JPS5840557B2 - ダウノマイシンルイエンタイノセイホウ - Google Patents
ダウノマイシンルイエンタイノセイホウInfo
- Publication number
- JPS5840557B2 JPS5840557B2 JP50069250A JP6925075A JPS5840557B2 JP S5840557 B2 JPS5840557 B2 JP S5840557B2 JP 50069250 A JP50069250 A JP 50069250A JP 6925075 A JP6925075 A JP 6925075A JP S5840557 B2 JPS5840557 B2 JP S5840557B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- demethoxydaunomycinone
- anomer
- racemic
- treated
- imi22
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ダウノマイシン(英国特許第
1003383号明細書参照)類縁体の製法に関する。
本発明の類縁体は未置換の環りを有しそして次記構造
を有する。
本発明は無水溶媒中で酸化第2水銀および/または臭化
第2水銀および分子篩の存在下において2・3・6−)
!、Iデオキシー3−トリフルオロアセトアミド−4−
0−)リフルオロアセチル−α−L−リキソピラノシル
クロライドを適当なアントラサイクリノン英国特許第1
457559号明細書参照)と縮合させて保護誘導体を
得、これをメタノールついでたとえば水酸化ナトリウム
のようなアルカリで処理して所望化合物に変換すること
からなる前記ダウンマイシン類線体の製法を包含する。
第2水銀および分子篩の存在下において2・3・6−)
!、Iデオキシー3−トリフルオロアセトアミド−4−
0−)リフルオロアセチル−α−L−リキソピラノシル
クロライドを適当なアントラサイクリノン英国特許第1
457559号明細書参照)と縮合させて保護誘導体を
得、これをメタノールついでたとえば水酸化ナトリウム
のようなアルカリで処理して所望化合物に変換すること
からなる前記ダウンマイシン類線体の製法を包含する。
ラセミ体4−デメトキシダウノマイシノンは2種の化合
物すなわち(→ダウノサミニノ呵〕4−デメトキシダウ
ノマイシノン(α+βアノマー)および(−)ダウノサ
ミニル(イ)4−デメトキシダウノマイシノン(α+β
アノマー)を生成し、これらは通常の方法で分離され得
る。
物すなわち(→ダウノサミニノ呵〕4−デメトキシダウ
ノマイシノン(α+βアノマー)および(−)ダウノサ
ミニル(イ)4−デメトキシダウノマイシノン(α+β
アノマー)を生成し、これらは通常の方法で分離され得
る。
あるいはまた、この混合物は腫1瘍の治療に用いること
ができる。
ができる。
アントラサイクリノン系構造(78:9S)または(7
R:9R)を有する各化合物はαアノマーとβアノマー
との混合物であるということが理解されるであろう。
R:9R)を有する各化合物はαアノマーとβアノマー
との混合物であるということが理解されるであろう。
次に本発明を実施例により説明する。
実施例
(→ダウノサミニノ1(@4−デメトキシダウノマイシ
ノン(α+βアノマー)および(lダウノサミニノ’(
−1−)4−デメトキシダウノマイシノン(α+βアノ
マー) 1.21の4−デメトキシダウノマイシノン−7メチル
エーテ/1/ (Canad i an J ourn
a l ofChemistry (t 971 )
第49巻第2712頁記載の方法により製造された)を
22m1のトリフルオロ酢酸中に溶解しそして室温で一
夜放置する。
ノン(α+βアノマー)および(lダウノサミニノ’(
−1−)4−デメトキシダウノマイシノン(α+βアノ
マー) 1.21の4−デメトキシダウノマイシノン−7メチル
エーテ/1/ (Canad i an J ourn
a l ofChemistry (t 971 )
第49巻第2712頁記載の方法により製造された)を
22m1のトリフルオロ酢酸中に溶解しそして室温で一
夜放置する。
溶液を真空中で蒸発させる。
残留物を50mt3のアセトン中に入れ、これに10m
τの5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
τの5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
30分後浴媒を真空中で蒸発させ、残留物をクロロホル
ム中に入れそしてついで水洗する。
ム中に入れそしてついで水洗する。
クロロホルムを蒸発させて残留物を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかげて0.475Pのの4
−デメトキシダウノマイシノンを得る。
ル上でクロマトグラフィーにかげて0.475Pのの4
−デメトキシダウノマイシノンを得る。
融点152〜155℃0薄層クロマトグラフィーにおい
て単一スポット〔シリカゲル、クロロホルム/アセトン
(80:20)、R4=0.44 )を与える。
て単一スポット〔シリカゲル、クロロホルム/アセトン
(80:20)、R4=0.44 )を与える。
O,、llの上記化合物を75m13の無水クロロホル
ム中に溶解しこれに0.62の酸化水銀、0.15Fの
臭化水銀および5rの5A分子篩を攪拌しながら加える
。
ム中に溶解しこれに0.62の酸化水銀、0.15Fの
臭化水銀および5rの5A分子篩を攪拌しながら加える
。
I時間後0.71の2・3・6−ドリデソキシー3−ト
リフルオロアセトアミド−4−0−)リフルオロアセチ
ル−α−L−リキソピラノシルクロライドを加え、その
懸濁液を16時間室温で攪拌する。
リフルオロアセトアミド−4−0−)リフルオロアセチ
ル−α−L−リキソピラノシルクロライドを加え、その
懸濁液を16時間室温で攪拌する。
r過後、溶液を真空中で濃縮し、残留物を200mgの
メタノール中に溶解しそして15分間還流する。
メタノール中に溶解しそして15分間還流する。
溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかげる。
ィーにかげる。
クロロホルム/ベンゼン/メタノール(100:20:
3)で溶離させるとN−トリノルオロアセチル誘導体と
しての(→ダウノサミニル(→4−デメトキシダウノマ
イシノンおよび(→ダウノサミニルf+′)4−デメト
キシダウノマイシノン(α−グリコジルアノマー)から
なる混合物〔シリカゲルプレート上において単一スポッ
ト、クロロホルム/アセトン(8,0:20)、Rf=
0.34)0.2701およびN−4リフルオロアセチ
ル誘導体としての(−)ダウノサミニル(→4−デメト
キシダウノマイシノンおよび(@ダウノサミニル(+)
4−デメトキシダウノマイシノン(β−グリコジルアノ
マー)からなる混合物0.15(lが得られる。
3)で溶離させるとN−トリノルオロアセチル誘導体と
しての(→ダウノサミニル(→4−デメトキシダウノマ
イシノンおよび(→ダウノサミニルf+′)4−デメト
キシダウノマイシノン(α−グリコジルアノマー)から
なる混合物〔シリカゲルプレート上において単一スポッ
ト、クロロホルム/アセトン(8,0:20)、Rf=
0.34)0.2701およびN−4リフルオロアセチ
ル誘導体としての(−)ダウノサミニル(→4−デメト
キシダウノマイシノンおよび(@ダウノサミニル(+)
4−デメトキシダウノマイシノン(β−グリコジルアノ
マー)からなる混合物0.15(lが得られる。
(@ダウノサミニル←)4−デメトキシダウノマイシノ
ンおよび(−)ダウノサミニル(ホ)4−デメトキシダ
ウノマイシノン(α−グリコジルアノマー)のN−4リ
フルオロアセチル誘導体0.170 Pを0、 I N
Na0H(15m13 )中に溶解し、室温で30
分間放置しついでHCIでpHを8.6に調整しそして
溶液をクロロホルムで繰り返し抽出する。
ンおよび(−)ダウノサミニル(ホ)4−デメトキシダ
ウノマイシノン(α−グリコジルアノマー)のN−4リ
フルオロアセチル誘導体0.170 Pを0、 I N
Na0H(15m13 )中に溶解し、室温で30
分間放置しついでHCIでpHを8.6に調整しそして
溶液をクロロホルムで繰り返し抽出する。
このクロロホルム溶液を真空中で濃縮し、残留物をメタ
ノール(5m0中に入れ、メタノール中におけるO、I
N HCIでpH4,5の酸性にし、これにエチルエ
ーテルを加えて(ハ)ダウンサミニルH4−デメトキシ
ダウノマイシノンおよび(ヨダウノサミニル(イ)4−
デメトキシダウノマイシノン(α−グリコシルアノマー
)の塩酸塩を沈殿させる〔シリカゲルプレート上におい
て単一スポット、ジクロロメタン/メタノール/水(1
00:20:2)、Rf=0.16 )。
ノール(5m0中に入れ、メタノール中におけるO、I
N HCIでpH4,5の酸性にし、これにエチルエ
ーテルを加えて(ハ)ダウンサミニルH4−デメトキシ
ダウノマイシノンおよび(ヨダウノサミニル(イ)4−
デメトキシダウノマイシノン(α−グリコシルアノマー
)の塩酸塩を沈殿させる〔シリカゲルプレート上におい
て単一スポット、ジクロロメタン/メタノール/水(1
00:20:2)、Rf=0.16 )。
λmaX;256.4601486.520nm。
上述のように操作して(@ダウノサミニル(−) 4−
デメトキシダウノマイシノンおよび(−)ダウノサミニ
ル(ト)4−デメトキシダウノマイシノン(β−グリコ
ジルアノマー)のN−ト)フルオロアセチル誘導体より
(→ダウンサミニルH4−デメトキシダウノマイシノン
および←)ダウノサミニル(−1−)’4−デメトキシ
ダウノマイシノン(β−グリコジルアノマー)が得られ
る〔シリカゲルプレート上において単一スポット、ジク
ロロメタン/メタノール/水(100:20:2)、R
f=0.14 )。
デメトキシダウノマイシノンおよび(−)ダウノサミニ
ル(ト)4−デメトキシダウノマイシノン(β−グリコ
ジルアノマー)のN−ト)フルオロアセチル誘導体より
(→ダウンサミニルH4−デメトキシダウノマイシノン
および←)ダウノサミニル(−1−)’4−デメトキシ
ダウノマイシノン(β−グリコジルアノマー)が得られ
る〔シリカゲルプレート上において単一スポット、ジク
ロロメタン/メタノール/水(100:20:2)、R
f=0.14 )。
後述の薬理学的評価においては簡単にするために本発明
者等は(7S: 9S)および(7R:9R)α−アノ
マーの混合物としての(→ダウフサミニルー4−デメト
キシ−ダウノマイシノンを示すために実験室用略号IM
I22を使用する。
者等は(7S: 9S)および(7R:9R)α−アノ
マーの混合物としての(→ダウフサミニルー4−デメト
キシ−ダウノマイシノンを示すために実験室用略号IM
I22を使用する。
記号R(=Rectus )およびS (= S 1n
ister)はCahnおよびIngold両氏のpr
eloglExperientiaの命名法(1956
)第12巻第81頁から取られている。
ister)はCahnおよびIngold両氏のpr
eloglExperientiaの命名法(1956
)第12巻第81頁から取られている。
HeLa細胞におけるIMI22の作用
10%の子牛血清で補足されたイーグル媒体中に保持さ
れたHeLa細胞に関して試験管内(インビトロ)研究
を行なった。
れたHeLa細胞に関して試験管内(インビトロ)研究
を行なった。
、細胞を異なる時間試験化合物で処理した。
細胞生育性は細胞によりそして1プレート当たり200
〜300個の細胞を接種することにより評価された。
〜300個の細胞を接種することにより評価された。
コロニーの数は6日後に数えられた。
結果(表1)はIMI22が処理の2時間後にはアドリ
アマイシンと同程度活性でありそして処理の8時間後に
は細胞生育の抑制がアドリアマイシンおよびダウノマイ
シンを用**いるよりもIMI 22を用いる場合に一
層高いことを示している。
アマイシンと同程度活性でありそして処理の8時間後に
は細胞生育の抑制がアドリアマイシンおよびダウノマイ
シンを用**いるよりもIMI 22を用いる場合に一
層高いことを示している。
表中「■D5o」は未処理対照に比して50%の細胞数
減少を与える薬剤の最低投与量である。
減少を与える薬剤の最低投与量である。
またモロネイ肉腫ビールス(MSV)で感染された場合
および未感染の場合のハッカネズミ胚線維芽細胞培養に
おけるアドリアマイシンとの比較においてMSVによる
病巣形成に関する試験管内試験も実施された。
および未感染の場合のハッカネズミ胚線維芽細胞培養に
おけるアドリアマイシンとの比較においてMSVによる
病巣形成に関する試験管内試験も実施された。
3日間の処置後対照との比較における抑制%が感染され
ていない培養中の細胞増殖(細胞毒性作用)および感染
された培養中のMSV病巣形成(抗ビールス作用)に関
して評価された。
ていない培養中の細胞増殖(細胞毒性作用)および感染
された培養中のMSV病巣形成(抗ビールス作用)に関
して評価された。
結果(表2)にはIMI22がアドリアマイシンよりも
抗ビールス作用が小さくそしてアドリアマイシンと同じ
細胞毒性作用を有することが示されている。
抗ビールス作用が小さくそしてアドリアマイシンと同じ
細胞毒性作用を有することが示されている。
実質形態および腹水症形態の両方の幾つかのハツカネズ
ミ腫瘍に関してIMI22の抗腫瘍活性の生体内(イン
ビボ)試験が実施された。
ミ腫瘍に関してIMI22の抗腫瘍活性の生体内(イン
ビボ)試験が実施された。
1.腹水症腫瘍
動物個体あたりl×106個の腹水症肉腫180細胞を
腹腔内に接種されたスイスCD/系ハツカネズミに関し
て活性試験が実施された。
腹腔内に接種されたスイスCD/系ハツカネズミに関し
て活性試験が実施された。
これら動物はa瘍移植の翌日に種種の濃度の化合物で1
回腹腔内処置された。
回腹腔内処置された。
結果(表3)はT/C%(すなわち処置されたハッカネ
ズミの平均生存時間/対照の平均生存時間×100で※
※ 示されている。
ズミの平均生存時間/対照の平均生存時間×100で※
※ 示されている。
かっこ内の数値(LTS)は長期すなわち60日後にお
ける生存動物の数である。
ける生存動物の数である。
(1/10)は10匹の試験動物からなる1群のうち1
匹が60日後生き残ったことを示す。
匹が60日後生き残ったことを示す。
IMI22は腹水症腫瘍生長に顕著な作用を及ぼし、処
理された動物の平均生存時間はかなり増加する。
理された動物の平均生存時間はかなり増加する。
IMI22はアドリアマイシンよりも少ない投与量で活
性である。
性である。
2、実質性腫瘍
新生組織の断片を皮下移植しついで腫瘍内移植の翌日か
ら始めて5日間静脈内に処置したスイスCD/系ハツカ
ネズミに関して実質性腫瘍に及ぼす活性試験が実施され
た。
ら始めて5日間静脈内に処置したスイスCD/系ハツカ
ネズミに関して実質性腫瘍に及ぼす活性試験が実施され
た。
10日白日すべての動物が死亡し、それらの腫瘍を取出
しそして重量測定を行なった。
しそして重量測定を行なった。
結果(表4)は試験された比較的高い無毒性投与量(1
■/に9 )は50%の腫瘍生長抑制をもたらすことを
示している。
■/に9 )は50%の腫瘍生長抑制をもたらすことを
示している。
治療指数(TI)は最高耐容投与量(LDIO)/最小
有効投与量として計算される( Cancer Ch
emotherapyReports、 (1962)
第17巻第1−128頁参照)。
有効投与量として計算される( Cancer Ch
emotherapyReports、 (1962)
第17巻第1−128頁参照)。
最小有効投与量は対照と比較して腫瘍重量を90%減少
させる投与量である。
させる投与量である。
90%減少はT/C=0.1oまたは10%に相当する
。
。
治療指数(TI)はIMI22に関、しては3.7であ
りそしてアドリアマイシンに関しては■、8である。
りそしてアドリアマイシンに関しては■、8である。
3.白血病
動物個体あたりlX103個のLI210白血病細胞を
腹腔内に接種されたBDFI系メッカネズミに関してI
MI22の活性が試験された。
腹腔内に接種されたBDFI系メッカネズミに関してI
MI22の活性が試験された。
これら動物は腫瘍内移植の翌日1回処置8tus。
*結果(表5)は試験された無毒性投与量が処置された
群の平均生存時間をかなり増加させることを示している
。
群の平均生存時間をかなり増加させることを示している
。
IMI 22はアドリアマイシンよりも少ない投与量で
活性である。
活性である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1式 で表わされるラセミ型4−デメトキシダウノマイシノン
誘導体を有機溶媒中で水銀化合物触媒および塩化水素受
容体の存在下においてl−クロロ−2・3・6−ドリデ
オキシー3−トリフルオロアセトアミド−4−トリフル
オロアセトキシ〜α−L−リキソ−ピラノースと反応さ
せ、ラセミ型α−yリコシルアノマーをラセミ型β−グ
リコジルアノマーから分離しついでそのトリフルオロア
セチル保護基を除去することを特徴とする、式で表わさ
れるダウノマイシン類縁体(α−アノマーおよびβ−ア
ノマーを含む)の製法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2608374A GB1467383A (en) | 1974-06-12 | 1974-06-12 | Daunomycin analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS518260A JPS518260A (ja) | 1976-01-23 |
JPS5840557B2 true JPS5840557B2 (ja) | 1983-09-06 |
Family
ID=10238087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50069250A Expired JPS5840557B2 (ja) | 1974-06-12 | 1975-06-10 | ダウノマイシンルイエンタイノセイホウ |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4046878A (ja) |
JP (1) | JPS5840557B2 (ja) |
AT (1) | AT337363B (ja) |
BE (1) | BE830090A (ja) |
BG (1) | BG61059B2 (ja) |
CH (1) | CH611317A5 (ja) |
DE (2) | DE19375027I2 (ja) |
DK (1) | DK147304C (ja) |
ES (1) | ES438431A1 (ja) |
FR (1) | FR2274629A1 (ja) |
GB (1) | GB1467383A (ja) |
HK (1) | HK982A (ja) |
MY (1) | MY103666A (ja) |
NL (1) | NL173272C (ja) |
SE (1) | SE423633B (ja) |
SU (1) | SU645588A3 (ja) |
ZA (1) | ZA753722B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63191263U (ja) * | 1987-05-29 | 1988-12-09 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
US4161480A (en) * | 1978-06-05 | 1979-07-17 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for the synthesis of 4-demethoxydaunorubicin |
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IL55431A (en) * | 1978-08-24 | 1982-07-30 | Yeda Res & Dev | Anthracycline type antibiotics,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
JPS5673039A (en) * | 1979-08-20 | 1981-06-17 | Hoffmann La Roche | Naphthacene derivative |
EP0024727B1 (en) * | 1979-09-01 | 1982-05-26 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
ZA814722B (en) * | 1980-07-18 | 1982-07-28 | Hoffmann La Roche | Novel anthracycline glycosides |
GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
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US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
US4604381A (en) * | 1982-07-16 | 1986-08-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof |
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US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
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