DK146541B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-daunomycin eller de individuelle alfa- eller beta-anomere deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-daunomycin eller de individuelle alfa- eller beta-anomere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146541B DK146541B DK109275AA DK109275A DK146541B DK 146541 B DK146541 B DK 146541B DK 109275A A DK109275A A DK 109275AA DK 109275 A DK109275 A DK 109275A DK 146541 B DK146541 B DK 146541B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- epi
- daunomycine
- alfa
- analogue
- individual
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
U6541
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4'-epi-daunomycin eller de individuel le oC- eller ^-anomere deraf. Daunomycin og daunomycinon er beskrevet i britisk patent nr. 1 o33 383.
Det fuldstændige kemiske navn på 41 -epi-daunomycin-oC-anomer er 7-0-(3'-amino-2',31,61-tridesoxy-o(-L-arabino-hexopyranosyl)-daunomycinon med formlen I:
0 OH
C0CH3
I I x 0H
H3C0 o OH o K\ nh2
Det fuldstændige kemiske navn på 4'-epi-daunomycin-/3-anomer er 7-0-(31-amino-21,3',61-tridesoxy-^-L-arabino-hexopyranosyl ) -daunomycinon med formlen II:
0 OH
^^000H3 H3CO 0 OH ! (II) nh2 H0\l f/ U6541 2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte og omfatter kondensation af daunomycinon med formlen III:
0 OH
COCH3 | | '''OH (III) H,C0 0 OH i ύ i
OH
med et derivat af 4'-epi-daunosamin (3-amino-2,3,6-tri-desoxy-L-arabino-hexose) med formlen IV: HO a—0 tøCH3 Vv OH (IV) nh2 til fremstilling af de farmakologiske aktive glycosider med formlen (I) og (II). I praksis må hexosen IV beskyttes og omdannes til et 1-derivat som f. eks. et halogenid, der er egnet til kondensation med daunomycinon. Efter kondensationen fjernes de beskyttende grupper.
3-aminogruppen i hexosen IV skal beskyttes med grupper, der kan fjernes uden yderligere nedbrydning af produkterne, som indeholder forskellige kemisk følsomme grupper. N-trifluoracetylgruppen kan på tilfredsstillende måde fjernes ved svag alkalisk behandling.
Η 6541 3
Indføringen af trifluoracetylgrupper er beskrevet i Med.
Chem., 1974, 17, 659.
Hexosen IV skal omdannes til derivater, der er i besiddelse af tilstrækkelig stabilitet til at kunne anvendes i syntesen. Instabiliteten af 1-halogen derivater af 2-desoxy-kulhydrater er veldokumenteret (W. W. Zorbach et al., Advances in Carbonhydrate Chemistry, 1966, 21, 273).
Tri-trifluoracetylderivaterne af hexosen IV omsættes på sædvanlig måde med tørt hydrogenchlorid; herved fremkommer de tilsvarende 1-chlorhexoser. Disse er faste stoffer, som kan opbevares adskillige døgn under vandfri betingelser.
Med hensyn til egnede reaktionsbetingelser for syntesen af glycosidbindingen angiver den velkendte Koenigs-Knorr reaktion (J. Conchi, G. A. Lewy and C. A. Marsh, Advances in Carbonhydrate Chemistry, 1957, J_2, 157) en række forskellige betingelser, som omfatter modifikationer af opløsningsmiddel, temperatur, katalysator samt hydrogenchlorid- eller hydrogenbromidacceptor. Modifikationernes betydning er således, at for opnåelse af en rimelig reaktionshastighed er en række optimale betingelser nødvendige.
Omsætningen af daunomycinon med hexoser er kendt fra J.
Med. Chem., 1974, Γ7, 659-660.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter en mild behandling af daunomycinon (III) med I-chIor-N,0-di-tri-fluoracetylderivat af hexosen IV i et organisk opløsningsmiddel som f. eks. chloroform eller dichlormethan i nærværelse af en katalysator bestående af et mercuri-halogenid (f. eks. mercuribromid) og en hydrogenchlorid- 146541 4 acceptor (f. eks. mercurioxid), og ved fjernelse af N-trifluoracetyl med fortyndet alkali opnås det omhandlede 4'-epi-daunomycin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved det følgende eksempel, hvor temperaturerne angives i °C.
Eksempel 1 g 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-L-arabinohexose opslemmes i 20 ml vandfrit diethylether og behandles ved 0°C med trifluoreddikesyreanhydrid. Efter henstand i to timer ved 0°C og en time ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet ved reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres fra dichlormethan. Det opnåede produkt behandles i vandfrit diethylether ved 0°C med vandfrit gasformigt hydrogenchlorid. Efter henstand ved +5°C natten over fjernes opløsningsmidlet i vacuum, hvorved man opnår et kvantitativt udbytte af 2,3,6-tridesoxy-N,0-di-trifluoracetyl -L-arabinohexopyranosylchlorid.
NMR (CDC1 g): 1,30 6 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CHg) 2,25-2,806 (m, 2H, C(2)H2) 4,20-4,656 (m, IH, C(5)H) 4,65-5,156 (m, 2H, C(3)H og C(4)H) 6,256 (m, WH = 6,0 Hz, IH, C(l)H) 6,456 (bred s, IH, NH)
En opløsning af 0,5 g daunomycinon i vandfrit chloroform behandles med 1,0 g mercurioxid, 0,25 g mercuribromid, 10 g molecularsi (3 Å, Merck) og 0,5 g 2,3,6-tridesoxy-N,0-di-trifluoracetyl-L-arabinohexopyranosylchlorid. Blandingen omrøres i 24 timer, befries for faste stoffer ved filtrering og inddampes under vacuum. Remanensen opløses i methanol, koges med tilbageløbskøling i 15 minutter, 146541 5 inddampes til tørhed og kromatograferes på en kiselsyre-søjle med en blanding af chloroform:benzen:methanol 10:20:3 som elueringsmiddel. Hovedproduktet udgør en blanding i forholdet 70:30 af <A- og /3-7-0-(N-trifluor-acetyl-4'-epi-daunosaminyl)-daunomycinon (udbytte efter omkrystallisation fra chloroform 0,3 g).
Dette materiale omdannes ved behandling med 0,1 N natriumhydroxid som beskrevet ovenfor kvantitativt til en blanding af de korresponderende <x- og/<3-glycosider som fri baser.
Produktet adskilles i <x- og/3-anomere ved silicagelkroma-tografi ved anvendelse af et chloroform:methanol:vand opløsningssystem 135:20:2 (volumenforhold) som elueringsmiddel. Man f år <*-anomer (4'-epi-daunomycin, I), [oc]^ + 320° (c = 0,o45, methanol), smp. 199-201 °C, ud bytte 0,16 g og /3-anomer (II), smp. 182-184°C, udbytte 0,06 g.
Biologisk aktivitet af forbindelserne I (41-epi-daunomy-cin, c<-anomer) og II (41-epi-daunomycin,/3 -anomer)
Forbindelserne I og II udviser fremragende biologiske egenskaber som kraftige inhibitorer for cellemitose og proliferativ aktivitet i dyrkede celler in vitro. De har også vist væsentlig aktivitet på celletransformationer induceret af oncogene virus. De har antitumoraktivitet hos mus som vist af en forøgelse i middeloverlevelsestiden ved ikke-toksiske doser hos dyr, der har et antal eksperimentelle tumorer (tabellerne 1-4).
Den cardiotoksiske "in vitro"-aktivitet af forbindelse I er meget lav (lavere end for daunomycin), som det fremgår af følgende forsøg.
6 146541
Metoden består i dyrkning af enkelte cardiaceller isoleret ved tripsinisering fra hjertet af nyfødte mus. Efter 3-4 dage kan kulturerne, som viser klynger af pulserende celler, studeres både med hensyn til frekvens og rytme (A. Necco, T. Dasdia, IRCS, 2, 1293, 1974).
Tabel 1
Virkning af forbindelserne I og II på mitotisk index og proliferativ aktivitet af dyrkede HeLa-celler ved forskellige eksponeringstider.
Resultaterne er udtrykt som % af ubehandlede kontrolprøver.
Forbindelse Dosis Mitotisk index Koloniantal (jig/ml) 2 t 4 t 8 t 2 t 4 t 24 t 0,025 226* 100 117 113 88 48 I 0,05 I89* 103 122 115 56 23 0,1 79 140 O 77 23 3 DI50 0,16 0,056 0,027 0,25 137 103 85 108 86 70 jr 0,5 95 67 88 101 37 18 1 52 40 O 98 17 6
Die« >1 0,47 °>33 __J?0__
Daunomycin DI^ 0,098 0j036 0>021 *Metafasisk blokering 146541 7
Tabel 2
Virkning af forbindelserne I og II på foci-dannelse og på celleproliferation i dyrkede musefibroblaster, inficeret med Moloney Sarcoma virus (3 døgns behandling).
Forbindelse Dosis Fooi - dannelse Celle proliferation B/A
__(^/ml) kW- Lnt,ol»r. ’’tø™_ 0,0062 51 75 j 0,025 O 0,006 23 0,013 0,1 O 14 0,4 o 1 0,0062 48 87 n 0,025 44 80 0,1 5 °’01 28 °>064 6·4 0,4 O 14
Daunomycin 0,006 0,0086 1,4
Tabel 3
Virkning af forbindelserne I og II på middeloverlevelsestiden og på antallet af overlevende hunmus (Swiss CDI) intraperitonealt inoculeret med Sarcoma 180 ascites (1 x 10** celler/mus).
Forbindelserne blev anvendt dagen efter transplantationen af tumoren.
8 146541
Forbindelse Dosis Middeloverlevelsestid Antal overlevende (mg/kg) % af kontrolprøver på 60. dag 0,22 111,1 1/10 τ 1,1 120,8 1/10 5.7 174,5 0/10 0,26 96,6 0/10 II 1,3 114,8 1/10 6.7 118,6 1/10
Tabel 4
Virkning af forbindelserne I og II på Gross-transplanter-bar leukæmi. Middeloverlevelsestid for C^H hunmus intravenøst inoculeret med en suspension af leukæmiske lymfe-
C
kirtler og milt (2,5 x 10 celler/mus). Forbindelserne blev anvendt én gang daglig i fem dage, første gang dagen efter transplantationen af tumoren.
Forbindelse Daglig dosis Middeloverlevelsestid (mg/kg) <f0 af kontrolprøver 1.5 115 I 2,25 143 3 162 3,75 122 4.5 120 1.5 106 II 2,25 102 3 121
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1225474 | 1974-03-20 | ||
| GB1225474A GB1457559A (en) | 1974-03-20 | 1974-03-20 | Daunomycins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK109275A DK109275A (da) | 1975-09-21 |
| DK146541B true DK146541B (da) | 1983-10-31 |
| DK146541C DK146541C (da) | 1984-04-09 |
Family
ID=10001195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK109275A DK146541C (da) | 1974-03-20 | 1975-03-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-daunomycin eller de individuelle alfa- eller beta-anomere deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5833880B2 (da) |
| AT (1) | AT338419B (da) |
| BE (1) | BE826848A (da) |
| CA (1) | CA1046508A (da) |
| CH (1) | CH615198A5 (da) |
| DE (1) | DE2510926C3 (da) |
| DK (1) | DK146541C (da) |
| FR (1) | FR2264554B1 (da) |
| GB (1) | GB1457559A (da) |
| NL (1) | NL176636C (da) |
| SE (1) | SE434843B (da) |
| SU (1) | SU589926A3 (da) |
| ZA (1) | ZA751687B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| FR2678274A1 (fr) * | 1991-06-25 | 1992-12-31 | Medgenix Group Sa | N-leucyl epirubicine application a titre de medicament antitumoral et procede de preparation. |
-
1974
- 1974-03-20 GB GB1225474A patent/GB1457559A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-03-13 DE DE2510926A patent/DE2510926C3/de not_active Expired
- 1975-03-14 NL NLAANVRAGE7503079,A patent/NL176636C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-17 AT AT202875A patent/AT338419B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-18 DK DK109275A patent/DK146541C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-18 SU SU752129602A patent/SU589926A3/ru active
- 1975-03-18 ZA ZA00751687A patent/ZA751687B/xx unknown
- 1975-03-18 SE SE7503084A patent/SE434843B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 JP JP50033493A patent/JPS5833880B2/ja not_active Expired
- 1975-03-19 BE BE154470A patent/BE826848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 FR FR7508547A patent/FR2264554B1/fr not_active Expired
- 1975-03-19 CH CH352975A patent/CH615198A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 CA CA222,610A patent/CA1046508A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50126657A (da) | 1975-10-04 |
| CH615198A5 (en) | 1980-01-15 |
| DE2510926A1 (de) | 1975-09-25 |
| NL176636C (nl) | 1985-05-17 |
| GB1457559A (en) | 1976-12-08 |
| SE7503084L (da) | 1975-09-21 |
| ATA202875A (de) | 1976-12-15 |
| AT338419B (de) | 1977-08-25 |
| NL176636B (nl) | 1984-12-17 |
| CA1046508A (en) | 1979-01-16 |
| ZA751687B (en) | 1976-02-25 |
| FR2264554A1 (da) | 1975-10-17 |
| NL7503079A (nl) | 1975-09-23 |
| SE7503084A (da) | 1975-09-22 |
| DE2510926C3 (de) | 1980-03-13 |
| BE826848A (fr) | 1975-09-19 |
| FR2264554B1 (da) | 1978-07-28 |
| AU7919775A (en) | 1976-09-23 |
| DE2510926B2 (de) | 1979-07-19 |
| SE434843B (sv) | 1984-08-20 |
| SU589926A3 (ru) | 1978-01-25 |
| JPS5833880B2 (ja) | 1983-07-22 |
| DK146541C (da) | 1984-04-09 |
| DK109275A (da) | 1975-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4058519A (en) | Adriamycins and uses thereof | |
| Matsuda et al. | Nucleosides. 120. Syntheses of 2'-deoxy-. psi.-isocytidine and 2'-deoxy-1-methyl-. psi.-uridine from. psi.-uridine | |
| US4039663A (en) | Daunomycins, process for their uses and intermediates | |
| BG61059B2 (bg) | Аналози на дономицина | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| Shimojima et al. | (Studies on AI-77s, microbial products with pharmacological activity) structures and the chemical nature of AI-77s | |
| Fitzsimmons et al. | [4+ 2] Cycloaddition of azodicarboxylate and glycals: a novel and simple method for the preparation of 2-amino-2-deoxy carbohydrates | |
| DK146542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunosaminylanthracyclioner | |
| Stoffyn et al. | Synthesis of D-galactose derivatives substituted at carbon-3 | |
| Chavis et al. | NMR Studies of D-ribosylamines in solution: derivatives of primary amines | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| US4191755A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| SU1054352A1 (ru) | N-гликозиловые производные даунорубицина,про вл ющие антибиотическую активность | |
| US4691012A (en) | Sialic acid derivative and process for preparing the same | |
| DK146541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-daunomycin eller de individuelle alfa- eller beta-anomere deraf | |
| EP0199920A1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0022515B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them | |
| US3705147A (en) | 3-deazapyrimidine nucleosides and method of preparation thereof | |
| RU2427585C9 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛО[2,3-а]ПИРРОЛО[3,4-с]КАРБАЗОЛ-5,7-ДИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| AU626503B2 (en) | Rhodomycins with a modified carbohydrate unit | |
| Suami et al. | Aminocyclitols. XXIX. Synthesis of Inosadiamines via 1, 3-Biimino-1, 3-dideoxy-inositols | |
| SU961354A1 (ru) | 3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин,про вл ющий цитостатическую активность | |
| Tarumi et al. | Studies on imidazole derivatives and related compounds. 4. Synthesis of O‐glycosides of 4‐carbamoylimidazolium‐5‐olate | |
| JPS63156798A (ja) | アントラサイクリン誘導体およびその製法 | |
| Ingate et al. | Novel l-lyxo and 5′-deoxy-5′-modified TSAO-T analogs: synthesis and anti-HIV-1 activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |