarándose el color a amarillo. Se deja calentar a la temperatura ambiente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa (de pH 3-4) se extrae todavía con 2 x 600 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan en total con 1 ,4 1 de una solución acuosa saturada de NaHCO3, añadiéndose posteriormente una solución de lavado durante tanto tiempo hasta que el valor del pH de la fase acuosa mantenga un pH de 7-8 después de la agitación. La fase orgánica se seca sobre carbonato de potasio, se filtra, se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 41 ,7 g de un producto bruto como una resina viscosa de color pardo.

La determinación del contenido se efectúa por HPLC. Para esto sirven muestras purificadas por cromatografía del producto de Mannich protegido con imino y del producto de Mannich desprotegido de imino como patrones de referencia. Mediante pesada exacta e introducción de los dos patrones dentro en cada caso de tres pequeños matraces de medición, se preparan unas soluciones de calibración (de 0,2 - 0,8 mg/ml). El área del pico de HPLC producido de cada una de estas soluciones de calibración, del producto de Mannich protegido con imino o bien del producto de Mannich desprotegido de imino, se registra en función de la respectiva concentración de las soluciones de calibración y de esta manera se obtienen dos rectas de calibración. A continuación se pesan exactamente e introducen tres muestras del producto bruto en pequeños matraces de medición. A partir de las áreas de pico producidas a partir de estas muestras, del producto de Mannich protegido con imino o bien del producto de Mannich desprotegido de imino, se pueden leer los contenidos con ayuda de las rectas de calibración. El producto bruto contiene por consiguiente 57 % en peso del producto de Mannich protegido con imino y 8 % en peso del producto de Mannich desprotegido de imino. Esto corresponde a un rendimiento de 23,8 g (28,6 mmol, 71 ,4 % del valor teórico) del producto de Mannich protegido y de 3,3 g (4,6 mmol, 11 ,6 % del rendimiento teórico) del producto de Mannich desprotegido de imino. El rendimiento total del producto de Mannich es de 33,2 mmol (83 % del valor teórico). El producto de Mannich protegido con imino y purificado se obtiene mediante una HPLC preparativa [100 x 19 mm (BV = 28,3 ml) Xterra C18 MS 5 µm (de Waters); eluyente A (20 mM de trietilamina en agua con ácido acético a un pH de 7), eluyente B (mezcla de acetonitrilo y agua 95:5); gradiente y caudal: durante 25 min ¡socráticamente con 10 ml/min 30 % de A y 70 % de B; luego linealmente en el transcurso de 45 min con 9 ml/min hasta 0 % de A / 100 % de B; caudal lineal 193 cm/h; temperatura de la columna 19-22°C; det. 254 nm; solución de alimentación: 100 mg de un producto bruto se disuelven en 6,5 ml del eluyente B y se diluyen con 3 ml del eluyente A, la solución resultante se alimenta; aislamiento del producto: se deja que la fracción pura afluya en 30 ml de cloroformo dispuesto previamente y agitado magnéticamente, la fase de cloroformo previamente dispuesta se separa mediante un embudo de separación y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío a 25°C]. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Dos conjuntos de señales a causa de la presencia de dos rotámeros (relación aproximadamente 3,5:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = -0,23 (#, s, 3H, Si-CH3), -0,15 (*, s, 3H, Si-CH3), -0,11 (#, s, 3H, Si-CH3), -0,02 (*, s, 3H, Si-CH3), 0,69 (*, d, 3H, CHCH3), 0,75 (#, s, 9H, Si-tBu), 0,79 (#, d, 3H, CHC±y, 0,86 (*, s, 9H, Si-tBu), 1 ,40-2,10 (m, 5H, 2 x CH2, CHCON), 2,32 (*, s, 3H, NCH3), 2,88 (#, s, 3H, NCH3), 3,08 (*, m, 1H, NH-CH), 3,24 (#, m, 1H, NH-CH), 3,75 (*, s, 3H, OCH3), 3,78 (#, s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,12 y 4,38-4,80 (m, 6H, CHCH3, CI±OH, CH-OSi, =N-CH2), 6,45 (*, d, 2H, H aromático), 6,50 (#, d, 2H, H aromático), 6,78 (d, 2H, H aromático), 6,80-7,08 (m, 6H, H aromático), 7,08-7,47 (m, 9H, H aromático), 7,70 (~d, 2H, H aromático), 8,22 (#, s, 1 H, CH=N), 8,26 (*, s, 1 H, CH=N). HPLC-MS (infusión, TOF, ESI positivo): m/z = 854 (7 %, M + Na+), 832 (2 %, M + H+), 697 (100 %, M + Na+ - tBu).

Eiemplo 6 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-2(R)-[(4-aminometil-fenila^^ metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-(terc.-but¡l-dimetil-silanilox^' pentanamida ("Producto de Mannich desprotegido de imino") 450 g del producto bruto de Mannich procedente del Ejemplo 5 se disuelven a transparencia en 1 ,0 ml de acetonitrilo. Se añaden 0,4 ml de agua desalinizada, enturbiándose débilmente la solución de color pardo. Mediante una jeringa se añaden gota a gota 45 µl (0,78 mmol) de ácido acético glacial, seguidos por otros 0,6 ml más de agua desalinizada. La solución resultante tiene un pH de 5,4. La HPLC analítica de la solución, después de reposar durante 1 hora a la temperatura ambiente, indica una transformación casi total. La solución se inyecta en una columna para HPLC semipreparativa [19 x 100 mm Xterra C18 MS, 5 µm (de Waters)] y se eluye con el siguiente gradiente [disolvente A: 20 mM de NEt3 en agua, pH 7 con ácido acético; disolvente B: CH3CN / agua 95:5 v/v; desde A:B = 60:40 (10 ml/min) en el transcurso de 28,5 min linealmente hasta A:B = 27:73 (10 ml/min); luego durante 3,9 min ¡socráticamente a A:B = 27:3 (9 ml/min) y luego para el enjuagado en el transcurso de 0,1 min hasta 100 % de B (9 ml/min), durante 7 min ¡socráticamente con 100 % de B (9 ml/min) y luego de retorno a A:B = 60:40]. La fracción de material eluido del producto puro (tret = 23- 25 min) se reúne, se concentra por evaporación a 100 mbar y 30°C, y luego se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos reunidos se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 173 mg (0,242 mmol, 69 % del rendimiento teórico) de un material sólido amorfo de color beige. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Dos conjuntos de señales a causa de la presencia de dos rotámeros (en la relación de aproximadamente 2:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = -0,28 (#, s, 3H, Si-CH3), -0,18 (*, s, 3H, Si-CH3), -0,14 (#, s, 3H, Si-CH3), -0,02 (*, s, 3H, Si-CH3), 0,67 (*, d, 3H, CHCH3), 0,71 (#, s, 9H, tBu), 0,74 (#, d, 3H, CHCH3), 0,84 (*, s, 9H, tBu), 1 ,4-2,05 (m, 5H, CH y 2 x CH2), 2,30 (*, s, 3H, NCH3), 2,5 (s, muy ancho, 3H, NH2 y NH), 2,84 (#, s, 3H, NCH3), 3,07 (*, -qui, 1 H, NHCH), 3,20 (#. -qui, 1 H, NHCH), 3,55 (#, sistema AB, 2H, CH NH?).3,66 (*, s, 2H, CHZNH?), 3,72 (*, s, 3H, OCH3), 3,76 (#, s, 3H, OCH3), 4,07-4,19 y 4,35-4,72 (m, 4H, CHCH3, CHOH y CHOSi), 6,43 y 6,73-7,43 (m, 17H, H aromático). Mediante un programa especial de impulsos (2D EXSY); véase Braun, Kalinowski, Berger "150 And More Basic NMR Experi-ments" [150 y más experimentos básicos de NMR], experimento 10.23, página 420, segunda edición ampliada, editorial Wiley-VCH GmbH, Weinheim 1998) se comprueba que los protones de ambos conjuntos de señales se transforman recíprocamente unos en otros, y por lo tanto que se trata de rotámeros y no de estereoisómeros. MS (infusión en la Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 714 (63 %, M + H+), 697 (100%, M + H+- NH3).

Eiemplo 7 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-2(R)-[(4-aminometil-fen^^^ metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanamida ("Producto de Mannich desprotegido de imino") A la solución transparente, de color amarillo, de 1 ,47 g (1 ,76 mmol) del producto de Mannich protegido con imino, purificado por cromatografía, en 7,6 ml de metanol se le añaden gota a gota, mediando agitación magnética bajo nitrógeno, 7,6 ml de un tampón de ácido acético al 20 % y acetato de sodio (de pH 4,5). En tal caso se desprende el aceite desde el educto durante breve tiempo, pero después de unos pocos segundos se transforma nuevamente en una solución. Se obtiene una solución transparente de pH 5. La HPLC, después de haber agitado posteriormente durante 5 min a la temperatura ambiente, muestra la existencia de anisaldehído, así como una transformación cuantitativa en el producto. Después de haber seguido agitando durante 30 minutos, la solución se diluye con 45 ml de agua, volviéndose turbia, y se ajusta a un pH de 4 con 0,1 ml de ácido acético glacial. Por extracción con 4 x 30 ml de n-heptano, el anisaldehído se elimina totalmente. A la fase de agua de carácter ácido se le añaden 30 ml de diclorometano y, mediando enérgica agitación, se ajusta a un pH de 11 con 19,5 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae todavía con 2 x 30 ml de diclorometano. Los extractos en diclorometano reunidos se secan a través de sulfato de sodio, se filtran, se concentran por evaporación en vacío, y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 1 ,09 g (1 ,53 mmol, 87 % del rendimiento teórico) de un producto puro en forma de un material sólido amorfo de color beige. La eliminación total del anisaldehído, antes de la basificación de la fase acuosa, es esencial. Si quedan restos de anisaldehído, se forma de nuevo la correspondiente cantidad del educto.

Eiemplo 8 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(4-fluoro-fenil)- 5(S)-hidroxi-pentanoico En un pequeño matraz de bulbo de tres bocas, provisto de una varilla agitadora, a 2,09 g (2,5 mmol) de una amida purificada por cromatografía (procedente del Ejemplo 5) se les añaden 10 ml de etanol y 4 ml (12,9 mmol) de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio. La mezcla se calienta a reflujo y se convierte lentamente en una solución transparente. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) después de 23 h indica, junto al educto (tret 19,4 min) y al educto desprotegido de imino (tret 18,6 min) [en conjunto 57 % de área], principalmente anisaldehído (tret 9,1 min, 5 % de área), pseudoefedrina (tret 4,2 min, 210 nm), así como dos picos de producto con tret 6,9 y 6,5 min (en común 26 % de área, relación 4,8:1), que se han de asociar al producto y a su epímero (epimerización, inducida por una base, de la posición a con respecto al grupo carboxilo). Se añaden otros 4 ml (12,9 mmol) más de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio y se lleva a reflujo durante otros 2 días. La mezcla se enfría y el etanol se elimina en vacío. El residuo acuoso se mezcla con 25 ml de agua y de nuevo se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen total de aproximadamente 25 ml. El residuo acuoso se lava con 3 x40 ml de dietiléter. Los análisis por HPLC indican que las fases etéreas contienen el educto sin desdoblar y anisaldehído, mientras que la fase acuosa de carácter ácido contiene en más de 90 % en superficie el producto y su epímero (en la relación de 4,3:1 ). A la fase acuosa se le añaden 50 ml de diclorometano y mediando enérgica agitación se ajusta a un pH de 7 con aproximadamente 8 ml de una solución 2 N de ácido clorhídrico, depositándose un precipitado fino. Éste se filtra con succión, se lava con agua y con diclorometano y se seca en un HV. Se obtienen 850 mg (1 ,88 mmol, 75 % del valor teórico) de un polvo de color amarillo. El análisis por HPLC del polvo indica una relación del producto al epímero de 6:1 y una pureza química de 93 % de área. Los datos de 1H-NMR- y MS corresponden a los del producto (más puro) del Ejemplo 10.

Eiemplo 9 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoico En un matraz de fondo redondo, provisto de una varilla agitadora, a 209 mg (0,25 mmol) de una amida purificada por cromatografía (procedente del Ejemplo 5) se les añaden 0,8 ml de N-metil-2-pirrolidinona y 0,98 ml (5,98 mmol) de una solución acuosa al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calienta a 40°C. Los controles por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) muestran la existencia de todavía un 30 % del educto restante y una conversión total del educto después de 3 h. Los picos del producto y del epímero tienen los mismos tiempos de retención que en el Ejemplo 8, y su relación era de 5 : 1.

Eiemplo 10 Ácido 2(R)-[(4-Aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoico En un matraz de bulbo de tres bocas, provisto de una varilla agitadora, la solución transparente, de color amarillo, de 750 mg (1 ,05 mmol) del producto de Mannich desprotegido de ¡mino, puro (procedente del Ejemplo 7) en 12 ml de etanol se calienta a 75°C y se añaden gota a gota con lentitud 9 ml (29 mmol) de una solución 3,22 N de hidróxido de sodio, mientras que se mantiene la temperatura interna, hasta el ligero enturbiamiento remanente. La mezcla se calienta luego a reflujo durante 19 h. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) muestra las dos señales de producto (suma 90 % de área) en la relación 5 : 1 , y además 3,6 % de área del educto sin reaccionar, así como (a 210 nm) pseudoefedrina separada. La mezcla de reacción se enfría, se añaden 20 ml de agua y a continuación se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen total de aproximadamente 20 ml, a fin de eliminar el etanol. Al residuo acuoso se le añaden de nuevo 20 ml de agua y se concentra de nuevo por evaporación. El residuo acuoso turbio se lava con 2 x 20 ml de dietiléter y contiene a continuación, de acuerdo con el análisis por HPLC, los productos en una pureza de 96 % de área y en una relación de 5 : 1. La fase acuosa se ajusta en un baño de hielo a un pH de 7 con 14 ml de una solución 2 N de ácido clorhídrico, separándose ya pronto después del comienzo de la adición un precipitado floculento, de color amarillo. Mediando enérgica agitación se añaden 10 ml de diclorometano, convirtiéndose el precipitado en finas partículas. Éste se filtra con succión, se lava con diclorometano y con un poco de agua y se seca en un HV. Rendimiento: 340 mg (0,75 mmol, 72% del teórico) de un polvo de color amarillo claro, que contiene los productos, de acuerdo con la HPLC, en una pureza de 95 % de área y en una relación de 91 : 9. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,14-1 ,60 (m, 4H, 2 x CH2), 2,38 (m, 1 H, CHCO2), 2,7-4,2 (s, muy ancho, 3-4H, NH2, NH y eventualmente OH), 3,63 (s, 2H, CHzN), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,21 (d, 1 H, NCH), 4,37 (t, 1 H, CHOH), 6,32 (d, 2H, H aromático), 6,74 (d, 2H, H aromático), 6,98 (d, 2H, H aromático), 7,04 (t, 2H, H aromático), 7,12-7,28 (m, 4H, H aromático). MS (infusión a un pH de 7 en la Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 453 [3%, M + H* de C26H29FN2O4 ], 436 [100%, M + H+ - NH3].

Eiemplo 11 2(R)-[(4-{[(terc-butil-dimetil-silanil)-amino]metil}-fenilamino)X4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-(terc. -butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoato de tere, -butil-dimetil-slilo En un matraz de bulbo de 3 bocas, provisto de un agitador magnético, un termómetro y un refrigerante de reflujo, se suspenden 311 mg (0,687 mmol) del ácido amino-hidroxi-carboxílico (procedente del Ejemplo 10) en 2 ml de diclorometano. Se añaden 272 mg (3,94 mmol) de imidazol al 99 % y se disuelven. Luego se añade gota a gota una solución de 306 mg (1 ,97 mmol, 2,9 equiv.) de terc.-butildimetilclorosilano (TBDMS-CI) al 97 % en 0,5 ml de diclorometano. Se forma una solución transparente de color amarillo, que se calienta a reflujo durante 4 h. La HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) indica el producto con tret 11 ,7 min, con una proporción de 99,0 % de área. La tanda se enfría en un baño de hielo y mediando intensa agitación se añaden 3 ml de agua. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae todavía con 2 x 5 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas, enturbiadas por imidazol ¡nsoluble, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran en vacío, y el residuo se seca en un HV, realizándose que el material sólido, al principio resinoso, se descompone para dar un polvo amorfo de color amarillo. Rendimiento: 529 mg (0,665 mmol, 97 % del teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = -0,25 (s, 3H, Si-CH3), -0,12 (s, 3H, Si-CH3), - 0,03 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,02 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,71 (s 9H, Si-tBu), 0,85 (s, 9H, Si-tBu), 0,86 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,07-1 ,53 (m, 4H, 2 x CH2), 2,38 (t, 1 H, CHCO2), 3,64 (s, 2H, NCH2), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,25 (d, 1 H, NCH), 4,52 (t, 1 H, CHOSi), 6,40 (d, 2H, H aromático), 6,77 (d, 2H, H aromático), 6,98 (d, 2H, H aromático), 7,06 (t, 2H, H aromático), 7,19 (t, 2H, H aromático), 7,24 (d, 2H, H aromático). De acuerdo con la NMR, está contenido como impureza 3,9 % en peso (32 % en moles) de ¡midazol. MS (infusión a un pH de 7 en la Quattroultima, TOF, ESI negativo): m/z = 679 (81 %, M-H" del compuesto disilílico), 565 (100 %, M-H" del compuesto monosilílico). Se encuentran por lo tanto el compuesto monosilílico (O-TBDMS, -CO2H, -NH2) y el compuesto disilílico (O-TBDMS, -CO2H, -NH-TBDMS). El pico molecular del compuesto trisilílico no se puede detectar, puesto que el grupo de éster silílico es demasiado inestable en condiciones de MS (espectro de masas).

Eiemplo 12 Ácido 2(R)-(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoico En un cilindro de medición con una capacidad de 10 ml se disuelven 72 µl de ácido acético glacial (Merck) en metanol y se completa con metanol hasta la marca. En un matraz de fondo redondo, provisto de un agitador magnético, se disuelven bajo nitrógeno 200 mg (0,241 mmol) del compuesto Tris-TBDMS al 96 % (procedente del Ejemplo 11) en 1 ,0 ml de la solución metanólica de ácido acético glacial. Se deja agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. El análisis por 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) de una muestra establece que la función de TBDMS-éter bencílico no experimenta ninguna desprotección y que el TBDMS-éster está desprotegido en aproximadamente un 70 % y la TBDMS-amina está desprotegida en aproximadamente un 35 %. El residuo (189 mg) se disuelve en 1 ,0 ml de la solución metanólica de ácido acético glacial, se agita durante 18 h a la temperatura ambiente, y luego se concentra por evaporación hasta sequedad como precedentemente. La 1H-NMR de una muestra no establece ninguna desprotección del TBDMS-éter, una desprotección de aproximadamente 85 % del TBDMS-éster y una desprotección de aproximadamente 43 % de la TBDMS-amina. La cantidad de ácido acético, por lo tanto, no es suficiente para una desprotección suficientemente rápida del TBDMS-éster y de la TBDMS-amina.

Las dos soluciones de NMR se reúnen con el residuo y se concentran por evaporación hasta sequedad. Se obtienen 200 mg de una espuma sólida de color amarillo.

En otro cilindro de medición con una capacidad de 10 ml se disuelven 210 ml de ácido acético glacial en metanol y se completan con metanol hasta la marca. Los 200 mg superiores de residuo se disuelven bajo nitrógeno en 1 ,0 ml de la solución metanólica de ácido acético glacial, se calientan durante 3 h a una temperatura del baño de 40°C, se dejan reposar durante una noche a la temperatura ambiente y luego se calientan a 40°C de nuevo durante 2 h. Todos los constituyentes volátiles se eliminan en un HV. Residuo: 197 mg de una espuma sólida de color amarillo. La 1H-NMR de una muestra no establece ninguna desprotección del TBDMS-éter, una desprotección casi total del TBDMS-éster y una desprotección de aproximadamente 90 % de la TBDMS-amina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = -0,27 (s, 3H, Si-CH3), -0,12 (s, 3H, Si-CH3), 0,73 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,40-1 ,67 (m, 4H, 2 x CH2), 2,41 (ancho, 1H, CH-CO2), 3,69 (sistema AB, 2H, NCH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,12 (ancho, 1H, NCH), 4,41 (t, 1 H, CH-OSi), 6,20 (ancho, 2H, H aromático), 6,75-7,23 (m, 10H, H aromático). MS (infusión a un pH de 7 en la Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 567 (100%, M + H+).

Eiemplo 13 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)?terc.-butil-dimeti^ silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoato de metilo Una solución aproximadamente 0,25 M de diazometano en dietiléter (exenta de alcohol) se produce en un generador de diazometano del fabricante Aldrich, a partir de N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida (diazógeno) de acuerdo con el Boletín Técnico de Aldrich N° AL-113 y se destila recientemente. A una solución de 190 mg del ácido carboxílico bruto (procedente del Ejemplo 12, es decir 0,229 mmol) en 1 ,0 ml de metanol se le añaden mediando vuelco 5 ml de la solución etérea de diazometano. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) indica una conversión casi total del educto (0,5 % de área del resto, tret 11 ,7 min) e indica la formación nítida del éster metílico monosililado (92 % de área, tret 17,8 min) y del éster metílico disililado (6 % de área, tret 19,8 min). El diazometano en exceso y la cantidad principal del disolvente se evaporan mediante una corriente de nitrógeno, que se insufla a través de la solución. El residuo se concentra por evaporación hasta sequedad en un HV y proporciona 161 mg de una resina sólida de color amarillo. El producto bruto se cromatografía con resolución súbita [20 g de gel de sílice 60 de Merck, 0,04 - 0,063 mm; se acondiciona la columna con el agente eluyente mezcla de EtOAc y MeOH 99:1 + 1 % de NEt3 y luego se eluye con 100 ml de este agente eluyente, seguidos por 200 ml de una mezcla de EtOAc y MeOH 98:2 + 1 % de NEt3. Se recoge en fracciones de 10 ml. El producto se eluye en las fracciones 9 a 26]. Rendimiento: 105 mg (181 mmol, 79 % del rendimiento teórico a lo largo de 2 etapas, referido al compuesto trisilílico) de una espuma sólida de color amarillo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = -0,23 (s, 3H, Si-CH3), -0,09 (s, 3H, Si-CH3), 0,78 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,5-2,0 (m, 6H, 2 x CH2 , NH2), 2,62 (t, 1 H, CH-CO2Me), 3,58 (s, 3H, CO2CH3), 3,66 (s, 2H, NCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,38 (s ancho, 1 H, NH), 4,45 y 4,53 (m y dd, 2 x 1 H, CH-OSi y NCH), 6,48 (d, 2H, H aromático), 6,80 (d, 2H, H aromático), 6,90-7,05 (m, 4H, H aromático), 7,10-7,20 (m, 4H, H aromático). MS (infusión a un pH de 7, TOF, ESI positivo): m/z = 581 (23%, M + H+), 564 (100%, M + H+ - NH3).

Eiemplo 14 5(S)?terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-2(R)-[(4-{[(4-metox ^^ amino]-metil}-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-pentanoato de metilo La solución de 95 mg (0,163 mmol) del éster metílico cro-matografiado (procedente del Ejemplo 13) y 22 µl (0,178 mmol) de p-anisaldehído al 98 % en 3 ml de tolueno se concentra por evaporación en vacío a 30°C en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve todavía dos veces, cada vez en 3 ml de tolueno, y en cada caso se concentra de nuevo hasta sequedad por evaporación. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) de una muestra indica una conversión de 92 % del educto (tret 18,0 min) en el producto (tret 19,3 min), así como débiles picos para anisaldehído (tret 9,1 min) y tolueno (tret 12,6 min). El aceite viscoso de color amarillo se seca en un HV hasta llegar a una constancia de peso. Rendimiento: 110 mg (0,157 mmol, 96 % del teórico). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d= -0,23 (s, 3H, Si-CH3), -0,09 (s, 3H, Si-CH3), 0,77 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,44-1 ,75 (m, 5H, 2 x CH2 , NH), 2,61 (m, 1 H, CH-CO2Me), 3,57 (s, 3H, CO2CH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,42 (d, 1 H, N-CH), 4,50 (dd, ancho, 1 H, CH-OSi), 4,59 (s, 2H, N-CH2), 6,47 (d, 2H, H aromático), 6,79 (d, 2H, H aromático), 6,89 (d, 2H, H aromático), 6,94 (t, 2H, H aromático), 7,00 (d, 2H, H aromático), 7,09-7,20 (m, 4H, H aromático), 7,66 (d, 2H, H aromático), 8,22 (s, 1 H, N=CH).

Eiemplo 15 3(R)-[(3(S)-(terc.-butil-dimetil-silanoíloxi)-3-(4-fluoro-fenil) rop^ benciliden)-amino]-metil}-fenil)-4(S)-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona En un matraz de fondo redondo, bien calentado, la solución de 100 mg (0,143 mmol) del éster metílico protegido con imino, bruto (procedente del Ejemplo 14) en 1 ,8 ml de THF absoluto a -20°C se mezcla bajo nitrógeno con 135 µl (0,143 mmol) de una solución 1 ,06 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF. La solución de reacción se colorea de amarillo. Se sigue agitando durante 1 h, subiendo la temperatura a -10°C. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) indica un 66 % de conversión nítida del educto (tret 19,4 min) en el producto (tret 19,9 min). El producto se cromatografía concomitantemente, además, con una muestra auténtica procedente del Ejemplo de referencia 1. La solución de reacción se mezcla a -15°C con otros 135 µl (0,143 mmol) más de una solución 1 ,06 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF. El control HPLC por indica ahora una total conversión del educto en el producto. La mezcla de reacción se reúne con 3 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con 3 x 3 ml de diclorometano. La fase orgánica se filtra, se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Rendimiento: 90 mg (0,135 mmol, 94 % del teórico) de un material sólido de color amarillo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = -0,14 (s, 3H, Si-CH3), 0,03 (s, 3H, Si-CH3), 0,90 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,75-2,00 (m, 5H, 2 x CH2, CH-CO-N), 3,02 (m, 1 H, N-CH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,52-4,74 (m, 3H, CH-OSi, N-CH2), 6,88 (d, 2H, H aromático), 6,93 (d, 2H, H aromático), 7,00 (t, 2H, H aromático), 7,16-7,27 (m, 8H, H aromático), 7,70 (d, 2H, H aromático), 8,28 (s, 1 H, N=CH). MS (infusión a pH7, TOF, ESI positivo): m/z = 667 (100 %, M + H+), 532 (5 %, M + H+ - CH3O-C6H4-CH=NH]. La 1H-MNR y el MS, así como el espectro de UV y el tre, en el caso de la HPLC, son idénticos a la/los de la sustancia comparativa auténtica procedente del Ejemplo de referencia 1.

Eiemplo 16 1-(4-aminometil-fenil)-3(R)-[3(S)?terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fen^^ propil]- 4(S)-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona La eliminación del grupo protector imino se efectúa de una manera análoga a la del Ejemplo 6 por disolución de la ß-lactama protegida con imino (procedente del Ejemplo 15) en una mezcla de acetonitrilo, agua y ácido acético glacial y por HPLC semipreparativa de esta solución. HPLC analítica (en un sistema como en el Ejemplo 5): El educto (tret 19,9 min) se convierte totalmente en el producto (tret 17,1 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = -0,16 (s, 3H, Si-CH3), 0,02 (s, 3H, Si-CH3), 0,87 (s, 9H, Si-tBu), 1 ,76 (m, 4H, 2 x CH2), 2,10 (muy ancho, 1 H, CH-CO-N), 3,06 (m, 1 H, N-CH), 3,60 (s, 2H, N-CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,37 (s, ancho, 2H, NH2), 4,76 (m, 1H, CH-OSi), 6,92 (d, 2H, H aromático), 7,10-7,18 (m, 4H, H aromático), 7,21 (d, 2H, H aromático), 7,28-7,38 (m, 4H, H aromático). El espectro es idéntico al de una muestra auténtica, preparada de acuerdo con los datos que se presentan en el documento WO 02/50027.

Eiemplo 17 1-(4-aminometil-fenil)-3(R)-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluoro-fenil) ropi^^ fenil)-azetidin-2-ona A la solución, enfriada por hielo, de 70 mg (0,105 mmol) de la ß-lactama protegida, bruta (procedente del Ejemplo 15) en 0,5 ml de 1 ,4-dioxano se le añaden gota a gota bajo nitrógeno 0,5 ml (3,57 mmol) de una solución acuosa al 50 % de ácido sulfúrico. Puesto que precipita un aceite, se deja calentar a la temperatura ambiente y se añade 1 ,0 ml más de 1 ,4-dioxano, resultando de nuevo una solución transparente de color amarillo. La HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, 254 nm) de una muestra después de 5 min, indica la formación del producto (36 % de área, tret 8,9 min) y de anisaldehído (21 % de área, tret 9,1 min) junto con la del producto intermedio parcialmente desprotegido (6 % de área, tret 16,9 min) y del educto sin convertir (18 % de área, tret 20,0 min). La HPLC de una muestra después de 35 min indica una conversión cuantitativa del educto. HPLC-MS (TOF, ESI positivo): m/z = 418 (100 %, M + H+ - NH3).

Eiemplo 18 5(S)-(4-fluoro-fenil)-5-[tetrahidro-piran-2(RS)-iloxi]-pentanoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 2 bocas, provisto de un agitador magnético, a la solución de 6,80 g (25,8 mmol) del 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoato de metilo con 86 % de área en 210 ml de diclorometano, se le añaden bajo nitrógeno 4,23 ml (45 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano al 97 %, seguidos por 762 mg (3,0 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 24 h. El análisis por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica, junto a piridina (tret 4,8 min) y el educto con 1 ,5 % de área (tret 9,8 min), el producto en forma de dos diastereoisómeros (relación aproximadamente 1 :1 , tret 14,1 y 14,4 min). La solución de reacción se concentra por evaporación en vacío hasta dejar 70 ml, se diluye con 100 ml de dietiléter y se lava con 1 x 100 ml y 2 x 50 ml de agua. La fase orgánica se concentró por evaporación en vacío y el residuo se secó en un HV. Se obtienen 9,70 g de un aceite de color ligeramente amarillento que, de acuerdo con la HPLC, tiene una pureza de 76 % de área. Rendimiento: 23,75 mmol, 92 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,4 - 1 ,9 (m, 10H, 5 x CH2), 2,32 (m, 2H, CH2-C=O), 3,27 (dt, 0,5H, O-CH, un diastereoisómero), 3,50 (m, 1 H, O-CH, ambos diastereoisómeros), 3,64 (s, 3H, CO2CH3), 3,91 (m, 0,5H, O-CH, un diastereoisómero), 4,35 (t, 0,5H, O-CH-O, un diastereoisómero), 4,56 (t, 0,5H, aril-CH-O, un diastereoisómero), 4,67 (dd, 0,5H, aril-CjH-O, un diastereoisómero), 4,80 (t, 0,5H, O-CH-O, un diastereoisómero), 7,01 (m, 2H, H aromático), 7,22 -7,34 (m, 2H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, ESI positivo): Ambos diastereoisómeros muestran un m/z = 328 (M + NH4+, intensidad 60-80 %) y un m/z = 209 (M + H+ - 2-hidroxi-THP, intensidad 100 %).

Eiemplo 19 5(S)-(4-fluoro-fenil)-5-trítiloxi-pentanoato de metilo En un matraz de 3 bocas, provisto de un agitador magnético y un tabique, se disuelven 13,6 g (51 ,7 mmol) del 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoato de metilo con 86 % de área, 18,1 g (63,0 mmol) de trifenilclorome-tano al 97 %, 12,0 ml (89,9 mmol) de 2,4,6-colidina al 99 % y 23,8 g (63,1 mmol) de yoduro de tetrametilamonio al 98 % en 36 ml de diclorometano, y la mezcla de reacción se hierve a reflujo durante 12 horas bajo nitrógeno (a una temperatura interna de 57°C). El análisis por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica, junto a colidina (tret 8,1 min) y cloruro de trifilo (tret 14,3 min), el producto (tret 17,8 min) y vestigios del educto (tret 9,8 min). La tanda se enfría, se diluye con 300 ml de diclorometano, se lava con 1 x 200 y 2 x 100 ml de una solución acuosa al 10 % de ácido acético, luego con 2 x 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguidos por 2 x 100 ml de agua. A la fase orgánica se le añaden 100 ml de n-heptano (se forma un enturbiamiento) y a continuación se concentra por evaporación en vacío. En tal caso precipita un aceite, que cristaliza después de un breve tiempo. La papilla cristalina se filtra con succión y se lava posteriormente con n-heptano y con un poco de isopropanol. La torta de filtración en vacío se traspasa todavía tres veces con n-heptano y se filtra con succión. El producto bruto (28 g de una resina de color pardo), para la eliminación de los restos del educto, se filtra en primer lugar con 400 ml de una mezcla de acetato de etilo y n-heptano 98:2 y luego con 400 ml de una mezcla 95:5, a través de 28 g de gel de sílice (Baker 30-60 µm). Se obtienen 25,4 g de una resina de color amarillo que, de acuerdo con la HPLC, era de 85 % de área (con 11 % de área de cloruro de trifilo como impureza). Rendimiento: 46,1 mmol, 89 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,15 - 1 ,48 (m, 4H, 2 x CH2), 2,01 (t, 2H, CH2C=O), 3,58 (s, 3H, CO2CH3), 4,48 (dd, 1 H, aril-CH-O), 6,82 (~t, 2H, H aromático), 7,02 (~dd, 2H, H aromático), 7,13 - 7,23 (m, 9H, H aromático), 7,43 (~dd, 6H, H aromático). El espectro de HPLC-MS de una muestra analítica con 97 % de área, obtenida por cromatografía (TOF, ESI positivo): se puede observar solamente un m/z = 243 del catión de trifilo. GC-MS (inyectado en CH2CI2, det. por Cl): se puede observar solamente un m/z = 243 del catión de tritilo.

Eiemplo 20 5(S)-etoximetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoato de metilo En un matraz de 4 bocas provisto de un agitador mecánico, a una solución de 10,5 g (42,7 mmol) del 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoato de metilo con 92 % de área (Ejemplo 1 ) en 220 ml de diclorometano y 152 ml (1.200 mmol) de dietoximetano al 99 % se le añaden, mediando agitación enérgica, 40,6 g de pentóxido de fósforo, subiendo la temperatura interna desde al principio 23°C hasta 30°C. Se forma en primer lugar una suspensión de color blanco, cuyas partículas se aglomeran conjuntamente con rapidez y forman una masa viscosa, que se adhiere parcialmente al fondo del matraz, y que se colorea pasando por amarillo hasta pardo. El análisis por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica ya después de 5 min una conversión total del educto (tret 9,8 min) en el producto (tret 13,4 min). La mezcla de reacción se agita, sin calefacción externa, durante 0,5 h a 29°C (es decir, hay una reacción continuamente exotérmica), lo cual sin embargo producía solamente el aumento de una impureza (tret 13,2 min). La mezcla de reacción se enfría a +10°C en un baño de hielo y a la tanda se le añaden 100 g de hielo. La masa viscosa de material sólido se disuelve, también mediando enérgica agitación, solamente con lentitud. La mezcla se transfiere a un embudo de separación y se diluye con 200 ml de dietiléter. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae de nuevo con 100 ml de dietiléter. Los extractos reunidos se lavan con 100 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se concentran por evaporación en vacío, y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 13,83 g de un aceite de color pardo. De acuerdo con la GC (cromatografía de gases) el producto bruto tiene una pureza de 84 % de área. Se destila en un HV (0,005 mbar) a través de una columna azogada de Vigreux con camisa de vacío de 15 cm. Después de una fracción previa (1 g, p.eb. 33 - 88°C, de un aceite incoloro muy viscoso) destila el producto (9,5 g, p.eb. 102-103°C, aceite incoloro) a una temperatura del baño de 160 - 170°C y quedan de retorno en el colector inferior 3 g de una impureza que hierve a una más alta temperatura. Rendimiento: 9,5 g (33,4 mmol), 78 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,18 (t, 3H, C-CH3), 1 ,56 - 1 ,90 (m, 4H, 2 x CH2), 2,34 (t, 2H, CH2-C=O), 3,48 (dqua, 1 H, CH3-CH2), 3,67 (s, 3H, CO2CH3), 3,72 (dqua, 1 H, CHa-Chb), 4,52 (d, 1 H, OCH2O), 4,58 (dd, 1 H, aril-CH-O), 4,62 (d, 1 H, OCH2O), 7,03 (~t, 2H, H aromático), 7,29 (~dd, 2H, H aromático). HPLC-MS (infusión a un pH de 7 en la Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 302 (20%, M + NH4+), 209 (65%, M + H+ - EtOCH2OH). GC-MS (Cl): m/z = 302 (11%, M + NH4+), 209 (100%, M + H+ - EtOCH2OH).

Eiemplo 21 [2(S)-hidroxi- 1 (S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-5(S)-(4-fluoro-fenil)-5-[tetrahidro-piran- 2(RS)-iloxi]-pentanamida] En un matraz de fondo redondo de 4 bocas, con una capacidad de 250 ml, provisto de un agitador magnético, un tabique y un termómetro, a la solución de 2,85 g (66,8 mmol) de cloruro de litio anhidro y de 5,59 g (33,2 mmol) de (+)-pseudoefedrina al 98 % en 46 ml de THF absoluto se le añaden gota a gota bajo argón a 0 - 2°C en el transcurso de 10 min mediante una jeringa 5,3 ml (13,3 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano, subiendo la temperatura a 5-6°C. Después de 10 min, se añade gota a gota una solución de 9,31 g (22,8 mmol) de 5(S)-(4-fluoro-fenil)-5-[tetrahidro-piran-2(RS)-iloxi]- pentanoato de metilo (procedente del Ejemplo 18) en 9,5 ml de THF absoluto en el transcurso de 10 min, dejándose calentar hasta la temperatura ambiente. La solución transparente de reacción se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. La HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica, junto a pseudoefedrina (tret 4,2 min), solamente vestigios de los dos eductos diastereoisómeros (tret 14,1 y 14,4 min), así como la formación del producto como un par de diastereoisómeros (tret 13,3 y 13,5 min) y de un producto secundario (tret 9,0 min). La tanda se enfría con hielo, y se añaden gota a gota 45 ml de agua, primeramente con mucha lentitud y luego con mayor rapidez. Se forman dos fases. La cantidad principal de THF se separa por destilación en vacío. El aceite se extrae a partir de la fase de agua con 3 x 25 ml de acetato de etilo, ajustándose el pH a 6-7 con 6 ml de ácido acético al 10 %, con el fin de conseguir una velocidad aceptable de separación de fases. Los extractos reunidos se lavan con 20 ml de NaHCO3 y con 20 ml de agua, y luego el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se seca en un HV. Se obtienen 13,0 g de un producto bruto en forma de una espuma sólida voluminosa, de color amarillo, que de acuerdo con la HPLC tiene una pureza de 76 % de área. La filtración en columna del producto bruto a través de 30 g de Kieselgel 60 (0,04 - 0,063 mm) con mezclas de acetato de etilo y n-heptano desde 2:8 hasta 8:2 / 0,5 % de trietilamina, proporciona 10,6 g de una resina viscosa de color amarillo, que se recristaliza a partir de diisopropiléter caliente. La papilla cristalina espesa se filtra con succión, se lava con un poco de diisopropiléter y se seca en un HV. Se obtienen 9,0 g de cristales incoloros granulares, que de acuerdo con la HPLC son puras en un 95 % de área, en forma de un par de diastereisómeros 1 :1 , p.f. 93 - 95°C. Rendimiento: 19,3 mmol, correspondientes a 85 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ambos diastereisómeros muestran cada uno dos conjuntos de señales a causa de la presencia de sendos 2 rotámeros (relación aproximadamente 2:8). Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 0,94 (#, 2 x d), 1 ,09 (*, d) y 1 ,13 (*, d) (3H, C-CH3); 1 ,38 - 1 ,93 (m, 10H, 5 x CH2); 2,18 - 2,55 (m, 2H, CH2-C=O); 2,76 (*), 2,78 (*) y 2,89 (#) (3 x s, 3H, N-CH3); 3,27 y 3,92 (dt, 1 H, OCH2); 3,48 (m, 1 H, OCH2); 3,97 (#) y 4,43 (*) (2 x qui, 1 H, CHCH3); 4,18 (ancho., 1 H, OH); 4,35 y 4,81 (2 x t, 1 H, O-CH-O); 4,54 y 4,68 (ocultos o bien dd, 1 H, aril-CH-O); 4,57 (t, 1 H, CH-OH); 7,01 (2 x t, 2H, H aromático); 7,22 - 7,41 (m, 7H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 444 (58%, M + H+), 360 (100%, M + H+ - DHP), 342 (68%, M + H+ - THPOH).

Eiemplo 22 [2(S)-hidroxi-1(S)-met¡l-2-fen¡l-etil]-N-met¡l-5(S)-(4-fí^^ namida] En un matraz de 3 bocas, provisto de un agitador magnético, un tabique y un termómetro, a la solución de 1 ,90 g (44,4 mmol) de cloruro de litio anhidro y de 3,74 g (22,2 mmol) de (+)-pseudoefedrina al 98 % en 30 ml de THF absoluto a 0 - 2°C se le añaden gota a gota bajo argón en el transcurso de 10 min mediante una bomba de jeringa, 3,97 ml (9,93 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano, subiendo la temperatura a 5 - 6°C. Después de 10 min, se añade gota a gota en el transcurso de 5 min una solución de 10,50 g (19,0 mmol) del 5(S)-(4-fluoro-fenil)-5-tritiloxi-pentanoato de metilo con 85 % de área (procedente del Ejemplo 19) en 10 ml de THF absoluto, dejándose calentar hasta la temperatura ambiente. La solución transparente de reacción se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. La HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica, junto a pseudoefedrina (tret 4,2 min), solamente vestigios del educto (tret 17,8 min) así como la formación del producto (tret 17,0 min). La tanda se enfría con hielo, y se añaden gota a gota 30 ml de agua, al principio muy lentamente y luego con mayor rapidez. Se forman dos fases. La cantidad principal de THF se separa por destilación en vacío. El aceite se extrae a partir de la fase acuosa con 3 x 15 ml de acetato de etilo, siendo el valor del pH ajustado a 6 con 4 ml de una solución acuosa al 10 % de ácido acético, con el fin de conseguir una suficiente velocidad de separación de fases. Los extractos reunidos se lavan con 15 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con 15 ml de agua, y luego el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se seca en un HV. Se obtienen 13,2 g de un producto bruto en forma de una espuma sólida voluminosa, de color amarillo, que de acuerdo con la HPLC tiene una pureza de 72 % de área. La cromatografía en columna a presión intermedia [130 g de Kieselgel 60 (Merck), 0,04 - 0,063 mm), acondicionamiento con 0,4 I de una mezcla de acetato de etilo y heptano 2:8 más 0,5 % de trietilamina, agente eluyente 100 ml de una mezcla de acetato de etilo y heptano 2:8 más 0,5 % de trietilamina, seguido por 1 I de una mezcla de acetato de etilo y heptano 1 :1 más 0,5 % de trietilamina, caudal 25 ml/min, recogida de fracciones, cada una de 20 ml (en 65 s (segundos)] proporciona el producto como una resina de color amarillo pálido, que de acuerdo con la HPLC tiene una pureza de 97 % de área. Rendimiento: 9,40 g (15,2 mmol), correspondientes al 80 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): El producto muestra dos conjuntos de señales a causa de la presencia de 2 rotámeros (relación aproximadamente 2,7:1). Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), las señales del rotámero secundario (#). Las señales sin caracterización son asociadas con la superposición de señales de rotámeros. d = 0,86 (#) y 1 ,03 (*) (2 x d, 3H, C-CH3); 1 ,16 - 1 ,54 (m, 4H, 2 x CH2); 1 ,87 - 2,04 (*) y 2,04 - 2,20 (#) (2 x m, 2H, CH2- C=O); 2,63 (*) y 2,83 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 3,76 (#) y 4,34 (*) (2 x -qui, 1 H, CHCH3); 4,16 (s ancho, 1 H, OH); 4,45 - 4,56 (m, 2H, aril-CH-O y CHOH); 6,76 (#) y 6,80 (*) (2 x t, 2H, H aromático); 7,02 (dd, 2H, H aromático); 7,12 - 7,38 (m, 14H, H aromático); 7,44 (dd, 6H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 243 (100%, Ph3C+). MS (infusión en Quattroultima, TOF, ESI negativo): m/z = 660 (100%, M + AcO").

Eiemplo 23 l2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-5(S)-etoximetoxi^ pentanamidaj En un matraz de 3 bocas, provisto de un agitador magnético, un tabique y un termómetro, a la solución de 1 ,91 g (44,7 mmol) de cloruro de litio anhidro y de 3,74 g (22,2 mmol) de (+)-pseudoefedrina al 98 % en 30 ml de THF absoluto se le añaden gota a gota bajo argón a 0 - 2°C en el transcurso de 10 min, mediante una bomba de jeringa, 3,56 ml (8,91 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano. Después de 10 min, se añade gota a gota mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 30 min, una solución de 5,68 g (18,4 mmol) del 5(S)-etoximetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoato de metilo con 92 % de área (procedente del Ejemplo 20) en 7,5 ml de THF absoluto, dejándose calentar hasta la temperatura ambiente. La solución transparente de reacción se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. La HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5) indicó, junto a 7 % de área de pseudoefedrina (tret 4,2 min), solamente vestigios (<1 % de área del educto (tret 13,4 min), así como la formación del producto (68 % de área, tret 12,7 min). La tanda se enfría con hielo y se añaden gota a gota 30 ml de agua, al principio con mucha lentitud y luego más rápidamente. Se forman dos fases. La cantidad principal de THF se separa por destilación en vacío y el aceite que se ha separado se extrae con 1 x 30 ml y 2 x 15 ml de acetato de etilo, habiéndose ajustado a 6 el valor del pH con 4 ml de una solución acuosa al 10 % de ácido acético, con el fin de conseguir una separación de fases suficientemente rápida. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con 15 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con 15 ml de agua, se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 8,40 g de un aceite de color amarillento, que cristaliza lentamente. El producto bruto se mezcla con agitación intensamente en 10 ml de diisopropiléter y se calienta a reflujo, pasando a disolverse la mayor parte del material sólido. Se enfría lentamente a 10°C, el material cristalizado se filtra con succión, se lava posteriormente con 2 ml de diisopropiléter, y los cristales se secan en un HV. Se obtienen 5,90 g de un material sólido incoloro, p.f.91-92°C, que de acuerdo con el análisis por HPLC tiene una pureza de 92 % de área. Rendimiento: 13,00 mmol, correspondientes a un 71 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): El producto muestra dos conjuntos de señales a causa de la presencia de dos rotámeros (relación aproximadamente 2,7 : 1). Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 0,94 (#) y 1 ,08 (*) (2 x d, 3H, C-CH3); 1 ,15 (#) y 1 ,16 (*) (2 x t, 3H, CHz-CHa); 1 ,53 - 1 ,91 (m, 4H, CHrCH2); 2,21 - 2,55 (m, 2H, CH2-C=O); 2,78 (*) y 2,89 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 3,46 (m, 1 H, OCH-CH3), 3,70 (m, 1 H, OCH-CH3); 3,95 (#) y 4,44 (*) (2 x -qui, 1 H, CHCH3); 4,19 (s ancho, 1 H, OH); 4,51 (d, 1 H, O-CH-O); 4,57 (m, 2H, aril-CH-O y CHOH); 4,61 (d, 1 H, O-CH- O), 7,01 (~t, 2H, H aromático); 7,22 - 7,41 (m, 7H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 418 (100%, M + H+), 342 (32%, M + H+ - EtOCH2OH).

Eiemplo 24 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]?-metil-2(R)-[(4-aminometil-fenila^^ metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-[(4-fluoro-fenil)-5-[tetrahidro iran-2(RS)-ilox^ pentanamida] (THP-protegido, producto de Mannich desprotegido de ¡mino) El cloruro de litio (al 99 %) se seca durante 3 h a 150-200°C / 4 x 10"3 mbar. La diisopropilamina (al 99,5 %) se separa por destilación recientemente con respecto del CaH2 y entonces contiene 0,02 % en peso de agua, de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. El THF se desgasifica mediante argón seco que burbujea a su través, y contiene <0,005 % en peso de agua de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. En un matraz de fondo redondo de tres bocas, bien calentado, provisto de un agitador magnético, un tabique, una conducción de aportación de argón y un termómetro para muy bajas temperaturas, a 2,53 g (59,1 mmol) de cloruro de litio seco se les añaden 12,0 ml de THF y 3,2 ml (22,5 mmol) de diisopropilamina. Se enfría a -78°C en un baño de hielo seco y acetona, y se añaden gota a gota mediante una bomba de jeringa en el transcurso de 20 min 8,3 ml (20,8 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano. Se presenta una papilla espesa. Se deja calentar a 0°C y se sigue agitando a 0°C todavía durante 5 min, formándose una solución turbia. Se enfría de nuevo a -78°C, resultando de nuevo una papilla espesa, sólo difícilmente agitable. Una solución de 4,44 g (9,51 mmol) de la amida de pseudoefedrina al 95 % de área (procedente del Ejemplo 21 ) en 20 ml de THF se añade gota a gota en el transcurso de 20 min mediante una bomba de jeringa. La tanda se colorea de amarillo pálido y el material sólido pasa a disolución. Se sigue agitando durante 1 hora a -78°C. Se deja calentar a 0°C, se agita a esta temperatura todavía durante 15 min, así como durante otros 5 min más a la temperatura ambiente y se enfría de nuevo a 0°C. Una solución de 7,17 g (20,0 mmol, 2 equiv., referidos a la amida) de la bis-imina (procedente del Ejemplo 4) en 24 ml de THF se añade gota a gota en el transcurso de 10 min, coloreándose la mezcla de reacción de anaranjado y volviéndose de color pardo al agitar subsiguientemente durante 3 h a 0°C. La vigilancia por HPLC de la evolución de la reacción (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica el producto de Mannich protegido con ¡mino (48 % de área) como par de diastereoisómeros 1 :1 (tret 16,3 y 16,7 min) junto con la amida de pseudoefedrina sin reaccionaren forma de un par de diastereoisómeros (6 % de área; tret 13,3 y 13,6 min) y la diimina en exceso (tret 14,0 min). La mezcla de reacción enfriada por hielo se vierte, bajo nitrógeno y con agitación, en 112 ml de una mezcla de hielo y agua, coloreándose de amarillo y formándose dos fases. Se extrae con 1 x 80 ml y 2 x 35 ml de diclorometano. Los extractos reunidos se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 12,0 g de una espuma pegajosa amorfa de color amarillo que, de acuerdo con la HPLC, consiste en un 45 % de área del producto de Mannich protegido con imino, en un 6 % de área de la amida de pseudoefedrina (educto) y de la diimina. Este producto bruto se somete a una purificación por cromatografía mediando simultánea separación del grupo protector imino. Para esto, en una instalación de presión intermedia de Büchi se carga una columna de vidrio (diámetro 7,0 cm, longitud 46 cm) con 1.770 ml (aproximadamente 900 g) de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm). La columna se acondiciona en un caudal de 130 ml/min con 1 ,5 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3 y luego con 21 de CH2CI2. A continuación, el producto bruto, disuelto en 15 ml de CH2CI2, se alimenta a la columna. Las impurezas no polares se eluyen con 1 I de CH2CI2, seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 99:1 , seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 98:2, seguido por 0,51 de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 95:5. El producto que se ha de desproteger en condiciones acuosas en la columna, se eluye luego con 1 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 0,5 : 0,1 , seguido por 3 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 : 0,2, seguido por 2 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3. Se toman fracciones, cada una de aproximadamente 140 ml (tiempo de llenado 95 s). Las fracciones 25 - 31 se reúnen mediando disposición previa de tolueno. El tolueno, mediante separación por arrastre azeotrópico del agua, impide que el producto, al concentrar por evaporación, quede atrás en restos de agua procedentes del amoníaco, en que experimentaría una retro-reacción de Mannich. Los disolventes se eliminan en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 4,50 g de un gel amorfo de color beige, que de acuerdo con la HPLC es >99 % de área. Rendimiento: 6,51 mmol correspondientes a 68 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Se presentan cuatro conjuntos de señales, puesto que el producto, por causa del centro de quiralidad en el grupo protector THP, es una mezcla aproximadamente 1 :1 de diastereoisómeros y para cada diastereoisómero aparecen dos rotámeros (relación aproximadamente 3,2 : 1) de la función de amida. El espectro es complejo, por lo que las asociaciones de las señales están acompañadas por inseguridades. Por la misma razón, no es posible una estimación confiable de la diastereoselectividad de la reacción por adición de Mannich, ni mediante NMR ni por HPLC, del producto de reacción. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización o bien se asocian a la superposión de señales de rotámeros o, a causa de la complejidad del espectro, no se pueden asociar inequívocamente a un determinado rotámero. d = 0,67 (*), 0,67 (*), 0,81 (#), 0,83 (#) (4 x d, 3H, C-CH3)¡ 1 ,30 - 2,13 (m, 13-14 H, 5 x CH2, CH-C=Oi NH2) eventualmente también OH); 2,29 (*), 2,34 (*), 2,83 (#) (3 x s, 3H, NCH3; 3,07 - 3,50 (m, 2H, CH-NHarilo, O-CH-CH2); 3,58 (#), 3,64 (*) (2 x s, ensanchado, 2H, CH£NH2); 3,73 (*), 3,73 (*), 3,75 (#) (3 x s, 3H, OCH3); ca. 3,75 - 3,91 (m, 1H, O-CH-CH2); 4,05 - 4,79 (m, 4-5H, CHCH3, CHOH, CHOTHP, OCHO, eventualmente también OH); 5,94 (#), 5,98 (*) (2 xt, parcialmente oculto, 1 H, H aromático); 6,41 (*), 6,43 (*), 6,44 (#), 6,46 (#) (4 x d, 2H, H aromático); 6,75, 6,77 (2 xd, 2H, H aromático); 6,84-7,44 (m, 13H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): dos productos diastereoisómeros (relación 1 :1 , tret 14,38 y 14,81 min), ambos muestran un m/z = 684 (100 %, M + H+), 667 (22 % o bien 15%, M + H+- NH3), 583 (68% o bien 61%, M + H+ - THP-O ). MS (infusión en Quattroultima, TOF, ESI positivo): m/z = 684 (100%, M + H+), 667 (76%, M + H+ - NH3).

Eiemplo 25 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]?-metil-2(R)-[(4-aminometil-fenilam^ metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-[(4-fluoro-fenil)-5-tritiloxi]-pentanamida] (Producto de Mannich desprotegido de imino y protegido con tritilo) El cloruro de litio (al 99 %) se seca durante 3 h a 150-200°C / 4 x 10"3 mbar. La diisopropilamina (al 99,5 %) se separa por destilación recientemente con respecto del CaH2 y entonces contiene 0,02 % en peso de agua de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. El THF se desgasifica mediante argón seco que burbujea a su través y contiene <0,005 % en peso de agua de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas con una capacidad de 250 ml, bien calentado, provisto de un agitador magnético, un tabique, una conducción de aportación de argón y un termómetro para muy bajas temperaturas, a 2,53 g (59,1 mmol) de cloruro de litio seco se les añaden 12,0 ml de THF y 3,2 ml (22,5 mmol) de diisopropilamina. Se enfría a -78°C en un baño de hielo seco y acetona, y se añaden gota a gota mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 20 min, 8,3 ml (20,8 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butillitio en hexano. Se presenta una papilla espesa. Se deja calentar a 0°C y se sigue agitando a todavía durante 5 min a 0°C, formándose una solución turbia. Se enfría nuevamente a -78°C y luego se añade gota a gota mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 20 min, una solución de 6,02 g (9,70 mmol) de la amida de pseudoefedrina con 97 % de área (procedente del Ejemplo 22) en 20 ml de THF, coloreándose la tanda de color ocre. Se sigue agitando durante 1 h a -78°C. Se deja calentar a 0°C, a esta temperatura se agita todavía durante 15 min así como durante otros 5 min más a la temperatura ambiente, y se enfría de nuevo a 0°C. Una solución de 7,17 g (20,0 mmol, 2 equiv., referidos a la amida) de la bis-imina (procedente del Ejemplo 4) en 24 ml de THF, se añade gota a gota en el transcurso de 10 min, coloreándose la mezcla de reacción de color pardo oscuro. Se agita durante 2,5 horas a 0°C. La vigilancia por HPLC de la evolución de la reacción (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica después de 1 hora el producto de Mannich protegido con imino (47 % de área, tret 18,7 min), junto con el educto sin reaccionar (5,7 % de área, tret 17,06 min) y la diimina en exceso (tret 14,0 min). La mezcla de reacción, enfriada por hielo, se vierte bajo nitrógeno y con agitación en 112 ml de una mezcla de hielo y agua, coloreándose ésta de amarillo y formándose dos fases. Se extrae con 1 x 80 ml y 2 x 35 ml de diclorometano. Los extractos reunidos se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 13,2 g de una espuma sólida amorfa de color amarillo, que de acuerdo con la HPLC consiste en 45 % de área en el producto de Mannich protegido con imino, en 7 % de área en la amida de pseudoefedrina (educto) y la diimina. Este producto bruto se somete a una purificación por cromatografía mediando separación simultánea del grupo protector imino. Para esto, en una instalación de presión intermedia de Büchi se llena una columna de vidrio (diámetro 7,0 cm, longitud 46 cm) con 1.770 ml (aproximadamente 900 g) de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm). La columna se acondiciona en un caudal de 130 ml/min con 1 ,5 1 de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3, y luego con 2 I de CH2CI2. Luego el producto bruto, disuelto en 15 ml de CH2CI2, se alimenta a la columna. Las impurezas no polares se eluyen con 1 I de CH2CI2, seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 99:1 , seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 98:2, seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 95:5. El producto, que se ha de desproteger en condiciones acuosas en la columna, se eluye luego con 1 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 0,5 : 0,1 , seguido por 3 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 : 0,2, seguido por 21 de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3. Se toman fracciones de aproximadamente 140 ml cada una (tiempo de llenado 95 s). Las fracciones 10-30 se reunieron mediando disposición previa de tolueno. El tolueno impide, mediante separación azeotrópica por arrastre del agua, que el producto al concentrar por evaporación quede atrás en restos de agua a partir del amoníaco, en que experimentaría una retro-reacción de Mannich. Los disolventes se eliminan en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 5,30 g de una espuma sólida amorfa, de color pardo, que de acuerdo con la HPLC es pura en 97 % de área. Rendimiento: 6,11 mmol correspondientes a un 63 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Se presentan dos conjuntos de señales, puesto que aparecen dos rotámeros (relación aproximadamente 3 : 1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 0,64 (*), 0,72 (#) (2 x d, 3H, C-CH3); 1 ,30 - 1 ,68 (m, 5H, 2,08 (s, muy ancho, 1 H, OH); 2,14 (s, nítido, 2H, NH2); 2,35 (*), 2,74 (#) (2 x s, 3H, NCH3); 2,72 (*), 2,81 (#) (2 x m, 1 H, CH-NHarilo); 3,59 (#), 3,66 (*) (2 x s, 2H, CH2NH2); 3,71 (*), 3,74 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 3,73 (#, superpuesto en su mayor parte), 4,55 (*, qui) (1 H, CHCH3); 4,26 (#), 4,43 (*) (2 x dd, 1 H, CHOtritilo); 4,30 (d, 1 H, NHarilo); 4,36 (t, 1 H, CHOH); 6,34 (*), 6,35 (#) (2 x d, 2H, H aromático); 6,70 - 7,45 (m, 30H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): pico uniforme, tret 21 , 82 min), m/z = 842 (8%, M + H+), 583 (98%, M + H+- Ph3CO ), 243 (100%, Ph3C+). Los espectros de HPLC, de HPLC-MS y de 1H-NMR del producto de Mannich no proporcionan ninguna indicación acerca de un diastereoisómero contenido en una pequeña cantidad. Por lo tanto parece ser alta la estereoselectividad de la reacción por adición de Mannich.

Eiemplo 26 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-amida de ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-[(etoximetoxi)-(4-fluoro-fenil)]-pentanamida] ("Producto de Mannich desprotegido de imino, protegido con etoximetoxi") El cloruro de litio (al 99 %) se seca durante 3 h a 150-200°C / 4 x 10"3 mbar. La diisopropilamina (al 99,5 %) se separa recientemente por destilación con respecto del CaH2 y entonces contiene 0,02 % en peso de agua de acuerdo con la valoración de Karl Fischer. El tetrahidrofurano (THF, Fluka) se desgasifica mediante argón seco que burbujea a su través y contiene <0,005 % en peso de agua de acuerdo con una valoración de Karl Fischer. En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas, bien calentado, provisto de un agitador magnético, un tabique, una conducción de aportación de argón y un termómetro para muy bajas temperaturas, a 3,54 g (82,7 mmol) de cloruro de litio seco se les añaden 17,0 ml de THF y 4,44 ml (31 ,5 mmol) de diisopropilamina.

Se enfría a -78°C en un baño de hielo seco y acetona y se añaden gota a gota mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 20 min, 11 ,7 ml (29,3 mmol) de una solución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano, apareciendo una coloración de amarillo. Se deja calentar a 0°C y se sigue agitando todavía durante 5 min a 0°C. Se enfría de nuevo a -78°C, y luego se añade gota a gota en el transcurso de 20 min, mediante una bomba de jeringa, una solución de 5,84 g (12,87 mmol) de la amida de pseudoefedrina con 92 % de área (procedente del Ejemplo 23) en 28 ml de THF, coloreándose la tanda de amarillo. Se sigue agitando durante 1 h a -65°C. Se deja calentar a 0°C, se agita a esta temperatura todavía durante 15 min, así como durante otros 5 min a la temperatura ambiente y se enfría de nuevo a 0°C. Una solución de 10,0 g (27,9 mmol, 2 equiv., referidos a la amida) de la bis-imina (procedente del Ejemplo 4) en 33 ml de THF se añade gota a gota en el transcurso de 5 min, coloreándose la mezcla de reacción de color rojo anaranjado. Se agita durante 2,5 h a 0°C. La vigilancia por HPLC de la evolución de la reacción (en un sistema como en el Ejemplo 5) indica después de 2 h el producto de Mannich protegido con ¡mino (40 % de área, tret 16,0 min), juntamente con el educto sin reaccionar (4,8 % de área; tret 12,7 min) y la diimina en exceso (tret 13,9 min). La mezcla de reacción enfriada por hielo se vierte bajo nitrógeno y con agitación en 156 ml de una mezcla de hielo y agua, coloreándose de amarillo y formándose dos fases. Se extrae con 1 x 110 ml y 2 x 50 ml de diclorometano. Los extractos reunidos se concentran por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 16,2 g de una espuma sólida amorfa, de color pardo. Este producto bruto se somete a una purificación por cromatografía mediando separación simultánea del grupo protector ¡mino. Para esto, en una instalación de presión intermedia de Büchi se cargó una columna de vidrio (diámetro 7,0 cm, longitud 46 cm) con 1.770 ml (aproximadamente 900 g) de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm). La columna se acondiciona en un caudal de 130 ml/min con 3 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3, seguido por 2 I de CH2CI2. Luego el producto bruto, disuelto en 30 ml de CH2CI2, se alimenta a la columna. Las impurezas no polares se eluyen con 1 I de CH2CI2, seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 99:1 , seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 98:2, seguido por 0,5 I de una mezcla de CH2CI2 y MeOH 95:5. El producto, que se ha de desproteger en condiciones acuosas en la columna, se eluye luego con 1 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 0,5 : 0,1 , seguido por 4 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH4OH (al 25 %) 9 : 1 : 0,2, seguido por 1 I de una mezcla de CH2CI2, MeOH y NH OH (al 25 %) 9 : 1 ,5 : 0,3. Se toman fracciones, cada una de aproximadamente 140 ml (tiempo de llenado 95 s). Hacia el final de la cromatografía, el volumen de las fracciones se hace menor, puesto que disminuye la presión. En la fracción 10 se obtienen dos diastereoisómeros (213 mg, espuma sólida amorfa de color beige) del producto principal de Mannich en una forma casi pura. Las fracciones 13 - 24, que contienen el producto principal de Mannich en estado puro, se reúnen mediando disposición previa de tolueno. El tolueno impide, mediante separación azeotrópica por arrastre del agua, que el producto, al concentrar por evaporación, quede atrás en restos de agua a partir del amoníaco, en que experimentaría una retro-reacción de Mannich. Los disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se secó en un HV. Se obtienen 5,56 g de una espuma sólida amorfa, de color pardo claro, que de acuerdo con la HPLC es pura en un 95 % de área. Rendimiento: 8,37 mmol correspondientes a 65 % del teórico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Se presentan dos conjuntos de señales, puesto que aparecen dos rotámeros (en una relación de aproximadamente 3,5:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 0,67 (*), 0,81 (#) (2 x d, 3H, C-CH3); 1 ,08 (#), 1 ,10 (*) (2 x t, 3H, OCH?CH3); 1 ,50 - 2,14 (m, 5H, CHz-CHz- CH-C=O); 2,31 (*), 2,83 (#) (2 x s, 3H, NCH3); 3,16 (*), 3,45 (#) (2 x dqua, 1 H, NCH-CH3); 3,27 (#), 3,41 (*) (2 x dd, 1 H, CHNHarilo); 3,57 (#), 3,63 (*) (2 x s, ensanchado, 2H, CHZNH?): 3,72 (*), 3,76 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 4,15 (#), 4,74 (*) (2 x -qui ancho, 1 H, CHOH); 4,36 (dd, 1 H, CHOCH2O); 4,44 (#), 4,52 (*) (2 x qua, 2H, CH¿CH3); 4,48 (d, 1 H, OCHO); 4,58 (d, 1 H, OCHO); 5,97 (d, ensanchado, 1 H, aril-NH); 6,42 (*), 6,44 (#) (2 x d, 2H, H aromático); 6,63 - 7,43 (m, 15H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): pico uniforme, tret 13,30 min), m/z = 658 (100%, M + H+), 641 (32%, M + H+- NH3), 536 (32%, M + H+ - H2NCH2-C6H4-NH2). Los espectros de HPLC, de HPLC-MS y de 1 H-NMR del producto de Mannich no proporcionan ninguna indicación acerca de un diastereoisómero contenido en una pequeña cantidad. Los estereoisómeros están contenidos solamente en la fracción previa 10 (231 mg). La estereoselectividad de la reacción por adición de Mannich es por lo tanto alta (suma de diastereoisómeros aproximadamente 4 %).

Eiemplo 27 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-(4-fluoro-fenil)-5(S)-[tetrahidro-pirano-2(RS)-iloxi]-pentanoico En un matraz de tres bocas, provisto de una varilla agitadora y un refrigerante de reflujo, la solución transparente, de color amarillo, de 2,07 g (3,00 mmol) del producto de Mannich desprotegido de imino y protegido con THP, puro en >99 % de área (procedente del Ejemplo 24) en 15 ml de metanol, se calienta a 75°C bajo nitrógeno, y se añaden gota a gota lentamente 10,0 ml (32,2 mmol) de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio. Luego la mezcla se calienta a reflujo durante 6 días, mientras que se mantiene constante el volumen (con ocasional adición de etanol con el fin de compensar las pérdidas por evaporación). La vigilancia por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) indica una conversión de 95 % en cuatro productos isómeros (relación de áreas de pico 17,8 : 12,5 : 38,8 : 30,8; tret 8,36, 8,40, 8,53 y 8,63 min) y (en el caso de un análisis a 210 nm) en pseudoefedrina separada con tret 4,4 min. La mezcla de reacción se enfría, se añaden 20 ml de agua, y a continuación se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen total de aproximadamente 20 ml, con el fin de eliminar el etanol. Al residuo acuoso se le añaden de nuevo 20 ml de agua y se concentran de nuevo por evaporación. El material sólido separado por cristalización se disuelve de nuevo por adición de 20 ml de agua. La solución acuosa se lava con 2 x 20 ml de dietiléter. La solución acuosa se enfría en un baño de hielo y, mediando control con un electrodo de pH, por lenta adición gota a gota de 14,4 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se ajusta a un pH de 7,5, partiendo de un pH de 13,2, precipitando una papilla crecientemente espesa de material sólido. Se filtra con succión, se lava con agua y se seca en un HV sobre pentóxido de fósforo. Este producto bruto (2,57 g, 160 % del rendimiento teórico) contiene silicatos, que se forman por la acción de la solución caliente de hidróxido de sodio sobre la pared del matraz. El producto bruto se mezcla con 125 ml de etanol y la suspensión se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El residuo no disuelto se filtra con succión mediante una frita (material sinterizado) de vidrio y se lava posteriormente varias veces con etanol. El material filtrado se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 1 ,11 g (2,07 mmol, 69 % del rendimiento teórico) de una espuma sólida amorfa, de color beige, que, de acuerdo con la HPLC, es pura en un 99 % de área y consiste en los cuatro diastereoisómeros en la relación 18 : 13 : 38 : 31 , prácticamente inalterada en relación con la composición de isómeros de la mezcla de reacción totalmente reaccionada. Con aproximadamente 31 % del educto se epimeriza por lo tanto el centro estéreo a con relación al grupo carbonilo. El producto deseado y su epímero se presentan ambos, a causa del centro estéreo del grupo protector THP, como una mezcla aproximadamente 1 ,3 : 1 de dos diastereoisómeros. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,20-1 ,84 (m, 10H, 5 x CH2), 2,26-2,46 (m, 1 H, CHCO2), 3,17 (m, 1 H, OCHzCHz), 3,38 (m, 1H, OCHzCHz), 3,58 (s ligeramente ensanchado, 2H, CHZN). 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,17-4,63 (m, 4H, CHNHarilo, arilCHOCHO-), 6,32 (m, 2H, H aromático), 6,75 (dt, 2H, H aromático), 6,95 (m, 2H, H aromático), 7,07 (dt, 2H, H aromático), 7,13-7,32 (m, 4H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): los 4 isómeros (tret = 11 ,60 , 11 ,91 , 12,16 y 12,55 min) muestran un m/z = 537 (3-10 %, M + H+), 520 (100 %, M + H+ - NH3).

Eiemplo 28 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)- 5(S)-(tritiloxi)-pentanoico En un matraz de tres bocas, provisto de una varilla agitadora y un refrigerante de reflujo, la solución transparente, de color amarillo, de 2,19 g (2,52 mmol) del producto de Mannich desprotegido de ¡mino, protegido con trifilo, con 97 % de área (procedente del Ejemplo 25) en 15 ml de etanol se calienta a 75°C bajo nitrógeno y se añaden gota a gota con lentitud 9,0 ml (29,0 mmol) de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio. La solución turbia de color pardo se calienta a reflujo luego durante 7 días mediando intensa agitación y mientras que se mantiene constante el volumen (con adición ocasional de etanol, con el fin de compensar las pérdidas por evaporación). La vigilancia por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det. 254 nm) indica una conversión de 92 % en dos productos isómeros (relación de áreas de pico 40 : 60; tret 12,1 y 12,2 min) y (en un análisis a 210 nm) en pseudoefedrina separada (tret 4,4 min). La mezcla de reacción se enfría, se añaden 20 ml de agua, y a continuación se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen total de aproximadamente 20 ml, con el fin de eliminar el etanol. Al residuo acuoso se le añaden de nuevo 20 ml de agua y se concentra de nuevo por evaporación. Se añaden 20 ml de agua. La emulsión resultante se lava con 2 x 20 ml de dietiléter. La fase acuosa se enfría en un baño de hielo y, mediando control con un electrodo de pH, por lenta adición gota a gota de 12,5 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se ajusta a un pH de 7,5, partiendo de un pH de 13,2, precipitando una papilla crecientemente espesa de material sólido. Se filtra con succión, se lava con agua y se seca en un HV sobre pentóxido de fósforo. Este producto bruto (2,38 g, 136 % del rendimiento teórico) contiene silicatos, que se forman por la acción de la solución caliente de hidróxido de sodio sobre la pared del matraz. El producto bruto se mezcla con 125 ml de etanol y la suspensión se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. El residuo no disuelto se filtra con succión mediante una frita de vidrio y se lava posteriormente múltiples veces con etanol. El material filtrado se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 1 ,48 g (2,13 mmol, 84 % del rendimiento teórico) de una espuma sólida amorfa, de color beige, que de acuerdo con la HPLC es pura en un 95 % de área y consiste en dos diastereoisómeros en la relación 38 : 62. El diastereoisómero de 38 % se forma por epimerización del centro estéreo a con relación al grupo carbonilo durante el desdoblamiento de la amida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,10-1 ,36 (m, 2H, CH2), 1 ,48-1 ,65 (m, 2H, CH2), 2,05 (m, 1 H, CHCO2), 3,55 (s, ancho, 3H, NH3+), 3,62 (s, 2H, CHZN). 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,03 (d, 1H, NH), 4,25 (m, 1H, CHN), 4,44 (~t, 1H, CHOCPh3), 6,24 (m, 2H, H aromático), 6,64 y 6,70 (2 x d, 2H, H aromático), 6,73-7,10 (m, 8H, H aromático), 7,10-7,25 (m, 9H, H aromático), 7,25-7,37 (m, 6H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): ambos diastereoisómeros (tret = 15,54 y 16,18 min) muestran un m/z = 694 (4 o bien 12%, M+), 678 (94 o bien 81%, M + H+ - NH3), 436 (100%, M + H+ - Ph3CO ), 243 (87 o bien 72%, Ph3C+).

Eiemplo 29 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)- (etoximetoxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoico En un matraz de tres bocas, provisto de una varilla agitadora y un refrigerante de reflujo, la solución transparente, de color amarillo, de 1 ,99 g (3,00 mmol) del producto de Mannich desprotegido de ¡mino, protegido con etoximetoxi, con >99 % de área (procedente del Ejemplo 26) en 15 ml de etanol se calienta a 75°C bajo nitrógeno, y se añaden gota a gota con lentitud 10,0 ml (32,2 mmol) de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio. La solución transparente, de color amarillo pálido, se calienta a reflujo luego durante 4 días mediando intensa agitación y mientras que se mantiene constante el volumen (con adición ocasional de etanol para compensar las pérdidas por evaporación). La vigilancia por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5, det.254 nm) indica una conversión de 94 % en dos productos isómeros (relación de áreas de pico 31 : 69; tret 8,0 y 8,2 min) y (en el caso de un análisis a 210 nm) en pseudoefedrina separada (tret 4,4 min). La mezcla de reacción se enfría, se añaden 20 ml de agua, y a continuación se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen total de aproximadamente 20 ml, con el fin de eliminar el etanol. Al residuo acuoso se le añaden de nuevo 20 ml de agua, y se concentra de nuevo por evaporación. Se añaden 20 ml de agua, y se lava con 2 x 20 ml de dietiléter. La fase acuosa se filtra a través de una frita de vidrio, con el fin de eliminar el material no disuelto. El material filtrado se enfría en un baño de hielo y, mediando control con un electrodo de pH, por lenta adición gota a gota de 13,4 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se ajusta a un pH de 7,5, partiendo de un pH de 13,3, precipitando una papilla cristalina de color amarillo, crecientemente espesa. Ésta se filtra con succión, se lava con agua y se seca sobre pentóxido de fósforo en un HV. Este producto bruto (2,25 g, 146 % del rendimiento teórico) contiene silicatos, que habían resultado por la acción de la solución caliente de hidróxido de sodio sobre la pared del matraz. El producto bruto se mezcla con 125 ml de etanol y la suspensión se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El residuo incoloro no disuelto se filtra con succión mediante una frita de vidrio, y se lava posteriormente múltiples veces con etanol. El material filtrado se concentra por evaporación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 1 ,33 g (2,60 mmol, 87 % del rendimiento teórico) de una espuma sólida amorfa de color beige, que de acuerdo con la HPLC es pura en un 99 % de área y consiste en dos diastereoisómeros en la relación 33 : 67. El diastereoisómero de 33 % resulta por epimerización del centro estéreo a con relación al grupo carbonilo durante el desdoblamiento de amida. En las aguas madres acuosas de la precipitación del producto de reacción (por neutralización) está muy enriquecido el "falso" diastereoisómero (producto de epimerización). Esto apunta a una buena posibilidad de purificación del diastereoisómero deseado por recristalización a partir de agua caliente. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,01 (t, 3H, CHgCHzO), 1 ,17 (m, 1 H, CH2), 1 ,40 (m, 1 H, CH2), 1 ,50-1 ,86 (m, 2H, CH2), 2,30-2,46 (m, 1 H, CHCO2), 3,21-3,37 (m, 1 H, CH3CIÍO), 3,38-3,54 (m, 1 H, CH3CH2O), 3,59 y 3,61 (2 x s, ligeramente ensanchado, 2H, CH?N). 3,69 (s, 3H, OCH3), 4,19 (d, ligeramente ensanchado, 1 H, NH), NCH), 4,29 (d, 1 H, OCh^O), 4,32-4,43 (m, 1 H, CHNHarilo), 4,45 (d, 1 H, OCH2O), 4,47 (m, parcialmente oculto, 1 H, CIHOCH2O), 6,28 y 6,32 (2 xd, 2H, H aromático), 6,73 y 6,74 (2 x d, 2H, H aromático), 6,96 y 6,98 (2 x d, 2H, H aromático), 7,04-7,28 (m, 6H, H aromático). HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): ambos diastereoisómeros (tret = 10,83 y 11 ,39 min) muestran un m/z = 511 (1 o bien 2 %, M + H+), 494 (100 %, M + H+ - NH3).

Eiemplo 30 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)X4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5(S)-[(4-fluo -fenil)-5-hidmxi] entanam ("Producto de Manich desprotegido de imino, no protegido con hidroxilo") En un matraz de fondo redondo de una sola boca, a la solución de 800 mg (1 ,16 mmol) del producto de Mannich desprotegido de ¡mino y protegido con THP, puro al 99 % de área (procedente del Ejemplo 4) en 20 ml de metanol, se le añaden 14 mg (0,058 mmol, 5 equivalentes molares) de p-toluenosulfonato de piridinio y 111 mg (0,58 mmol, 50 equivalentes molares) de ácido p-toluenosulfónico hidrato. Después de dejar reposar la solución durante una noche, la HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5; det. 254 nm) indica una separación de THP sólo escasa del educto (tret 13,12 min), mediando formación del producto (tret 10,3 min). Se añaden otros 111 mg (0,58 mmol, 50 equivalentes molares) de ácido p-toluenosulfónico hidrato. La vigilancia por HPLC indica una nítida evolución de la reacción con una separación de THP de 25 % después de 1 hora, de 44 % después de 4 horas y de 83 % después de 20 horas. A la mezcla de reacción se le añaden 20 ml de p-xileno (p.eb. 138°C), luego se separan por destilación el disolvente y el 2-metoxi-THP formado (bibliografía p.eb. 128-129°C) en vacío (al final a 40°C, 6 mbar). El residuo sólido se recoge en 20 ml de p-xileno y el disolvente se separa de nuevo por destilación en vacío. El material sólido de color amarillento se disuelve en 20 ml de metanol y se deja reposar a la temperatura ambiente durante 16 horas en un matraz cerrado. La HPLC indica un 93,0 % de área del producto y un 5,4 % de área del educto. Se añaden 20 ml de p-xileno y luego se separan por destilación en vacío el disolvente y el 2-metoxi-THP eventualmente formado. El material sólido de color amarillento se disuelve en 30 ml de diclorometano, se lava con 2 x 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con 10 ml de agua. El diclorometano se separa por destilación en vacío y el residuo se seca en un HV. Se obtienen 649 mg (1 ,082 mmol, 93 % del rendimiento teórico) de un material sólido cristalino de color beige claro que, de acuerdo con la HPLC, consiste en un 95 % de área en el producto (aproximadamente 616 mg, 1 ,027 mmol, 89 % del teórico) y en un 5 % de área en el educto. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): El producto indica dos conjuntos de señales a causa de la presencia de 2 rotámeros (relación aproxima-damente 5:1). Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 0,66 (*), 0,82 (#) (2 x d, C-CH3); 1 ,56-1 ,89 (m, 4H, 2 x CH2); 2,18 (m, 1 H, CH-C=O); 2,28 (*), 2,82 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 2,31 (s, 2H, NH2); 3,24 (*), 3,32 (#) (2 x m, 1 H, NCH-CH3); 3,55 (#), 3,59 (*) (2 x s, ligeramente ensanchado, 2H, CHgNHz); 3,72 (*), 3,74 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 4,12 (#), 4,83 (*) (2 x qui, 1 H, CH2CHOH); 4,34 (*), 4,42 (#) (2 x d, 1 H, OH); 4,47 (#), 4,61 (*) (2 x dd, 1 H, CHMe-CHOH); 4,52 (*), 4,56 (#) (2 x dd, 1 H, CHNHarilo); 5,98 (d, ligeramente ensanchado, 1 H, NH); 6,42 (*), 6,44 (#) (2 x d, 2H, H aromático); 6,77 (d, 2H, H aromático); 6,83-7,41 (m, 13H, H aromático). FT-IR (de un material sólido): v = 3355 (ancho, contracción del tramo de O-H, N-H, NH2), 1613 (C=O contracción del tramo de la amida), 1576 (arC-C), 1246, 1217, 1027, 835, 702 cm"1. HPLC-MS (Quattroultima, TOF, ESI positivo): El producto (tret = 10,00 min) muestra un m/z = 600 (100%, M + H+), 583 (92%, M + H+ - NH3); el educto (tret = 12,66 min) muestra un m/z = 684 (65%, M + H+), 667 (100%, M + H+ - NH3).

Eiemplo 31 Ácido 2(R)-[(4-aminometil-fenilamino)-(4-metoxi-fenil)-(S)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)- 5(S)-hidroxi-pentanoico En un matraz de bulbo de tres bocas, provisto de una varilla agitadora, a 360 mg (0,60 mmol) del producto de Mannich desprotegido con imino y no protegido con hidroxi (procedente del Ejemplo 30) se le añaden 5 ml de etanol y luego, escasamente por debajo del punto de ebullición, se le añaden 5 ml (16,2 mmol, 27 equiv.) de una solución acuosa 3,22 N de hidróxido de sodio. La solución transparente, de color amarillento, se calienta a reflujo. El control por HPLC (en un sistema como en el Ejemplo 5; det.254 nm) después de 3 h indica que ya no existe nada de educto (tret 10,5 min), 82 % de área del ácido carboxílico esperado (tret 6,9 min), 14 % de área del ácido carboxílico epímero (tret 6,5 min) y 4 % de área de una impureza (tret 13,8 min). A 210 mm se puede reconocer la pseudoefedrina separada (tret 4,4 min). La solución de la tanda enfriada se mezcla con 11 ml de agua desionizada (= agua E) y se concentra por evaporación en vacío con el fin de eliminar el etanol. Se añaden de nuevo 11 ml de agua E, y se concentra de nuevo por evaporación en vacío. El residuo oleoso se lleva a disolución por adición de agua E, la solución de carácter básico se lava luego con 2 x 11 ml de dietiléter. La HPLC de las fases etéreas indica pseudoefedrina y en todo caso pequeños vestigios del producto. La HPLC de la fase acuosa indica, en una pureza de 99,5 % de área, el deseado ácido carboxílico y su epímero en la relación 87:13. La fase acuosa, mediando enfriamiento por un baño de hielo, con aproximadamente 8 ml de una solución 2 N de ácido clorhídrico, se ajusta a un pH de 7 a 8, desde un pH de 14,1 (control con un electrodo de vidrio), precipitando a partir de un pH de aproximadamente 11 un aceite, que cristaliza mediando adición de un cristal de inoculación. El precipitado se sigue agitando todavía durante 20 min en un baño de hielo, se filtra con succión, se lava con agua y se seca en alto vacío sobre Sicapent. Se obtienen 173 mg (0,38 mmol, 64 % del rendimiento teórico) de un material sólido de color beige, que de acuerdo con la HPLC es puro en >99 % de área y contiene el deseado ácido carboxílico y su epímero en la relación 92 : 8. Los datos de 1H-NMR y MS del producto corresponden a los del producto del Ejemplo 10. En las aguas madres acuosas, el epímero está enriquecido a 30 % de área.

Eiemplo 32 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoato de metilo mediante hidrosililación asimétrica en el caso de una relación de substrato a ligando de 200:1 El terc.-butóxido de sodio comercial se sublima en alto vacío y se almacena bajo argón en un aparato desecador, hasta la utilización, que se efectúa poco tiempo después de ello. El tolueno empleado se desgasifica en un baño de ultrasonidos durante 5 min a través de un tamiz molecular (de 0,4 nm) previamente secado. Los matraces de vidrio se calientan con aire caliente bajo una corriente de argón. La pesada de los materiales sólidos y su introducción se efectúan mediando una ligera contracorriente de argón. La adición del disolvente y las tomas de muestras se efectúan a través de un tabique en el matraz mediante jeringas / cánulas, que se conservan sobre pentóxido de fósforo en un aparato desecador hasta su utilización. En un matraz de sulfuración de tres bocas con una capacidad de 25 ml, provisto de una varilla agitadora, un tabique, un sensor térmico y un tapón, se pesan e introducen 25,8 mg (0,26 mmol) de cloruro de cobre(l), 25,6 mg (0,26 mmol) de terc.-butóxido de sodio y 27,4 mg (0,0436 mmol) de (R)-(+)-BINAP. El matraz se enfría a -50°C bajo argón mediante un baño frigorífico (mezcla de isopropanol y hielo seco). A través del tabique se añaden mediante una cánula 12,5 ml de tolueno desgasificado. Después de haber agitado durante 15 min a -50°C, la mezcla se calienta a 0°C mediante intercambio del baño frigorífico por un baño de hielo, se agita durante aproximadamente 2 min, y luego se enfría de nuevo a -50°C. Este proceso se repite tres veces. En este caso resulta una solución casi transparente. En un matraz de sulfuración separado se prepara una solución de 1 ,97 g (8,70 mmol) del éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoico al 99 % en 5 ml de tolueno desgasificado (solubilidad aproximadamente 630 mg/ml). A la solución del catalizador se le añaden gota a gota a -50°C con lentitud 2,8 ml (46,8 mmol, 5,38 equiv., referidos al ceto-éster) de poli(metilhidrosiloxano) (PMHS). Se calienta a 0°C mediante un baño de hielo y se añade gota a gota la solución toluénica del ceto-éster en el transcurso de 10 min. A continuación, la solución de reacción de color amarillo se enfría inmediatamente a -10°C y se agita ulteriormente a esta temperatura. Una muestra de HPLC, que se toma después de un tiempo de reacción de 30 min (es decir, 20 min después del final de la adición) indica un 77 % de conversión nítida del educto en el alcohol. Después de un período de tiempo de reacción de 1 hora, el grado de conversión es de 97 %, y después de 2 horas se detecta solamente menos de 0,4 % de área del educto y 96 % de área del alcohol. La mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de ácido acético al 1 %, enfriado por hielo (en un vaso de precipitados) y se mezcla agitando enérgicamente durante 30 min. Se añaden 50 ml de tolueno, el baño de hielo se retira y se mezcla agitando enérgicamente durante una hora adicional a aproximadamente 20°C. La fase acuosa, incolora y transparente (situada debajo) se separa y la fase orgánica turbia de color amarillo claro (situada arriba) se mezcla agitando enérgicamente de nuevo durante 1 hora con 50 ml de una solución acuosa al 1 % de ácido acético. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración de la fase orgánica por evaporación en vacío, seguida por la desecación del residuo en alto vacío, proporcionan 1 ,97 g (100 % del rendimiento teórico) de un aceite de color amarillento. La 1H-NMR corresponde a la del producto del Ejemplo 1. La HPLC de fases quirales (en un sistema como en el Ejemplo 1 ) proporciona 93 % ee del (S)-alcohol deseado.

Eiemplo 33 5-(4-fluoro-fenil)-5(S)-hidroxi-pentanoato de metilo por hidrosililación asimétrica en el caso de una relación del substrato al ligando de 3.660:1 El terc.-butóxido de sodio comercial se sublima en alto vacío y se almacena bajo argón en un aparato desecador hasta la utilización, que se efectúa brevemente después de esto. El tolueno empleado se desgasifica en un baño de ultrasonidos durante 5 min a través de un tamiz molecular (0,4 nm) previamente secado. Los matraces de vidrio se calientan con aire caliente bajo una corriente de argón. La pesada y la introducción de los materiales sólidos se efectúan bajo una ligera contracorriente de argón. La adición de los disolventes y las tomas de muestras se efectúan a través de un tabique existente en el matraz mediante jeringas / cánulas, que se conservan sobre pentóxido de fósforo en un aparato desecador, hasta la utilización. En un matraz de sulfuración de tres bocas con una capacidad de 25 ml, provisto de un pez agitador, un tabique, un sensor térmico y un tapón, se pesan e introducen 25,5 mg (0,258 mmol) de cloruro de cobre(l) y 25,3 mg (0,258 mmol) de terc.-butóxido de sodio. El matraz se enfría a -10°C y a través del tabique se añaden mediante una cánula 12,5 ml de tolueno desgasificado. Después de haber agitado durante 15 minutos a -10°C, la mezcla se calienta a 0°C, se agita durante 2 min y se enfría de nuevo a -10°C. Se añaden a través del tabique 1 ,50 mg (0,0024 mmol) de (R)-(+)-BINAP como una solución toluénica (3,12 ml de una solución con la concentración de 0,48 mg/ml) y se calienta a 0°C nuevamente durante 2 min, y de nuevo se enfría a -10°C, resultando una solución casi transparente. En un matraz de sulfuración separado se prepara una solución de 1 ,97 g (8,70 mmol) del éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoico al 99 % en 5 ml de tolueno desgasificado (solubilidad, aproximadamente 630 mg/ml). A la solución del catalizador se le añaden gota a gota a -10°C con lentitud mediante una jeringa 2,8 ml (46,8 mmol, 5,38 equiv., referidos al ceto-éster) de un poli(metilhidros¡loxano). Inmediatamente a continuación, se añade gota a gota a -10°C en el transcurso de 5 min, mediante una jeringa, la solución toluénica del educto. A continuación se agita durante 12 h a -10°C bajo una atmósfera de argón. Una muestra indica en la HPLC una conversión nítida de 97 % del educto en el alcohol y solamente 0,9 % de área del educto. La mezcla de reacción se vierte a través de un filtro de pliegues sobre 100 ml de una solución al 1 % de ácido acético, enfriada por hielo (en un vaso de precipitados) y se agita enérgicamente durante 1 h. La fase acuosa incolora y transparente (situada debajo) se separa y la fase orgánica turbia y lechosa, coloreada de beige (situada arriba) se mezcla agitando enérgicamente durante 1 hora con 50 ml de ácido acético acuoso al 1 %. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración por evaporación en vacío de la fase orgánica, seguidas por la desecación del residuo en alto vacío, proporcionan 1 ,96 g (100 % del rendimiento teórico) de un aceite de color pardo amarillento. La 1 H-NMR corresponde a la del producto del Ejemplo 1. La HPLC de fases quirales (en un sistema como en el Ejemplo 1) proporciona 90 % ee del deseado (S)-alcohol.

Eiemplo 34 [2(S)-hidroxi-1(S)-metil-2-fenil-etil]-metil-5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanamida A una solución de 42,0 g (0,2 mol) de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoico en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden gota a gota a 0 -5°C primeramente 30,4 g (0,3 mol), 1 ,5 equivalentes molares) de trietilamina y luego lentamente 21 ,7 g (0,2 mol, 1 ,0 equivalente molar). A continuación se sigue agitando todavía durante una hora a 0 - 5°C. Luego se incorporan en porciones 33,0 g (0,2 mol, 1 ,0 equivalente molar) de (+)-(1S,2S)-pseudoefedrina. Con el fin de completar la reacción, se agita durante dos horas a 20 - 25°C (control por DC: en una mezcla de diclorometano y de etanol = 9/1). El disolvente se separa ampliamente por destilación en vacío y se añaden al residuo 200 ml de una mezcla de hielo y agua. El producto se extrae con acetato de etilo (2 x 250 ml) y la fase orgánica se lava consecutivamente, cada vez con 100 ml de una solución 2 N de ácido clorhídrico, de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y de una solución saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 61 ,9 g (173 mmol, 86 % del rendimiento teórico) de un aceite, que cristaliza después de algunos días (p.eb.: 87-88°C). La HPLC-MS [columna: 20 x 2 mm YMC J'sphere ODS H 80; eluyente A: 0,5 % de ácido trifluoroacético en agua, eluyente B: 0,5 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, gradiente: T = 0 min: 96 % de A, T = 2 min: 95 % de B, T = 2,4 min: 95 % de B, caudal: 1 ml/min; temperatura: 30°C; detección por UV a 220 nm, tret 1 ,33 min] proporciona una pureza (en tantos por ciento de área) de 94 % (m/z = 358 (100 %, M + H+). La 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): Dos conjuntos de señales, a causa de la presencia de dos rotámeros (relación aproximadamente 1 ,6:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposición de señales de rotámeros. d = 0,98 (#), 1 ,10 (*) (2 x d, C-CH3); 2,0-2,15 y 2,33-2,52 (2 x m, 4H, 2 x CH2); 2,85 (#), 2,92 (*) (2 x s, 3H, N-CH3); 2,99- 3,13 (m, 2H, CH2); 4,11 (m, 1 H, NCH-CH3); 4,48 (m, ancho, 1 H, OH); 4,58 (m, 1 H, CH2CHOH); 7,09-7,42 (m, 7H, H aromático); 7,96-8.09 (m, 2H, H aromático).

Eiemplo 35 4-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-N)((S)-2-hidroxi-(S)^ metil-butiramida A una suspensión de 10,7 g (30 mmol) de [2(S)-hidroxi-1 (S)-metil-2-fenil-etil]-N-metil-5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanamida en 100 ml de tolueno se le añaden 10,2 ml (180 mmol, 6 equivalentes molares) de etilenglicol y 570 mg (3 mmol, 0,1 equivalentes molares) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. Luego se calienta a reflujo durante 9 h en un aparato separador de agua. La solución de reacción fría se lava con 50 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se purifica por cromatografía (200 g de gel de sílice 35 - 70 µm, agente eluyente: mezcla de n-heptano y acetato de etilo = 1/1 , luego acetato de etilo). Se obtienen 3,3 g (8,2 mmol, 27 % del rendimiento teórico) de un aceite. El espectro de HPLC-MS [columna: 20 x 2 mm YMC J'sphere ODS H 80; eluyente A: 0,5 % de ácido trifluoroacético en agua, eluyente B: 0,5 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, gradiente: T = 0 min: 96 % de A, T = 2 min: 95 % de B, T = 2,4 min: 95 % de B, caudal: 1 ml/min; temperatura: 30°C; detección por UV a 220 nm, tret 1 ,27 min] proporciona una pureza (en tantos porciento de área) de 95 % (m/z = 402 (100 %, M + H+). Espectro de 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): Dos conjuntos de señales como consecuencia de la presencia de dos rotámeros (relación aproximadamente 2:1) de la función de amida. Se caracterizan las señales del rotámero principal con (*), y las señales del rotámero secundario con (#). Las señales sin caracterización se asocian a la superposión de señales de rotámeros. d = 1 ,25 (*), 1 ,38 (#) (2 x d, C-CH3); 1 ,74-2,03 y (m, 4H, 2 x CH2); 2,81 (*), 2,86 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 2,74-2,95 (m, 2H, CH2); 3,55-3,74 (2m, 4H, CH2); (3.95-4,10 (m, 1 H, NCH-CH3); 4,73 (m, 1 H, CH2CJHOH); 7,08-7,35 (m, 7H, H aromático); 7,94-8.03 (m, 2H, H aromático).

Eiemplo de referencia C1 3(R)-[3(S)-(terc.-butil-dimetil-silanoíloxi)-3-(4-fluoro-fenil) rop??]-1- ^^ benciliden)-amino]-metil}-fenil)-4(S)-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona Preparación de una muestra de referencia de la ß-lactama protegida con imino a partir de una muestra auténtica de la amino-ß-lactama libre. La 1 -(4-aminometil-fenil)-3(R)-[3(S)-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-4(S)-(4-metoxi-fen¡l)-azetid¡n-2-ona auténtica se prepara de acuerdo con el documento WO 02/50027). En un matraz de fondo redondo provisto de un agitador magnético, un puente de destilación, un embudo de goteo y un termómetro, a la solución de 827 mg (1 ,45 mmol) de una amino-ß-lactama auténtica al 96 % en 6 ml de tolueno se le añaden bajo nitrógeno 200 µl (1 ,61 mmol) de p-anisaldehído (Fluka). La mezcla de reacción se calienta a 50°C en un baño de aceite. Ya durante la fase de calentamiento, se deposita un material condensado en la pared del matraz. La presión se reduce a 90 mbar, de manera tal que se separa por destilación constantemente tolueno y se reemplaza por tolueno que se ha de añadir gota a gota a partir del embudo de goteo. El control por HPLC indica una conversión casi cuantitativa después de 15 min. La mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío y el tolueno restante se elimina en el HV. Rendimiento: 980 mg (1 ,47 mmol, 100 % del teórico) de un aceite viscoso de color amarillento. Los espectros de 1 H-NMR, de MS y el tiempo de retención de HPLC son idénticos a los del producto del Ejemplo 15.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de derivados de difenil-azetidinona de la fórmula (I), o de las formas protegidas en los sustituyentes X, R1 y/o R2, en la que los símbolos, sustituyentes e índices tienen los siguientes significados, X = H, OH R1 = OH, OCH3 R3 = H, F R4 = H, CO-(CH2-)nCO-R5, CO-(CH2-)nNHR6 n = números enteros de 4 a 16 R5 = OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH R6 = H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH m = números enteros de 1 a 5 en el que compuestos de la fórmula (II) con el significado de Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + p = 3; H, OTHP (THP significa el grupo protector tetrahidropiranilo); H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3 se hacen reaccionar con ¡minas de la fórmula general (III) en que R7 = R1 y adicionalmente O-grupo protector R8 = R2, CH2N[S¡(alquil)o(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)o(aril)p]CO2terc.butilo, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-pOCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] y resultando los productos intermedios de la fórmula (IV) después de lo cual estas amino-amidas de la fórmula (IV) se transforman, en caso apropiado, en esteres, anhídridos mixtos o esteres activos de la fórmula (V), pudiendo resultar entretanto la etapa del ácido carboxílico con R9 = H, y en que R9 es alquilo (C C4), CO-alquilo (C^C^, COO-alquilo (C C4), SO2-arilo, y después de lo cual, a continuación, los compuestos de la fórmula (IV) o, en caso apropiado (V), se ciclizan para dar la lactama de la fórmula (VI), y, en caso apropiado, al final los compuestos de la fórmula (VI) se desprotegen y/o se hacen reaccionar en forma de aminas de la fórmula (VI), en las que R8, después de la desprotección, es R2, y específicamente CH2NHR4 con R4 = H, con compuestos de las fórmulas (XV) o (XVI) para dar los compuestos de la fórmula (I).

2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que los compuestos de la fórmula (II), en los que Y es H, OH, se producen a partir de los compuestos precursores ácido 5-fenil-5-oxo-pentanoico o su éster metílico y del ácido 5-fenil-5-hidroxi-pentanoico que resulta a partir de este último o su éster metílico, por reacción final con (+)-(1 S,2S)-pseudoefedrina (X).

3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que en las fórmulas (II), (IV) y, en caso apropiado, (V), el grupo hidroxi en el sustituyente Y está sin proteger.

4.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que los radicales de grupos protectores presentes para grupos hidroxi que se han de proteger son OAc, OSi(alqu¡l)0(ar¡lo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + p = 3, OTHP, OC(arilo)3, OCH2Oalquilo o OCH(Oalquil)CH3.

5.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la reacción del grupo ceto en el grupo hidroxi en la secuencia de reacciones para la preparación de los compuestos de la fórmula general (II) con Y = H, OH se produce mediante un agente de reducción quiral, seleccionada entre el conjunto constituido por reducción catalizada por (R)-metil-CBS, hidrogenación asimétrica catalizada por Ru(ll) e hidrosililación enantioselectiva catalizada por un hidruro de Cu(l) convertido en un complejo quiral.

6.- Un compuesto de la fórmula (II), en la que R3 es H, F e Y es H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + p = 3; H, OTHP; H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3

7.- Un compuesto de la fórmula (IV), en la que R3 es H, F, R7 es OH o OCH3 y, en caso apropiado, de modo adicional un grupo protector, R8 es F, CH2CH3, CH2NHR4 con R4 = H, CO-(CH2-)nCO-R5 o CO-(CH2-)nNHR6, R5 es OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH, R6 es H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH, n = números enteros de 4 a 16 y m = números enteros de 1 a 5; CH2N[Si(alqu¡l)0(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[S¡(alqu¡l)o(aril)p]CO2terc.butilo, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-POCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] O e Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alqu¡l)0(ar¡lo)p con o, p = 0, 1 , 2 ó 3 y o + P = 3; H, OTHP; H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3. RESUMEN En el procedimiento para la preparación de derivados de difenil-azetidinona de la fórmula general (I) o en las formas protegidas en los sustituyentes X, R1 y/o R2, en la que los símbolos, sustituyentes e índices tienen los siguientes significados, X = H, OH; R1 = OH, OCH3; R2 = F, CH2CH3, CH2NHR4; R3 = H, F; R4 = H, CO-(CH2-)nCO-R5, CO-(CH2-)nNHR6; n = números enteros de 4 a 16; R5 = OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH; R6 = H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH y m = números enteros de 1 a 5 compuestos de la fórmula general (II), que son nuevos, (ll) con el significado de Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alquil)0(ar¡lo)p con o, p = 0, 1, 2 ó 3 y o + p = 3; H, OTHP; H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3 se hacen reaccionar con ¡minas de la fórmula general (III) con R >7 _ = D R1 y adicionalmente O-grupo protector y R 8 _ = p.ej. RESUMEN En el procedimiento para la preparación de derivados de difenil-azetidinona de la fórmula general (I) o en las formas protegidas en los sustituyentes X, R1 y/o R2, en la que los símbolos, sustituyentes e índices tienen los siguientes significados, X = H, OH; R1 = OH, OCH3; R2 = F, CH2CH3, CH2NHR4; R3 = H, F; R4 = H, CO-(CH2-)nCO-R5, CO-(CH2-)nNHR6; n = números enteros de 4 a 16; R5 = OH, NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH; R6 = H, CO-[CH(OH)-]mCH2OH y m = números enteros de 1 a 5 compuestos de la fórmula general (II), que son nuevos, (II) con el significado de Y = H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 0, 1, 2 ó 3 y o + p = 3; H, OTHP; H, OC(arilo)3; H, OCH2Oalquilo; H, OCH(Oalquil)CH3; H, Oalquilo; H, OCH2arilo; Oalquilo, Oalquilo; un cetal cíclico tal como O-(CH2-)q-O con q = 2 ó 3 se hacen reaccionar con ¡minas de la fórmula general (III) con R7 = R1 y adicionalmente O-grupo protector y R8 = p.ej. R2.