JPH0832677B2 - （トランス）−４−フェニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法 - Google Patents
（トランス）−４−フェニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法Info
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- JPH0832677B2 JPH0832677B2 JP63146690A JP14669088A JPH0832677B2 JP H0832677 B2 JPH0832677 B2 JP H0832677B2 JP 63146690 A JP63146690 A JP 63146690A JP 14669088 A JP14669088 A JP 14669088A JP H0832677 B2 JPH0832677 B2 JP H0832677B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロリン誘導体の製造法、更に詳しくはある
種のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の製造における中
間体である（トランス）−４−フエニル−Ｌ−プロリン
誘導体の製造法に関する。
種のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の製造における中
間体である（トランス）−４−フエニル−Ｌ−プロリン
誘導体の製造法に関する。
発明の構成と効果 本発明は、 〔式中、Ｒは窒素保護基（たとえばアセチル、ベンゾ
イル、ｐ−アニソイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トリフ
ルオロアセチル、ｏ−トルオイル、ｐ−トルオイル、ｐ
トシル、ｐ−クロロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル
など）、 R1はＨ、アリールまたは低級アルキル、R2はＨまたは
ｏ−位置もしくはｐ−位置のＦ、ClまたはBrを表わす〕 で示される（トランス）−４−フエニル−Ｌ−プロリン
誘導体を製造するに当り、式： で示されるプロリン誘導体、または式： で示されるラクトン 〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義。Ｘは脱離される
基（たとえばＦ、Cl、BrまたはＩのようなハロゲン、メ
シレート、トシレートまたはトリフルレート（triflat
e））を表わす〕 と、ベンゼン、ハロ置換ベンゼン（たとえばＦ−、Cl−
またはBr−置換ベンゼン）のような芳香族求核試薬を、
ルイス酸の存在下に反応させ、必要に応じてこの反応混
合物からトランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体
を回収する処理段階を包含する（トランス）−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン誘導体〔Ｉ〕またはその混合物の製
造法を提供することができる。しかしラクトン体〔II
I〕を使用する場合、ラクトン体〔III〕をベンゼンと反
応させるのが好ましい。
イル、ｐ−アニソイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トリフ
ルオロアセチル、ｏ−トルオイル、ｐ−トルオイル、ｐ
トシル、ｐ−クロロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル
など）、 R1はＨ、アリールまたは低級アルキル、R2はＨまたは
ｏ−位置もしくはｐ−位置のＦ、ClまたはBrを表わす〕 で示される（トランス）−４−フエニル−Ｌ−プロリン
誘導体を製造するに当り、式： で示されるプロリン誘導体、または式： で示されるラクトン 〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義。Ｘは脱離される
基（たとえばＦ、Cl、BrまたはＩのようなハロゲン、メ
シレート、トシレートまたはトリフルレート（triflat
e））を表わす〕 と、ベンゼン、ハロ置換ベンゼン（たとえばＦ−、Cl−
またはBr−置換ベンゼン）のような芳香族求核試薬を、
ルイス酸の存在下に反応させ、必要に応じてこの反応混
合物からトランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体
を回収する処理段階を包含する（トランス）−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン誘導体〔Ｉ〕またはその混合物の製
造法を提供することができる。しかしラクトン体〔II
I〕を使用する場合、ラクトン体〔III〕をベンゼンと反
応させるのが好ましい。
ラクトン反応試剤〔III〕を使用する場合、得られる
トランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体は、式： で示される構造を有する。
トランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体は、式： で示される構造を有する。
ラクトン出発物質〔III〕から得られる反応生成物
は、トランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体
〔Ｉ〕ならびにたとえば式： で示される副生物を包含する。
は、トランス−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体
〔Ｉ〕ならびにたとえば式： で示される副生物を包含する。
出発化合物としてプロリン誘導体〔II〕を使用する場
合（ここに式〔II〕中の脱離される基Ｘはメシレートま
たはＦであつてよい）、得られる反応生成物はトランス
−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体〔Ｉ〕ならびに副
生物〔Ｖ〕を包含する。加うるにプロリン誘導体〔II〕
中のＸがClまたはトシレートである場合、同様に副生物
としてシス−４−フエニル−Ｌ−プロリンを得ることが
できる。
合（ここに式〔II〕中の脱離される基Ｘはメシレートま
たはＦであつてよい）、得られる反応生成物はトランス
−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体〔Ｉ〕ならびに副
生物〔Ｖ〕を包含する。加うるにプロリン誘導体〔II〕
中のＸがClまたはトシレートである場合、同様に副生物
としてシス−４−フエニル−Ｌ−プロリンを得ることが
できる。
生成物〔IV〕と副生物〔Ｖ〕の混合物を、ジメチルホ
ルムアミドのような不活性有機溶媒の存在下、約０〜10
0℃好ましくは約50〜80℃の温度の下に炭酸水素ナトリ
ウムのような塩基で処理することにより、上記副生物
〔Ｖ〕を中性ラクトン〔III〕に変換することができ
る。
ルムアミドのような不活性有機溶媒の存在下、約０〜10
0℃好ましくは約50〜80℃の温度の下に炭酸水素ナトリ
ウムのような塩基で処理することにより、上記副生物
〔Ｖ〕を中性ラクトン〔III〕に変換することができ
る。
本発明の製造法の実施過程において、プロリン誘導体
〔II〕またはラクトン〔III〕と、その芳香族求核試薬
のモル比が約1:5〜1:100、好ましくは約1:10〜1:40であ
り、一方、ルイス酸と、出発物質〔II〕または〔III〕
のモル比が約2:1〜10:1、好ましくは約3.6:1〜4.0:1で
ある。この反応は、アルゴンまたは窒素のような不活性
雰囲気下、使用するプロリン誘導体〔II〕もしくはラク
トン〔III〕に依存して約５〜80℃好ましくは約７〜40
℃の範囲の比較的低い温度で行なわれる。
〔II〕またはラクトン〔III〕と、その芳香族求核試薬
のモル比が約1:5〜1:100、好ましくは約1:10〜1:40であ
り、一方、ルイス酸と、出発物質〔II〕または〔III〕
のモル比が約2:1〜10:1、好ましくは約3.6:1〜4.0:1で
ある。この反応は、アルゴンまたは窒素のような不活性
雰囲気下、使用するプロリン誘導体〔II〕もしくはラク
トン〔III〕に依存して約５〜80℃好ましくは約７〜40
℃の範囲の比較的低い温度で行なわれる。
ラクトン出発物質〔III〕は、式： で示される（トランス）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンを用いて製造することができる。すなわち、この化合
物〔Ａ〕を式： RCl 〔Ｂ〕 〔式中、Ｒは窒素保護基（たとえばアセチル、ベンゾ
イル、ｐ−アニソイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トリフ
ルオロアセチル、ｏ−もしくはｐ−トルオイル、ｐ−ト
シルまたはｐ−もしくはｏ−クロロベンゾイルのような
保護基）を表わす〕 で示される保護化合物で処理して式： で示される保護プロリン誘導体を得る。
ンを用いて製造することができる。すなわち、この化合
物〔Ａ〕を式： RCl 〔Ｂ〕 〔式中、Ｒは窒素保護基（たとえばアセチル、ベンゾ
イル、ｐ−アニソイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トリフ
ルオロアセチル、ｏ−もしくはｐ−トルオイル、ｐ−ト
シルまたはｐ−もしくはｏ−クロロベンゾイルのような
保護基）を表わす〕 で示される保護化合物で処理して式： で示される保護プロリン誘導体を得る。
この保護プロリン誘導体をメタノールの存在下、ｐ−
TsOH（すなわちｐ−トルエンスルホン酸一水和物）で処
理し、次いでｐ−TsClおよびトリエチルアミンまたはピ
リジンのような塩基で処理して式： で示されるトシレート体を製し、これを水酸化ナトリウ
ムのような強塩基で処理して式： で示される酸を得る。
TsOH（すなわちｐ−トルエンスルホン酸一水和物）で処
理し、次いでｐ−TsClおよびトリエチルアミンまたはピ
リジンのような塩基で処理して式： で示されるトシレート体を製し、これを水酸化ナトリウ
ムのような強塩基で処理して式： で示される酸を得る。
次いでこの酸〔Ｅ〕をメチルエチルケトンの存在下、
炭酸カリウムのような弱塩基で処理することにより、ラ
クトン出発物質〔III〕を得ることができる。
炭酸カリウムのような弱塩基で処理することにより、ラ
クトン出発物質〔III〕を得ることができる。
Ｘがメシルオキシであるプロリン誘導体出発物質〔I
I〕は次の方法で製造することができる。すなわち、ラ
クトン出発物質〔III〕を酸触媒の存在下、メタノール
で処理して式： で示されるヒドロキシエステル体を得る。このエステル
体〔Ｆ〕を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミ
ンのような塩基で処理して式： で示されるメシルエステル体を製し、次いでこのエステ
ル体〔Ｇ〕をたとえば水酸化リチウムで処理することに
より、Ｘがメシルオキシであるプロリン誘導体〔II〕を
得ることができる。
I〕は次の方法で製造することができる。すなわち、ラ
クトン出発物質〔III〕を酸触媒の存在下、メタノール
で処理して式： で示されるヒドロキシエステル体を得る。このエステル
体〔Ｆ〕を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミ
ンのような塩基で処理して式： で示されるメシルエステル体を製し、次いでこのエステ
ル体〔Ｇ〕をたとえば水酸化リチウムで処理することに
より、Ｘがメシルオキシであるプロリン誘導体〔II〕を
得ることができる。
ＸがＦであるプロリン誘導体出発物質〔II〕は、式： で示されるプロリン誘導体を、ジクロロメタンのような
不活性有機溶媒の存在下、約−35〜25℃の温度の下、三
フッ化ジエチルアミノ硫黄：プロリン誘導体〔Ｃ′〕の
モル比が約3:1〜1:1となるように三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄で処理して式： で示されるフルオロ類似体を製し、この化合物を水酸化
リチウムで処理して鹸化反応に付すことにより、ＸがＦ
であるプロリン誘導体〔II〕を得ることができる。
不活性有機溶媒の存在下、約−35〜25℃の温度の下、三
フッ化ジエチルアミノ硫黄：プロリン誘導体〔Ｃ′〕の
モル比が約3:1〜1:1となるように三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄で処理して式： で示されるフルオロ類似体を製し、この化合物を水酸化
リチウムで処理して鹸化反応に付すことにより、ＸがＦ
であるプロリン誘導体〔II〕を得ることができる。
本発明の製造法を実施するのに有用なラクトン出発化
合物〔III〕およびプロリン出発化合物〔III〕の例は、
以下記載の化合物を包含するが、これらの化合物に限定
されるものではない： 本発明のトランス−４−置換−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン誘導体〔Ｉ〕は、式： で示されるホシノプリル（fosinopril）を包含する米国
特許第4,337,201号（発明者ペトリロ（Petrillo））に
開示されたようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤を製
造するのに使用することができる。
合物〔III〕およびプロリン出発化合物〔III〕の例は、
以下記載の化合物を包含するが、これらの化合物に限定
されるものではない： 本発明のトランス−４−置換−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン誘導体〔Ｉ〕は、式： で示されるホシノプリル（fosinopril）を包含する米国
特許第4,337,201号（発明者ペトリロ（Petrillo））に
開示されたようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤を製
造するのに使用することができる。
上記特許明細書に用いられる用語の定義を以下に列挙
する。これらの基名を表わす用語の定義は、個々の基ま
たはより大なる基の一部のいずれであつても、（特定の
場合にその基を限定しない限り）本明細書を通じて使用
される用語に適用することができる。
する。これらの基名を表わす用語の定義は、個々の基ま
たはより大なる基の一部のいずれであつても、（特定の
場合にその基を限定しない限り）本明細書を通じて使用
される用語に適用することができる。
アルキルおよびアルコキシは、直鎖および分枝状基の
双方を意味する。これらの基は炭素数１〜10の基が好ま
しい。
双方を意味する。これらの基は炭素数１〜10の基が好ま
しい。
シクロアルキルおよびシクロアルケニルは炭素数３〜
７の基を意味する。
７の基を意味する。
アリールはフエニルまたは置換フエニル（置換基はハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミ
ノまたはトリフルオロメチルである）を意味する。
ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミ
ノまたはトリフルオロメチルである）を意味する。
アルカノイルは炭素数２〜９の基を意味する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味す
る。
る。
次に列挙する実施例は本発明の好ましい実施態様を説
明するものである。特に示さない限り温度はすべて℃で
表わす。
明するものである。特に示さない限り温度はすべて℃で
表わす。
実施例１ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 A.1−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンラ
クトンの製造 Ａ（１）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンの製造 有効なシャフト撹拌機、pH電極および１滴加ロート
を備えた12lビーカーを氷浴上に取り付ける。このビー
カーに水4lを入れ、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン1.31kg（10.0モル）を加えて撹拌しながら溶解す
る。滴加ロートに10N水酸化ナトリウム水溶液を入れ
る。少量の水酸化ナトリウム溶液（約25ml）で混合物の
pHを8.0に上昇させる。次いで塩化ベンゾイル300mlを加
え、撹拌速度を早めて混合物中の有効な分散状態を確保
する。pH8を保持するのに必要な水酸化ナトリウム溶液
を加え、混合物を約25℃に保持するのに有効な冷却を行
なう。塩化ベンゾイルの大部分が消費されたらすぐ更に
塩化ベンゾイル300mlを加えてベンゾイル化を続ける。
更に塩化ベンゾイル（300ml×２回）を加える。pH8でベ
ンゾイル化を完結し、混合物を約20℃に冷やしながら更
に半時間撹拌する。
ロリンの製造 A.1−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンラ
クトンの製造 Ａ（１）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンの製造 有効なシャフト撹拌機、pH電極および１滴加ロート
を備えた12lビーカーを氷浴上に取り付ける。このビー
カーに水4lを入れ、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン1.31kg（10.0モル）を加えて撹拌しながら溶解す
る。滴加ロートに10N水酸化ナトリウム水溶液を入れ
る。少量の水酸化ナトリウム溶液（約25ml）で混合物の
pHを8.0に上昇させる。次いで塩化ベンゾイル300mlを加
え、撹拌速度を早めて混合物中の有効な分散状態を確保
する。pH8を保持するのに必要な水酸化ナトリウム溶液
を加え、混合物を約25℃に保持するのに有効な冷却を行
なう。塩化ベンゾイルの大部分が消費されたらすぐ更に
塩化ベンゾイル300mlを加えてベンゾイル化を続ける。
更に塩化ベンゾイル（300ml×２回）を加える。pH8でベ
ンゾイル化を完結し、混合物を約20℃に冷やしながら更
に半時間撹拌する。
4l分液ロートに酢酸イソブチル１を入れ、これに上
記反応混合物の一部を加えて均質にする。低層を沈殿さ
せ、ポリツシユフイルターに通して流出させる。全量が
抽出されるまで分液ロートに更に多くの反応混合物を加
える。酢酸イソブチル（IBA）抽出物を捨てる。液を1
2lビーカーに返し、滴下ロートに濃塩酸を入れる。有効
に撹拌しながらpH4に達するまで酸約0.25lを加える。種
生成物を加え、薄い結晶性のスラリーが生成するまで撹
拌を続ける。pHは幾らも上昇しない。混合物がpH2.0で
安定するまで酸滴加を続ける。酸の全消費量は約0.85l
である。
記反応混合物の一部を加えて均質にする。低層を沈殿さ
せ、ポリツシユフイルターに通して流出させる。全量が
抽出されるまで分液ロートに更に多くの反応混合物を加
える。酢酸イソブチル（IBA）抽出物を捨てる。液を1
2lビーカーに返し、滴下ロートに濃塩酸を入れる。有効
に撹拌しながらpH4に達するまで酸約0.25lを加える。種
生成物を加え、薄い結晶性のスラリーが生成するまで撹
拌を続ける。pHは幾らも上昇しない。混合物がpH2.0で
安定するまで酸滴加を続ける。酸の全消費量は約0.85l
である。
結晶性スラリーを約15℃に冷やし、更に半時間撹拌す
る。
る。
ブツフナーフイルター上、母液の大部分を吸引除去し
て砂粒状結晶を集める。次いで液の塩素イオンが無く
なるまで結晶を冷水で洗う。液体が存在しなくなるまで
吸引を続ける。不変的重量になるまで生成物を乾燥す
る。
て砂粒状結晶を集める。次いで液の塩素イオンが無く
なるまで結晶を冷水で洗う。液体が存在しなくなるまで
吸引を続ける。不変的重量になるまで生成物を乾燥す
る。
Ａ（２）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造 磁気攪拌機を取付け、還流冷却器を備えた5lフラスコ
を油浴上に設定し、メタノール3.0lと（トランス）−１
−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン750g（3.
2モル）を入れる。これにｐ−トルエンスルホン酸一水
和物19g（0.1モル）を加える。混合物を加熱還流し、エ
ステル化をTLCに従って確認する。出発物質が検出され
なくなるまで還流を続ける。酢酸ナトリウム8g（0.1モ
ル）を加えて酸触媒を中和する。蒸留のための冷却器を
取付け、ボツト温度が80℃に達するまで混合物を大気圧
で濃縮する。蒸留物を捨てる。清澄な残留物をすみやか
に温水2lで希釈する。フラスコ内容物を早く混和するた
め渦巻き撹拌してエステル体を結晶化する。このスラリ
ーを随時渦巻き撹拌しながら室温に冷やし、更に少なく
とも１時間室温に保持する。結晶をフイルター上に集
め、透過を助けるため液を再循環させる。過固体を
圧縮、分離し、冷水１で洗う。この固体を吸引して出
来るだけ乾燥し、実験室流体床乾燥器上、生成物を不変
重量になるまで乾燥する。最初の混合物から得られた
液を合して減圧下、少容量に濃縮し、得られたスラリー
を室温に冷やす。この第二の結晶生成物を集して最少
量の冷水で洗う。固体を圧縮、分離し、液体がなくなる
まで吸引する。第二の生成物を不変重量になるまで乾燥
する。
キシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造 磁気攪拌機を取付け、還流冷却器を備えた5lフラスコ
を油浴上に設定し、メタノール3.0lと（トランス）−１
−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン750g（3.
2モル）を入れる。これにｐ−トルエンスルホン酸一水
和物19g（0.1モル）を加える。混合物を加熱還流し、エ
ステル化をTLCに従って確認する。出発物質が検出され
なくなるまで還流を続ける。酢酸ナトリウム8g（0.1モ
ル）を加えて酸触媒を中和する。蒸留のための冷却器を
取付け、ボツト温度が80℃に達するまで混合物を大気圧
で濃縮する。蒸留物を捨てる。清澄な残留物をすみやか
に温水2lで希釈する。フラスコ内容物を早く混和するた
め渦巻き撹拌してエステル体を結晶化する。このスラリ
ーを随時渦巻き撹拌しながら室温に冷やし、更に少なく
とも１時間室温に保持する。結晶をフイルター上に集
め、透過を助けるため液を再循環させる。過固体を
圧縮、分離し、冷水１で洗う。この固体を吸引して出
来るだけ乾燥し、実験室流体床乾燥器上、生成物を不変
重量になるまで乾燥する。最初の混合物から得られた
液を合して減圧下、少容量に濃縮し、得られたスラリー
を室温に冷やす。この第二の結晶生成物を集して最少
量の冷水で洗う。固体を圧縮、分離し、液体がなくなる
まで吸引する。第二の生成物を不変重量になるまで乾燥
する。
Ａ（３）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−トシル
オキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造 5lフラスコにｐ−トルエンスルホニルクロリド（工業
用）540g（2.84モル）を入れる。無水ピリジン1.5lを加
え、フラスコを渦巻撹拌して溶解する。（トランス）−
１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステル600g（2.40モル）を徐々に加え、渦巻撹拌し
て溶解する。清澄な溶液を室温に保持し、TLCで変換反
応の進行を監視する。出発物質が完全に消費された後、
反応混合物を有効な攪拌機付き12lビーカーに移す。氷
水0.8lと若干量の種トシレート体を加える。約10分で結
晶の濃密なスラリーが形成される。強く撹拌しながら更
に氷水混合物7lを１時間に渡つて加える。フイルター
上、結晶を集め、固体を圧縮、分離し、溶出液にクロリ
ドイオンが無くなるまで冷水で洗い、液体が認められな
くなるまで固体を吸引処理する。液を捨てて不変重量
となるまで生成物を乾燥する。
オキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造 5lフラスコにｐ−トルエンスルホニルクロリド（工業
用）540g（2.84モル）を入れる。無水ピリジン1.5lを加
え、フラスコを渦巻撹拌して溶解する。（トランス）−
１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステル600g（2.40モル）を徐々に加え、渦巻撹拌し
て溶解する。清澄な溶液を室温に保持し、TLCで変換反
応の進行を監視する。出発物質が完全に消費された後、
反応混合物を有効な攪拌機付き12lビーカーに移す。氷
水0.8lと若干量の種トシレート体を加える。約10分で結
晶の濃密なスラリーが形成される。強く撹拌しながら更
に氷水混合物7lを１時間に渡つて加える。フイルター
上、結晶を集め、固体を圧縮、分離し、溶出液にクロリ
ドイオンが無くなるまで冷水で洗い、液体が認められな
くなるまで固体を吸引処理する。液を捨てて不変重量
となるまで生成物を乾燥する。
Ａ（４）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシプロリン・トシレートの製造 水酸化ナトリウム81.6g（4.15モル）水溶液6lとメタ
ノール1.6lの混合物に、前記Ａ（３）項のトシレート体
806.9g（２モル）を、25〜30℃に保持しながら加える。
混合物のpHを11.0〜11.5に保持しながら24時間撹拌す
る。反応混合物を過して清澄にし、水性37％塩酸（約
175ml）を加えてpH2.0に調節し、20℃で１時間撹拌を続
ける。生成物を集し、この固体を、Cl-試験がほぼ陰
性となるまで水洗する。湿潤重量:2400g。K.F.により５
％以下の水分含量になるように生成物を40℃で乾燥す
る。
キシプロリン・トシレートの製造 水酸化ナトリウム81.6g（4.15モル）水溶液6lとメタ
ノール1.6lの混合物に、前記Ａ（３）項のトシレート体
806.9g（２モル）を、25〜30℃に保持しながら加える。
混合物のpHを11.0〜11.5に保持しながら24時間撹拌す
る。反応混合物を過して清澄にし、水性37％塩酸（約
175ml）を加えてpH2.0に調節し、20℃で１時間撹拌を続
ける。生成物を集し、この固体を、Cl-試験がほぼ陰
性となるまで水洗する。湿潤重量:2400g。K.F.により５
％以下の水分含量になるように生成物を40℃で乾燥す
る。
収量:762.6g＝97.9％（現物として） ＝93.4％（水分補正） Ａ（５）.1−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンラクトンの製造 50l反応容器に、メチルエチルケトン15l、次いでＡ
（４）項のトシレート体731.6gを入れる。よく撹拌しな
がら炭酸カリウム573.2gを加える。混合物を加熱還流
し、反応過程におけるTLCによる制御が反応終結を示す
まで還流を続ける。反応混合物を15〜20℃に冷やし、不
溶性炭酸カリウムを集してメチルエチルケトン15lで
洗う。生成物に富む液を減圧下、約1200〜1300gに濃
縮する。ｎ−ヘキサン2.3lを１時間内に加え、混合物を
20℃で１時間撹拌する。沈殿した標記ラクトン体を集
し、ｎ−ヘキサン700mlで洗う。湿潤重量:532g。この物
質を減圧下、不変重量332.7g（79.4％）になるまで乾燥
する。
リンラクトンの製造 50l反応容器に、メチルエチルケトン15l、次いでＡ
（４）項のトシレート体731.6gを入れる。よく撹拌しな
がら炭酸カリウム573.2gを加える。混合物を加熱還流
し、反応過程におけるTLCによる制御が反応終結を示す
まで還流を続ける。反応混合物を15〜20℃に冷やし、不
溶性炭酸カリウムを集してメチルエチルケトン15lで
洗う。生成物に富む液を減圧下、約1200〜1300gに濃
縮する。ｎ−ヘキサン2.3lを１時間内に加え、混合物を
20℃で１時間撹拌する。沈殿した標記ラクトン体を集
し、ｎ−ヘキサン700mlで洗う。湿潤重量:532g。この物
質を減圧下、不変重量332.7g（79.4％）になるまで乾燥
する。
B.（シス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステルの製造 メタノール2l中、前記Ａ項のラクトン体100g（460.8
ミリモル）の懸濁液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物1.28gで処理する。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で２日間撹拌する。この溶液からメタノールを減圧下に
除く。残留物を酢酸エチル1.4lに吸収させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（300ml×３回）、水100mlおよび食塩
水100mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、過して減
圧下に濃縮する。得られた白色固体を酢酸エチル100ml
から再結晶し、過して冷酢酸エチルで洗い、減圧下に
乾燥して標記化合物81.25g（71％）を得る。
ロリン・メチルエステルの製造 メタノール2l中、前記Ａ項のラクトン体100g（460.8
ミリモル）の懸濁液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物1.28gで処理する。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で２日間撹拌する。この溶液からメタノールを減圧下に
除く。残留物を酢酸エチル1.4lに吸収させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（300ml×３回）、水100mlおよび食塩
水100mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、過して減
圧下に濃縮する。得られた白色固体を酢酸エチル100ml
から再結晶し、過して冷酢酸エチルで洗い、減圧下に
乾燥して標記化合物81.25g（71％）を得る。
融点102.5〜104℃ 元素分析、C13H15NO4として、 計算値:C,62.64;H,6.07;N,5.62、実測値C,62.87;H,6.0
3;N,5.57。
3;N,5.57。
C.（シス）−１−ベンゾイル−４−〔（４−メチルスル
ホニル）オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造 前記Ｂ項のプロリン誘導体80g（321.3ミリモル）のジ
クロロメタン1.6l溶液を、トリエチルアミン67.17ml（4
82ミリモル）で処理する。この溶液をアセトン−ドライ
アイス浴上、−15℃に冷却し、添加ロートによりメタン
スルホニルクロリド28.3ml（353ミリモル）を加える。
反応は非常に発熱する反応であつて、その温度を−５℃
に保持するよう注意しなければならない。−５〜−10℃
で30分間撹拌後、TLC（塩化メチレン：酢酸（9:1））に
より反応が完結したことを認めた。ジクロロメタンを減
圧下に除く。残留物を酢酸エチル1.5lに吸収させ、水
（400ml×２回、1N塩酸（400ml×２回）、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液400ml、食塩水400mlで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮して粘稠な油状物
を得る。油状物をTHF（新しいビンから使用）１およ
び水200mlで処理する。水酸化リチウム一水和物28.31g
（674.7ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌する。T
HFを減圧下に除き、濃塩酸でpH1に調節する。水性混合
物を酢酸エチルで（400ml×２回）で抽出し、抽出物を
水250ml、次いで食塩水で洗う。この時点で抽出物が結
晶化し始まるのでエルレンマイヤーフラスコに移し、酢
酸エチル250mlを留去後、再結晶する。結晶を集し、
冷酢酸エチルおよびヘキサンで洗い、減圧下に乾燥し、
白色柱状晶として標記化合物69.18g（69％）を得る。
ホニル）オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造 前記Ｂ項のプロリン誘導体80g（321.3ミリモル）のジ
クロロメタン1.6l溶液を、トリエチルアミン67.17ml（4
82ミリモル）で処理する。この溶液をアセトン−ドライ
アイス浴上、−15℃に冷却し、添加ロートによりメタン
スルホニルクロリド28.3ml（353ミリモル）を加える。
反応は非常に発熱する反応であつて、その温度を−５℃
に保持するよう注意しなければならない。−５〜−10℃
で30分間撹拌後、TLC（塩化メチレン：酢酸（9:1））に
より反応が完結したことを認めた。ジクロロメタンを減
圧下に除く。残留物を酢酸エチル1.5lに吸収させ、水
（400ml×２回、1N塩酸（400ml×２回）、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液400ml、食塩水400mlで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮して粘稠な油状物
を得る。油状物をTHF（新しいビンから使用）１およ
び水200mlで処理する。水酸化リチウム一水和物28.31g
（674.7ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌する。T
HFを減圧下に除き、濃塩酸でpH1に調節する。水性混合
物を酢酸エチルで（400ml×２回）で抽出し、抽出物を
水250ml、次いで食塩水で洗う。この時点で抽出物が結
晶化し始まるのでエルレンマイヤーフラスコに移し、酢
酸エチル250mlを留去後、再結晶する。結晶を集し、
冷酢酸エチルおよびヘキサンで洗い、減圧下に乾燥し、
白色柱状晶として標記化合物69.18g（69％）を得る。
融点172〜173℃（分解）。
元素分析、C13H15NO6S・0.005H2Oとして、 計算値:C,49.69;H,4.84;N.4.46、実測値:C,49.48;H,4.7
9;N,4.42。
9;N,4.42。
D.（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンの製造 乾燥した三頸21モルトンフラスコ（上部攪拌機、窒素
流入口および温度探針を備える）に無水塩化アルミニウ
ム124.23g（0.93モル）、次いでチオフエンを含まない
ベンゼン810mlを入れる。撹拌しながらフラスコの内部
温度を６℃に冷やす（ドライアイス−アセトン）。前記
Ｃ項の化合物（粉末）81g（0.26モル）を少量づつ添加
する。この固体のほぼ半量を加えた後、注意していると
内部温度が７℃に上昇する。添加をしばらく中断して内
部温度が６℃になつたら添加を続ける。得られた異成分
混合物を７〜８℃で４時間、８〜10℃で1.5時間強く撹
拌する。この間、反応混合物はほとんどすべて均質とな
り、TLCによりＣ項の化合物は標記化合物と（トラン
ス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリンの混
合物に変換していることが認められた。反応混合物を７
℃に冷やし、内部温度が30℃以上に上昇しないように3N
塩酸990mlをゆつくり添加することにより加水分解す
る。加水分解した混合物を食塩水180mlで処理し、標記
化合物の種結晶を加え、室温で45分間撹拌し、一夜室温
に保持する。混合物を粗粒フリツトに通して過し、1N
塩酸390mlを用いて反応容器内に残留する固体をロート
に移す。粗生成物を水洗（500ml×４回）する。最後の
液はクロリド（エタノール性硝酸銀）に関して弱い陽
性の試験結果を与える。フイルター上、約20分間乾燥
後、生成物122g（159モル％）を得る。減圧下に乾燥し
て生成物98gを得る。この粗生成物を酢酸ｎ−ブチル240
mlに懸濁し、加熱沸騰させる。生成物が溶解したとき、
明らかな第二の低層（恐らく残留水）が見られる。この
層が消失するまで沸騰を続ける。硫酸ナトリウムを加
え、更に５分間沸騰を続け、混合物をセライト（予め酢
酸ｎ−ブチルで洗う）に通して過する。セライトを熱
酢酸ｎ−ブチルで（約50ml×２回）洗う。液容量を24
0mlに減じて冷やし、標記化合物の種結晶を加え、雰囲
気温度でおだやかに一夜撹拌する。結晶を取して酢酸
ｎ−ブチルで（50ml×１回）、ヘキサンで（50ml×１
回）洗う。生成物を高度減圧下、不変重量57.37g（75.1
モル％（出発物質および生成物HIに関して修正））まで
乾燥する。HPLC・HI（λ218）99.03。融点137〜138.5
℃。
プロリンの製造 乾燥した三頸21モルトンフラスコ（上部攪拌機、窒素
流入口および温度探針を備える）に無水塩化アルミニウ
ム124.23g（0.93モル）、次いでチオフエンを含まない
ベンゼン810mlを入れる。撹拌しながらフラスコの内部
温度を６℃に冷やす（ドライアイス−アセトン）。前記
Ｃ項の化合物（粉末）81g（0.26モル）を少量づつ添加
する。この固体のほぼ半量を加えた後、注意していると
内部温度が７℃に上昇する。添加をしばらく中断して内
部温度が６℃になつたら添加を続ける。得られた異成分
混合物を７〜８℃で４時間、８〜10℃で1.5時間強く撹
拌する。この間、反応混合物はほとんどすべて均質とな
り、TLCによりＣ項の化合物は標記化合物と（トラン
ス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリンの混
合物に変換していることが認められた。反応混合物を７
℃に冷やし、内部温度が30℃以上に上昇しないように3N
塩酸990mlをゆつくり添加することにより加水分解す
る。加水分解した混合物を食塩水180mlで処理し、標記
化合物の種結晶を加え、室温で45分間撹拌し、一夜室温
に保持する。混合物を粗粒フリツトに通して過し、1N
塩酸390mlを用いて反応容器内に残留する固体をロート
に移す。粗生成物を水洗（500ml×４回）する。最後の
液はクロリド（エタノール性硝酸銀）に関して弱い陽
性の試験結果を与える。フイルター上、約20分間乾燥
後、生成物122g（159モル％）を得る。減圧下に乾燥し
て生成物98gを得る。この粗生成物を酢酸ｎ−ブチル240
mlに懸濁し、加熱沸騰させる。生成物が溶解したとき、
明らかな第二の低層（恐らく残留水）が見られる。この
層が消失するまで沸騰を続ける。硫酸ナトリウムを加
え、更に５分間沸騰を続け、混合物をセライト（予め酢
酸ｎ−ブチルで洗う）に通して過する。セライトを熱
酢酸ｎ−ブチルで（約50ml×２回）洗う。液容量を24
0mlに減じて冷やし、標記化合物の種結晶を加え、雰囲
気温度でおだやかに一夜撹拌する。結晶を取して酢酸
ｎ−ブチルで（50ml×１回）、ヘキサンで（50ml×１
回）洗う。生成物を高度減圧下、不変重量57.37g（75.1
モル％（出発物質および生成物HIに関して修正））まで
乾燥する。HPLC・HI（λ218）99.03。融点137〜138.5
℃。
〔α〕D＝−62.3°（濃度ｃ＝1.0、メタノール中）。
元素分析、C18H17NO3として、 計算値:C,73.20;H,5.80;N,4.74、実測値:C,73.10;N,5.8
1;N,4.72。
1;N,4.72。
実施例1A （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 ベンゼン150ml中、三塩化アルミニウム7.456g（55.91
ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、粉末
状（シス）−１−ベンゾイル−４−メシルオキシ−Ｌ−
プロリン5g（15.93ミリモル）で処理する。混合物を室
温で７時間撹拌し、冷やして1N塩酸55mlでゆつくり処理
する。15分間撹拌後、混合物を分液ロートに移し、更に
1N塩酸55ml、次いで濃塩酸20mlおよび酢酸エチル250ml
で処理する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで
（100ml×２回）洗う。有機抽出物を合して水および食
塩水で洗い、乾燥する。これを過して減圧下に濃縮
し、得られた白色泡状物4.74gを酢酸ｎ−ブチルから再
結晶する（種結晶を加え、超音波処理して結晶化を開始
させる）。生成物を取し、酢酸ｎ−ブチルおよびヘキ
サンで洗い、減圧下に乾燥して（トランス）−１−ベン
ゾイル−４−フエニル−Ｌ−プロリン2.168gを得る。
ロリンの製造 ベンゼン150ml中、三塩化アルミニウム7.456g（55.91
ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、粉末
状（シス）−１−ベンゾイル−４−メシルオキシ−Ｌ−
プロリン5g（15.93ミリモル）で処理する。混合物を室
温で７時間撹拌し、冷やして1N塩酸55mlでゆつくり処理
する。15分間撹拌後、混合物を分液ロートに移し、更に
1N塩酸55ml、次いで濃塩酸20mlおよび酢酸エチル250ml
で処理する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで
（100ml×２回）洗う。有機抽出物を合して水および食
塩水で洗い、乾燥する。これを過して減圧下に濃縮
し、得られた白色泡状物4.74gを酢酸ｎ−ブチルから再
結晶する（種結晶を加え、超音波処理して結晶化を開始
させる）。生成物を取し、酢酸ｎ−ブチルおよびヘキ
サンで洗い、減圧下に乾燥して（トランス）−１−ベン
ゾイル−４−フエニル−Ｌ−プロリン2.168gを得る。
母液を蒸発させ、DMF50mlおよび炭酸水素カリウム868
mgで処理する。この溶液をアルゴン雰囲気下、60〜65℃
で５時間撹拌し、更に炭酸水素カリウム100mgで処理し
て２時間撹拌する。減圧下、35℃でDMFのほとんどを除
き、残留物を酢酸エチルと水の間に分配する。酢酸エチ
ル層（Ａ）を炭酸水素カリウム溶液で２回洗う。水性抽
出物を合して塩酸でpH1.5に調節し、酢酸エチルで抽出
し、1N塩酸、水、食塩水で洗い、乾燥する。これを過
して減圧下に濃縮し、（トランス）−１−ベンゾイル−
４−フエニル−Ｌ−プロリン1.683g（残留溶媒に関して
修正）を得る。実験的全収量2.168g＋1.683g（81％）。
mgで処理する。この溶液をアルゴン雰囲気下、60〜65℃
で５時間撹拌し、更に炭酸水素カリウム100mgで処理し
て２時間撹拌する。減圧下、35℃でDMFのほとんどを除
き、残留物を酢酸エチルと水の間に分配する。酢酸エチ
ル層（Ａ）を炭酸水素カリウム溶液で２回洗う。水性抽
出物を合して塩酸でpH1.5に調節し、酢酸エチルで抽出
し、1N塩酸、水、食塩水で洗い、乾燥する。これを過
して減圧下に濃縮し、（トランス）−１−ベンゾイル−
４−フエニル−Ｌ−プロリン1.683g（残留溶媒に関して
修正）を得る。実験的全収量2.168g＋1.683g（81％）。
前記の酢酸エチル層を食塩水で洗い、乾燥、過し、
減圧下に濃縮して１−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンラクトン312mgを得る。
減圧下に濃縮して１−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンラクトン312mgを得る。
実施例２ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム736mg（4.8ミリ
モル）の懸濁液を、Ｎ−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンラクトン（実施例1A項記載のように製せ
られる）217mg（１ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲
気下、45℃で２時間撹拌する。加温源を取除いた後、混
合物を一夜放置する。混合物を冷水性塩酸に注ぐことに
より加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水お
よび食塩水で洗い、乾燥、過し、減圧下に濃縮する。
残留物をシリカゲル上、４％酢酸−ジクロロメタンでク
ロマトグラフイーに付し、次の生成物を得る： （ａ）．（トランス）−１−ベンゾイル−４、フエニル
−Ｌ−プロリン119mg（40％）、 （ｂ）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−
Ｌ−プロリン70mg（28％）、 （ｃ）．（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−
プロリン:TLCにより上記（ｂ）との数種混合分画１中に
存在。
ロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム736mg（4.8ミリ
モル）の懸濁液を、Ｎ−ベンゾイル−アロ−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンラクトン（実施例1A項記載のように製せ
られる）217mg（１ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲
気下、45℃で２時間撹拌する。加温源を取除いた後、混
合物を一夜放置する。混合物を冷水性塩酸に注ぐことに
より加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水お
よび食塩水で洗い、乾燥、過し、減圧下に濃縮する。
残留物をシリカゲル上、４％酢酸−ジクロロメタンでク
ロマトグラフイーに付し、次の生成物を得る： （ａ）．（トランス）−１−ベンゾイル−４、フエニル
−Ｌ−プロリン119mg（40％）、 （ｂ）．（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−
Ｌ−プロリン70mg（28％）、 （ｃ）．（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−
プロリン:TLCにより上記（ｂ）との数種混合分画１中に
存在。
実施例３ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルの製造 前記実施例1A（２）項のように製せられた（トラン
ス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
・メチルエステル6g（24.1ミリモル）の溶液をジクロロ
メタンに溶解し、アルゴン雰囲気下、−45℃に冷却す
る。この溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄5.2ml（42
ミリモル）を滴加する。この溶液を撹拌して−35℃に温
める。溶液にピリジン9ml（116ミリモル）を滴加する。
この混合物を室温に温めて一夜撹拌する。減圧下に溶媒
を除き、油状残留物を酢酸エチルおよび1N塩酸で処理す
る。混合物を分液ロートに移し、水層を除いて有機層を
更に1N塩酸、次いで水および飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲル上、粗生成
物をクロマトグラフイーに付し、溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:1）を使用する。生成物を含む分画を
合して濃縮し、油状物として標記化合物3.9g（64％）を
得る。
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルの製造 前記実施例1A（２）項のように製せられた（トラン
ス）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
・メチルエステル6g（24.1ミリモル）の溶液をジクロロ
メタンに溶解し、アルゴン雰囲気下、−45℃に冷却す
る。この溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄5.2ml（42
ミリモル）を滴加する。この溶液を撹拌して−35℃に温
める。溶液にピリジン9ml（116ミリモル）を滴加する。
この混合物を室温に温めて一夜撹拌する。減圧下に溶媒
を除き、油状残留物を酢酸エチルおよび1N塩酸で処理す
る。混合物を分液ロートに移し、水層を除いて有機層を
更に1N塩酸、次いで水および飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲル上、粗生成
物をクロマトグラフイーに付し、溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:1）を使用する。生成物を含む分画を
合して濃縮し、油状物として標記化合物3.9g（64％）を
得る。
B.（シス）−１−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リンの製造 テトラヒドロフラン−水（37ml−7ml）中、前記Ａ項
の（シス）−１−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン・メチルエステル3.7g（14.74ミリモル）の溶液
に、水酸化リチウム1N水溶液31mlを加える。混合物を室
温で２時間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させ、
残留水溶液をpH8に調節し、酢酸エチルで抽出する。有
機抽出物を捨てる。水層を濃塩酸でpH2に調節し、ジク
ロロメタンで抽出する。この有機抽出物を食塩水で洗
い、乾燥（硫酸ナトリウム）する。有機溶液を過し、
濃縮して固体2.9gを得る。
リンの製造 テトラヒドロフラン−水（37ml−7ml）中、前記Ａ項
の（シス）−１−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン・メチルエステル3.7g（14.74ミリモル）の溶液
に、水酸化リチウム1N水溶液31mlを加える。混合物を室
温で２時間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させ、
残留水溶液をpH8に調節し、酢酸エチルで抽出する。有
機抽出物を捨てる。水層を濃塩酸でpH2に調節し、ジク
ロロメタンで抽出する。この有機抽出物を食塩水で洗
い、乾燥（硫酸ナトリウム）する。有機溶液を過し、
濃縮して固体2.9gを得る。
この粗生成物を沸騰酢酸エチル約100mlに溶解するこ
とにより再結晶する。容量を約75mlに減じ、室温で一夜
結晶化させる。生成物を取し、酢酸エチルおよびヘキ
サンで洗い、減圧下に乾燥して2.32g（66％）を得る。
融点195〜197℃。
とにより再結晶する。容量を約75mlに減じ、室温で一夜
結晶化させる。生成物を取し、酢酸エチルおよびヘキ
サンで洗い、減圧下に乾燥して2.32g（66％）を得る。
融点195〜197℃。
元素分析、C12H12NO3Fとして、 計算値:C,60.76;H,5.10;N,5.91;F,8.01、 実測値:C,60.62;H,5.09;N,5.88;F,8.23。
C.（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム191mg（1.43ミリ
モル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、前記Ｂ項
の（シス）−Ｎ−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン100mg（0.42ミリモル）で処理する。混合物を室温
で20時間撹拌し、０℃に冷やして1N塩酸で加水分解す
る。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物を合して食塩水で洗い、乾燥、濃縮する。この残
留物は（ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン（70％）、（ｂ）（トランス）−１
−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン（30％）から
成る。この比はλ260における分光微測光光度法（spect
roden−sitometry）により測定した。
プロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム191mg（1.43ミリ
モル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、前記Ｂ項
の（シス）−Ｎ−ベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−プロ
リン100mg（0.42ミリモル）で処理する。混合物を室温
で20時間撹拌し、０℃に冷やして1N塩酸で加水分解す
る。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物を合して食塩水で洗い、乾燥、濃縮する。この残
留物は（ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン（70％）、（ｂ）（トランス）−１
−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン（30％）から
成る。この比はλ260における分光微測光光度法（spect
roden−sitometry）により測定した。
実施例４ （トランス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フエニ
ル−Ｌ−プロリンの製造 A.（シス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フルオロ
−Ｌ−プロリンの製造 （シス）−４−フルオロ−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩
（Biochemistry4（11）巻2507頁（1965年））250mg（1.
17ミリモル）の水（4ml）溶液を調製する。これを炭酸
カリウム水溶液でpH7.8に調節する。pH7.5〜8.0に保持
し、ｏ−クロロベンゾイルクロリド155μｌ（1.23ミリ
モル）を三回に分けて添加する。pH安定後、混合物を分
液ロートに移し、酢酸エチルで数回洗う。水層を濃塩酸
でpH2に調節し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（硫酸
ナトリウム）、過し、濃縮して固体を得る。粗生成物
を酢酸エチルから再結晶し、過して冷酢酸エチルおよ
びヘキサンで洗い、減圧下に乾燥して204mg（64％）を
得る。融点158〜160℃。
ル−Ｌ−プロリンの製造 A.（シス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フルオロ
−Ｌ−プロリンの製造 （シス）−４−フルオロ−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩
（Biochemistry4（11）巻2507頁（1965年））250mg（1.
17ミリモル）の水（4ml）溶液を調製する。これを炭酸
カリウム水溶液でpH7.8に調節する。pH7.5〜8.0に保持
し、ｏ−クロロベンゾイルクロリド155μｌ（1.23ミリ
モル）を三回に分けて添加する。pH安定後、混合物を分
液ロートに移し、酢酸エチルで数回洗う。水層を濃塩酸
でpH2に調節し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（硫酸
ナトリウム）、過し、濃縮して固体を得る。粗生成物
を酢酸エチルから再結晶し、過して冷酢酸エチルおよ
びヘキサンで洗い、減圧下に乾燥して204mg（64％）を
得る。融点158〜160℃。
元素分析、C12H11ClFNO3として、 計算値:C,53.05;H,5.16;N,5.16;Cl,13.05;F,6.99、 実測値:C,53.25;H,4.12;N,5.17;Cl,12.86;F,7.35。
B.（トランス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリンの製造 ベンゼン3.7ml中、三塩化アルミニウム100mg（0.75ミ
リモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、（シ
ス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−
プロリン60mg（0.22ミリモル）で処理する。一夜撹拌
後、反応混合物を冷やし、1N塩酸で反応を停止させ、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を合して食塩水で洗
い、乾燥して減圧下に濃縮する。残留物は （ａ）トランス−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン（収率:83％（λ260）、85％（NM
R）、 （ｂ）トランス−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−クロ
ロ−Ｌ−プロリン（収率:17％（λ260）、15％（NMR） から成る。
ニル−Ｌ−プロリンの製造 ベンゼン3.7ml中、三塩化アルミニウム100mg（0.75ミ
リモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、（シ
ス）−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フルオロ−Ｌ−
プロリン60mg（0.22ミリモル）で処理する。一夜撹拌
後、反応混合物を冷やし、1N塩酸で反応を停止させ、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を合して食塩水で洗
い、乾燥して減圧下に濃縮する。残留物は （ａ）トランス−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン（収率:83％（λ260）、85％（NM
R）、 （ｂ）トランス−１−ｏ−クロロベンゾイル−４−クロ
ロ−Ｌ−プロリン（収率:17％（λ260）、15％（NMR） から成る。
この実施例の生成物の立体化学的配置は実施例３の結
果に基づき、トランス配置であると推定される。
果に基づき、トランス配置であると推定される。
実施例５ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリ
ンの製造 ベンゼン25ml、四塩化炭素2.19ml（22.67ミリモル）
およびトリフエニルホスフイン5.95g（22.67ミリモル）
の溶液を撹拌しながらこれに、（トランス）−Ｎ−ベン
ゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステ
ル（実施例1A（２）記載のように製する）4.0g（16.19
ミリモル）を、数回分に分けて室温で手際よく加える。
アセトニトリル15mlを加えて混合物を16時間撹拌する。
減圧下に溶媒を除き、残留物をTHF50mlおよび1N水酸化
ナトリウム溶液32.4mlで処理する。混合物を室温で４時
間撹拌する。減圧下に有機溶媒を除き、水溶液を酢酸エ
チルで抽出する。冷水溶液を濃塩酸でpH2に調節し、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を合して食塩水で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮して白色固体を得る。この固
体を酢酸エチルから再結晶して（シス）−１−ベンゾイ
ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン2.5g（61％）を得る。融
点167.5℃。
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリ
ンの製造 ベンゼン25ml、四塩化炭素2.19ml（22.67ミリモル）
およびトリフエニルホスフイン5.95g（22.67ミリモル）
の溶液を撹拌しながらこれに、（トランス）−Ｎ−ベン
ゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステ
ル（実施例1A（２）記載のように製する）4.0g（16.19
ミリモル）を、数回分に分けて室温で手際よく加える。
アセトニトリル15mlを加えて混合物を16時間撹拌する。
減圧下に溶媒を除き、残留物をTHF50mlおよび1N水酸化
ナトリウム溶液32.4mlで処理する。混合物を室温で４時
間撹拌する。減圧下に有機溶媒を除き、水溶液を酢酸エ
チルで抽出する。冷水溶液を濃塩酸でpH2に調節し、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を合して食塩水で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮して白色固体を得る。この固
体を酢酸エチルから再結晶して（シス）−１−ベンゾイ
ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン2.5g（61％）を得る。融
点167.5℃。
元素分析、C21H12NO3Clとして、 計算値:C,56.81;H,4.77;N,5.52;Cl,13.97、 実測値:C,56.97;H,4.82;N,5.57;Cl,13.70。
B.（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム452mg（3.4ミリ
モル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、（シ
ス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン253m
g（１ミリモル）で処理する。混合物を一夜撹拌、還流
し、冷やして1N塩酸で加水分解する。混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出物を水洗し、乾燥して減圧下に
濃縮する。過して更に減圧下に濃縮し、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−
Ｌ−プロリン（75％）、 （ｂ）（シス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリン（16.5％）、 （ｃ）（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プ
ロリン（２％）、 （ｄ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン（6.4％）、 から成る混合物を得る。
プロリンの製造 ベンゼン5ml中、三塩化アルミニウム452mg（3.4ミリ
モル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、（シ
ス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン253m
g（１ミリモル）で処理する。混合物を一夜撹拌、還流
し、冷やして1N塩酸で加水分解する。混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出物を水洗し、乾燥して減圧下に
濃縮する。過して更に減圧下に濃縮し、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−
Ｌ−プロリン（75％）、 （ｂ）（シス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリン（16.5％）、 （ｃ）（シス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プ
ロリン（２％）、 （ｄ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン（6.4％）、 から成る混合物を得る。
この収率はλ260における分光微測光光度法により測
定した。
定した。
実施例６ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ−Ｌ−
プロリン・メチルエステルの製造 （シス）、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステル1.9g（7.63ミリモル）のピリジ
ン6ml溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド1.75g（9.16ミリモル）で処理す
る。混合物を一夜撹拌し、更にｐ−トルエンスルホニル
クロリド0.145g（0.76ミリモル）で処理して24時間撹拌
する。これに氷水、次いで酢酸エチルを加える。有機層
を1N塩酸および食塩水で洗い、乾燥する。これを過
し、減圧下に濃縮し、泡状物として得られた標記化合物
を精製することなく次の反応段階で使用する。
ロリンの製造 A.（シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ−Ｌ−
プロリン・メチルエステルの製造 （シス）、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステル1.9g（7.63ミリモル）のピリジ
ン6ml溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド1.75g（9.16ミリモル）で処理す
る。混合物を一夜撹拌し、更にｐ−トルエンスルホニル
クロリド0.145g（0.76ミリモル）で処理して24時間撹拌
する。これに氷水、次いで酢酸エチルを加える。有機層
を1N塩酸および食塩水で洗い、乾燥する。これを過
し、減圧下に濃縮し、泡状物として得られた標記化合物
を精製することなく次の反応段階で使用する。
B.（シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ−Ｌ−
プロリンの製造 （シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ−Ｌ−
プロリン・メチルエステル（前段階の生成物）のTHF−
水（25ml−5ml）溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、
水酸化リチウム一水和物672mg（16ミリモル）で処理す
る。混合物を３時間撹拌して減圧下に濃縮し、塩酸でpH
1.5に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾
燥して過し、減圧下に濃縮して得られた白色固体を酢
酸エチルから２回再結晶して標記化合物を得る。
プロリンの製造 （シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ−Ｌ−
プロリン・メチルエステル（前段階の生成物）のTHF−
水（25ml−5ml）溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、
水酸化リチウム一水和物672mg（16ミリモル）で処理す
る。混合物を３時間撹拌して減圧下に濃縮し、塩酸でpH
1.5に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾
燥して過し、減圧下に濃縮して得られた白色固体を酢
酸エチルから２回再結晶して標記化合物を得る。
C.（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンの製造 乾燥フラスコに三塩化アルミニウム58mg（0.435ミリ
モル）とベンゼン3mlを入れ、アルゴン雰囲気下で撹拌
しながら（シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ
−Ｌ−プロリン50mg（0.128ミリモル）を加える。更に
一夜撹拌後、混合物を０℃に冷やし、1N塩酸を加えて反
応を停止させる。得られた混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を食塩水で洗つて乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物（下記括弧内収率％はλ260における微測
光光度法による）は、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−
Ｌ−プロリン（66％）、 （ｂ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン（17％）、 （ｃ）（シス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンまたは（ｄ）（シス）−１−ベンゾイル−４−
トシルオキシ−Ｌ−プロリン、もしくはTLCにより分離
されない（ｃ）と（ｄ）の混合物（17％）、 から成る。
プロリンの製造 乾燥フラスコに三塩化アルミニウム58mg（0.435ミリ
モル）とベンゼン3mlを入れ、アルゴン雰囲気下で撹拌
しながら（シス）−１−ベンゾイル−４−トシルオキシ
−Ｌ−プロリン50mg（0.128ミリモル）を加える。更に
一夜撹拌後、混合物を０℃に冷やし、1N塩酸を加えて反
応を停止させる。得られた混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を食塩水で洗つて乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物（下記括弧内収率％はλ260における微測
光光度法による）は、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−
Ｌ−プロリン（66％）、 （ｂ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン（17％）、 （ｃ）（シス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリンまたは（ｄ）（シス）−１−ベンゾイル−４−
トシルオキシ−Ｌ−プロリン、もしくはTLCにより分離
されない（ｃ）と（ｄ）の混合物（17％）、 から成る。
実施例７ （トランス）−１−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンの製造 1,2−ジクロロベンゼン3ml中、粉状（シス）−１−ベ
ンゾイル−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリン250mg（0.8
ミリモル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、フ
エニルトリメチルシラン1ml（5.8ミリモル）、次いで三
塩化アルミニウム383mg（2.87ミリモル）で処理する。
混合物を一夜撹拌し、その一部分を別にして残部に1N塩
酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有
機層をTLCで分析した結果、 （ａ）（トランス）−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリン（41％）、 （ｂ）（トランス）−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プ
ロリン（59％） の存在（上記収率はλ260における微測光光度法によ
る）が認められた。
ロリンの製造 1,2−ジクロロベンゼン3ml中、粉状（シス）−１−ベ
ンゾイル−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリン250mg（0.8
ミリモル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に撹拌し、フ
エニルトリメチルシラン1ml（5.8ミリモル）、次いで三
塩化アルミニウム383mg（2.87ミリモル）で処理する。
混合物を一夜撹拌し、その一部分を別にして残部に1N塩
酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有
機層をTLCで分析した結果、 （ａ）（トランス）−ベンゾイル−４−フエニル−Ｌ−
プロリン（41％）、 （ｂ）（トランス）−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ−プ
ロリン（59％） の存在（上記収率はλ260における微測光光度法によ
る）が認められた。
実施例８ （シス）−１−ベンゾイル−４−クロロフエニル−Ｌ−
プロリンの製造 クロロベンゼン10ml中、三塩化アルミニウム364mg（2.7
2ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃で撹拌
し、粉状（シス）−１−ベンゾイル−４−メシルオキシ
−Ｌ−プロリンで処理する。混合物を０℃で３時間、室
温で一夜撹拌する。０℃で1N塩酸を加えることにより反
応を停止させる。混合物を酢酸エチルで希釈する。有機
層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗う。水層を塩酸でpH2
に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を食塩水
で洗い、乾燥、過し、減圧下に濃縮する。生成物を質
量スペクトル分析し、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロフエ
ニル−Ｌ−プロリンおよび （ｂ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン の存在が認められた。HCプレートの分光微測光光度法
（λ260）により比、（ａ）：（ｂ）＝32:68の結果を得
た。
プロリンの製造 クロロベンゼン10ml中、三塩化アルミニウム364mg（2.7
2ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃で撹拌
し、粉状（シス）−１−ベンゾイル−４−メシルオキシ
−Ｌ−プロリンで処理する。混合物を０℃で３時間、室
温で一夜撹拌する。０℃で1N塩酸を加えることにより反
応を停止させる。混合物を酢酸エチルで希釈する。有機
層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗う。水層を塩酸でpH2
に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を食塩水
で洗い、乾燥、過し、減圧下に濃縮する。生成物を質
量スペクトル分析し、 （ａ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロフエ
ニル−Ｌ−プロリンおよび （ｂ）（トランス）−１−ベンゾイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン の存在が認められた。HCプレートの分光微測光光度法
（λ260）により比、（ａ）：（ｂ）＝32:68の結果を得
た。
実施例９ （シス）−１−ベンゾイル−４−メシルオキシ−Ｌ−プ
ロリンの製造の別法 ジクロロメタン3.3l中、（シス）−１−ベンゾイル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル169.2g
（0.679モル）とトリエチルアミン104.2ml（0.747モ
ル）の溶液を、窒素雰囲気下、−10℃に冷却し、メタン
スルホニルクロリド59.85ml（0.74モル）を滴加処理す
る。混合物を−５〜−10℃で更に30分間撹拌し、減圧下
に揮発分を除く。残留物を酢酸エチルで処理し、水、1N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗
う。有機溶液を乾燥、過し、減圧下に濃縮する。残留
物をTHF2.1に溶解し、3.36N水酸化リチウム溶液423ml
で処理し、室温で１時間撹拌する。減圧下にTHFを除
き、水溶液をpH4に調節する。生成した固体を取し、
氷水で洗い、95％エタノール−酢酸エチルから再結晶し
て標記化合物130gを得る。
ロリンの製造の別法 ジクロロメタン3.3l中、（シス）−１−ベンゾイル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル169.2g
（0.679モル）とトリエチルアミン104.2ml（0.747モ
ル）の溶液を、窒素雰囲気下、−10℃に冷却し、メタン
スルホニルクロリド59.85ml（0.74モル）を滴加処理す
る。混合物を−５〜−10℃で更に30分間撹拌し、減圧下
に揮発分を除く。残留物を酢酸エチルで処理し、水、1N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗
う。有機溶液を乾燥、過し、減圧下に濃縮する。残留
物をTHF2.1に溶解し、3.36N水酸化リチウム溶液423ml
で処理し、室温で１時間撹拌する。減圧下にTHFを除
き、水溶液をpH4に調節する。生成した固体を取し、
氷水で洗い、95％エタノール−酢酸エチルから再結晶し
て標記化合物130gを得る。
実施例10〜20 前記実施例３で使用した（シス）−１−ベンゾイル−
４−フルオロ−Ｌ−プロリンの代わりに次に示すＩ欄の
（シス）−１−Ｒ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン〔Ix〕
を用い、実施例３と同様の方法に従つて処理し、それぞ
れ次に示す生成物〔IIx〕および〔IIIx〕を得た（置換
基Ｒおよび生成物収率を次頁表に示す）。
４−フルオロ−Ｌ−プロリンの代わりに次に示すＩ欄の
（シス）−１−Ｒ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン〔Ix〕
を用い、実施例３と同様の方法に従つて処理し、それぞ
れ次に示す生成物〔IIx〕および〔IIIx〕を得た（置換
基Ｒおよび生成物収率を次頁表に示す）。
※印：エントリー（entry）14に関し、真試料と比較
してトランス立体化学を確定した。
してトランス立体化学を確定した。
実施例12〜13および16〜20において、質量スペクトル
分析により〔IIx〕および〔IIIx〕の存在を確定した。
分析により〔IIx〕および〔IIIx〕の存在を確定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・エル・ミューラー アメリカ合衆国ニュージャージー、ローレ ンスビル、ピン・オーク・ドライブ ７番 (56)参考文献 特開 昭60−87261（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｖｏｎ Ｌｅｔｔ．, 27（２），151−４（1986)
Claims (20)
- 【請求項１】式： で示されるプロリン誘導体または 式： で示されるプロリンラクトン 〔式中、Ｒは窒素保護基；R1はＨ、アリールまたは低級
アルキル;Xは脱離される基を表わす〕 と芳香族求核試薬を、触媒としてのルイス酸の存在下に
反応させて、 式： で示される（トランス）−４−フエニル−−Ｌ−プロリ
ン誘導体 〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義。R2はＨまたはハロ
（但しラクトン出発物質を使用するとき、R1はＨであ
る）を表わす〕 を含む反応生成物を得ることを特徴とする（トランス）
−４−フエニル−Ｌ−プロリン誘導体の製造法。 - 【請求項２】反応混合物から（トランス）−４−フエニ
ル−Ｌ−プロリン誘導体を回収する工程を包含する請求
項１記載の製造法。 - 【請求項３】芳香族求核試薬がベンゼン、ハロ置換ベン
ゼンまたはフエニルトリメチルシランである請求項１記
載の製造法。 - 【請求項４】芳香族求核試薬がベンゼンまたはフエニル
トリメチルシランである請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】反応試剤として用いるプロリン誘導体と芳
香族求核試薬のモル比が約1.5〜:1〜1:100である請求項
１記載の製造法。 - 【請求項６】ルイス酸が塩化アルミニウムである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項７】窒素保護基がベンゾイル、メシル、ｐ−ア
ニソイル、ｐ−ニトロベンゾイル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ｏ−トルオイル、ｐ−トルオイル、ｐ−
トシル、ｐ−クロロベンゾイルまたはｏ−クロロベンゾ
イルである請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】用いるルイス酸とプロリン誘導体またはラ
クトン反応試剤のモル比が約2:1〜10:1である請求項１
記載の製造法。 - 【請求項９】脱離される基Ｘがハロゲン、メシレート、
トシレートまたはトリフレートである請求項１記載の製
造法。 - 【請求項１０】式： で示されるプロリンラクトンとベンゼンを反応させる請
求項１記載の製造法。 - 【請求項１１】Ｒがベンゾイルである請求項10記載の製
造法。 - 【請求項１２】式： で示されるプロリン誘導体とベンゼンを反応させる請求
項１記載の製造法。 - 【請求項１３】Ｒがベンゾイルまたは２−クロロベンゾ
イルである請求項12記載の製造法。 - 【請求項１４】ＸがＦまたはCH3SO2O−、R1がＨである
請求項12記載の製造法。 - 【請求項１５】出発物質としてプロリンラクトンを使用
する場合、反応生成物は、 式： で示される化合物を包含し、また反応生成物は式： で示される化合物をも包含する請求項１記載の製造法。 - 【請求項１６】請求項12の出発物質のＸがＦまたはメシ
ルオキシである場合、反応生成物は 式： で示される化合物を包含する請求項12記載の製造法。 - 【請求項１７】請求項10記載の反応生成物を塩基で処理
して 式： で示される化合物を 式： で示されるプロリンラクトンに変換し、この反応混合物
から該ラクトン体を抽出する工程をさらに包含する請求
項10記載の製造法。 - 【請求項１８】反応試剤として使用するプロリン誘導体
またはプロリンラクトンが 式： で示される構造を有し、ルイス酸が塩化アルミニウムで
ある請求項１記載の製造法。 - 【請求項１９】約５〜80℃の範囲の温度で反応処理を行
なう請求項１記載の製造法。 - 【請求項２０】不活性雰囲気下、不活性有機溶媒を存在
させて反応処理を行なう請求項１記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6151187A | 1987-06-15 | 1987-06-15 | |
| US61511 | 1987-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6416761A JPS6416761A (en) | 1989-01-20 |
| JPH0832677B2 true JPH0832677B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=22036252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63146690A Expired - Lifetime JPH0832677B2 (ja) | 1987-06-15 | 1988-06-14 | （トランス）−４−フェニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
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Non-Patent Citations (1)
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