JP3003387B2 - 高品質ホスフィン酸類の製造方法 - Google Patents
高品質ホスフィン酸類の製造方法Info
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- JP3003387B2 JP3003387B2 JP4116143A JP11614392A JP3003387B2 JP 3003387 B2 JP3003387 B2 JP 3003387B2 JP 4116143 A JP4116143 A JP 4116143A JP 11614392 A JP11614392 A JP 11614392A JP 3003387 B2 JP3003387 B2 JP 3003387B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、特にアンギオテン
シン変換酵素抑制剤等の中間体として有用な高品質ホス
フィン酸類〔１〕の製造方法に関する。
シン変換酵素抑制剤等の中間体として有用な高品質ホス
フィン酸類〔１〕の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】医薬、特
にアンギオテンシン変換酵素抑制剤等の中間体として有
用なホスフィン酸類〔１〕は、例えば対応する亜ホスホ
ン酸類とハロカルボン酸類とを、シリル化剤および溶媒
の存在下に反応させることにより得られ、その精製は、
上記反応後、クロロホルム等の溶液として分離し、さら
に洗浄、乾燥したのち、一旦溶媒を留去した後、エーテ
ル−ヘキサンにて結晶化を行い、さらにエーテル−ヘキ
サンで充分洗浄して該ホスフィン酸類〔１〕を得る方法
が知られている（特開昭６０−８７２９２号公報、ＵＳ
Ｐ４６０２０９２号公報）。しかしながらこの方法は、
多種の有機溶媒を使用せねばならず、操作上煩雑であ
り、その方法自体も長時間を要し、また大量の溶媒が必
要であり、得られるホスフィン酸類〔１〕の品質は必ず
しも良くない等の欠点があり、工業的な点からは満足な
ものではなかった。
にアンギオテンシン変換酵素抑制剤等の中間体として有
用なホスフィン酸類〔１〕は、例えば対応する亜ホスホ
ン酸類とハロカルボン酸類とを、シリル化剤および溶媒
の存在下に反応させることにより得られ、その精製は、
上記反応後、クロロホルム等の溶液として分離し、さら
に洗浄、乾燥したのち、一旦溶媒を留去した後、エーテ
ル−ヘキサンにて結晶化を行い、さらにエーテル−ヘキ
サンで充分洗浄して該ホスフィン酸類〔１〕を得る方法
が知られている（特開昭６０−８７２９２号公報、ＵＳ
Ｐ４６０２０９２号公報）。しかしながらこの方法は、
多種の有機溶媒を使用せねばならず、操作上煩雑であ
り、その方法自体も長時間を要し、また大量の溶媒が必
要であり、得られるホスフィン酸類〔１〕の品質は必ず
しも良くない等の欠点があり、工業的な点からは満足な
ものではなかった。
【０００３】このようなことから本発明者らはホスフィ
ン酸類〔１〕の製造方法に付き鋭意検討の結果、該ホス
フィン酸類〔１〕の粗生成物を水を主とする溶媒中、ｐ
Ｈ４．５以下で無機塩濃度を５重量％以上で結晶化させ
ることにより従来の問題点を解決し、工業的有利にしか
も高品質ホスフィン酸類〔１〕が結晶として得られるこ
とを見いだし本発明を完成するに至った。
ン酸類〔１〕の製造方法に付き鋭意検討の結果、該ホス
フィン酸類〔１〕の粗生成物を水を主とする溶媒中、ｐ
Ｈ４．５以下で無機塩濃度を５重量％以上で結晶化させ
ることにより従来の問題点を解決し、工業的有利にしか
も高品質ホスフィン酸類〔１〕が結晶として得られるこ
とを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
〔１〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立してアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を表わし、ｎは０または１
を表わす。）で示されるホスフィン酸類の粗生成物を、
水を主とする溶媒中、ｐＨ４．５以下で無機塩濃度を５
重量％以上で結晶化させることを特徴とする高品質ホス
フィン酸類〔１〕の製造方法に関するものである。以
下、本発明を詳細に説明する。
〔１〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立してアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を表わし、ｎは０または１
を表わす。）で示されるホスフィン酸類の粗生成物を、
水を主とする溶媒中、ｐＨ４．５以下で無機塩濃度を５
重量％以上で結晶化させることを特徴とする高品質ホス
フィン酸類〔１〕の製造方法に関するものである。以
下、本発明を詳細に説明する。
【０００５】一般式〔１〕で示されるホスフィン酸類の
置換基Ｒ1 、Ｒ2 としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基等のアルキル基、フェニル基、
ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、フェニルエチ
ル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニ
ルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル
基、ナフチルエチル基等のアリールアルキル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロオクチル基等のシクロアルキル基、シクロプロピル
メチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルブ
チル基、シクロプロピルヘキシル基、シクロペンチルメ
チル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルブチ
ル基、シクロペンチルヘキシル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルブチル
基、シクロヘキシルヘキシル基、シクロオクチルメチル
基、シクロオクチルエチル基、シクロオクチルブチル基
等のシクロアルキルアルキル基等を挙げることができ、
置換基Ｒ1 、Ｒ2 は炭素１２以下であることが好まし
い。ホスフィン酸類〔１〕の具体例としては、例えば、
〔ヒドロキシ（エチル）ホスフィニル〕酢酸、２−〔ヒ
ドロキシ（エチル）ホスフィニル〕シクロペンチル酢
酸、２−〔ヒドロキシ（エチル）ホスフィニル〕シクロ
ヘキシル酪酸、３−〔ヒドロキシ（プロピル）ホスフィ
ニル〕−２−フェニルプロピオン酸、３−〔ヒドロキシ
（ペンチル）ホスフィニル〕酪酸、〔ヒドロキシ（フェ
ニル）ホスフィニル〕酢酸、２−〔ヒドロキシ（ｐ−ト
リル）ホスフィニル〕プロピオン酸、〔ヒドロキシ（ベ
ンジル）ホスフィニル〕酢酸、３−〔ヒドロキシ（２−
フェニルエチル）ホスフィニル〕プロピオン酸、〔ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸、
［ヒドロキシ〔４−（４−エチルフェニル）メチル〕ホ
スフィニル］酢酸、〔ヒドロキシ（シクロペンチル）ホ
スフィニル〕酢酸、３−〔ヒドロキシ（シクロヘキシ
ル）ホスフィニル〕プロピオン酸、３−〔ヒドロキシ
（シクロペンチル）ホスフィニル〕酪酸、〔ヒドロキシ
（シクロペンチルエチル）ホスフィニル〕酢酸、３−
〔ヒドロキシ（シクロヘキシルエチル）ホスフィニル〕
プロピオン酸、３−〔ヒドロキシ（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィニル〕酪酸等を挙げることができる。
置換基Ｒ1 、Ｒ2 としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基等のアルキル基、フェニル基、
ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、フェニルエチ
ル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニ
ルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル
基、ナフチルエチル基等のアリールアルキル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロオクチル基等のシクロアルキル基、シクロプロピル
メチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルブ
チル基、シクロプロピルヘキシル基、シクロペンチルメ
チル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルブチ
ル基、シクロペンチルヘキシル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルブチル
基、シクロヘキシルヘキシル基、シクロオクチルメチル
基、シクロオクチルエチル基、シクロオクチルブチル基
等のシクロアルキルアルキル基等を挙げることができ、
置換基Ｒ1 、Ｒ2 は炭素１２以下であることが好まし
い。ホスフィン酸類〔１〕の具体例としては、例えば、
〔ヒドロキシ（エチル）ホスフィニル〕酢酸、２−〔ヒ
ドロキシ（エチル）ホスフィニル〕シクロペンチル酢
酸、２−〔ヒドロキシ（エチル）ホスフィニル〕シクロ
ヘキシル酪酸、３−〔ヒドロキシ（プロピル）ホスフィ
ニル〕−２−フェニルプロピオン酸、３−〔ヒドロキシ
（ペンチル）ホスフィニル〕酪酸、〔ヒドロキシ（フェ
ニル）ホスフィニル〕酢酸、２−〔ヒドロキシ（ｐ−ト
リル）ホスフィニル〕プロピオン酸、〔ヒドロキシ（ベ
ンジル）ホスフィニル〕酢酸、３−〔ヒドロキシ（２−
フェニルエチル）ホスフィニル〕プロピオン酸、〔ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸、
［ヒドロキシ〔４−（４−エチルフェニル）メチル〕ホ
スフィニル］酢酸、〔ヒドロキシ（シクロペンチル）ホ
スフィニル〕酢酸、３−〔ヒドロキシ（シクロヘキシ
ル）ホスフィニル〕プロピオン酸、３−〔ヒドロキシ
（シクロペンチル）ホスフィニル〕酪酸、〔ヒドロキシ
（シクロペンチルエチル）ホスフィニル〕酢酸、３−
〔ヒドロキシ（シクロヘキシルエチル）ホスフィニル〕
プロピオン酸、３−〔ヒドロキシ（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィニル〕酪酸等を挙げることができる。
【０００６】水を主とする溶媒としては、通常、水が用
いられるが、水と相溶性の有機溶媒を少量添加すること
もできるし、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物の製造に
おいて生成する、例えばメタノール、エタノール等を含
んでいてもよい。溶媒は通常、ホスフィン酸類〔１〕に
対し等重量以上が用いられる。
いられるが、水と相溶性の有機溶媒を少量添加すること
もできるし、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物の製造に
おいて生成する、例えばメタノール、エタノール等を含
んでいてもよい。溶媒は通常、ホスフィン酸類〔１〕に
対し等重量以上が用いられる。
【０００７】溶液のｐＨは４．５以下とすることが必要
であり、好ましくは０．５〜４、さらに好ましくは１〜
４である。ｐＨが４．５を越えるとホスフィン酸類
〔１〕を結晶化することができない。溶液のｐＨの調整
は、例えば硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン
酸等の通常の酸を用いて行うことができる。
であり、好ましくは０．５〜４、さらに好ましくは１〜
４である。ｐＨが４．５を越えるとホスフィン酸類
〔１〕を結晶化することができない。溶液のｐＨの調整
は、例えば硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン
酸等の通常の酸を用いて行うことができる。
【０００８】使用する無機塩としては、例えば塩化ナト
リウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、沃化ナトリ
ウム、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリウム、硫
酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化アンモニウム等の
中性塩または弱酸性塩を挙げることができる。無機塩の
濃度は溶液に対し５重量％以上とすることが必要であ
り、上限は使用する無機塩の飽和溶解度により適宜決め
られる。５重量％未満では結晶化効率がよくない。
リウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、沃化ナトリ
ウム、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリウム、硫
酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化アンモニウム等の
中性塩または弱酸性塩を挙げることができる。無機塩の
濃度は溶液に対し５重量％以上とすることが必要であ
り、上限は使用する無機塩の飽和溶解度により適宜決め
られる。５重量％未満では結晶化効率がよくない。
【０００９】結晶化の方法としては、例えば、ホスフィ
ン酸類〔１〕の粗生成物を溶媒に溶解し、ｐＨを調整し
たのち無機塩を添加する方法、ホスフィン酸類〔１〕の
粗生成物、無機塩を溶媒に溶解したのちｐＨを調整する
方法、予め無機塩を溶媒に溶解しｐＨを調整した溶液
に、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物またはその水溶液
を添加する方法等、種々の方法を挙げることができる。
予めｐＨを調整する方法においても、結晶化の途中で酸
を添加する等の方法でｐＨを調整してもよい。
ン酸類〔１〕の粗生成物を溶媒に溶解し、ｐＨを調整し
たのち無機塩を添加する方法、ホスフィン酸類〔１〕の
粗生成物、無機塩を溶媒に溶解したのちｐＨを調整する
方法、予め無機塩を溶媒に溶解しｐＨを調整した溶液
に、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物またはその水溶液
を添加する方法等、種々の方法を挙げることができる。
予めｐＨを調整する方法においても、結晶化の途中で酸
を添加する等の方法でｐＨを調整してもよい。
【００１０】また、予め水酸化ナトリウム、炭酸カルシ
ウム等のアルカリ水溶液にホスフィン酸類〔１〕の粗生
成物を溶解させておき、酸でｐＨを調整することにより
使用する無機塩の一部または全部を生成させることもで
きる。さらにｐＨを調整するに際し、ｐＨ４．５より高
い時点、好ましくはｐＨ５〜７で不純物を除いておけ
ば、ホスフィン酸類〔１〕がより精製されるので有利で
ある。その方法としては、例えば有機溶媒による抽出除
去、セライト等による濾過等を挙げることができる。ま
た、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が、例えばその製
造において、水を主とする溶媒の溶液として得られる場
合は、特にホスフィン酸類〔１〕の粗生成物を単離せず
に該溶液のまま高品質ホスフィン酸類〔１〕用原料とし
て用いてもよい。結晶化終了後、例えば、濾過、洗浄、
乾燥することにより高品質ホスフィン酸類〔１〕が結晶
として得られる。
ウム等のアルカリ水溶液にホスフィン酸類〔１〕の粗生
成物を溶解させておき、酸でｐＨを調整することにより
使用する無機塩の一部または全部を生成させることもで
きる。さらにｐＨを調整するに際し、ｐＨ４．５より高
い時点、好ましくはｐＨ５〜７で不純物を除いておけ
ば、ホスフィン酸類〔１〕がより精製されるので有利で
ある。その方法としては、例えば有機溶媒による抽出除
去、セライト等による濾過等を挙げることができる。ま
た、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が、例えばその製
造において、水を主とする溶媒の溶液として得られる場
合は、特にホスフィン酸類〔１〕の粗生成物を単離せず
に該溶液のまま高品質ホスフィン酸類〔１〕用原料とし
て用いてもよい。結晶化終了後、例えば、濾過、洗浄、
乾燥することにより高品質ホスフィン酸類〔１〕が結晶
として得られる。
【００１１】ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物は、例え
ば、 一般式〔３〕 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
亜ホスホン酸類と一般式〔４〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ2 およびｎは前
記と同じ意味を表わす。）で示されるハロカルボン酸類
とを、シリル化剤の存在下に反応させる方法、 亜ホスホン酸類〔３〕と一般式〔５〕 （式中、Ｒ3 はアルキル基またはアリールアルキル基を
表わし、Ｘ、Ｒ2 およびｎは前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるハロエステル類とを、シリル化剤の存
在下に反応させ、一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記と同じ意味を
表わす。）で示されるホスフィン酸エステル類を得たの
ち、これを加水分解する方法により得ることができる。
ば、 一般式〔３〕 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
亜ホスホン酸類と一般式〔４〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ2 およびｎは前
記と同じ意味を表わす。）で示されるハロカルボン酸類
とを、シリル化剤の存在下に反応させる方法、 亜ホスホン酸類〔３〕と一般式〔５〕 （式中、Ｒ3 はアルキル基またはアリールアルキル基を
表わし、Ｘ、Ｒ2 およびｎは前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるハロエステル類とを、シリル化剤の存
在下に反応させ、一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記と同じ意味を
表わす。）で示されるホスフィン酸エステル類を得たの
ち、これを加水分解する方法により得ることができる。
【００１２】の方法において、ハロカルボン酸類
〔４〕の置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素
原子等を挙げることができる。ハロカルボン酸類〔４〕
の量は、亜ホスホン酸類〔３〕に対し通常、０．１〜２
倍モルである。シリル化剤としては、例えばトリメチル
シリルクロリドおよびトリエチルアミン、モノシリルア
セトアミド、ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリ
フルオロアセトアミド、ビスシリルアセトアミド等を挙
げることができる。シリル化剤の量は、亜ホスホン酸類
〔３〕に対し通常、０．２〜１０倍モルである。また、
本反応においては必要に応じて例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等の有機塩基を
添加してもよい。本反応は通常有機溶媒中で行われ、該
有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、アセトニト
リル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の不活性溶媒を挙げることができ
る。反応温度は通常、０〜１２０℃、好ましくは１０〜
５０℃である。反応終了後、溶媒を留去することによ
り、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が得られる。
〔４〕の置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素
原子等を挙げることができる。ハロカルボン酸類〔４〕
の量は、亜ホスホン酸類〔３〕に対し通常、０．１〜２
倍モルである。シリル化剤としては、例えばトリメチル
シリルクロリドおよびトリエチルアミン、モノシリルア
セトアミド、ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリ
フルオロアセトアミド、ビスシリルアセトアミド等を挙
げることができる。シリル化剤の量は、亜ホスホン酸類
〔３〕に対し通常、０．２〜１０倍モルである。また、
本反応においては必要に応じて例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等の有機塩基を
添加してもよい。本反応は通常有機溶媒中で行われ、該
有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、アセトニト
リル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の不活性溶媒を挙げることができ
る。反応温度は通常、０〜１２０℃、好ましくは１０〜
５０℃である。反応終了後、溶媒を留去することによ
り、ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が得られる。
【００１３】の方法において、ハロエステル類〔５〕
の置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を挙げることができ、Ｒ3 としては、例えば、メチル
基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等のアルキル基、
ベンジル基、アルキル置換ベンジル基、アルコキシ置換
ベンジル基、アルカノイル置換ベンジル基、フェニル置
換ベンジル基、ジアルキルアミノ置換ベンジル基等のア
リールアルキル基等を挙げることができる。ハロエステ
ル類〔５〕の量は、亜ホスホン酸類〔３〕に対し通常、
０．１〜２倍モルである。シリル化剤の量は、亜ホスホ
ン酸類〔３〕に対し通常、０．２〜１０倍モルである。
また、本反応においては必要に応じて例えば、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等の有機
塩基を添加してもよい。本反応は通常有機溶媒中で行わ
れ、該有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒を挙げること
ができる。反応温度は通常、０〜１２０℃、好ましくは
１０〜５０℃である。反応終了後、溶媒を留去すること
により、ホスフィン酸エステル類〔２〕が得られるが、
該反応物を水に溶解させ、ｐＨ４〜７に調整して不純物
を除き、さらにｐＨ０．５〜３．５で抽出すれば、ホス
フィン酸エステル類〔２〕を精製することができるので
有利である。ｐＨ４〜７で不純物を除く方法としては、
例えば有機溶媒による抽出除去、セライト等による濾過
等を挙げることができる。
の置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を挙げることができ、Ｒ3 としては、例えば、メチル
基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等のアルキル基、
ベンジル基、アルキル置換ベンジル基、アルコキシ置換
ベンジル基、アルカノイル置換ベンジル基、フェニル置
換ベンジル基、ジアルキルアミノ置換ベンジル基等のア
リールアルキル基等を挙げることができる。ハロエステ
ル類〔５〕の量は、亜ホスホン酸類〔３〕に対し通常、
０．１〜２倍モルである。シリル化剤の量は、亜ホスホ
ン酸類〔３〕に対し通常、０．２〜１０倍モルである。
また、本反応においては必要に応じて例えば、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等の有機
塩基を添加してもよい。本反応は通常有機溶媒中で行わ
れ、該有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒を挙げること
ができる。反応温度は通常、０〜１２０℃、好ましくは
１０〜５０℃である。反応終了後、溶媒を留去すること
により、ホスフィン酸エステル類〔２〕が得られるが、
該反応物を水に溶解させ、ｐＨ４〜７に調整して不純物
を除き、さらにｐＨ０．５〜３．５で抽出すれば、ホス
フィン酸エステル類〔２〕を精製することができるので
有利である。ｐＨ４〜７で不純物を除く方法としては、
例えば有機溶媒による抽出除去、セライト等による濾過
等を挙げることができる。
【００１４】前記により得られるホスフィン酸エステル
類〔２〕は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の通常のアルカリ水溶液を用いる通常の加水分解を行
うことによりホスフィン酸類〔１〕の粗生成物へと導く
ことができ、該ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物は、必
要により単離することなく加水分解反応終了時の溶液の
まま高品質ホスフィン酸類〔１〕用原料として用いるこ
とができる。
類〔２〕は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の通常のアルカリ水溶液を用いる通常の加水分解を行
うことによりホスフィン酸類〔１〕の粗生成物へと導く
ことができ、該ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物は、必
要により単離することなく加水分解反応終了時の溶液の
まま高品質ホスフィン酸類〔１〕用原料として用いるこ
とができる。
【００１５】亜ホスホン酸類〔３〕は、例えば一般式
〔６〕 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロ
アルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表わ
す。）で示されるオレフィン化合物と次亜リン酸ナトリ
ウムとを過酸化物の存在下に反応させることにより得る
ことができる。
〔６〕 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロ
アルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表わ
す。）で示されるオレフィン化合物と次亜リン酸ナトリ
ウムとを過酸化物の存在下に反応させることにより得る
ことができる。
【００１６】
【発明の効果】本発明によれば、高品質ホスフィン酸類
〔１〕を、従来に比べ工業的有利に得ることができる。
〔１〕を、従来に比べ工業的有利に得ることができる。
【００１７】
製造例１ ４−フェニル−１−ブテン１００ｇ、次亜リン酸ナトリ
ウム・一水和物１００ｇ、ジオキサン２００ｇおよび水
60g を反応器に仕込み混合し、０℃で攪拌下９８％硫酸
７６．４ｇを３０分間で滴下する。滴下終了後、室温ま
で昇温し、ベンゾイルペルオキシド６ｇを添加する。そ
の後１００℃まで昇温し、８時間還流させる。その後室
温まで冷却し、クロロホルム３００ｇを加え、攪拌後セ
ライト濾過する。濾液を濃縮する。濃縮物をクロロホル
ム／水で抽出し、有機層を濃縮する。濃縮残渣を、炭酸
カリウムでｐＨ１０に調整した水４リットルに溶解す
る。この溶液に３５％塩酸を滴下して系内のｐＨを６ま
で下げる。この時遊離物が析出するのでクロロホルム３
００ｇを加え抽出し、有機層は除く。さらに水層に３５
％塩酸を加え、系内がｐＨ５のとき、およびｐＨ４のと
きにそれぞれクロロホルム３００ｇを加え抽出し有機層
を除く。さらに水層に３５％塩酸を加え、系内のｐＨを
１．０に調整し、酢酸エチル６００ｇを加え抽出する。
得られる有機層を水、飽和塩化ナトリウム水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオイル状の（４
−フェニルブチル）ホスフィン酸１２８ｇ（収率８５
％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝２０／１
／１） Ｒf ＝０．３７ 1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.5-1.8(m, -CH2CH2CH2-), 2.7(t,
-CH2-),6.2 and 8.2(d, P-H), 7.1-7.3(m, C6H5-), 1
0.6(bs, P-OH)
ウム・一水和物１００ｇ、ジオキサン２００ｇおよび水
60g を反応器に仕込み混合し、０℃で攪拌下９８％硫酸
７６．４ｇを３０分間で滴下する。滴下終了後、室温ま
で昇温し、ベンゾイルペルオキシド６ｇを添加する。そ
の後１００℃まで昇温し、８時間還流させる。その後室
温まで冷却し、クロロホルム３００ｇを加え、攪拌後セ
ライト濾過する。濾液を濃縮する。濃縮物をクロロホル
ム／水で抽出し、有機層を濃縮する。濃縮残渣を、炭酸
カリウムでｐＨ１０に調整した水４リットルに溶解す
る。この溶液に３５％塩酸を滴下して系内のｐＨを６ま
で下げる。この時遊離物が析出するのでクロロホルム３
００ｇを加え抽出し、有機層は除く。さらに水層に３５
％塩酸を加え、系内がｐＨ５のとき、およびｐＨ４のと
きにそれぞれクロロホルム３００ｇを加え抽出し有機層
を除く。さらに水層に３５％塩酸を加え、系内のｐＨを
１．０に調整し、酢酸エチル６００ｇを加え抽出する。
得られる有機層を水、飽和塩化ナトリウム水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオイル状の（４
−フェニルブチル）ホスフィン酸１２８ｇ（収率８５
％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝２０／１
／１） Ｒf ＝０．３７ 1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.5-1.8(m, -CH2CH2CH2-), 2.7(t,
-CH2-),6.2 and 8.2(d, P-H), 7.1-7.3(m, C6H5-), 1
0.6(bs, P-OH)
【００１８】実施例１ （４−フェニルブチル）ホスフィン酸８５ｇを含むクロ
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１０４．２ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド９５．５
ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブロ
モ酢酸エチルエステル７１．６ｇを３０分間で滴下す
る。その後室温まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その
後、反応液を、１０％塩酸水溶液３００ｍｌおよび砕い
た氷３００ｇ中に注加する。さらにクロロホルム３００
ｇを加え抽出する。水層はさらにジクロロメタン各２０
０ｇを用いて２回抽出する。得られる有機層を併せて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮する。この濃縮
物を、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８．５に調整した水
３リットルに溶解させる。３５％塩酸を加え、ｐＨを７
まで下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを４．３まで
下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。
さらに水層に３５％塩酸を加えｐＨを１．５まで下げク
ロロホルム各３００ｇで２回抽出する。有機層を併せて
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸エチルエステル１１０ｇ（収率
９０％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝８／１／
１） Ｒf ＝０．３1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.2(t, -CH3), 1.4-1.7(m, -CH2CH
2CH2-), 2.4-2.6(m, Ph-CH2-), 2.8(d, P-CH2-CO-), 4.
0(t, -COO-CH2-), 7.0-7.2(m, C6H5-), 7.7-8.3(bs, P-
OH)
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１０４．２ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド９５．５
ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブロ
モ酢酸エチルエステル７１．６ｇを３０分間で滴下す
る。その後室温まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その
後、反応液を、１０％塩酸水溶液３００ｍｌおよび砕い
た氷３００ｇ中に注加する。さらにクロロホルム３００
ｇを加え抽出する。水層はさらにジクロロメタン各２０
０ｇを用いて２回抽出する。得られる有機層を併せて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮する。この濃縮
物を、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８．５に調整した水
３リットルに溶解させる。３５％塩酸を加え、ｐＨを７
まで下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを４．３まで
下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。
さらに水層に３５％塩酸を加えｐＨを１．５まで下げク
ロロホルム各３００ｇで２回抽出する。有機層を併せて
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸エチルエステル１１０ｇ（収率
９０％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝８／１／
１） Ｒf ＝０．３1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.2(t, -CH3), 1.4-1.7(m, -CH2CH
2CH2-), 2.4-2.6(m, Ph-CH2-), 2.8(d, P-CH2-CO-), 4.
0(t, -COO-CH2-), 7.0-7.2(m, C6H5-), 7.7-8.3(bs, P-
OH)
【００１９】実施例２ ２０重量％水酸化ナトリウム水溶液１５００ｇを０℃に
冷却し、攪拌下実施例１で得られた〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸エチルエステル１
００ｇを同温度で３０分間で滴下する。その後室温まで
昇温し、８時間攪拌を続け、〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を得る。
冷却し、攪拌下実施例１で得られた〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸エチルエステル１
００ｇを同温度で３０分間で滴下する。その後室温まで
昇温し、８時間攪拌を続け、〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を得る。
【００２０】実施例３ 実施例２で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液全量に、内温１
５℃で３５％塩酸を加え、ｐＨを７まで下げ、クロロホ
ルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水層に３
５％塩酸を加え、ｐＨを５まで下げ、クロロホルム１０
０ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水層に３５％塩酸
をｐＨが４．０になるまで加える。このとき水溶液が白
く濁ってくるので、溶液全体が薄く白くなるときに塩化
ナトリウムを飽和になるまで加える。結晶が析出するに
従ってｐＨが少しづつ上昇するので、３５％塩酸を加
え、ｐＨを３．５まで徐々に下げていく。その後１０℃
で３０分間攪拌を続けて結晶の析出を完了させる。結晶
を濾過し、エーテル各５０ｍｌで２回洗浄する。得られ
る結晶を減圧下に乾燥し、〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶８５．１ｇ〔純度９
９．３％（ＬＣ面百値、ＬＣ条件：カラム−Zorbax NH2
(5μ)4.6mmφ×15cm, 室温, 検出器−UV 215nm, 液相−
0.2%H3PO4/CH3CN/CH3OH=4/5/1(v/v/v), 1ml/min. ）、
収率９５％〕を得る。1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.5-2.0(m, -CH2CH2CH2-), 2.4-2.
6(bs, Ph- CH2-), 2.9(d, P-CH2-CO-), 6.9-7.3(m, C6H
5-), 8.2-9.2(b, HO-P-CH2-COOH)
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液全量に、内温１
５℃で３５％塩酸を加え、ｐＨを７まで下げ、クロロホ
ルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水層に３
５％塩酸を加え、ｐＨを５まで下げ、クロロホルム１０
０ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水層に３５％塩酸
をｐＨが４．０になるまで加える。このとき水溶液が白
く濁ってくるので、溶液全体が薄く白くなるときに塩化
ナトリウムを飽和になるまで加える。結晶が析出するに
従ってｐＨが少しづつ上昇するので、３５％塩酸を加
え、ｐＨを３．５まで徐々に下げていく。その後１０℃
で３０分間攪拌を続けて結晶の析出を完了させる。結晶
を濾過し、エーテル各５０ｍｌで２回洗浄する。得られ
る結晶を減圧下に乾燥し、〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶８５．１ｇ〔純度９
９．３％（ＬＣ面百値、ＬＣ条件：カラム−Zorbax NH2
(5μ)4.6mmφ×15cm, 室温, 検出器−UV 215nm, 液相−
0.2%H3PO4/CH3CN/CH3OH=4/5/1(v/v/v), 1ml/min. ）、
収率９５％〕を得る。1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.5-2.0(m, -CH2CH2CH2-), 2.4-2.
6(bs, Ph- CH2-), 2.9(d, P-CH2-CO-), 6.9-7.3(m, C6H
5-), 8.2-9.2(b, HO-P-CH2-COOH)
【００２１】実施例４ （４−フェニルブチル）ホスフィン酸８５ｇを含むクロ
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１５６．３ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド１４３．
３ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブ
ロモ酢酸５９．８ｇを３０分間で滴下する。その後室温
まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その後、反応液を、
１０％塩酸水溶液５００ｍｌおよび砕いた氷３００ｇ中
に注加する。さらにクロロホルム４００ｇを加え抽出す
る。水層はさらにジクロロメタン各２００ｇを用いて２
回抽出する。得られる有機層を併せて飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物を得る。
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１５６．３ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド１４３．
３ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブ
ロモ酢酸５９．８ｇを３０分間で滴下する。その後室温
まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その後、反応液を、
１０％塩酸水溶液５００ｍｌおよび砕いた氷３００ｇ中
に注加する。さらにクロロホルム４００ｇを加え抽出す
る。水層はさらにジクロロメタン各２００ｇを用いて２
回抽出する。得られる有機層を併せて飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物を得る。
【００２２】実施例５ 実施例４で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物全量を、水酸化ナト
リウムでｐＨを１０に調整した水１５００ｇに溶解す
る。３５％塩酸を攪拌下加え、ｐＨを７まで下げ、クロ
ロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除き水層をセライ
ト濾過する。さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを５
まで下げ、クロロホルム１００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸をｐＨが４．０になるまで
加える。このとき水溶液が白く濁ってくるので、溶液全
体が薄く白くなるときに塩化ナトリウムを飽和になるま
で加える。結晶が析出するに従ってｐＨが少しづつ上昇
するので、３５％塩酸を加え、ｐＨを３．５まで徐々に
下げていく。その後１０℃で３０分間攪拌を続けて結晶
の析出を完了させる。結晶を濾過し、エーテル各５０ｍ
ｌで２回洗浄する。得られる結晶を減圧下に乾燥し、
〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢
酸の結晶９５．６ｇ〔純度９８．９％（ＬＣ面百値、Ｌ
Ｃ条件は実施例３と同一）、収率８５％〕を得る。
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物全量を、水酸化ナト
リウムでｐＨを１０に調整した水１５００ｇに溶解す
る。３５％塩酸を攪拌下加え、ｐＨを７まで下げ、クロ
ロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除き水層をセライ
ト濾過する。さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを５
まで下げ、クロロホルム１００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸をｐＨが４．０になるまで
加える。このとき水溶液が白く濁ってくるので、溶液全
体が薄く白くなるときに塩化ナトリウムを飽和になるま
で加える。結晶が析出するに従ってｐＨが少しづつ上昇
するので、３５％塩酸を加え、ｐＨを３．５まで徐々に
下げていく。その後１０℃で３０分間攪拌を続けて結晶
の析出を完了させる。結晶を濾過し、エーテル各５０ｍ
ｌで２回洗浄する。得られる結晶を減圧下に乾燥し、
〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢
酸の結晶９５．６ｇ〔純度９８．９％（ＬＣ面百値、Ｌ
Ｃ条件は実施例３と同一）、収率８５％〕を得る。
【００２３】比較例１ 実施例４で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物を５リットルのエー
テルに溶解し、攪拌下ヘキサンを系内が白濁するまで滴
下する。その後室温で終夜静置して結晶を析出させ、さ
らに冷蔵庫の中で１２時間０℃で静置する。析出した固
体を濾過し、ヘキサン８．５リットルとエーテル８．５
リットルで該固体を洗浄し、さらに同量のヘキサンとエ
ーテルで洗浄する。固体を減圧乾燥し、〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸１３１ｇ
〔純度６８％（（ＬＣ面百値、ＬＣ条件は実施例３と同
一）、収率８１％）を得る。
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物を５リットルのエー
テルに溶解し、攪拌下ヘキサンを系内が白濁するまで滴
下する。その後室温で終夜静置して結晶を析出させ、さ
らに冷蔵庫の中で１２時間０℃で静置する。析出した固
体を濾過し、ヘキサン８．５リットルとエーテル８．５
リットルで該固体を洗浄し、さらに同量のヘキサンとエ
ーテルで洗浄する。固体を減圧乾燥し、〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸１３１ｇ
〔純度６８％（（ＬＣ面百値、ＬＣ条件は実施例３と同
一）、収率８１％）を得る。
【００２４】実施例６ （４−フェニルブチル）ホスフィン酸８５ｇを含むクロ
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１０４．２ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド９５．５
ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブロ
モ酢酸ベンジルエステル９８．５ｇを３０分間で滴下す
る。その後室温まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その
後、反応液を、１０％塩酸水溶液３００ｍｌおよび砕い
た氷３００ｇ中に注加する。さらにクロロホルム３００
ｇを加え抽出する。水層はさらにジクロロメタン各２０
０ｇを用いて２回抽出する。得られる有機層を併せて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮する。この濃縮
物を、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８．５に調整した水
４リットルに溶解させる。３５％塩酸を加え、ｐＨを７
まで下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸を加えｐＨを１．５まで下
げクロロホルム各３００ｇで２回抽出する。有機層を併
せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕酢酸ベンジルエステル１３４．
９ｇ（収率９０％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝２０／１
／１） Ｒf ＝０．２５ 1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.2(t, -CH3), 1.4-1.7(m, -CH2CH
2CH2-), 2.4-2.6(m, Ph-CH2-), 2.8(d, P-CH2-CO-), 5.
3(s, -COO-CH2-Ph), 7.0-7.4(m, C6H5- ×2), 7.7-8.3
(bs, P-OH)
ロホルム溶液４００ｇを０℃に冷却し攪拌する。この溶
液にトリエチルアミン１０４．２ｇを同温度で３０分間
で滴下する。次いでトリメチルシリルクロリド９５．５
ｇを同温度で３０分間で滴下する。さらに同温度でブロ
モ酢酸ベンジルエステル９８．５ｇを３０分間で滴下す
る。その後室温まで昇温し、５時間攪拌を続ける。その
後、反応液を、１０％塩酸水溶液３００ｍｌおよび砕い
た氷３００ｇ中に注加する。さらにクロロホルム３００
ｇを加え抽出する。水層はさらにジクロロメタン各２０
０ｇを用いて２回抽出する。得られる有機層を併せて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮する。この濃縮
物を、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８．５に調整した水
４リットルに溶解させる。３５％塩酸を加え、ｐＨを７
まで下げ、クロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除
く。さらに水層に３５％塩酸を加えｐＨを１．５まで下
げクロロホルム各３００ｇで２回抽出する。有機層を併
せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮して〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕酢酸ベンジルエステル１３４．
９ｇ（収率９０％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝２０／１
／１） Ｒf ＝０．２５ 1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.2(t, -CH3), 1.4-1.7(m, -CH2CH
2CH2-), 2.4-2.6(m, Ph-CH2-), 2.8(d, P-CH2-CO-), 5.
3(s, -COO-CH2-Ph), 7.0-7.4(m, C6H5- ×2), 7.7-8.3
(bs, P-OH)
【００２５】実施例７ 実施例６で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸ベンジルエステルを用いる以外
は実施例２と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液が
得られる。
ル）ホスフィニル〕酢酸ベンジルエステルを用いる以外
は実施例２と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液が
得られる。
【００２６】実施例８ 実施例７で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を用いる以外は
実施例３と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶が得られる。 実施例９ ブロモ酢酸メチルエステル６５．８ｇを用いる以外は実
施例２と同様の操作を行い、〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸メチルエステル１０８ｇ
（収率９３％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝８／１／
１） Ｒf ＝０．２５1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.4-1.7(m, -CH2CH2CH2-), 2.4-2.
6(m, Ph-CH2-), 2.8(d,P-CH2-CO-), 3.8(s, -COO-CH3),
7.0-7.2(m, C6H5-), 7.7-8.3(bs, P-OH)
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を用いる以外は
実施例３と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶が得られる。 実施例９ ブロモ酢酸メチルエステル６５．８ｇを用いる以外は実
施例２と同様の操作を行い、〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕酢酸メチルエステル１０８ｇ
（収率９３％）を得る。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール＝８／１／
１） Ｒf ＝０．２５1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.4-1.7(m, -CH2CH2CH2-), 2.4-2.
6(m, Ph-CH2-), 2.8(d,P-CH2-CO-), 3.8(s, -COO-CH3),
7.0-7.2(m, C6H5-), 7.7-8.3(bs, P-OH)
【００２７】実施例１０ 実施例９で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸メチルエステルを用いる以外は
実施例２と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液が得
られる。
ル）ホスフィニル〕酢酸メチルエステルを用いる以外は
実施例２と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液が得
られる。
【００２８】実施例１１ 実施例１０で得られる〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を用いる以外は
実施例３と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶が得られる。
ル）ホスフィニル〕酢酸の粗生成物溶液を用いる以外は
実施例３と同様の操作を行えば、〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶が得られる。
【００２９】実施例１２ ４−フェニル−１−ブテン１００ｇ、次亜リン酸ナ
トリウム・一水和物１００ｇ、ジオキサン２００ｇおよ
び水60g を反応器に仕込み混合し、０℃で攪拌下９８％
硫酸７６．４ｇを３０分間で滴下する。滴下終了後、室
温まで昇温し、ベンゾイルペルオキシド６ｇを添加す
る。その後１００℃まで昇温し、８時間還流させる。そ
の後室温まで冷却し、クロロホルム３００ｇを加え、攪
拌後セライト濾過する。濾液を濃縮する。濃縮物をクロ
ロホルム／水で抽出し、有機層を濃縮する。 濃縮残渣をクロロホルム８００ｇに溶解し、０℃に
冷却し攪拌する。この溶液にトリエチルアミン１８２．
４ｇを同温度で３０分間で滴下する。次いでトリメチル
シリルクロリド１６７．１ｇを同温度で３０分間で滴下
する。さらに同温度でブロモ酢酸エチルエステル１２
５．３ｇを３０分間で滴下する。その後室温まで昇温
し、５時間攪拌を続ける。その後、反応液を、１０％塩
酸水溶液６００ｍｌおよび砕いた氷６００ｇ中に注加す
る。さらにクロロホルム６００ｇを加え抽出する。水層
はさらにジクロロメタン各４００ｇを用いて２回抽出す
る。得られる有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、濃縮する。 濃縮残渣を、０℃に冷却した２０重量％水酸化ナト
リウム水溶液３０００ｇに同温度で滴下する。その後室
温まで昇温し、１０時間攪拌を続ける。 次に内温１５℃で３５％塩酸を加え、ｐＨを７まで
下げ、クロロホルム４００ｇで抽出し、有機層は除く。
さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを５まで下げ、ク
ロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水
層に３５％塩酸をｐＨが４．０になるまで加える。この
とき水溶液が白く濁ってくるので、溶液全体が薄く白く
なるときに塩化ナトリウムを飽和になるまで加える。結
晶が析出するに従ってｐＨが少しづつ上昇するので、３
５％塩酸を加え、ｐＨを３．５まで徐々に下げていく。
その後１０℃で３０分間攪拌を続けて結晶の析出を完了
させる。結晶を濾過し、エーテル各１００ｍｌで２回洗
浄する。得られる結晶を減圧下に乾燥し、〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶１５
６ｇ〔純度９９．５％（ＬＣ面百値、ＬＣ条件は実施例
３と同一、収率８０％〕を得る。
トリウム・一水和物１００ｇ、ジオキサン２００ｇおよ
び水60g を反応器に仕込み混合し、０℃で攪拌下９８％
硫酸７６．４ｇを３０分間で滴下する。滴下終了後、室
温まで昇温し、ベンゾイルペルオキシド６ｇを添加す
る。その後１００℃まで昇温し、８時間還流させる。そ
の後室温まで冷却し、クロロホルム３００ｇを加え、攪
拌後セライト濾過する。濾液を濃縮する。濃縮物をクロ
ロホルム／水で抽出し、有機層を濃縮する。 濃縮残渣をクロロホルム８００ｇに溶解し、０℃に
冷却し攪拌する。この溶液にトリエチルアミン１８２．
４ｇを同温度で３０分間で滴下する。次いでトリメチル
シリルクロリド１６７．１ｇを同温度で３０分間で滴下
する。さらに同温度でブロモ酢酸エチルエステル１２
５．３ｇを３０分間で滴下する。その後室温まで昇温
し、５時間攪拌を続ける。その後、反応液を、１０％塩
酸水溶液６００ｍｌおよび砕いた氷６００ｇ中に注加す
る。さらにクロロホルム６００ｇを加え抽出する。水層
はさらにジクロロメタン各４００ｇを用いて２回抽出す
る。得られる有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、濃縮する。 濃縮残渣を、０℃に冷却した２０重量％水酸化ナト
リウム水溶液３０００ｇに同温度で滴下する。その後室
温まで昇温し、１０時間攪拌を続ける。 次に内温１５℃で３５％塩酸を加え、ｐＨを７まで
下げ、クロロホルム４００ｇで抽出し、有機層は除く。
さらに水層に３５％塩酸を加え、ｐＨを５まで下げ、ク
ロロホルム２００ｇで抽出し、有機層は除く。さらに水
層に３５％塩酸をｐＨが４．０になるまで加える。この
とき水溶液が白く濁ってくるので、溶液全体が薄く白く
なるときに塩化ナトリウムを飽和になるまで加える。結
晶が析出するに従ってｐＨが少しづつ上昇するので、３
５％塩酸を加え、ｐＨを３．５まで徐々に下げていく。
その後１０℃で３０分間攪拌を続けて結晶の析出を完了
させる。結晶を濾過し、エーテル各１００ｍｌで２回洗
浄する。得られる結晶を減圧下に乾燥し、〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の結晶１５
６ｇ〔純度９９．５％（ＬＣ面百値、ＬＣ条件は実施例
３と同一、収率８０％〕を得る。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式〔１〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立してアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を表わし、ｎは０または１
を表わす。）で示されるホスフィン酸類の粗生成物を、
水を主とする溶媒中、ｐＨ４．５以下で無機塩濃度を５
重量％以上で結晶化させることを特徴とする高品質ホス
フィン酸類〔１〕の製造方法。 - 【請求項２】ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が、予め
ホスフィン酸類の水を主とする溶媒中においてｐＨ５〜
７で不純物を除いたものである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が、一般
式〔３〕 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
亜ホスホン酸類と一般式〔４〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ2 およびｎは前
記と同じ意味を表わす。）で示されるハロカルボン酸類
とを、シリル化剤の存在下に反応させることにより得ら
れたものである請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】ホスフィン酸類〔１〕の粗生成物が、亜ホ
スホン酸類〔３〕と一般式〔５〕 （式中、Ｒ3 はアルキル基またはアリールアルキル基を
表わし、Ｘ、Ｒ2 およびｎは前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるハロエステル類とを、シリル化剤の存
在下に反応させ、一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記と同じ意味を
表わす。）で示されるホスフィン酸エステル類を得たの
ち、これを加水分解することにより得られたものである
請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項５】ホスフィン酸エステル類〔２〕が、亜ホス
ホン酸類〔３〕とハロエステル類〔５〕とを、シリル化
剤の存在下に反応させたのち、得られる反応物を水に溶
解し、ｐＨ４〜７で不純物を除き、ｐＨ０．５〜３．５
で抽出することにより得られたものである請求項４に記
載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4116143A JP3003387B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | 高品質ホスフィン酸類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4116143A JP3003387B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | 高品質ホスフィン酸類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310762A JPH05310762A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3003387B2 true JP3003387B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=14679818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4116143A Expired - Fee Related JP3003387B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | 高品質ホスフィン酸類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3003387B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008060535A1 (de) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
| DE102008063642A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
-
1992
- 1992-05-08 JP JP4116143A patent/JP3003387B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05310762A (ja) | 1993-11-22 |
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