DE2530416A1 - Alkylaminoglucopyranosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Alkylaminoglucopyranosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
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- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
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Description
Tokyo Tanabe Company, Ltd., 7-3» Nihonbashi-Honcho 2-chome,
Chuo-ku, Tokyο, Jap an
Alkylaminoglueopyranosid-Derivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Zusammenfassung:
Alkylaminoglucopyranosid-Derivate, einschließlich Alkyl-N-
-carbamyl-N1-(2-chloräthyl)-N!-nitroso-G-amino-G-desoxy-D-
-glueopyranosid, Alkyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-
-2-amino-2-desoxy-D-glucopyranosid und Alkyldi-N,Nl-flT-(2-
-chloräthyl)-N-nitrosocarbamylJ-2,6-diamino-2,6-didesoxy-D-
-glucopyranosid, werden geoffenbart. Die Derivate zeigen
erstaunliche Antitumoraktivität, aber keine diabetogene Aktivität
und keine Knochenmarktoxizität. Die Derivate sind
wasserlöslich und frei von antibafcterieller Aktivität.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit potentieller
Anticanceraktivität. Im einzelnen betrifft sie Alkylaminoglucopyranosid-Derivate
der allgemeinen lormel (I)
509884/1080
| BORO MÖNCHEN: | TELEX: | TELEGRAMM: | TELEFON: | BANKKONTO: | POSTSCHECKKONTO: |
| 8 MÖNCHEN 22 | 1-856 44 | INVENTION | BERLIN | BERLINER BANK AG. | W. MEISSNER, BLN-W |
| ST. ANNASTR. 11 | INVEN d | BERLIN | 030/885 60 37 | BERLIN 31 | 122 82 -109 |
| TEL.: 089/2235 44 | 030/886 23 82 | 3695716000 |
? 5 3 (U 1 6
CH2R1 -2-
(1)
H3
in welcher Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R. und R, jeweils die N-Garbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-Nl-nitrosoamino-Gruppe
(d.h. -NHGON(NO)GHpGHpCl) oder Hydroxylgruppe bedeuten
Hajqab* dap ^- *- -
mit der/EL und R^ nicht gleichzeitig Hydroxylgruppen sind;
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Es ist bekannt, daß N-Garbamyl-N'-methyl-N'-nitroso-2-amino-2-
-desoxy-D-glucopyranose , das sogenannte Streptozotocin, Antitumoraktivität
zeigt. Kürzlich wurde berichtet, daß 2-^3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureidoj-2-desoxy-D-glucopyranose,
ein wasserlösliches Derivat dieses Streptozotocins, eine verbesserte Antitumoraktivität
zeigt, während es eine niedrige Knochenmarktoxizität aufweist (T.Anderson et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 15»
65th Meet. 60 (1974) ). Diese Nitrosoureido-Verbindung hat jedoch
wie Streptozotocin den Nachteil, daß es sich im Tiertest als diabetogen erweist. Im Gegensatz hierzu soll das Tetraacetat dieser
Nitrosoureido-Verbindung, d.h. 3-(Tetraacetylß;lucopyranos-2-
-yl)-1-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff (nachfolgend mit GGNU abgekürzt) eine 137proz. Steigerung der Lebensspanne der Testtiere
zeigen, ohne Leukopenie zu verursachen, und zwar mit einer einzigen i.p.-Verabreichung in einer Dosis von 15 mg/kg an Mäuse,
denen leukemia L-121o implantiert worden war, wobei es nichtdiabetogene
Aktivität und verminderte Knochen'tnarktoxizität aufweist
(P.S.Schein et al., Cancer Research *5£, 2oo5 (1973) ). GCNU hat
jedoch den großen Nachteil, wasserunlöslich zu sein.
Das Amino-fcucopyranosid-Derivat I der Erfindung, welches strukturell
dem Streptozotocin ziemlich unähnlich ist, ist wasserlöslich und zeigt eine erstaunliche Anti tumor aktivität, während es frei
von diabetogener und antibakterieller Aktivität ist. Das Derivat I besitzt außerdem verminderte Knochenmarktoxizität.
Das Aminoglucopyranosid-Derivat I der Erfindung umfaßt die folgenden
drei Verbindungsgruppen:
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Alkyl-N-carbamyl-N1 -( 2-chloräthyl)-N' -nitroso-G-amino-G-desoxy-D-
-glucopyranosid (1-1);
Alkyl-N-carbamyl-N1 -( 2-chloräthyl)-N* -nitroso^-amino^-desoxy-D-
-glucopyranosid (1-2);
Alkylbis-N,Nl-£N-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbamyl}-2,6-diamino-
-2,6-didesoxy-D-glucopyranosid (1-3)·
Die Glucopyranosid-Derivate I der Erfindung können, wie aus dem nachstehenden Reaktionsformelschema ersichtlich wird, hergestellt
werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II oder ihr Säureadditionssalz einer Kondensationsreaktion mit 2-Ghloräthylisocyanat
(IV) unterwirft, um die Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten, wonach diese Verbindung III nitrosiert
CH2R6
-υ
-υ
und R^ sind wie oben definiert; R2, und R,- bedeuten eine
Hydroxyl- oder Aminogruppe mit der Ausnahme, daß beide HydroxyΙα«
gruppen darstellen; und Rg und Rr7 bedeuten jeweilsVB-Garbamyl-N'-
-(2-chloräthyl)-amino-Gruppe oder Hydroxylgruppe mit der Ausnahme, daß sowohl Rg als auch R„ Hydroxylgruppen darstellen; IV
ist 2-Chloräthylisocyanat (d.h. 010H2OH2NGO).
Um die Verbindung I-1 der Erfindung herzustellen, wird die Verbindung
der Formel II, in welcher R^ eine Aminogruppe und R1-eine
Hydroxylgruppe ist, d.h. Alkyl-e-amino-e-desoxy-D-glucopyranosid
(H-I), als Ausgangsmaterial verwendet, wodurch man Verbindung III erhält, in welcher Rg die N-0arbamyl-Nl-(2-chloräthyl)amino-Gruppe
und Rr7 eine Hydroxylgruppe bedeutet, d.h.
Alkyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-D-glucopyranosid
(HI-I) $ diese Verbindung HI-I wird dann nitrosiert.
Analog verwendet man zur Herstellung der Verbindung 1-2 die Verbindung
der Formel II, in welcher R1, eine Hydroxylgruppe und R1-eine
Aminogruppe ist, d.h. Alkyl-2-amino-2-desoxy-D-glucopyrano-
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2530418
sid (II-2), um die Verbindung der Formel III herzustellen, in
welcher Rg eine Hydroxylgruppe und Rr7 die N-0arbamyl-N'-(2-chloräthyl)amino-Gruppe
ist , d.h. Alkyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-
-2-amino-2-desoxy-D-glucopyranosid (III-2), welche Verbindung III-2 darm nitrosiert wird.
Zur Herstellung der Verbindung 1-3 verwendet man die Verbindung
der Formel II, in welcher sowohl R2, als auch R1- Aminogruppen sind,
d.h. Alkyl-2,6-diamino-2,6-didesoxy-D-glucopyranosid (II-3)» um
die Verbindung der Formel III herzustellen, in welcher sowohl Rfi als auch R1-, eine N-Carbamyl-N'-(2-chloräthyl)amino-Gruppe ist,
d.h. Alkyldi-N,Nl-[N-(2-chloräthyl)carbamyl]2,6-diamino-2,6-didesoxy-D-glucopyranosid
(111-3)» wonach diese Verbindung III-3 nitrosiert wird.
Die Aminoglueopyranoside I der Erfindung werden wie erwähnt nach
den folgenden drei Reaktionswegen hergestellt:
II-2 —-^ III-2 * 1-2
Das Glucopyranosid I der Erfindung umfaßt zwei Anomere, d.h. ein ot-Anomer und ein ß-Anomer, jedoch sind beide Anomere und des weiteren
auch Gemische der Verbindungen dieser beiden Anomere aktiv, d.h. sie besitzen eine erstaunliche Antitumoraktivität. Jene
Verbindungen I des cfc-Anomers oder ß-Anomers können unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsverbindungen II des ofc-Anomers
oder ß-Anomers hergestellt werden. Gleiches gilt für das Gemisch der Verbindungen I aus ot-Anomer und ß-Anomer.
Im Verfahren zur Herstellung der Aminoglucopyranoside I der Erfindung
erfolgt die Kondensationsreaktion des ersten Schrittes :
vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Tempe- :
ratur im Bereich von -15°0 bis Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittfels. Die Ausgangsverbindungen II können entweder in Form der freien Base oder in Form eines Additionssalzes einer anorganischen
oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,.
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eisessig, Oxalsäure oder Bernsteinsäure,
verwendet werden. Im Falle der Verwendung des oben erwähn-1
ten Säureadäitionssalzes ist es erwünscht,, ein Desaeidifizierungs-
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mittel im Reaktionssystem zu verwenden. Als Desacidifizierungsmittel
können verwendet werden Metallcarbonat , wie Silbercarbonat, Erdalkalicarbonat oder Schwermetallcarbonat; tertiäre Amine
wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamine, Tributylamine,
Triamylamine, Pyridin oder Chinolin; oder ein Anionaustauscherharz,
wie ein Harz des Aminotyps.
Als Lösungsmittel in ober Kondensationsreaktion V vorteilhaft
mindestens ein Vertreter der Gruppe der aliphatischen, alicyclischen
oder aromatischen, mono- oder mehrwertigen Alkohole mit Λ bis 12 Kohlenstoffatomen; schwefelhaltigen Verbindungen
wie Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfon; und phosphorhaltigen
Verbindungen wie Hexamethylphosphoramid. Als Lösungsmittel
ist auch Wasser geeignet oder ein wäßriges Lösungsmittel, das Nitrile, Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhalogenide, Ketone,
Ester, Äther, Alkohole, schwefelhaltige Verbindungen oder phosphorhaltige Verbindungen , die oben erwähnten Alkohole.DimethyI-sulfoxid,
Tetramethylensulfon oder Hexamethylphosphoramid enthält.
Die Nitrosierungsreaktion der Verbindung III im zweiten Schritt des vorliegenden Verfahrens kann in bekannter Weise erfolgen.
Beispielsweise führt man diese Umsetzung geeigneterweise so aus,
daß man entweder eine Verbindung der Gruppe: Salpetrige Säure, Nitrit oder Alkylnitrit mit der Verbindung III in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder ähnlichen,
reagieren läßt oder Nitrosylehlorid mit der Verbindung III in einem Gemisch aus Essigsäure mit Natriumacetat umsetzt.
Diese Umsetzung kann vorzugsweise bei einer Temperatur von .-15 bis etwa 5o°C durchgeführt werden. Die so gebildete angestrebte
Verbindung I kann schnell aus der Umsetzungslösung abgetrennt und durch bekannte Reinigungsmethoden, wie Ionenaustauschbehandlung,
Säulenchromatographie und Umkristallisieren aus organischem Lösungsmittel gereinigt werden.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Studien an den Aminoglucopyranosiden
I der Erfindung werden nachfolgend erläutert: Als Testverbindungen wurden verwendet Methyl-N-carbamyl-N1-
5Ö9884/1Ö80
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AnitrosQ^-amino^desoxy-cfc-D-glucopyranosid und Methyl-N-carbamyl-N'
- ( 2-chloräthyl)-N'-nitroso-e-amino-ö-des oxy-ct-D-glucopyranosid
(nachfolgend abgekürzt als 2MCdG und 6MCo(G), während als
Kontrollverbindungen benutzt wurden l-(2-Ghloräthyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff
(nachfolgend GCNU abgekürzt), der verbreitet als Kontrollverbindung bei solchen pharmakologischen
Tests der Streptozotocin-Derivate angewendet wird, sowie das bereits
erwähnte GCNU. Als Tumorsystem wurden verwendet leukemia L-I2I0, Nakahara-Fukuoka sarcoma, adenocarcinoma-755» ascites
sarcoma I80 und Ehrlich ascites carcinoma (nachfolgend abgekürzt
mit L-I2I0, Ni1S, Ca-755, S-I80A und EAC); die Antitumoraktivitäten
wurden nach der Methode des National Cancer Center, Tokyo (A.Hoshi et al., Farumashia % 464 (1973) ) ermittelt. Als
Testtiere wurden ICR- und BDF.-Mäuse eingesetzt.
Tabelle I zeigt die Antitumorwirkungen von 2MCo(G gegen verschiedene
Tumorsysteme. Wie beobachtet werden konnte, zeigte 2MCo(G in einer Dosierung von 12,5 mg/kg/J;ag, verabreicht intraperitoneal
an Mäuse während 5 aufeinanderfolgender Tage, Aktivitäten von ++ und +++ gegen Ni1S, Ca-755» S-I80A und EAC; insbesondere
war es wirksamer als CCNU gegen NFS und Ca-755» während nach
gleichem Schema, jedoch mit einer Dosierung von 3»2 mg/kg/Tag
keine Akkumulation von ascites-Tumorzellen bei S-18oA-und EAC-implantierten
MäuVen zu beobachten war. Gegen L-121o , bei einer
Dosierung von 3»2 mg/kg/Tag intraperitoneal an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen verabreicht, überlebten 3 von 6 Mäusen und es wurde eine Erhöhung der Lebensspanne (Abkürzung ILS) von 392J- % beobachtet;
nach gleichem Schema, jedoch mit einer Dosierung von 6,3 mg/kg/Tag, oral verabreicht, überlebten 2 von 6 Mäusen und
eine ILS von 3^-3 # wurde gefunden, während eine einzige intraperitoneale
Verabreichung von 1o - 2o mg/kg zu einer ILS von 717$ führte und alle 6 Tiere überlebten. Diese Ergebnisse zeigten,
daß gegen L-12I0 eine einzige Dosis von 2MCo(G wirksamer
sein könnte als eine Verabreichung in 5 Dosierungen derselben.
Andererseits betrug die LD^0 des 2MCo(G bei ICR-Mäusen 48 mg/kg
bei Einzeldosis und 16 mg/kg bei 5 Dosen,qd. Außerdem zeigte eine Imonatige Verabreichung, qd, Tag 1- 30, bei Verwendung mann-
50 9 884/1080
oxidase-Methode (L.T.Saloman et al., Anal. ehem. ^l, 453 (1959))
bestimmt wurde, weder Erhöhungs- noch Senkungstendenzen. Bei Anwendung
der Kulturverdünnungsmethode erwies sich 2MOo(G frei von
antibakterieller Aktivität.
Tabelle II gibt die Antitumofwirkungen des 6MCo(G gegen verschiedene
Tumorsysteme wieder. Wie zu ersehen ist, war 6MGc(G aktiver
als OCNU gegen sowohl NFS als auch Oa-755» wenn an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen intraperitoneal verabreicht wurde. Die LD,-des
6MCoIG bei einer einzigen Verabreichung wurde zu 91 mg/kg gefunden, welcher Wert zeigt, daß 6MOoIG weniger toxisch war als
2MOc(G.
Gegen L-121o bei einer Dosierung von 6-25 mg/kg/Tag und 5 aufeinanderfolgenden
Verabreichungen des 6MOo(G entweder intraperitoneal
oder oral überlebten 4- bis 5 von 6 Tieren und es wurde eine ILS von 52o bis 64-5 % gefunden; während eine einzige intraperitoneale
Verabreichung mit einer Dosis von 35-4-5 mg/kg zu
einer ILS von 717 # führte und alle 6 Tiere überlebten. Außerdem
war 6MOo(G wie 2MOo(G frei von diabetogener und antibakterieller
Aktivität.
Tabelle III zeigt die Ergebnisse des Tests der peripheren weißen Blutkörperchenzählungen (abgekürzt WBO) und die Überlebensraten
bei normalen männlichen Ißp-Mäusen nach Behandlung mit den
Testverbindungen.
Solche peripheren weißen Blutkörperchenzählungen wurden wie folgt durchgeführt: Normale männliche IOR-Mäuse wurden in Gruppen von
1o Tieren verwendet, die Testverbindungen zur Behandlung wur- l
den in ihre entsprechenden Lösungen überführt. 2MOo(G und 6MOo(G
wurden in physiologischen Salzlösungen gelöst, während CCNU und GCNU suspendiert wurden in o,5 #iger wäßriger CMC-Lösung und
5o#iger PEG-Lösung. Eine Einzelverabreichung mit einem Volumen
von 1 ml pro 1oo g Körpergewicht des Tieres (o,1 ml/1ο g) wurde
intraperitoneal gegeben; die Zählung der peripheren weißen Blutkörperchen wurde 3» 8 und 15 Tage nach Verabreichung der
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- -8-Testverbindungen durchgeführt.
Die Testdaten zeigen, daß die Modellverbxndungen dieser Erfindung,
2MGcCG und 6MOo(G, gegen L-1210 aktiver waren als CONTJ und GONU
und des weiteren Aktivität gegen feste wie auch ascites Tumorsysteme
zeigBn. Die Verbindungen dieser Erfindung sind wasserlöslich
und frei von diabetogener und antibakterxeller Aktivität. Außerdem zeigen sie Antitumoraktivität, selbst wenn man oral
verabreicht, welche Eigenschaften bisher nicht bei bisher bewährten Verbindungen gefunden wurde und als charakteristisch
für die erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen werden können.
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| Tumor | Test | Test- | Dosis | Behandlung51· | Schema | 1-p | T/C | b | Aktivität0 ILSd | 48 | Überlebende0 | |
| system | mäuse | verbindg. | mg/kg/Ta | •ff Weg | D | % | (tot/getestet) % | >249 | ||||
| NJ1S | ICR | 2MCCXG | 3,2 | ip. | 86, | Λ | >394 | |||||
| 6,3 | 55, | 2 | >349 | |||||||||
| 12,5 | 3 | + + | >198 | |||||||||
| 15,o | Dl-5 | 29! | 2 | ++ | >19o | |||||||
| 2o,o | toxisch(6/6) | >16o | ||||||||||
| CCNU | 2o,o | 48, | 3 | 58 | ||||||||
| ο | Ca-755 | BBP1 | 2MCc(G | 3,2 6,3 |
ip. | Dl-5 | 22, 9, |
4 6 |
tt+ | >143 | ||
| (O | 15,0 |
3,
0, |
3 | toxisch(6/6) | >343 | |||||||
| Oft | CCNU | 10,0 | D1 c | 15, | O | +++ | 211 | |||||
| O | S 18oA | ICE | 2MCcCG | 3,2 12,5 |
ip. |
0
0 |
::: | |||||
| CO | Dnc | |||||||||||
| O | EAC | ICR | 2MCcCG | 3,2 | ip· | 0 | +++ | |||||
| 12,5 | 0 | +++ | ||||||||||
| I1-I2I0 | BDB1. | 2MCcXG | 1,0 | ip. | 0/6 | |||||||
| 1 | 2,o | 1/6 | ||||||||||
| 3,2 | 3/6 | |||||||||||
| 2/6 | ||||||||||||
| 6',3 | 1/6 | |||||||||||
| 1o,o | Dl-5 | 1/6 | ||||||||||
| 12,5 | 1/6 | |||||||||||
| 2o,o | 0/6 | |||||||||||
| 2MCc(G | 2,0 3,2 |
po. | 1/6 1/6 |
|||||||||
| 6^3 | 2/6 | |||||||||||
| 12,5 | 0/6 |
Tabelle I (Fortsetzung)
Tumor- Test- Test- Dosis Behandlung51 T/0b Aktivität0 ILS'3' Überlebende*
system mause verbindg. mg/kg/Tag Weg Schema
%
(tot/getestet)
%
BDF. 2MOc(G 6,3 ip. D. 128 0/6
' 8,0 ' >432 3/6
1o,o ./717 6/6
2o,o >717 6/6
25,o >539 4/6
ο Behandlung wurde begonnen 24 Stdn. nach Implantieren des Tumors (Tag 1):
*o D^ j-= qd., Tag 1-5 ; D. = nur 1 Tag
00 T/0 wird ausgedrückt als das Tumor gewicht sverhältnis in festen Tumoren oder -^
f~ Zellpackungsvolumenverhältnis bei ascites-Tumoren behandelt/Kontrolle ι
ο C^T/C als Aktivität wird auf folgende Weise bewertet: I00-7I % = "-"; 7o - 5I % = "+"
α» 50-21 % = ++, 2o-O ^ = "+++" in Fällen fester Tumore. I00-66 ^= "-",65-41 %= "+",
ο 4o-11 % ="++", I0-O ^=11+++" in Fällen von ascites-Tumoren.
% Erhöhung der Lebensspannne (mittlere Überlebensdauer) gegenüber Kontrolltests.
e 60-Tage-Überlebende/sämtliche Tiere in behandelter Gruppe.
| Tumor | Test- Test | OONU | 6MOc(G | Dosis | |
| system | mäuse verbindung | mg/kg/Tag | |||
| NJ?S | ICE 6MOcCG | BDI1. 6MOc(G | 12,5 | ||
| I | 6MOc(G | 25,o | |||
| 35,o | |||||
| 'e siehe Fußnoten zu | 5o,o | ||||
| COM | 12,o | ||||
| 2o,o | |||||
| Ga-755 | BDI1. 6MOo(G | 6,3 | |||
| σι | I | 12,5 | |||
| ο | 25,0 | ||||
| 40 | 5o,o | ||||
| «SO | 1o,o | ||||
| OO | 25,o | ||||
| ■Ρ» | L-1210 | 3,o | |||
| _* | 6,o | ||||
| O | 1o,o | ||||
| 00 | 12,5 | ||||
| O | 25,o | ||||
| 4o,o | |||||
| 6,o | |||||
| 12,5 | |||||
| 25,o | |||||
| 35,o | |||||
| 45,o | |||||
| a,b,c,d | Tab. I |
Behandlung8"
Wep; Schema
Wep; Schema
1P' Di_5
ip- D1-5
ip· D,
1-5
P° Di_5
ip. D1
ip. D1
Τ/θ'
77,8 61,6 38,8 34,1 57,5 48,3
53,4
16,3 7,6 ο
15,o 1,1
Aktivität0 ILSd
(tot/getestet) %
toxisch(6/6)
Überlebende^
| toxisch(6/6) | >292 | 2/6 | I _Λ |
| toxisch(6/6) | v639 | 3/6 | -Λ I |
| v645 | 3/6 | ||
| >52o | 4/6 | ||
| >615 | 4/6 | ||
| >237 | 2/6 | ||
| >58o | 4/6 | ||
| >57o | 4/6 | ||
| >62o | 4/6 | ||
| >717 | 6/6 | ||
| >717 | 6/6 | ||
| K) | |||
| cn | |||
| co | |||
| O | |||
| Behandlung | Dosis | Mittlere | 3 | 98,o | Mäuse | Tabelle III | jich der | WBC/mm^ | für | Sterberate | Ol | |
| (mg/kg, ip. | ) 1o | 125,o | Zählrate und Ber« | ") | (tote/getestete) | CO | ||||||
| 1o2,6 | + 8,8 | nach Tagen (x 1oc | 15 | CD | ||||||||
| 5o $ PEG | 74,0 | + 9,9 | 8 | 14,6 | 11o,7 + | 9,9 | o/l 0 | |||||
| Salzlösung | - | 46,3 | + 3,3 | 134,9 + | 19,4 | 133,8 + | 15,7 | o/l 0 | ||||
| 0,5 # CMC | — | 3o,8 | ±4,6 | 118,8 + | 5,1 | 135,7 + | 14,8 | o/l 0 | ||||
| . 2MCoCG | 1o | 35,4 | + 9,5 | 1o9,o + | 4,5 | 131,8 + | 5,4 | o/l 0 | ||||
| 2o | 32,o | + 2,8 | 1o5,6 + | 16,5 | 129,4 + | 2o,1 | 2/10 | |||||
| 4o | 73,2 | + 2,9 | ΙΟΙ ,0 Hh | Ιο/Ιο | ||||||||
| 60 | 41,1 | ± 3,8 | 10/10 | |||||||||
| cn | 80 | 31,2 | + 3,5 | Ιο/Ιο | ||||||||
| ο | 6MCc(G | 4o | 28,1 | + 4,1 | 3,8 | 136,9 + | 1o,o | 0/10 | ||||
|
CO
CO |
60 | 38,7 | + 2,5 | 1O5,7 + | 5,8 | 11o,4· + | 6,3 | ο/Ιο , | ||||
| co | loo | 31,5 | ± 3,8 | 73,5 + | 4,9 | 99,8 + | 1o,8 | 2/,10 w | ||||
| 150 | 27,9 | + 2,9 | 71,9 + | Ιο/Ιο Ψ | ||||||||
| CCIiU | 2o | 2o,4 | ± 1t7 | 61,o | 5,o | 1oo,4 + | 9,8 | o/1o | ||||
| O | 4o | 83,1 | + 3,7 | 81,8 + | 6,0 | 77,9 + | 9,o | 1/10 | ||||
| 60 | 6o,4 | ± 2,5 | 59,o + | 36,o | 9/10 | |||||||
| ο | 80 | 33,2 | + 4,5 | 60,0 | Ιο/Ιο | |||||||
| GCNU | 1o | 26,5 | + 3,6 | 15,7 | 116,0 + | 1o,o | o/l 0 | |||||
| 2o | ± 3,3 | 14o,3 + | 17,4 | 1o6,o + | 9,o | 6/10 | ||||||
| 4o | ± 3,5 | 131,4 + | Ιο/Ιο | |||||||||
| 60 | Ιο/Ιο | |||||||||||
2530418
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken:
' Beispiel 1
2,29 g Methyl^-amino^-desoxy-cfc-D-glucopyranosid-hydrochlorid
werden in 2o ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 3o ml
Acetonitril und dann noch unter Eiskühlung 1,48 g 2-Ghloräthylisocyanat
und 1,8 g Silbercarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Std. unter Rückfluß auf einem Wasserbad erwärmt und die
umgesetzte Lösung heiß filtriert, um das gebildete unlösliche Silbersalz zu entfernen. Das Filtrat wird i.V. eingeengt und
der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es ergeben sich 1,84 g Methyl-N-carbamyl-lTl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-
-desoxy-cfc-D-glucopyranosid. Ausbeute: 61,5 #» Schmp. 162-1630G.
\μ\ψ= + 94,9° (G - ο,5, H2O). Beilsteintest:positiv. IR (KBr):
162o cm"1(-G0), I575 cm"1 (-NH),33oo cm"1(-BH,-OH). Analyse für
298,72) in %: G 4o,2i, H 6,41, N 9,38, Gl 11,87.
Gefunden:~C 4o,15, H 6,39, N 9,41, Gl 11,8o.
6,1 ο g Methyl-H-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-cirD-
-glucopyranosid,wie oben hergestellt, werden in 8o ml 2o#iger
Essigsäurelösung (wäßrig) gelöst, wozu dann langsam 1,69 g Natriumnitrit unter Rühren und Eiskühlung zugegeben werden. Die erhaltene
Lösung wird über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, dann werden 27 ml lonenaustauscherharz (H+-IOrm,"Amberlite
IR-12o", im folgenden wird die gleiche Art Harz verwendet) zugesetzt und 3o Minuten gerührt. Das lonenaustauscherharz
wird abfiltriert und das Piltrat i.V. zur Trockne eingeengt bei einer Temperatur unter 3o°G. Der kristalline Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert und ergibt 4,42 g Methyl-N-carbamyl-N1-
-(Ä~chloräthyl)-N·-nitroso-2-amino-2-deso3cy-oi-D-glucopyranosid als
schwach gelbliche Nadeln. Ausbeute: 66,1 #, Schmp. 144-146°G
(Zers.j,fct|^5= +1o4° (G=o,5, H2O). Beilsteintest:positiv. IR(KBr):
337o cm" ^ (-0Ξ), 17oo cm~1(-GO), 153o cm"1(-NH), 1485 cm"1
(-NO), 85o cm" (cfc-anomerisches G1-H). Analyse für O1
(MG 327,72) in % : G 36,65, H 5»54, N 12,82 Gl 1o,82.
Gefunden: G 36,69, H 5,58 N 12,78, 01 1o,79.
503884/1030
2,42 g Methyl^-amino^-desoxy-cfc-D-glucopyranosid-hemihydrosulfat
werden in 3o ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung 4o ml Benzol-
-Chloroform(1:1) und dann unter Eiskühlung 1 ,4 g 2-Chloräthylisocyanat
und 2,5 g Bariumcarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch
wird unter Rückfluß 1 Std. auf einem Wasserbad erwärmt und die umgesetzte Lösung heiß filtriert, um das gebildete unlösliche
Bariumsalz zu entfernen. Das Filtrat wird i.V. eingeengt und der kristalline Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, um 1,74- g
Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ctr D-glucopyranosid
zu erhalten. Ausbeute: 58,5 #, Schmp. 162-163°C.
[ct|23= +95i5o (G=o,5, H2O). Analyse für C10H19N2O6Gl (MG 298,72)
in #: C 4o,21, N- 6,41, N 9,38 Cl 11,87. Gefunden: C 4o,29, H 6,45,
Ii 9,31, Cl 11,95.
2,98 g Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-drD-
-glucopyranosidjWie oben hergestellt, werden in 4o ml 99#iger
Ameisensäure gelöst, zu welcher dann langsam 1,6 g Natriumnitritpulver gegeben wird, während man kräftig unter Eiskühlung rührt.
Das Rühren wird 4 Stdn. unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt. Die umgesetzte Lösung wird auf 2oo ml Eis-Wasser gegossen,
wozu dann unter Rühren 13 ml des bereits beschriebenen Ionenaustauscherharzes gegeben werden; nachfolgend wird 2o Minuten gerührt.
Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i.V. bei einer !Temperatur unter 30 C eingeengt. Der kristalline
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und gibt 2,51 g Methyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-2-amino-2-desoxy-
-a(-D-glucopyranosid als schwach gelbliche Kristalle. Ausbeute:
76,7 %· Schmp. 144-1460C (Zers.). [ctj^2 - + 1o2° (C= 0,5, H2O).
Analyse für C10H18N5O7Cl (MG 327,72) in $: C 36,65, H 5,5*.
N 12,82, Cl 1o,82. Gefunden: C 36,72, H 5,51, N 12,88, Cl 1o,78.
1,92 g Methy 1-2,6-diamino-2,6-didesoxy-cfe-D-glucopyranosid werden ,
in 4o ml 4o%igem wäßrigen Äthanol gelöst, hierzu werden 2,5 ml
2-Chloräthylisocyanat bei 2ü°C unter kräftigem Rühren gegeben. ,
Das Rühren wird 1 Std. fortgesetzt, wobei die Beendigung dieser
609884/1080
Reaktion durch Dünnschichtchromatographie(nachfolgend "tic" abgekürzt)
festgestellt wird.(Kieselsäuregel, Entwicklungsmittel: Chloroform-Äthanol 4:1, im folgenden werden diese Hilfsmittel
in entsprechenden Fallen nur dann erwähnt , wenn sie sich von obigem unterscheiden). Die umgesetzte Lösung wird i.V. bei einer
Temperatur unter 3o°C eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um 2,52 g Rohkristalle zu erhalten. Schmp.
158—162 G. Diese Rohkristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert
und geben 2,1? g Methyldi-N,N'-[N-(2-chloräthyl)carbamyl}-
-2,6-diamino-2,6-didesoxy-ot-D-glucopyranosid. Ausbeute: 53,8 #,
Schmp. 176-178°C. [ctj^0= + 69,6° (O= o,3, Methanol). Rf o,78
(tlc). Analyse für O15H24N4O6Ol2 (MG 4o3,26) in #: 0 38,?2, H 6,0
N 13,89, 01 17,58 . Gefunden: 0 38,78, H 6,o2, N 13,82, 01 17,52.
4,o g Methyldi-N,N'-[N-(2-chloräthyl)carbamyl3-2,6-diamino-216-didesoxy-Oc-D-glucopyranosid,
so hergestellt, werden in 2oo ml Wasser gelöst, wozu I00 ml einer 0,25 N Salpetrigsäurelösung bei
O - 3°0 unter Rühren und Kühlen tropfenweise zugesetzt werden; diese wäßrige Salpe-fcrigsäurelösung wird hergestellt, indem man
Distickstofftrioxid-Gas in I00 ml Wasser von 0 - 3 °0 leitet.
Das Rühren wird etwa 30 Stdn. unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt, die umgesetzte Lösung dann lyophilisiert, um Rohkristalle
zu erhalten, die dann aus Äthanol umkristallisiert werden und 3,14 g Methyldi-N,Nl-[N-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbamylJ- j
-2,6-diamino— 2,6-didesoxy-ct-D-glucopyranosid ergeben. Ausbeute:
68,2 #. Schmp. 135-137°O (Zers.). {ctjjp- +82° (0= 0,3, Methanol).;
Analyse für O15H22N6OgOl2 (MG 461,26) in %: 0 33,85, H 4,81, :
N 18,22, 01 15,37. Gefunden: 0 33,91, H 4,83, N 18,27, 01 15,32.
Die pharmakologisehen Eigenschaften obiger Verbindung unter Anweildung
der Testprozeduren gemäß Tab. I - III, waren wie folgt: · Wenn Testtieren verabreicht (BDI.-Mäuse) intraperitoneal mit ',
' j
einer Dosis von 8,5 mg/kg/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, i wurden Aktivitäten von ++ oder +++ gegen NFS, Oa-755, S-I80A !
und EAO gefunden. Gegen L-I2I0 bei einer Dosierung von 2,2 mg/kg/'
/Tag, intraperitoneal an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht,
■wurden drei 60-Tage-Überlebende von sechs Testtieren und eine
ILS von 4oo % ; bei einer Dosierung von 4,5 mg/kg/Tag(oral) wur- I
509884/1080
den drei 6o-Tage-Überlebende von 6 Tieren und eine ILS von 37° %
beobachtet, während bei einer einzigen intraperitonealen Verabreichung
und Dosierung von 7 - 15 mg/kg alle sechs getesteten
Tiere die 6o-Tageperiode überlebten und ihre ILS 717 % war.
Diese Verbindung erwies sich auch als nichtdiabetogen und frei
von antibakteriellen Aktivitäten. Außerdem war ihre Toxizität gegen Knochenmark geringer als die des CClTU und vergleichbar
mit GCNU. .
2,29 g Methyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid-hydrochlorid
werden in 55 ml Wasser-Isopropanol (3j2o) gelöst, wozu dann 1,1g
2-Ohloräthylisocyanat und 1,08 g Triäthylamin unter Rühren und
Eiskühlung gegeben werden. Das Gemisch wird weiter etwa 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, während die Beendigung der Reaktion
durch tlc festgestellt wird. Die umgesetzte Lösung wird i.V. bei einer Temperatur unter 3ö°C eingeengt. Der erhaltene kristalline
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 1,62g Methyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 54,3 #. Schmp. 168-17o°C. [<i|jjp- -28,4°
(C - o,5, H2O). Analyse für C10H19N2O6Cl (MG 298,72) in % :
C 4-0,21, H 6,41, N 9,38, Cl 11,87. Gefunden: C 4-0,27, H 6,4-8,'
N 9,4-2, Cl 11,83.
2,98 g Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ß-
-D-glucopyranosid, so hergestellt, werden in I00 ml 1#iger
Schwefelsäure gelöst, zu welcher dann langsam 12 g einer 5#igen
Salpetrigsäurelösung unter Rühren und Eiskühlung gegeben werden. Das Rühren wird 1 Tag fortgesetzt, während die Beendigung der
Reaktion durch tlc festgestellt wird. Die umgesetzte Lösung wird i.V. bei einer Temperatur unter 3o°C eingeengt. Der erhaltene
kristalline Rückstand wird aus wasserfreiem Methanol umkristalli-*-
siert und ergibt 1,87 g Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-Nl-
-nitroso-2-amino-2-deso3q7-ß-D-glucopyranosid. Ausbeute: 57,2 %.
Schmp. 152 - 154-0C (Zers.). [ct^5= -4·° (C =0,5, H2O). Analyse
für C10H18N3O7Cl (MG 327,72) in %'. C 36,65, H 5,54, N 12,82,
Cl Ίο,82. Gefunden: C 36,71, H 5,54, N 12,78, Cl 1o,89.
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_17_ 2530418
Die oben erhaltene Verbindung war, wenn sie mit ihrem cfc-Anomer
verglichen wurde, si&fte Tab. I , etwa 11o-12o %
wirksamer als Antitumormittel. Das vorliegende ß-Anomer zeigte
in einer Dosierung von 12,5 mg/kg/Tag, intraperitoneal an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, eine Aktivität von ++
oder +++ gegen NFS, Ga-755, S-I80A und EAC. 3ntraperitoneal
an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 3,2 mg/kg/Tag verabreicht, waren ascites-Zellhäufungen sowohl
bei mit S-I80A als auch EAO implantierten Tieren nicht feststellbar.
Gegen L-I2I0 in gleicher Dosierungsweise'wurden vier 60-
-Tage-Überlebende von 6 Tieren und eine ILS von 4-8o ^, bei
oral verabreichter Dosis von 6,3 mg/kg/Tag an 5 Tagen drei 60-Tage-Überlebende
von 6 Tieren und eine ILS von 385 % gefunden,
während bei einer einzigen intraperitonealen Verabreichung von 8-25 mg/kg allesechs Testtiere nach 60 Tagen überlebten und
die ILS 717 # betrug. Diese Verbindung war weder diabetogen noch
zeigte sie irgendwelche antibakteriellen Aktivitäten. Bei einer Dosis waren die Zählungen, der peripheren weißen Blutkörperchen
für die Verbindung 5 - 2o % höher als die des ofc-Anomers bei
entsprechend 3» 8 und I5 Tagen. Hieraus ist zu schließen, daß
die Knochenmarktoxizität der Verbindung 5 - 2o % geringer ist.
1,93 g Methyl-ö-amino-G-desoxy-oi-D-glucopyranosid werden in 2o
ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung 5° ml Isopropanol gegeben;
dann wird unter kräftigem Rühren tropfenweise 1,2 g 2-Chloräthylisocyanat
bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wird etwa 2 Stdn. fortgesetzt, wälirend die Beendigung der Reaktion durch
tlc festgestellt wird (Lösungsmittel: OhIoroform-Äthanol, 3:1).
Die umgesetzte Lösung wird i.V. bei einer Temperatur unter 3o°0 eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird aus wasserfreiem
Äthanol umkristallisiert und ergibt 1,71 g Methyl-N-
-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-cfc-D-glucopyranosid
als weißliche Kristalle. Ausbeute: 57,3 #. Schmp. 161-162°0.
|5
5= +76,4 ° (0= 0,3, Methanol). Analyse für O10H19F2O6Ol
(MG 298,72) in #: 0 4o,21, H 6,4-1, Ή 9,38, 01 11,87. Gefunden:
0 4-0,28, H 6,45, N 9,32, 01 11,92.
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2,98 g Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-ct-D-
-glucopyranosid, so hergestellt ,werden in 80 ml Eisessig- suspendiert.
Zu dieser Suspension werden 0,7 g Natriumnitritpulver bei 0-5 C unter Rühren zugegeben-, es bildet sich eine schwachgelbe homogene Lösung. Diese Lösung wird bei gleicher Temperatur
weiter 1 Tag gerührt, dann wird das Ionenaustauscherharz zwecks Entfernung der Natriumionen zugesetzt. Das Ionenaustauscherharz
wird abfiltriert und mit Eisessig gewaschen; Filtrat und Waschflüssigkeit werden kombiniert und i.V. eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt o,296 g Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-Iit-nitroso-6-amino-6-desoxy-c(-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 9,o5 %. Schmp. Ιοί - 1o3°C (Zers.). £<*)β5=+73,2ο (c=o»5» Methanol).
Analyse für G10H18N5O7Ol (MG 327,72) in %: 0 36,65, H 5,54·,
N 12,82, Cl 1o,82. Gefunden: 0 36,59, H 5,4-8, N 12,91, 01 1o,75.
1,93 g Methyl^-amino^-desoxy-cfc-D-glucopyranosid werden in 3oml
wasserfreiem Ithanol gelöst und zu dieser Lösung 1,2 g 2-Chloräthylisocyanat
tropfenweise bei 2o C unter kräftigem Rühren gegeben. Das Rühren wird etwa 1 Std. bei Raumtemperatur unter
den gleichen Bedingungen fortgesetzt, wobei die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt wird. Die umgesetzte Lösung wird
i.V. bei einer Temperatur unter 3o 0 eingeengt und der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert, um 2,42 g Rohkristalle zu erhalten. Schmp. 147-1510O. Diese Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert
und geben 1,7o g Methyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-oC-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 57,2 ¥>. Schmp. 162-163°0.[iJp5= +94,9° (0=o,5 , H3O). Analyse für
O10H19N2O5Ol (MG 298,72) in %'. 0 4-o,21, H 6,41, N 9,38, öl 11,87,
Gefunden: 0 4-0,15, H 6,4-9, N 9,4-2, 01 11,85.
2,98 g Methyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-cC-D-
-glucopyranosid, so hergestellt, werden in 5ο ml 2N Schwefelsäure
gelöst, zu dieser Lösung werden tropfenweise bei 0 - 5°C unter kräftigem Rühren 4- ml Isoamylnitrit zugegeben. Das Rühren
wird 3 Stdn. fortgesetzt, wobei die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt wird. Die umgesetzte Lösung wird i.V.
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eingeengt und ergibt Rollkristalle, die dann aus Äthanol umkristallisiert werden und 2,75 g Methyl-N-carbamyl-N'-(2-chlor-
äthyl)-N'-nitroso^-amino^-desoxy-o^-D-glucopyranosid ergeben.
Ausbeute: 84,1 #. Schmp. 144- 146°0 (Zers.)· [°(]ΐΡ= +1o4°
(G =o,5, H2O). Analyse für C10H18N3O7Ol (MG 327,72) in %'.
0 36,65, H 5,54, N 12,82, 01 1o,82. Gefunden: 0 36,68, H 5,58,
N 12,76, 01 1o,87-
Analog wird das bereits erwähnte Methyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ot-D-glucopyranosid
nach der oben beschriebenen Methode behandelt mit der Ausnahme, daß 2o ml 2N Salzsäure
und 3,5 ml Isobutylnitrit anstelle der 5° ml 2N Schwefelsäure
und 4 ml Isoamylnitrit verwendet werden*Es werden 2,7 g Methyl-N-carbamyl-N1-(2-chloräthyl)-N'-nitroso'—2-amino-2-desoxy-o(-D-glucopyranosid
erhalten. Ausbeute: 82,6 %. Schmp. 144-146°0 (Zers.).[ol]Jp= +1o4° (0 = 0,5, H2O). Analyse für
O10H18N3O7Ol (MG 327,72) in £: 0 36,65, H 5,54, N 12,82, 01
1o,82. Gefunden: 0 36,7o, H 5,51, N 12,90, 01 10,78.
1,92 g Methyl-2,6-diamino-2,6-didesD3cy-ß-D-glucopyranosid werden
in 5o ml Methanol-Aceton-Äthylacetat (1:1:1) gelöst und zu
dieser Lösung 2,5 g 2-0hloräthylisocyanat bei 12 - 15°0 unter
kräftigem Rühren tropfenweise gegeben. Das Rühren wird 2 Stdn. fortgesetzt, wobei die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt
wird. Die umgesetzte Lösung wird bei einer Temperatur unter 3o°C eingeengt i.V. und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol
kristallisiert, um 3,1 g Rohkristalle zu erhalten. Schmp. 198 - 2o2°0. Die Rohkristalle werden aus Methanol umkri- '
stallisiert und geben 2,55 g Methyldi-N,N'-[N-(2-chloräthyl)-carbamyi]-2,6-diamino-2,6-didesoxy-ß-D-glucopyranosid.
Ausbeute:; 63,3 S*. Schmp. 227 - 229°0. [SJjp= - 23° (0- o,1, Methanol). j
Analyse für O13H221N4O6Ol (MG 4o3,26) in #1 0 38,72, H 6,00, j
N 13,89, 01 17,58. Gefunden: 0 38,80, H 5,98, N 13,92, 01 17,55J
4,o g Methyldi-N,Nl-[N-(2-chloräthyl)carbamyl][-2,6-diamino-2,6- ;
didesoxy-ß-D-glucopyranosid, so hergestellt, werden in 9o#iger
Ameisensäure( H1O vn£ ) gelöst und zu dieser Lösung werden langsam'
509884/1080
-2ο-
bei O- 40C unter kräftigem Rühren 2,2 g Kaliumnitrit zugesetzt.
Das Rühren wird etwa 22 Stdn. fortgesetzt, wobei die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt wird (Lösungsmittel:Ohloroform-Äthanol,
3:1)· Die umgesetzte Lösung wird über Nacht bei
O0O stehen gelassen. Zur abgekü lten Lösung werden 24 g Ionenaustauscherha
ζ gegeben und das Gemisch 3o Min. bei 0-4 G
gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird ab filtriert und das 3PiI-trat
i.V. bei einer Temperatur unter 3o 0 eingeengt. Der kristalline
Rückstand wird aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert und ergibt 2,66 g Methyldi-Ν,Ν'-JN-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbamylJ-2,6-diamirio-2,6-didesoxy-ß-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 57,7 %> Schmp. 151-1530O (Zers.). (V]^5= -5,5° (C=o,2,
Methanol). Analyse für O15H22N6OgCl (MG 461,26) in % : C 33,85,
H 4,81, N 18,22, Cl 15,37. Gefunden: C 33,91, H 4,76, N 18,18, Cl 15,32.
Die oben erhaltene Verbindung wurde pharmakologiseh geprüft und
ist in Vergleich zu ihrem c(-Anomer (d.h. Verbindung des Beispiels
3) 5 - 2o % wirksamer als Antitumormittel, während sie vermin- '
derte Knochenmarktoxizitäten aufweist. Diese Verbindung ist
frei von diabetogener und antibakterieller Aktivität.
1,93 g Methyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid werden in 2o .
ml Dimethylsulfoxid gelöst und zu dieser Lösung 1,2 2-Chloräthylisocyanat
tropfenweise bei 25 C unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Das Rühren wird 3o Min. fortgesetzt, wobei die Beendigung der
Reaktion durch tlc festgestellt wird. Die umgesetzte Lösung wird i.V. bei einer Temperatur unter 4o°C eingeengt. Der kristalline
Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt 1,98 g Methyl-N-carbamyl^N'-(2-chloräthyl)-2-amino-2-
-desoxy-ß-D-glucopyranosid. Ausbeute: 65 %. Schmp. 168-17o°C. '
p= -28,4° (C - o,5, H2O). Analyse für C10H19N2O6Cl (MG 298,73)
in #: C 4o,21, H 6,41, N 9,38, Cl 11,87. Gefunden: C 4o,25, '
N 6,45, N 9,36, Cl 11,93.
2,^8 g Methyl-N-carbamyl-NI-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ß-D-
-glucopyranosid, so hergestellt, werden in 30 ml einer Lösung
gelöst, die aus 50 % Essigsäure und 5o % AmeisensäureJbesteht
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2530418
(1:1); zu dieser Lösung werden o,8 g Natriumnitritpulver langsam bei O - 5°C unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Das Gemisch wird 1 Tag weitergerührt, dann werden 13 g Ionenaustauscherharz
zugesetzt, danach wird 3o Min. gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i.V. bei
einer Temperatur unter 3o°C eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Isobutanol umkristallisiert und ergibt 2,o9 g Methyl-
-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 63,8 %. Schmp. 152-154 0C (Zers.).
F O
-4-O(c=°»5, H2O). Analyse für O10H18N3O7Ol (MG 327,72) in
%'. 0 36,65, H 5,54, N 12,82, 01 1o,82. Gefunden: 0 36,63, H 5,4-9,.
N 12,79, 01 1o,9o.
!Beispiel 9
54,4- g eines anomeren Gemisches aus n-Butyl-2-amino-2-desoxy-D-glucopyranosid-hydrochlorid
(1:1) werden in 300 ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung I00 ml Benzol und dann 22 g 2-Chloräthylisocyanat,
14,3 g Tripropylamin und 8 g Pyridin gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und die umgesetzte Lösung i.V. eingeengt. Der kristalline Rückstand wird
nach Waschen mit einer kleinen Menge Äthanol aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 2o,2 g n-Butyl-N-carbamyl-Nt-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 59,2 #,
0O [tfjjp 43°
Schmp. 182 - 1840O. [tfjjp= -43° (C=o,3, H2O). Analyse für
O13H25N2O5Ol (MG 34o,8o) in #1 0 45,82, H 7,39, N 8,22, Cl
1o,4o. Gefunden: 0 45,72J-, H 7,34, N 8,13, Cl 1o,44.
Die Wasch- und Mutterlaugen, die oben erhalten wurden und n-Butyl-N-c arbamyl-N1 -( 2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-oc-D-glucopyranosid
enthalten, werden kombiniert und i.V. konzentriert. Das Konzentrat wird auf eine Kieselsäuregelsäule gegeben und
die adsorbierten Materialien mit Chloroform-Äthanol (3:Ί) eluiert,
welches Eluat in 2o ml-Fraktionen gesammelt wird. TIc-
-Proben (Lösungsmittel:Chloroform-Äthanol, 3^) oeder Fraktion
werden analysiert, um n-Butyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-deso:xy-c£-D-glucopyranosid
zu bestimmen. Die die oben erwähnte Verbindung enthaltenen Fraktionen werden kombiniert
und i.V. eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Isopro-
509884/1080
panol gewaschen und ergibt 15,5 g n-Butyl-N-carbamyl-N1-^-
-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-cX-D-glucopyranosid. Ausbeute:
4-5,5 %· Senmp. 135-137°G .[a]^p= +86° (C= o,3, H2O). Analyse
für G13Hp5H2O6Gl (MG 34o,8o) in %: G 4-5,82, H 7,39, N 8,22,
Gl 1o,4-o." Gefunden: G 45,89, H 7,41, N 8,15, Gl 1o,3o.
3,41 g n-Butyl-N-carbamyl-lil-(2-chloräthyl)-2-amino-2-deso3cy-ß-
-D-glucopyranosid, so erhalten, werden in 4o ml 2o#iger Essigsäure
(wäßrig) gelöst und zu dieser Lösung o,95 g Natriumnitrat innerhalb 3o Min. bei o-5 C unter Rühren zugesetzt; die Reaktionslösung
wird 5 Tage bei o-5°0 stehen gelassen. Ein weiterer Anteil von o,15g Natriumnitrit wird zur Reaktionslösung gegeben
und diese wiederum 2 Tage bei ο - 5°C stehen gelassen, wobei die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt wird.
Zur umgesetzten Lösung werden I5 ml Ionenaustauscherharz gegeben,
wonach 1 Std. unter Eiskühlung gerührt wird. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i.V. bei einer
Temperatur unter 25°0 zu einem St-rup konzentriert. Der S-Ürup
wird abgetrennt und-mit einer Kieselgelsäule ("Kieselgel-60",
Entwicklungsmittel: Chloroform-Äthanol, 9=1) gereinigt. Der
gereinigte Sirup wird unter Verwendung von Äther und Petroläther
kristallisiert, was dann i.V. getrocknet wird und 2,17 S n-Butyl-H-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-Nl-nitroso-2-amino —2-desoxy-ß-D-glucopyranosid
ergibt. Ausbeute: 58,7 $· Schmp. 11 o-
-1120G (Zers.).[c*]|p= -3o° (C= o,2, H2O). Analyse für O15H24=
=N,OC1 (MG 369,80) in %'. G 42,22, H 6,54, N 11,36, Gl 9,59.
Gefunden: C 42,30, H 6,51, N 11,22 Gl 9,74.
Analog erhält man unter Verwendung von 3,41 g n-Butyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-2-amino-2-desoxy-ct-D-glucopyranosid
2,o4 g n-Butyl-N-carbamyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-2-amino- -2-desoxy-ot-D-glucopyranosid. Ausbeute: 55,2 %. Schmp. 98-1 oö°C.
(Zers.).[oi]^5=+1180(G - 1,o, H2O). Analyse für G13H24N5O7Cl
(MG 369,80) in %'. C 42,22, H 6,54, N 11,36, 01 9,59. Gefunden:
G 42,14, H 6,54, N 11,42, Gl 9,68.
Die oben erwähnten oV- und ß-Anomeren dieser Verbindung wurden
pharmakologisch geprüft und zeigten den gleichen Wert der Anti-
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tumor aktivität wie die in Beispiel 1 und 4- erwähnten Verbindungen,
ihre Knochenmarktoxizitäten zeigten gleichfalls jene
niedrigen Werte. Diese Verbindungen besitzen weder diabetogene noch antibakterielle Aktivität.
2»57 S getrocknetes n-Propyl-ö-amino-ö-desoxy-Oc-D-glucopyranosid-hydrochlorid
(Schmp. 135°C, Zers.), [cl]|5= + 6o,7°(C=o,1, '
Methanol, hygroskopisch) werden in 5°.ml absolutem Methanol
gelöst, wozu dann 2,ο g Silbercarbonat unter Eiskühlung und
Rühren gegeben werden. Das Gemisch wird 1 Std. weitergerührt
und nach Filtration die umgesetzte Lösung auf -8°0 gekühlt. Zur Lösung werden dann tropfenweise 1,26 g 2-Chloräthylisocyanat
gegeben, wobei man rührt, und das Rühren wird 2 St dn. fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei 5 C stehengelassen.
Die Lösung wtTcL nach Entfärbung mit Aktivkohle i.V. konzentriert
. Das Konzentrat wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und die adsorbieren Materialien werden mit Chloroform-Äthanol
(5:1) eluiert, welches Elvtat in !Fraktionen gesammelt wird«
Tlc-Proben jeder Fraktion werden analysiert , um das n-Propyl-
-N-c arb amy 1-N' - ( 2-chl or äthy 1 )-6-amin 0-6-de s oxy-α-D-glue opyranosid
zu bestimmen. . Die die oben erwähnte Verbindung enthal- ?
tenden Fraktionen, werden kombiniert und i.V. eingeengt, um
1,8o g eines Sirups zu erhalten. Der Sirup wird kristallisiert ■
unter Verwendung von Chloroform und Petroläther. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Chloroform-Petroläther (1:1) gewä- -\
sehen und dann i.V. getrocknet, wodurch 1,36 g n-Propyl-N-carba+-
myl-Nl-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-oL-D-glucopyranosid erhalten
werden. Ausbeute: 42,ο #. Schmp. 112- 113°C. [pt|ip=+26o :
(C = 1,o, Methanol). Rf o,56 (tic). IR (KBr): 163o ein* (C=O), i
1 1 ''
158o cm" (-NH), 848 cm (ot-anomerisches C1-H). Analyse
für C12H23N2O5Cl (MG 326,78) in % : C 44,11, H 7,o9, N 8,57,
Cl 1o,85. Gefunden: C 44,o1, H 7,15, N 8,48, Cl 1o,62.
1,o g n-Propyl-N-carbamyl-N'-(2-chlorätPiyl)-6-amino-6-desoxy-ot-
-D-glucopyranosid, so erhalten, werden in 30 ml 2o#iger wäßriger
Essigsäurelösung gelöst, wozu o,255 S Natriumnitrit dann innerhalb von 3o Min. bei o-5°C unter Rühren zugegeben werden, j
Das Gemisch wird bei o-5°C 4 Tage stehen gelassen und dann mit ',
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,,:- τ2Α_ ... 2 5 30 44-8
einem weiteren Anteil von 5° m.g Natriümnitrit versetzt, wonach
wiederum 2 iߧ.ge bei ο-5 Q stehen gelassen wird» Die Beendigung
der Reaktion, wird durch tlc geprüft. Zur umgesetzten Lösung
werden 5, ml ipnenaugtauscherharz gegeben und das Gemisch 1 Std.
unter Eiskühlung gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert
und das FiI,trat i*Y.. bei einer Temperatur unter 25 G
zu einem !Sirup konzentriert. Der Sirup wird mittels einer Kieselsäuregelsäule
gereinigt (^Lösungsmittel! Chloroform-Äthanol,
9:1) und unter Verwendung von Äther und Petroläther .umkristallisiert.
Die, so erhaltenen Kristalle werden i.V. getrocknet
und geben o:i51 g n-!PropylrN-carbamjl-Nl-(2-chloräthyl)-Nl-nitroso-G-aminp-ö-desoxy-QL-D-glucopyranosid.
Ausbeute: 47 %·
Schmp. 750Q (Zers.). Rf o,63 (tlc). [pc]p5=+ 66° (C=o,l, Methanol)
Hygroskopisch«?
2,57 g n-Propyl-ö-amino-G-desoxy-ot-D'-glucopyranosid-hydrochlorid
werden mit 1,26 g 2-Chloräthylisocyanat in gleicher Weise
wie in Beispiel 1o umgesetzt. Der erhaltene Sirup wird in. 2I-O
ml 2o#iger wäßriger Essigsäurelösung gelöst, wozu o,69 g Natriumnitrit
über 3o Min. unter Rühren und Eiskühlung gegeben " werden. Das Rühren wird 1,5 Stdn. fortgesetzt und die Lösung
2 Tage bei 0-5°C 2 Tage stehen gelassen. Zu dieser Lösung werden wiederum o,27 g Natriumnitrit gegeben, die Lösung wird dann
2 Tage bei o-5°C stehen gelassen. Nachfolgend wird die Lösung in gleicher Weise wie in Beispiel 1o aufgearbeitet, wobei man
1,2 g n-Propyl-N-carbamyl-Nl-(2-chloräthyl)-Nl-nitroso-6-amin.o-
-6-desoxy-Oc-D-giucopyranosid erhält. Ausbeute: 34,3 #. Schmp. |
75°O (Zers.). [oQ]P= + δ6° ^σ= 0^* Μθΐη&ηο1)· Hygroskopisch. !
2,29 g Methyl-ö-amino-e-desoxy-ß-D-glucopyranosid-hydrochlorid
werden in 5® ml Methanol gelöst, zu welcher Lösung 2,ο g
'Silbercarbonat bei o-5 O unter kräftigem Rühren gegeben werden.
Das Rühren wird 1 Std. fortgesetzt und die Lösung zwecks Ent- ! fernung der unlöslichen Materialien filtriert. Das Filtrat wirdj
auf -50C abgekühlt und tropfenweise mit 1,26 g 2-Chloräthylisocyanat
unter Hühren versetzt. Das Gemisch wird weiter 2 Stdn.
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-25- 2530U6
gerührt, dann bei ο - 5°C über Nacht stehen gelassen. Die Lösung
wird nach Entfärben mit Aktivkohle i.V. zu einem Sirup konzentriert. Dieser Sirup wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und
die daran adsorbierten Materialien werden mit Chloroform-Äthanol
(4:1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen gesammelt und tlc-Proben
jeder Fraktion werden zwecks Bestimmung des Methyl-N-carbamyl-N1
-(^-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-ß-D-glucopyranosids analysiert.
Die obige Verbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert und i.V. zu einem Sirup konzentriert, welcher dann unter
Verwendung von Chloroform und Petroläther kristallisiert wird. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Chloroform-Petroläther
gewaschen und i.V. getrocknet', wodurch 1,66 g Methyl-N-carbamyl-
-N'-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-ß-D-glucopyranosid erhalten
werden. Ausbeute: 55,5 %- Schmp. 169-1710C [pt]Jp= -31° (C=o,5,
H2O). Analyse für C10H19N2O6Cl (MG 298,72) in #: C 4o,21, H 6,41,
N 9,38, Cl 11,87. Gefunden: C 4o,15, H 6,49, N 9,44, Cl 11,73-
2,99 g Methyl-N-carbamyl-lTl-(2-chloräthyl)-6-amino-6-desoxy-ß-D-
-glucopyranosid, so hergestellt, werden in 4o ml 3o#iger wäßriger
Essigsäurelösung gelöst, zu welcher o,9 g Natriumnitrat innerhalb
von 30 Min. bei o-5 C unter Rühren zugesetzt wird. Das Gemisch
wird über Nacht bei o-5°C stehen gelassen, während die Beendigung der Reaktion durch tlc festgestellt wird. Zur umgesetzten
Lösung werden I5 ml Ionenaustauscherharz gegeben und das Gemisch
1 Std. unter Eiskühlung gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i.V. bei einer Temperatur unter 25°C
zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird unter Verwendung einer Kieselsäuregelsäule (Lösungsmittel:Chloroform-Äthanol,
9:1) gereinigt. Der so behandelte Sirup wird unter Verwendung von Äther und Petroläther kristallisiert, welche Kristalle dann
i.V. getrocknet werden, wodurch man 1,95 S Methyl-N-carbamyl-N'-
-(2-chloräthyl)-N'-nitrox^o-6-amino-6-desoxy-ß-D-glucopyranosid
erhält. Ausbeute: 59,4 ^. Schmp. 1o9-113°C (Zers.). L0OJP=3 ~6°
(C= ο,5, H2O). Analyse für C10H18N3O7Cl (MG 327,72) in %: C 36,65,
H 5,54, N 12,82, Cl 1o,82. Gefunden: C 36,73, H 5,62, N 12,74,
ei 10,73.
Obige Verbindung wurde pharmakologisch getestet und zeigte eine
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höhere Äntitumoraktivitat und herabgesetzte Knochenmarktoxizität
und zwar bis zu 11o-12o % , verglichen mit ihrem o-Anomer (siehe
Tab. II und III). Die Verbindung wies weder diabetogene noch antibakterielle Aktivitäten auf.
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Claims (2)
- Unser ZeichenTokyo Tanabe Company, Ltd.,folgenden FormelPatentansprüche- Alkylaminoglucopyranosid-Derivate der(I)in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rxj und R^ jeweils eine N-Oarbamyl-N'-^-chloräthyl)-^- -nitrosoamino-Gruppe (d.h. -NH00N(N0)GH20H201) oder Hydroxylgruppe bedeuten mit der Maßgabe, daß Rx, und R, nicht gleichzeitig eine Hydroxylgruppe darstellen.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Alkylamino-glucopyranosid-Derivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IICH2R4R2(ID509884/1080
BORO MÖNCHEN: TELEX: TELEGRAMM: TELEFON: BANKKONTO: POSTSCHECKKONTO: 8 MÖNCHEN 22 1-856 44 INVENTION BERLIN BERLINER BANK ΑΘ. W. MEISSNER, BLN-W ST. ANNASTR. 11 INVEN d BERLIN . 030/865 60 87 BERLIN 31 12282-109 . TEL: 089/22 86 44 030/886 23 82 3695716000 _2_ μ 2530A16in welcher R2 .^e ^η Anspruch 1 definiert ist, R^ und R,- eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten mit der Maßgabe, daß nicht beide Substituenten R^, und Rn- eine Hydroxylgruppe darstellen, oder deren Säureadditionssalz einer Kondensationsreaktion mit 2-Chloräthylisocyanat unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten:IIIin welcher R^ wie in Anspruch 1 definiert ist, R^- und R7 eine Hydroxylgruppe Oder N-Carbamyl-N'-(2-chloräthyl)amino-Gruppe
bedeuten mit der Maßgabe, daß nicht beide Substituenten Rg und R7 Hydroxylgruppen darstellen,
und (B) die Verbindung der Formel III nitrosiert.503884/1080
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49076975A JPS5230491B2 (de) | 1974-07-05 | 1974-07-05 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE2530416A Expired DE2530416C3 (de) | 1974-07-05 | 1975-07-04 | Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297915A (en) * | 1976-02-12 | 1977-08-17 | Tokyo Tanabe Co | Alkylaminoglucopyranoside derivatives |
| JPS52125126A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-20 | Tokyo Tanabe Co | Alkylaminoglucopyranoside derivatives |
| DE2805185A1 (de) | 1977-02-03 | 1978-09-07 | Tokyo Tanabe Co | Verfahren zur herstellung von glucopyranosenitrosoharnstoff-verbindungen und neue glucopyranosenitrosoharnstoffe |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4152513A (en) * | 1977-06-01 | 1979-05-01 | University Of Delaware | Preparation of alkyl glycosides of amino sugars |
| FI65781C (fi) * | 1977-06-15 | 1984-07-10 | Ciba Geigy Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinaemnen |
| US4182757A (en) * | 1977-07-29 | 1980-01-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same |
| JPS5924997B2 (ja) * | 1977-10-03 | 1984-06-13 | 日本新薬株式会社 | アシル化２−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デオキシグルコピラノ−ス誘導体 |
| JPS5463069A (en) * | 1977-10-27 | 1979-05-21 | Suami T | Novel nitrosourea compound and its manufacture |
| US4128639A (en) * | 1977-12-14 | 1978-12-05 | Research Corporation | Nitrosourea analogs of thymidine |
| JPS54151918A (en) * | 1978-04-15 | 1979-11-29 | Suami T | Novel nitroso urea derivative and its manufacture |
| US4250301A (en) * | 1979-09-24 | 1981-02-10 | University Of Delaware | Anomer enrichment of alkyl glycosides of amino sugars |
| JPS5775993A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-12 | Tetsuo Suami | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57120600A (en) * | 1981-01-19 | 1982-07-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57165398A (en) * | 1981-04-02 | 1982-10-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57200397A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Akira Kimura | Novel aldohexopyranose-, aldopentopyranose-, or and medicament composition comprising it aldopentofuranose- nitrosourea compound, its preparation |
| JPS60188542U (ja) * | 1984-05-23 | 1985-12-13 | みのる産業株式会社 | 空冷式餅搗機 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2235783A (en) * | 1939-09-13 | 1941-03-18 | Dow Chemical Co | Ethers of glucosides |
| US2355245A (en) * | 1942-07-24 | 1944-08-08 | Du Pont | Polymers of alkyl glycosides and process for preparing the same |
| US3073788A (en) * | 1959-11-17 | 1963-01-15 | Union Carbide Corp | Polyurethane foams |
| US3577406A (en) * | 1968-05-23 | 1971-05-04 | Upjohn Co | Process for preparing the antibiotic streptozotocin |
| JPS4843333B1 (de) * | 1970-04-25 | 1973-12-18 |
-
1974
- 1974-07-05 JP JP49076975A patent/JPS5230491B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-06-20 US US05/588,893 patent/US4057684A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-24 CA CA230,057A patent/CA1044228A/en not_active Expired
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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| JPS52125126A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-20 | Tokyo Tanabe Co | Alkylaminoglucopyranoside derivatives |
| DE2805185A1 (de) | 1977-02-03 | 1978-09-07 | Tokyo Tanabe Co | Verfahren zur herstellung von glucopyranosenitrosoharnstoff-verbindungen und neue glucopyranosenitrosoharnstoffe |
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