DE2510926C3 - 4'-epi-Daunomycuie, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

4'-epi-Daunomycuie, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

A) Daunomycinon mit l-Chlor-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-L-arabino-ι > hexopyranose umsetzt,
B) die Trifluoracetylgruppen aus den so erhaltenen Glycosiden abspaltet und
C) das so erhaltene Glycosid-Gemisch in das α- und /i-Anomere auftrennt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere mit Wirkung gegen Viruserkrankungen und Karzinome, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2 enthalten.
Die Erfindung betrifft 4'-epi-Daunomycin <x- und 10 33 383 beschrieben und beansprucht.
ß-Anomer, ein Verfahren zu deren Herstellung und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7-O-(3'-
diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zu- :~> Amino-2',3',6'-tridesoxy-«-L-arabinohexopyranosyl)-sammensetzungen. daunomycinon (4'-epi-Daunomycin,a-Anomer) der For-
Daunomycin und Daunomycinon sind in der GB-PS mel I:
O OH
COCH,
HO
NH,
und 7-()-(3'-Amino-2',3',6'-tridL%soxy-,>'-L-arabinohLkxopyranosyl)-daunomycinon (4'-epi-Daunomycin, /i-Anomcr) der Kormcl II:
O OH
IK) I COCH,
(II)
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise Daunomycinon der Formel III:
O OH
COCH3
(IH)-
H3CO O OH !
OH
mit einem Derivat von 4'-epi-Daunosamin (3-Amino-2,3,6-tridesoxy- L-arabino-hexose) der Formel IV
ΗΟ
(IV)
NH2
unter Bildung der pharmakologisch aktiven Glycoside der Formeln (I) und (II) kondensiert.
In der Praxis muß die Hexose IV geschützt und in ein 1-Derivat, wie ein Halogenid, übergeführt werden, das für die Kondensation mit Daunomycinon geeignet ist. Nach der Kondensation wird die Schutzgruppe entfernt.
Die 3-Aminogruppe in der Hexose IV muß mit Gruppen geschützt werden, deren Entfernung ohne weitere Zersetzung der Produkte, die unterschiedlich chemisch empfindliche Gruppe enthalten, durchgeführt werden kann. Die N-Trifluoracetylgruppe kann durch milde alkalische Behandlung zufriedenstellend entfernt werden.
Das Einführen von Trifluoracetylgruppen ist in J. Med. Chem. 1974, Bd. 17, 659 beschrieben.
Die Hexose IV muß in Derivate übergeführt werden, die eine ausreichende Stabilität besitzen, um bei der Synthese verwendet zu werden. Die Instabilität von 1-Halogenderivaten von 2-Desoxyzuckern ist wohl bekannt (W. W. Z ο r b a c h et al. Advances in Carbohydrate Chemistry, 1966, 21, 273).
Das Tri-trifluoracetylderivat der Hexose IV wird in an sich bekannter Weise mit trockenem Chlorwasserstoff umgesetzt, wobei die entsprechende 1-Chlorhexose erhalten wird. Diese ist eine feste Verbindung, die mehrere Tage unter wasserfreien Bedingungen gelagert werden kann.
Was geeignete Reaktionsbedingungen für die Synthese der Glycosidbindung betrifft, ermöglicht die wohlbekannte Koenigs-Knorr-Reaktion (J. Conchie.G. A. Lewy und CA. Marsh, Advances in Carbohydrate Chemistry, 1957, 12, 157) einen Bereich unterschiedlicher Bedingungen, die Modifikationen des Lösungsmittels, der Temperatur, des Katalysators sowie des Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffakzeptors einschließen. Die Modifikationen sind deshalb wichtig, als gewöhnlich ein Optimum an Einzelbedingungen notwendig ist, um eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen.
Die Umsetzung von Daunomycinon mit Hexosen ist aus J. Med. Chem. 1974, Bd. 17, S. 659-660 bekannt.
In einem analogen Verfahren, bestehend in einer milden Behandlung von Daunomycinon III mit dem l-Chior-N.O-di-trifluoracetylderivat der Hexose IV in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Katalysators, wie einem Quecksilberhalogenid (z. B. Quecksilberbromid/, und eines Chlorwasserstoffakzeptors (z. B. Quecksilberoxyd), und anschließendes Entfernen des N-Trifluoracetyls mit verdünntem Alkali, wurden die erfindungsgemäßen 4'-epi-Daunomycine erhalten.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel
1 g 2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-L-arabinohexose wird in 20 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert und bei 0°C mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach Stehenlassen während 2 Stunden bei 0° C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan kristallisiert. Das erhaltene Produkt wird in wasserfreiem Diäthyläther bei O0C mit wisserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt.
Die Mischung wird über Nacht bei 5° C stehengelassen,
dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei eine quantitative Ausbeute an 2,3,6-Tridesoxy-N,O-di-trifluoracetyl-L-arabinohexopyranosylchlorid erhalten wird.
NMR (CDCI3):
1,300 (Duplett, J = 6,0 Hz, 3 H, CH3),
2,25 bis 2,80 ö (Multiple», 2 H, C(2)H2),
4,20 bis 4,65 ό (Multiple», 1 H, C(5)H),
4.65 bis 5,15 0 (Multiple», 2 H, C(3)H und C(4)H),
6,25 δ (Multiple», WH = 6,0 Hz, 1 H, C(I)H) und
6,45 ö (breites Single«, 1 H, NH).
Eine Lösung von 0,5 g Daunomycinon in wasserfreiem Chloroform wird mit 1 g Quecksilberoxyd, 0,25 g Quecksilberbromid und iOg Molekularsieb (3 Ä) sowie 0,5 g 2,3,6-Tridesoxy-N,O-di-trifluoracetyl-L-arabinohexopyranosylchlorid behandelt. Die Mischung wird 24 Stunden lang gerührt, die Feststoffe werden abfiltriert, und es wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, 15 Minuten lang am Rückfluß gehalten, zur Trockene eingedampft und auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform : Benzol : Methanol 10 : 20 : 3 als EIuierungsmittel chromatographiert. Das Hauptprodukt, das erhalten wird, ist ein Gemisch im Verhältnis von 70 :30«*- und0-7-O-(N-Trifluoracetyl-4'-epi-daunosaminyl)-daunomycinon (Ausbeute nach Kristallisation aus Chloroform 0,3 g). Dieses Material wird nach Behandeln mit 0,1 N-Natriumhydroxyd, wie oben beschrieben,quantitativ in ein Gemisch der entsprechenden λ- und ^-Glycoside in Form freier Basen übergeführt.
Das Produkt wird durch Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform : Methanol: Wasser 135:20:2 (bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel in die «- und ■''-Anomeren getrennt. Es werden 0,16 g a-Anomer ^4-epi-Daunomycin (I)) [x]?+ 320° (c=0,045 in Methanol), Fp. 199 bis 2010C, und 0,06 g 0-Anomer (II), Fp. 182 bis 184° C erhalten.
Biologische Wirksamkeit der Verbindungen (I) (4'-epi-Daunomycin) und (II) (4'epi-Daunomycin, 0-Anomer)
Die Verbindungen (I) und (II) zeigen hervorragende biologische Eigenschaften als starke Inhibitoren von Zellmitose und proliferative Wirksamkeit in Kulturzellen in vitro. Sie zeigen auch eine wesentliche Wirksamkeit auf durch onkogene Viren induzierte Zelltransformationen Sie besitzen bei Mäusen eine Antitumorwirksamkeit, wie durch eine Zunahme der mittleren Überlebenszeit bei nichttoxischen Dosen bei Tieren, die eine Anzahl von experimentellen Tumoren aufwiesen, gezeigt (Tabellen 1 bis 4).
IO
Die cardiotoxische in vitro-Aktivität der Verbindung (l)istsehrgering(niedriger als jene von Daunomycin), wie aus dem folgenden Versuch hervorgeht.
Das Verfahren besteht in der Kultivierung einzelner HerzzeIIen,diedurchTripsinisierung vom Herzen neugeborener Mäuse isoliert wurden.3 bis4Tagen konnten die Kulturen, die Anhäufung schlagender Zellen zeigten, sowohl vom Gesichtspunkt der Frequenz als auch des Rhythmus studiert werden (Necco A_, Dasdia T.. IRCS, 2: 1293, 1974).
Tabelle 1
Wirkung der Verbindungen (1) und (II) auf den mykotischen Index und proliferative Wirksamkeit von kultivierten HeLa-Zellen bei verschiedenen Expositionszeiträumen.
Die Ergebnisse sind als Prozentsatz unbehandelter Kontrollen ausgedrückt
Verbindung Dosis Mykotischer
2Std.		 Index
4Std.		 8Std Koloniezählungen
2Std 		8 Sid 24 Sid.
I 0,025
0,05
0.1		 226»)
189*)
79		 100
103
140		 117
122
0 		113
115
77 		88
56
23 		48
23
3
IDso 0.16 0,056 0.027
11 0,25
0,5
1 		137
95
52		 103
67
40		 85
88
0 		108
101
98 		86
37
17 		70
18
6
ID50 >1 0,47 0.33
Daunomycin ID50 0,098 0,036 0,021
*) Melaphasischer Block.
Tabelle 2
Wirkung der Verbindungen (I) und (II) auf die Foci-Bildung und auf die Zellproliferation in kultivierten Mäusefibroblasten, die mit dem Moloney-Sarkom-Virus infiziert waren (3tägige Behandlung).
Verbindung Dosis Foci-Bildung ID50 Zellproliferation ID50 B/A
(% Kontrollen) ^g/ml)
(A) 		(% Kontrollen) ^g/ml)
(B)
(Rg/mI)
0,006 0,013
0,0062 51 75
1 0025 0 23 2,1
0,1 0 14
0,4 0 0,01 1 0,064
0,0062 48 87
Il 0,025 44 80 6,4
0,1 5 0,006 28 0,0086
0,4 0 14
Daunomycin 1.4
Tabelle 3
Wirkung der Verbindung (I) und (II) auf die mittlere Überlebenszeit und auf die Anzahl der Überlebenden bei weiblichen Mäusen (Swiss CDI), denen intraperitoneal Sarkom leO-Bauchwassersucht (lxlO6 Zellen/Maus) eingeführt worden war. Die Verbindungen wurden an dem der Transplantation des Tumors folgenden Tag verabreichet.
Tabelle 4
Wirkung der Verbindungen (I) und (II) auf verpflanz bare Gross-Leukämie. Mittlere Überlebenszeit von CaI-weiblichen Mäusen, die intravenös mit einer Suspensior von leukämischen Lymphknoten und Milz geimpft wor den waren (2,5XlO6 Zellen/Maus). Die Verbindunger wurden einmal täglich während 5 Tagen beginnend mil dem der Transplantation des Tumors folgenden Tag verabreicht.
Verbindung Dosis Mittlere Anzahl der Verbindung Il / Tägliche Dosis Mittlere Über
Überlebenszeit Überlebenden / lebenszeit
(mg/kg) (% Kontrollen) am 60. Tag (mg/kg) (% Kontrollen)
I 0,22 111,1 1/10 15 ι 1,5 115
1.1 120,8 1/10 2,25 143
5,7 174,5 0/10 3 162
Il 0,26 96.6 0/10 3,75 122
1.3 114,8 1/10 20 4,5 120
6,7 118,6 1/10 1,5 106
2,25 102
6/10 Tiere starben ah Fo Ige von Drogenloxizitäi. 3 121

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 7-0-(3'-Amino-2',3',6'-tridesoxy-a-L-arabinohexopyranosyl)-dauromycinon (4'-epi-Daunomy- '■> ein. vAnomer).
2. 7-O-(3'-Aminü-2',3',6'-tridesoxy-^-L-arabinohexopyranosyl)-daunomycinon (4'-epi-Daunomycin, ,3-Anomer).
3. Verfahren zur Herstellung von 4'-epi-Dauno- ίο mycin und dessen /3-Anomer, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
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