DE2530416C3 - Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2530416C3
DE2530416C3 DE2530416A DE2530416A DE2530416C3 DE 2530416 C3 DE2530416 C3 DE 2530416C3 DE 2530416 A DE2530416 A DE 2530416A DE 2530416 A DE2530416 A DE 2530416A DE 2530416 C3 DE2530416 C3 DE 2530416C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deoxy
chloroethyl
compounds
ureido
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2530416A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2530416A1 (de
DE2530416B2 (de
Inventor
Goro Kamakura Kanagawa Kumura
Junzo Tokio Sekine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokyo Tanabe Co Ltd
Original Assignee
Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo Tanabe Co Ltd filed Critical Tokyo Tanabe Co Ltd
Publication of DE2530416A1 publication Critical patent/DE2530416A1/de
Publication of DE2530416B2 publication Critical patent/DE2530416B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2530416C3 publication Critical patent/DE2530416C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

CH2-CH2Cl
NO
CH,-NH-C —N
HO
und
1
\
CH,-CH,-Cl
(Ib)
OH
HO
C-N
NO
. CH2CH2-Cl
15
20
25
35
(Ic)
NH-C- N
NO
CH2-CH2-Cl
45
in denen R Methyl, Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl
bedeutet.
2.VerfahrenzurHerstellungderVerbindungcnnach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je- 50 weils in an sich bekannter Weise
A) das entsprechende Alkyl^-desoxy^-amino-
oder -o-desoxy-ö-amino- oder -2,6-didesoxy-2,6-diaminoglucopyranosid oder deren Säureadditionssalze mit 2-Chloräthylisocyanat umsetzt 55 und
B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Alkyldesoxy-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-glucopyranosid nitrosiert.
e>o
Die Erfindung betrifft Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-D-glucopyranoside, und zwar 65 Alkyl-2-desoxy-2-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-D-glucopyranoside, Alkyl-6-desoxy-[3-(2-chloräthyI)-3-nitroso-ureido]-D-glucopyranoside und Alkyl-2,6-di-
desoxy-2,6-di[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-D-glucopyranoside mit den in den Ansprüchen angegebenen allgemeinen Formeln mit potentieller Antitumoraktivität.
Es ist bekannt, daß ?.-Desoxy-2-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucopyranose, das sogenannte Streptozotocin (9) Antitumoraktivität zeigt; außerdem ist bereits berichtet worden, daß 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-gIucopyranose (10), ein wasserlösliches Derivat der Verbindung 9, eine erhöhte A ntitumoraktivität zeigt und eine geringe Knochenmarktoxizität aufweist (T. Anderson et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 15, 65. Symposium, 60 [1974]). Verbindung 10 hat jedoch wie Verbindung 9 den Nachteil, daß sie sich bei Testticren diabetogen erwies. Das Tetraacetat von 10, d. h. 3-(Tetraacetylglucopyranos-2-yl)-l-(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff (11) soll eine 137%ige Erhöhung der Lebensdauer der Testtiere zeigen, ohne Leukopenie auszulösen, und zwar mit einer einzigen i.p.-Verabreichung an Mäuse, denen leukemia L-1210 implantiert worden ist, wobei keine diabetogene Aktivität und eine verminderte Knochenmarktoxizität festgestellt wurde (P. S. S c h e i η et al., Cancer Research 33, 2005 (1973]). Verbindung 11 hat jedoch den großen Nachteil, wasserunlöslich zu sein.
Die neuen Verbindungen der Erfindung mit den allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic, die in ihrem Aufbau von Verbindung 9 stark abweichen, sind wasserlöslich und zeigen eine bemerkenswerte Antitumoraktivität, während sie frei von diabetogener und antibakterieller Aktivität sind; die Verbindungen besitzen außerdem eine reduzierte Knochenmarktoxizität.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man Alkyl-desoxyamino-D-glucopyranoside, d. h. Alkyl-^-desoxy^-amino-D-glucopyranoside oder Alkyl-o-desoxy-o-amino-D-glucopyranoside oder AlkyI-2,6-didesoxy-2,6-diamino-D-glucopyranoside (die als Verbindungen Ha, Hb und Hc in Anlehnung an Ia, Ib und Ic bezeichnet werden) oder Säureadditionssalze derselben (mit Salzbildung an der Aminogruppe) einer Kondensationsreaktion mit 2-Chloräthylisocyanat unterwirft, um die entsprechenden Alkyl - desoxy - (3 - (2 - chloräthyl) - ureido] - D - glucopyranoside, d. h. Alkyl-2-desoxy-2-[3-(2-chIoräthyl)-ureidoj-D-glucopyranoside oder Alkyl-6-desoxy-6-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-D-glucopyranoside oder Alky!-2,6-didesoxy-2,6-di[3-(2-chloräthyl)-ureido]-D-glu- copyranoside (Verbindungen HIa, HIb und HIc) zu erhalten, und diese Zwischenverbindungen Ilia, HIb und HIc nachfolgend nitrosiert.
Die Verbindungen der Erfindung treten in zwei Anomeren auf, dem a-Anomer und jS-Anomer; jedes Anomer und auch das Gemisch der beiden Anomeren zeigen die bemerkenswerte Antitumoraktivität. Die a-Anomer- und jff-Anomerverbindungen können unter Einsatz der entsprechenden a-Anomer- undjS-Anomerverbindungen von Ha, Hb und lic hergestellt werden, das gleiche gilt für das Gemisch der ff-Anomeren und ß-Anomeren. Auch die im obigen Verfahren erhaltenen Zwischenverbindungen IHa, IHb und IHc sind neue, bisher noch nicht in der Literatur beschriebene Verbindungen.
Bei Herstellung der Verbindungen Ia, Ib und Ic wird die Kondensationsreaktion zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich zwischen -15 C und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindungen Ha, Hb und lic können ent-
weder in Form der freien Basen oder als Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie ChlorwasserstofFsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eisessig, Oxalsäure oder Bernsteinsäure, eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Säureadditionssalzes wird der Zusatz eines Säurebinders im Reaktionssystem bevorzugt. Als Säurebinder können verwendet werden Metallcarbonate, wie Silbercarbonat, Erdalkalicarbonat oder Schwermetallcarbonat, tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamine, Tributylamine, Triamylamine, Pyridin oder Chinolin, oder Anionaustauscherharze, z. B. die des Aminotyps.
Geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise aliphaphatische, alicyclische oder aromatische Lösungsmittel, ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, schwefelhaltigen Verbinuungen wie Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfon, und phosphorhaltige Verbindungen wie Hexamethylphosphoramid. Geeignet ist auch Wasser oder ein wäßriges Lösungsmittel, das Nitrile, Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstofflialogenide, Ketone, Ester, Äther, Alkohole, schwefel- oder phosphorhaltige Verbindungen enthält.
Die Nitrosierungsreaktion der Zwischeaverbindungen HIa, IHb und ITIc im zweiten Schritt des Verfahrens kann in bekannter Weise ausgeführt werden. Man kann
Tabelle I
25 beispielsweise salpetrige Säure, Nitrit oder Alkylnitrit mit den Zwischenverbindungen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, umsetzen oder Nitrosylchlorid zur Umsetzung mit der Zwischenverbindung in einem Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat bringen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bsi Temperaturen zwischen -15 C und 501C ausgeführt. Die-Verbindungen Ia, Ib und Ic können ohne weiteres aus der Reaktionslösung abgetrennt und nach bekannten Reinigungsmethoden, wie Ionenaustauscherbehandlung, Säulenchromatographie und Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine erhöhte Antitumoraktivität, während ihre Toxizität und andere störende Nebenwirkungen beachtlich gering sind; des weiteren haben die Verbindungen den Vorteil, daß sie wasserlöslich sind.
Tabelle I zeigt die physikalischen Kenndaten einiger Verbindungen der Erfindung und Ausbeuten der Kondensations- und Nitrosierungsreaktion bei Herstellung der Verbindungen. Unter der Spalte »Löslichkeiten« sind auch die Löslichkeiten der bekannten Verbindungen 10 und 11 angegeben.
Testverbindung
Nr. Forme! R
Anomer C
Löslichkeit1") Ausbeute, %
mg
Konden- Nitrosations- sierungsreaktion reaktion
la') Ia CH3 a 144-146
\ß CH3 β 152-154
la n-C4H9 a 98-100
2ß n-C4H9 β 110-112
Za Ib CH3 a 101-103
3ß CH3 β 109-113
Aß C2H5 β 116-118
5«c) n-C3H7 a 75
6a Ic CH3 a 135-137
6ß CH3 β 151-153
Ta n-C3H7 a 117-119
ψ) n-G,H9 β 125-127
a) Jeweils Zersetzungspunkte.
b) In 1 ml Wasser bei 25 C.
c) Beispielen 1, 2 u. 3 entnommen.
1O Bei 23 C.
e) Bei 201C.
Die Tabellen II und IH enthalten Testergebnisse für die Antitumoraktivität der Verbindungen der Erfindung. Als Testverbindungen wurden in den Tests neun Verbindungen aus Tab. I eingesetzt (la, Iß, 2a, 2ß, 3a, 4ß, 6a, Ta und 8ß), während als Vergleichssubstanzen die Verbindungen 9, 10 und 11 sowie Methyl-2-desoxy-2-(3-methyl-3-nitrosoureido)-./?-D-glucopyranosid (12JS) und l-^-ChlqräthyO-S-cyclohexyl-lnitrosoharnstoff (13) eingesetzt wurden. Als Tumorsystem in den Tests wurden Nakahara-Fukuoka sar- + 104 (C=OA H2O)
-4 (C=OA H2O)
+ 118 (C=l,0, H2O)
-30 (C=0,2, H2O)
+73,2 (C=0,3, CHjOH)
-6 (C=OA H2O)
-6 (C=OA H2O)
+66 (C=0,l, CH3OH)
+82 (C=0,3, CH3OH)
-5,5 (C=0,2, CH3OH)
+ 110(C=OAH2O)')
-6,5 (C=OA H2O)
25
900
780
450
232
40
<0,0l
61,5
54,3
45,5
59,2
57,3
55,5
56,2
42,0
53,8
63,3
55,0
52,0
66,1
57,2
55,2
58,7
9,05
59,4
16,5
47,0
68,2
57,7
24,9
20,4
65 coma, Adenocarcinoma-755 (beides sind feste Tumore), Ascites sarcoma 180, Ehrlich ascites carcinoma (diese beiden Tumore sind aszite Tumore) und Leukemia L-1210 verwendet. Sie werden nachfolgend mit NFS, Ca-755, S-180A, EAC und L-1210 abgekürzt. Die Anlilumoraktivitäten wurden nach der Methode des National Cancer Center, Tokyo (A. Hos hi et al.: Farumashia 9, 464, 1973) bestimmt. Als Testtiere wurden ICR- und BDF|-Mäuse benutzt.
Die Werte der Tabellen II und III zeigen, daß die
Verbindungen der Erfindung gegenüber den Vergleichssubstanzen aktiver gegen L-12 IC sind und außerdem eine Aktivität sowohl gegenüber festen als auch asziten Tumorsystemen aufweisen. Zudem zeigen sie
Tabelle II
eine Antitumoraktivität, selbst wenn sie oral verabreicht werden, eine Eigenschaft, die bisher bei den bekannten Verbindungen nicht zu finden ist und die Verbindungen der Erfindung besonders auszeichnet
Tumorsystem
Testmäuse
Testsubslanz
Dosis Behandlung3)
mg/kg/Tag Weg Plan
NFS
ICR
Ca-755 BDF1
S-180A ICR
EAC
ICR
la
Iß 2a 2ß 3a 4ß 6a Ta
13
la
Iß la
Iß 3a Aß 6a Ta
SjS
13
la
\ß 2a
2ß
4ß 6a Ta Sß 9 Uß
la
Iß 2a 2ß
6a
Ta
Sß
\2ß
12,5
12,5
14,1
14,1
35,0
25,0
8,5
2,3
2,4
20,0
12,5
12,5
14,1
14,1
12,5
25,0
8,5
2,3
2,4
10,0
3,2
3,2
3,6
3,6
25,0
8,5
2,3
2,4
25,0
25,0
3,2
3,2
3,6
3,6
25,0
8,5
2,3
2,4
150,0
'1-5
D,-
1-5
T/Cb)
44,3
40,0
40,2
39,6
38,8
39,2
42,1
39,4
37,7
48,3
3,3
3,1
3,7
3,5
16,3
1,5
12,7
16,7
16,5
15,0
40 22
0
0
Ό
0
0
0
0
0
1
Aktivität0) (tot/getestet)
a) Behandlung wurde begonnen 24 Stdn. nach Implantieren des Tumors (Tag 1): Di~5 = qd, Tag 1-5;
Di = nur 1 Tag.
b)T/C ausgedrückt als Tumorgewichtsverhältnis in festen Tumoren oder Zellpackungsvolumen-
verhältnis bei asziten Tumoren von Behandelten/Kontrollen.
°) % T/C Aktivitätsbewertung;: 100-71% = »-«; 70-51% = »+«; 50-21% = »++«; 20-0% = »+++« in Fällen fester Tumore. 100-66% = »-«; 65-41% = »+«; 40-11% = »++«; 10-0% = »+++« in
Fällen asziter Tumore.
Tabelle III 25 30 4 16 Plan 8 ILSd) Über
7 Tumor- Test- Test- D,~5 % lebende^
system mause substanz D1-S >394 3/6
L-1210 BDF1 Ια Dosis Behandlung11) D1 >343 2/6
mg/kg/Tag Weg D1 >717 6/6
3,2 IP D1-S >717 6/6
6,3 po D,~5 >480 4/6
Iß 10,0 ip D1 >385 3/6
20,0 ip D1 >717 6/6
3,2 ip 0,-5 >717 6/6
6,3 . PO D1-S >380 3/6
Λα 8,0 ip D1 >385 3/6
25,0 ip D1 >717 6/6
3,6 ip D1-S >717 6/6
7,1 po D1-S >470 4/6
2β 9,0 ip D1 >390 3/6
28,0 ip D1 >717 6/6
3,6 ip D1-S >717 6/6
7,1 PO D1-S >639 5/6
3α 9,0 ip D1-S >580 4/6
28,0 ip D, >620 4/6
6,0 ip D1-J >717 6/6
6,0 po D1-S >640 5/6
Αβ 25,0 po D1-S >600 5/6
35,0 ip D1 >640 5/6
6,0 ip D1-S >717 6/6
6,0 po D.-s >400 3/6
όσ 25,0 po D1 >370 3/6
35,0 ip D1 >717 6/6
2,2 ip D1-S >717 6/6
4,5 po D1-S >460 3/6
Ία 7,0 ip D1 >410 3/6
15,0 ip D1 >717 6/6
2,3 ip D1-S >717 6/6
4,8 PO D1-S >46ü 3/6
SA 7,4 ip D1 >450 3/6
16,0 ip D1 >717 6/6
2,4 ip D1-S >717 6/6
5,0 PC Di-S 44 0/6
9 7,5 ip D1 40 0/6
12jS 17,0 ip D1-S 418 3/6
10 50,0 ip Di 13 0/6
50,0 ip D, 295 2/6
11 12,5 ip D1-S • 25 0/6
12,5 PO 15 0/6
15,0 ip
15,0 po
15,0 po
·) wie in Tab. II.
) % Erhöhung der Lebensspanne (mittl. Überlebensdauer) gegenüber Kontrollen. *) 60-Tage-Überlebende/Gesamtzahl in behandelter Gruppe.
Beispiel 1
A) 2,29 g Methyl^-desoxy^-amino-a-D-glucopyranosid-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 30 ml Acetonitril und dann noch unter Eiskühlung 1,48 g 2-Chloräthylisocyanat und 1,8 g Silbercarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Std. unter Rückfluß auf einem Wasserbad erwärmt und die umgesetzte Lösung heiß filtriert, um das gebildete unlösliche Silbersalz zu entfernen. Das Filtrat wird i. V. eingeengt und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es ergeben sich 1,84 g Methyl-2-desoxy-2-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-a-D-glucopyranosid. Ausbeute: 61,5%, F. 162-163'C. [a]r +94,9° (C = 0,5, H2O). Beilsteintest: positiv. IR (KBr): 1620 cm"1 (-CO), 1575 cm"1 (-NH), 3300 cm"1 (-NH, -OH).
Analyse für Ci0H19ClN2O6(MG 298,72) in %:
C 40,21, H 6,41, N 9,38, Cl 11,87.
Gefunden:
C 40,16, H 6,39, N 9,41, Cl 11,80.
B) 6,10 g der Verbindung aus Stufe A) werden in 80 ml 20%iger Essigsäurelösung (wäßrig) gelöst, wozu dann langsam 1,69 g Natriumnitrit unter Rühren und Eiskühlung zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, dann werden 27 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (H*-Form, im folgenden wird die gleiche Art Harz verwendet) zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Daj Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i. V. zur Trockne eingeengt bei einer Temperatur unter 30 C. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 4,42 g Methyl-2-desoxy-2-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-<2-D-glucopyranosid als schwach gelbliche Nadeln. Ausbeute: 66,1 %, Schmp. 144-146 C (Zers.), [a]l3 + 104° (C = 0,5, H2O). Beilsteintest: positiv. IR (KBr): 3370cm"1 (-OH), 1700 cm"1 (-CO), 1530 cm"1 (-NH), 1485 cm"! (-NO), 850cm"1 (a-anomeres C1-H).
Analyse Tür Ci0H18ClN3O7 (MG 327,72) in %:
C 36,65, H 5,54, N 12,82 Cl 10,82.
Gefunden:
C 36,69, H 5,58, N 12,78, Cl 10,79.
Beispiel 2
A) 2,57 g getrocknetes n-Propyl-o-desoxy-o-amino-a-D-glucopyranosid-hydrochlorid (F. 135 C, Zers.), [σ] Γ + 60,7° (C = Ö,I, Methanol, hygroskopisch) werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst, wozu dann 2,0 g Silbercarbonat unter Eiskühlung und Rühren gegeben werden. Das Gemisch wird 1 Std. weitergerührt und nach Filtration die umgesetzte Lösung auf —8"C gekühlt Zur Lösung werden dann tropfenweise 1,26 g 2-Chloräthylisocyanat gegeben, wobei man rührt, und das Rühren wird 2 Stdn. fortgesetzt Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei 5 C stehengelassen. Die Lösung wird nach Entfärbung mit Aktivkohle i. V. konzentriert Das Konzentrat wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und die adsorbierten Materialien werden mit Chloroform-Äthanol (5:1) eluiert, welches Eluat in Fraktionen gesammelt wird. Proben jeder Fraktion werden dünnschichtchromatographisch analysiert, um das n-Propyl-6-d esoxy-6-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-o:-D-glucopyranosid zu bestimmen. Die die oben erwähnte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert und i. V. eingeengt um 1,80 g eines Sirups zu erhalten. Der Sirup wird kristallisiert unter Verwendung von Chloroform und Petroläther. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Chlorofonn-Petroläther (1 : 1) gewaschen und dann i. V. getrocknet. Ausbeute 1,36 g (42,0%) F. 112-113 C. [aft = + 26° (C = 1,0, Methanol). Rf 0,56 (DC). IR(KBr): 1630 cm"1 (C=O), 1580 cm"1 (-NH), 848 cm"1 (a-anomeres C)-H).
Analyse Tür C12H23ClN2O6 (MG 326,78) in %:
C 44,11, H 7,09, N 8,57, Cl 10,85.
Gefunden:
C 44,01, H 7,15, N 8,48, Cl 10,62.
B) 1,0 g der Verbindung von Stufe A) werden in 30 ml 20%iger wäßriger Essigsäurelösung gelöst, wozu 0,255 g Natriumnitrit dann innerhalb von 30 Min. bei 0-5 C" unter Rühren zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 0-5 C 4 Tage stehengelassen und dann mit einem weiteren Anteil von 50 mg Natriumnitrit versetzt, wonach wiederum 2 Tage bei 0-5 C stehengelassen wird. Die Beendigung der Reaktion wird durch DC geprüft. Zur umgesetzten Lösung werden 5 ml Ionenaustauscherharz gegeben und das Gemisch 1 Std. unter Eiskühlung gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i. V. bei einer Temperatur unter 25 C zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird mittels einer Kieselsäuregelsäule gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform-Äthanol, 9:1) und unter Verwendung von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden i. V. getroknet und geben 0,51 g n-Propyl-6-desoxy-6-[3-(2-chloräthyl) - 3 - nitroso - ureido] - a- D - glucopyranosid. Ausbeute: 47%. Schmp. 75 C (Zers.). Rf 0,63 (DC). [a]i + 66° (C = 0,1, Methanol). Hygroskopisch.
Beispiel 3
A) 2,34 g n-Butyl^o-didesoxy^o-amino-jß-D-glucopyranosid werden in 40 ml 40%igem wäßrigen Äthanol gelöst und mit 2,5 ml 2-Chloräthylisocyanat unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5 C versetzt. Es wird 1 Stunde weite'r gerührt und die Vervollständigung der Umsetzung durch DC verfolgt. Die Reaktionslösung wird i. V. bei einer Temperatur unter 30 C eingeengt, der erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um 2,31 g n-Butyl-2,6-didesoxy-di-2,6-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-jS-D-glucopyranosid zu erhalten. Ausbeute 52,0%, F. 198-200 C-, [a]; -30° (C = 0,5, H2O).
Analyse Tür Ci6H30Cl2N4O6 (MG 445,34) in %:
C 43,15, H 6,79, Cl 15,92, N 12,58.
Gefunden:
C 43,34, H 6,84, CI 15,88, N 12,65.
B) 4,45 g der Verbindung aus Stufe A) werden in 40 ml 99%iger Ameisensäure gelöst und mit 1,8 g Natriumnitritpulver bei 0 bis 5 C innerhalb 30 Minuten unter Rühren versetzt. Die Lösung wird 5 Tage bei 0 bis 5 C stehengelassen, dann erneut mit 0,4 g Natriumnitritpulver versetzt und die erhaltene Lösung wiederum 2 Tage bei 0 bis 5 C stehengelassen, wobei die Vervollständigung der Reaktion durch DC verfolgt wird. Zur Reaktionslösung werden 25 ml Ionenaustauscherharz gegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt Das lonenaustauscherharzwird ab-Filtriert und das Filtrat i. V. bei einer Temperatur unter 25 C eingeengt Der so erhaltene sirupartige Rückstand wird unter Bildung von etwas Präzipität mit
Äthanol behandelt. Das Filtrat, von welchem das Präzipitat abfiltriert worden ist, wird i. V. eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Dieser gereinigte Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Petroläther umkristallisiert und ergibt 1,03 g n-Butyl-2,6-didesoxydi^ö-P-^-chloräthyO-S-nitroso-ureidoJoß-D-glucopy- 12
ranosid oder 2,6WBQ8G. Ausbeute 20,4%, F. 125-127°C (Zers.), [α]ψ - 6,5° (C = 0,5, H2O).
Analyse für Ci6H28Cl2N6O8 (MG 503,34) in %: C 38,18, H 5,61, Cl 14,09, N 16,70. Gefunden:
C 38,40, H 5,57, Cl 14,12, N 16,82.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Alkyl-desoxy-ß-P-chloräthylH-nitroso-ureido]-D-glucopyranoside der allgemeinen Formeln 5
HO
(Ia)
NO
DE2530416A 1974-07-05 1975-07-04 Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2530416C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49076975A JPS5230491B2 (de) 1974-07-05 1974-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2530416A1 DE2530416A1 (de) 1976-01-22
DE2530416B2 DE2530416B2 (de) 1979-06-28
DE2530416C3 true DE2530416C3 (de) 1980-02-21

Family

ID=13620774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2530416A Expired DE2530416C3 (de) 1974-07-05 1975-07-04 Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4057684A (de)
JP (1) JPS5230491B2 (de)
CA (1) CA1044228A (de)
CH (1) CH610334A5 (de)
DE (1) DE2530416C3 (de)
FR (1) FR2276828A1 (de)
GB (1) GB1499760A (de)
HU (1) HU172906B (de)
NL (1) NL173959C (de)
SU (1) SU670225A3 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5297915A (en) * 1976-02-12 1977-08-17 Tokyo Tanabe Co Alkylaminoglucopyranoside derivatives
JPS52125126A (en) * 1976-04-09 1977-10-20 Tokyo Tanabe Co Alkylaminoglucopyranoside derivatives
JPS5395917A (en) * 1977-02-03 1978-08-22 Tokyo Tanabe Co Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose
US4152513A (en) * 1977-06-01 1979-05-01 University Of Delaware Preparation of alkyl glycosides of amino sugars
FI65781C (fi) * 1977-06-15 1984-07-10 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinaemnen
US4182757A (en) * 1977-07-29 1980-01-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
JPS5924997B2 (ja) * 1977-10-03 1984-06-13 日本新薬株式会社 アシル化２−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デオキシグルコピラノ−ス誘導体
JPS5463069A (en) * 1977-10-27 1979-05-21 Suami T Novel nitrosourea compound and its manufacture
US4128639A (en) * 1977-12-14 1978-12-05 Research Corporation Nitrosourea analogs of thymidine
JPS54151918A (en) * 1978-04-15 1979-11-29 Suami T Novel nitroso urea derivative and its manufacture
US4250301A (en) * 1979-09-24 1981-02-10 University Of Delaware Anomer enrichment of alkyl glycosides of amino sugars
JPS5775993A (en) * 1980-10-30 1982-05-12 Tetsuo Suami Novel nitrosourea derivative and its preparation
JPS57120600A (en) * 1981-01-19 1982-07-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd Nitrosourea derivative and its preparation
JPS57165398A (en) * 1981-04-02 1982-10-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd Nitrosourea derivative and its preparation
JPS57200397A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Akira Kimura Novel aldohexopyranose-, aldopentopyranose-, or and medicament composition comprising it aldopentofuranose- nitrosourea compound, its preparation
JPS60188542U (ja) * 1984-05-23 1985-12-13 みのる産業株式会社 空冷式餅搗機

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2235783A (en) * 1939-09-13 1941-03-18 Dow Chemical Co Ethers of glucosides
US2355245A (en) * 1942-07-24 1944-08-08 Du Pont Polymers of alkyl glycosides and process for preparing the same
US3073788A (en) * 1959-11-17 1963-01-15 Union Carbide Corp Polyurethane foams
US3577406A (en) * 1968-05-23 1971-05-04 Upjohn Co Process for preparing the antibiotic streptozotocin
JPS4843333B1 (de) * 1970-04-25 1973-12-18

Also Published As

Publication number Publication date
CH610334A5 (de) 1979-04-12
FR2276828A1 (fr) 1976-01-30
NL7507973A (nl) 1976-01-07
JPS5230491B2 (de) 1977-08-09
DE2530416A1 (de) 1976-01-22
FR2276828B1 (de) 1978-12-01
GB1499760A (en) 1978-02-01
CA1044228A (en) 1978-12-12
US4057684A (en) 1977-11-08
HU172906B (hu) 1978-12-28
SU670225A3 (ru) 1979-06-25
JPS516925A (de) 1976-01-20
DE2530416B2 (de) 1979-06-28
NL173959B (nl) 1983-11-01
NL173959C (nl) 1984-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2530416C3 (de) Alkyl-desoxy-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3609052C2 (de) Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen
DE2065236C3 (de) Phosphonsäuresalze, ihre Herstellung und Verwendung
DE2431331C2 (de) Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2805185A1 (de) Verfahren zur herstellung von glucopyranosenitrosoharnstoff-verbindungen und neue glucopyranosenitrosoharnstoffe
DE2830007C3 (de) Inosadiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel
DE2119964B2 (de) Methyl-n-(n&#39;-methyl-n&#39;-nitrosocarbamoyl)-d-glycosaminid und verfahren zu dessen herstellung
EP0304534A1 (de) Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0219616A1 (de) N,N&#39;-Dimethyl-N,N&#39;-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylen-bis-tetrahydropapaveriniumdichlorid
EP1607090B1 (de) Asimadolin für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms
DE2829820A1 (de) 2,4-diamino-pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AT391470B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(2-(5hu850111104/85
DE2535048C3 (de) 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der ersteren
DE2846383C3 (de) l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3907508A1 (de) Verfahren und zwischenprodukte, gegebenenfalls n-substituierte, (2-(nitro)-phenyl)-methylenimine zur herstellung von 1,4-di-(hydro)-2,6-di-(methyl)-4-(2&#39;-(nitro) -phenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsaeure- dimethylester) sowie verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte
EP0193066B1 (de) Neue Ketosultame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2738498A1 (de) Neue nitrosoharnstoffderivate
DE60204721T2 (de) Herstellung von kristallinen polymorphen von fosinopril natrium
CH636875A5 (de) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE19647538A1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
DE3712818C2 (de)
DE2161209A1 (de) Substituierte Imidazole, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE1795610C3 (de) Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin
DE1545759C3 (de) Vincaleukoblastin-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0015516A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylimidazolen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)