JPS63156798A - アントラサイクリン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は細胞増殖抑制作用を有する新規なアントラサイ
クリン誘導体、その製法ならびに医薬中におけるその使
用に関する。

アントラサイクリン種類の物質はすでに以前から知られ
ている。ａドマイシン、アドリアマイシンおよびダウノ
マイシンの構造確定、およびこれらアントラサイクリン
種の成る種の代表物の細胞増殖抑制作用が知られて以来
、多数のアントラサイクリン類がアクチノミセス属スト
レプ）ミセスの代表物から生物学的方法で得られており
そしてそれらの作用が調査された。

ダウノサミンルまたはロドサミニル単位が存在するアン
トラサイクリンが抗腫瘍作用を有すること、および例え
ばアドリアマイシンおよびアドリアマイシンが商業的（
二人手しうる製品中に活性物質として含有されているこ
とは知られている。

Ｅｓ５ｅｒｙおよびＤｏｙｌｅ氏の刊行物（Ｃａｎ、　
Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　５８．１８６９（１９８０））には官能化
されたダウノサミンおよびε−ロドマイシノンの結合が
開示されてい条。しかし生成するα−グリコシドはアド
リアマイシンに比較してほんの僅かな細胞増殖抑制作用
しか示さない。

篤くべきことに、本発明者らによる広範囲にわたる研究
により、ε−イソロドマイシノンが１．４−ジー０−ア
セチル−Ｌ−ロドサミンによりグリコシド化されうろこ
と、およびその際形成される７−０−α−り一ロドサミ
ニルーε−イソドロマイジノンおよびその４′−〇−ア
セチル誘導体がアドリアマイシンのそれに匹敵する細胞
増殖抑制作用を有することが示された。

従って本発明の目的は、生物学的方法で得られうるε−
イソロドマイシノンまたはその１０−位が適当に置換さ
れた誘導体から出発して細胞増殖抑制作用（二優れてい
る新規なアントラサイクリン誘導体を提供することであ
る。

本発明による新規なアントラサイクリン誘導体は一般式
■ Ｒコ 〔式中、 Ｒ１はＣＨｘ（ＣＨ２）ｎ基（ｎ＝０〜５）であり、Ｒ
２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ６は水素原子、
メチル基または炭水化物化学ニ慣用のアシル保護基例え
ばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたは
ｐ−ニトロベンゾイル基であり、そして Ｒ４は水素原子またはアシル保護基である〕および場合
によりその、当然健康上受容されうる無機酸または有機
酸との塩に相当する。

本発明の範囲内で特に好ましいのは、 Ｒ１がメチル基であり、 Ｒ２が水素原子またはメチル基であり、Ｒ３が水素原子
、メチル基、トリフルオロアセチル基またはアセチル基
であり、モしてＲ４は水素原子、アセチノシ基、ばンゾ
イル基またはｐ−ニトロベンゾイル基である、 前記一般式Ｉを有するｌ−イソロドマインノングリコシ
ル共役物および場合により有機酸または無機酸とのその
塩である。

前記の新規なアントラサイクリン誘導体を製造するため
の本発明による方法においては、生物学的径路により得
ら）れＬう・る一般式■〔式中　Ｂ１はＣＨ３（ＣＨ２
）ｎ基（ｎ＝Ｄ　〜５）である〕を有するアントラサイ
クリノンまたはその１０−位が適当にエステル化された
誘導体から出発する。このアントラサイクリノン誘導体
をａ）一般式■ （式中、 Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ５はメチル基
またはアシル保護基であり。

Ｒ４は保護基であり、そして Ｒ５はアシル保護基である） を有する官能化されたダウノサミン誘導体と、有機溶媒
、触媒、および場合により酸捕集剤および乾燥剤の存在
下に一７０°〜＋６０℃の反応温度で反応させて一般式
Ｉを有する化合物となし、場合により ｂ）工程ａ）の反応生成物中の炭水化物セグメント上に
存在する保護基をそれ自体知られた方法により無機塩基
または有機塩基を用いて溶媒中で部分的にまたは完全に
除去しそして場合により４′−ヒドロキシ基および／ま
たは３′−アミノ基または３′−メチルアミノ基に選択
的に新たなアシル保護基を再び導入し、そして場合によ
り Ｃ）工程ａ）あるいは工程ｂ）で得られた３’−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ反応生成物中の窒素に結合したメチル
基をそれ自体知られた方法で光分解法により溶媒の存在
下に＋１０℃〜＋１００℃の反応温度で除去しそして形
成された６′−Ｎ−メチルアミノ誘導体を場合によりＮ
−アシル誘導体またはＮ−アシル−Ｏ−アシル誘導体に
変換し、そして場合により ｄ）工程ｂ）で得られたダウノサミン反応生成物を、そ
れ自体知られた方法によりＮ−メチル化して３−Ｎ−メ
チルダウノサミン反応生成物となすかまたはＮ、Ｎ−ジ
メチル化してロドサミン反応生成物となし、そして場合
によりｅ）工程ａ）、ｂ）、Ｃ）またはｄ）で得られた
生成物をそれ自体知られた方法により無機酸または有機
酸との塩に変換する。

本発明による方法に使用されるダウノサミン誘導体は保
護基として、例えばＲ３として炭水化物化学に慣用のア
シル保護基例えばアセチル基またはトリフルオロアセチ
ル基を　Ｒ４として炭水化物化学に慣用の保護性アセチ
ル、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイル基を、モし
てＲ５としてアセチルまたはｐ−ニトロベンゾイル基を
担持しうる。

反応に使用されうる有機溶媒としては、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、トルエン、エーテル、ジメチル
ホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはそれら
の混合物があげられ、そして触媒としては例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルカ使
用されうる。酸捕集剤としては好都合には４Ｘのモレキ
ュラーシープが使用されそして乾燥剤としては例えば硫
酸カルシウムが使用される。

工程ｂ）における保護基の除去は、水、メタノール、エ
タノール、ＴＨＦまたはそれらの混合物のような溶媒中
で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンのような塩基を
用いて行われうる。

工程Ｃ）で行われる光分解によるメチル基の除去は例え
ば日光または昼光のような光源を作用させるかまたは強
い発光体を作用させることによりなされ、溶媒としては
例えばクロロホルム、メタノール、水またはそれらの混
合物が適当である。

工程ｄ）で提供される３′−アミノ基のメチル化には任
意の所望のメチル化剤が使用されつる。

例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル化合物を形成させるには３７
チ水性ホルムアルデヒドおよび水素化硼素シアノナトリ
ウムを用いるメチル化があげられうる。

工程ｅ）による塩形成には、後程薬剤中に使用される際
に健康上の観点から受容されうる限り、任意の所望の無
機または有機酸が使用されうる。

グルタミン酸またはグルクロン酸の使用が好ましい。

本発明による方法の好ましい態様（＝よれば、ε−イソ
ロドマイシノンを有機溶媒、触媒、および場合により酸
捕集剤および乾燥剤の存在下（＝１．４−ジーＯ−アセ
チル−α−り一ロドサミンと反応させ、生成物から場合
によりメチル基を光分解により除去し、脱アシル化しそ
して場合により再びアシル化および塩形成させる。

本発明方法のもう一つの好ましい態様によれば、ε−イ
ソロドマイシノンを有機溶媒、触媒および場合により酸
捕集剤および乾燥剤の存在下（二１，４−ジー０−アセ
チル−３−Ｎ−アセチル−α−Ｌ−ダウノサミンと反応
させ、生成物を場合により脱アシル化およびＮ−メチル
化し、そして場合により再アシル化および／または塩形
成させる。

本発明方法により得られる新規なアントラサイクリン誘
導体は前記したように細胞増殖抑制作用にすぐれており
、それゆえこれらは慣用の薬剤製造助剤および／または
希釈剤と一緒にして加工して癌の治療用の薬剤となすこ
とができる。その場合薬用量および使用法は既知物質で
あるアドリアマイシン、ダウノマイシツ、アクラシノマ
イシン、４′−エピ−アドリアマイシン、４′−メトキ
シ−アドリアマイシンまたは４′−デオキシアドリアマ
イシン（二ついて知られているのと実質上同一である。

かかる方法により調製された薬剤は他の活性化合物を、
それらが本発明による化合物と一緒：：なって望ましか
らぬ副作用を示すことがない限り付加的に含有できる。

本発明（二よる化合物の細胞増殖抑制活性をマウスのＬ
−１２１０白血病細胞を用いて試験した。

この目的には軟寒天中におけるＬ−１２１０白血病細胞
のコロニー形成が用いられた。この方法は細胞の生育挙
動（二及ぼす試験物質の影響を数世代にわたり証明する
のに用いられる。その場合細胞周期時間１０〜１２時間
で試験時間７日間中に約１４の連続する世代が観察され
る。本発明による細胞増殖抑制活性を有する化合物はこ
の試験において観察されるコロニー数を未処置対照群に
比較して減少させる。

試験法の詳細はコロニー形成の測定に関する下記操作か
ら明らかである。本発明によるアントラサイクリン誘導
体の急性毒性はＮｌａｌミニ−マウス適当な試験により
測定された。この試験法の詳細は急性毒性の測定に関す
る下記操作から明らかである。

１プレート当り５００個の白血病細胞を種々の濃度の試
験物質と一緒に３７℃で１時間インキュベーションした
。次に細胞を２回マツコイ（ＭｃＣｏｙ）５Ａ培地で洗
い、０．３％の寒天を添加径路りζ；混合物をベトリ皿
に注いだ。対照群は新鮮な培地でのみインキュベートし
た。１時間インキュベージコンの代りに、いくつかの場
合には全インキュベーション時間（二わたり、細胞が連
続的に露出されうるように種々の濃度の試験化合物を上
部寒天層に混合した。寒天が固化したのちプレートをイ
ンキュベーター中６７℃で７日間インキュベーションし
た（　ＣＯ２５容量％、空気中の相対湿度９５チ）。次
に生成したコロニーのうち６０μより大きい直径を有す
るコロニー数を数えた。その結果を未処置対照のチにお
ける処置された寒天プレート中のコロニー数として示し
た。かくして得られた薬量作用曲線が、その化合物の活
性に関する尺度としてのＩＣ５Ｑを測定するのに用いら
れた。本明細書に記載される化合物の結果をアドリアマ
イシンと比較して第１表にまとめる。

急性毒性を測定するには、　ＮＭＲＩ系マウスに第０日
月に種々の量の試験化合物を生理食塩溶液０．５−中に
溶解させて静脈注射した。対照群は生理食塩溶液０．５
コのみを与えられた。試験化合物の１濃度当り５匹のマ
ウスが用いられた。

第１４日月に生存するマウス数を計算し、そしてそれか
らリッチフィールド・ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉ
ｅｌｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法によりＬＤ５Ｑを計算し
た。ここに記載される化合物の毒性をアドリアマイシン
（二比較して第１表にまとめる。

第１表 以下の実施例１〜１１により本発明による製法について
説明する。

製造された化合物の構造はＩＨ−ＮＭＲおよび１５Ｃ−
懇ならびにＭＳ−または工Ｒ−分光により検べた。

反応の経過ならびに生成する化合物は薄層クロマトグラ
フィーによるかまたはＨＰＬＣ法により検査した。

実施例　１ ７−０−（４’−０−アセチル−α−Ｌ−口ドサミニル
）−ε−イソロドマイシノン（化合物１）ε−イソロド
マイシノン１Ｆ（２，２５ミリモル）を無水ジクロロメ
タン２００ｒｎｔ中に溶解させた。

この溶液中に無水ジクロロメタン２ＯＴｎｌ中の１．４
−ジー０−アセチル−Ｌ−ロドサミン０．６５ｒ（２，
５３ミリモル）および４Ｘのモレキュラーシープ５ｔを
加え、次にこの混合物を０．５時開攪拌した。次にこれ
（ニトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエ
ステル０．６−を加えた。０．５時間後反応混合物（二
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下（水流ポンプ）
に濃縮する。シリカゲル８０Ｐでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤；トルエン／エタノール
１０：１）。０．８１の標記化合物１（アグリコン看二
基づく収率５５チ）が得られた。融点２２６〜２２４℃
。

元素分析値 計算値：　５９．７１　　５．７９　２．１７実測値：
　５９．９７　５．８１　２．０３分光データ： ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ７，ＣＤＣ７１３，δ戸５．６
８　（ｍ、Ｈ−１’　）、５．２７（ｄｄ、Ｈ−４’　
）、５．２２　　（ｄｄ、Ｈ−７）、４．４９　　（Ｈ
−３’　）、４．２４（Ｈ−１０）、４．２０（Ｈ−５
’入５．７０　（ε、０ＣＨ３）、２．１９　（ｓ。

Ｎ（ＣＨ３）２）、　　２．１８　（Ｓ、ＡＣ）。

実施例　２ ７−０−（α−り一ロドサミニル）−ε−インロドマイ
シノン（化合物２） 化合物１の［Ｌ５Ｆ（０，７７ミリモル）を無水メタノ
ール１００ゴ中に溶解させ、６０チナトリウムメチラー
ト溶液０．１　ｄを加えた。この混合物を室温で２時間
攪拌後イオン交換樹脂ダウエックスＷＸ８を用いて中和
した。次に濾過してＦ液を真空下（二濃縮した。標記化
合物２が０．３５　ｆ（９０チ）得られた。

元素分析値 計算値：　５９．８９　５．Ｂ６　２．５２実測値：　
５９．９７　５．９１　２．１５分光データ： ’ＨＮＭＲ（４００Ｍ［（ｚ、ＣＤＣＪ５．δ）：　５
．５２　（ｄｄ、Ｈ−１’　）、戟３　（Ｉ（−７）、
４．５［１（Ｈ−９）、４．２７　（Ｈ−１０）、４．
０７（Ｉ（−５’）、３．７３　（ＯＣＩ（３）、２．
２５　（Ｎ（ＣＨ３）２）。

実施例　６ ７−０−（４’−０−ｐ−−＝−）　０ベンゾイル−３
−Ｎ−トリフルオロアセチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−６−イソロドマイシノン（化合物３）ε−イソロド
マイシノンｔ、（１（２，２５ミリモル）を無水ジクロ
ロメタン／エーテル１：１混合物２００ｔｎｔ中に溶解
させ、４Ｘのモレキュラーシーブ５ｆを加え、この混合
物を室温で６０分間攪拌した。この懸濁液を一２０℃に
冷却し、そして次にジクロロメタン５０ゴ中に溶解した
１、４−ジー０−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−）リ
フルオロアセテルーム−ダウノサミン３．２５　Ｆ（６
ミリモル）を加えた。続いてこれにトリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリルエステル１ｒｎｔを滴下し
た。３０分後反応混合物にトリメチルアミン２．２艷を
加え、さらに１０分間攪拌した。この反応混合物を濾過
して濾過残留物をジクロロメタンで洗った。有機溶液を
水洗し、そして無水硫酸ナトリウムで乾幾させた。溶媒
を蒸発させて得られる残留物をシリカゲルでクロマトグ
ラフィーした。１．５２　ｔ　（アグリコンに基づく収
率８２チ）の化合物３が得られた。

元素分析値 計算値：　５４．２８　４．０６　５．４２　６．６９
実測値：　５４．０２　４．０６　５．２８　６．８０
実施例　４ ７−０−　（４’　−０−アセチル−６′−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−ｇ−イソ
ロドマイシノン（化合物４） ε−イソロドマイシノンおよび１．４−ジー〇−アセチ
ルー３−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−ダウノサミン
から出発して、化合物乙の製法に記載されるようにして
化合物４を製造するが、反応溶媒としてはジクロロメタ
ン／アセトン１：１からなる溶媒混合物を使用した。融
点２６８℃。

元素分析値 計算値：　５４．０１　　４．５５　１．９６実測値：
　５４．０３　４．６１　　１．７９分光データ： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．δ）：　５．
４９　（ｄｄ、Ｈ−１’　）、５．５２　（ｄ、Ｊ＝７
．０　Ｈｚ、ＮＨＣＯ）、５．２０　（ａｄ、Ｈ−４’
　）、５．１２（Ｈ−７）、４３５　（ｍ、Ｈ−５’お
よびＨ−６′入　４．２７　（ｓ、Ｈ−１０）、３．６
８　（Ｓ、０ＣＩＨ３）。

実施例　５ ７−０−（３’−Ｎ−）リフルオロアセチル−α−り一
ダクノサミニル）−ε−イソロドマイシノン（化合物５
） ２００Ｑ（０，２４ミリモル）の化合物３をメタノール
２〇−中に溶解させ、室温で０．１ｎ　Ｎａ０Ｉ（水溶
液０．１−を加えた。１０分後反応混合物を０．１ｎＨ
Ｃ／水溶液０．１−を用いて中和した。溶媒を蒸発させ
て得られる生成物を短いシリカゲルカラムで精製した。

標記化合物５の収量＝１４９薦ｇ（９３％）。

元素分析値 計算値：　５３．８１　４．５１　２．０９　　Ｂ、５
１実測値：　５４．０１　４．５２２．０３８．３８実
施例　６ ７−０−α−Ｌ−ダウノサミニルー６−イソロドマイシ
ノン（化合物６） 化合物５を実施例５記載の方法によるが、しかし０．５
　ｎ　　ＮａＯＨを用いて脱保護して化合物６を得た。

融点１５６〜１５５℃ 計算値：　５Ｂ、６４　５．４５　２．４４実測値：　
５Ｂ、６７　５．５１　　２．５２分光データ： ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、ＣＤ５０Ｄ　＊　ａ　
）　’　ｌ　１８　（Ｈ−２、Ｈ−３）、５．４７　（
Ｈ−１’　）、５．１１　（Ｈ−７）、４．２　（Ｈ−
１０）、６．７３（ＣＯＯＣＲ３）。

ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｙ、［−’　）：１．７２０．１．
５９０実施例　７ ７−０−　（！、’　−Ｎ−アセチル−４′−〇−アセ
テルーα−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシ
ノン（化合物７） 化合物６を炭水化物化学に慣用のアセチル化法に従い無
水酢酸／ピリジン／ジクロロメタンを用いて３’　−Ｎ
、４’　−０−ジアセチル誘導一体（＝変換した。

分光データ： ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＪ５．δ）：　５．
４９　（Ｈ−１’　）、５．３２（Ｊ　（ＮＨ，３’　
）＝７　Ｈｚ、ＮＨＣＯ）、５．２０　（Ｈ−４’入５
．１２（Ｈ−７）、４．３３（ｍ、Ｈ−５’　、Ｈ−５
’　）、４．２７　（ｓ、１Ｏ−Ｈ）、３．６８　（Ｏ
ＣＨ３）、２．１９　　（ＯＡＣ）、２．１７　（ＮＡ
ｃ）。

実施例　８ ７−０−（４’−〇−アセチルーろ／−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシノン（化
合物８） クロロホルム（１００ｔｎｌ　）およびメタノ・−ル（
５ゴ）からなる混合物中の７−０−（４’−０−アセチ
ル−α−Ｌ−口ドサミニル）−ε−イソロドマイシノン
（゛化合物１　）　（５０ｍｇ＝０．０７８ミリモル）
の溶液を反射性下敷上の直径１９儂のハトリ皿中で約２
５１ｍの距離から５００ワツトのランプ（Ｓｃｈｉａｎ
ｓｋｙ）に０℃で１時間露光させた。次（＝溶媒を回転
蒸発器で除去し、残留物を最少量のメタノール中に溶解
させた。水を加え、１％塩酸を用いてｐＨ４，４に調整
しそしてメタノールを回転蒸発器で除去した。残留する
水溶液をクロロホルムで６回抽出した。合一したクロロ
ホルム相をｐＨ４，５の水で３回、次にｐＨ９，５の水
で１回抽出し、硫酸ナトリクムで乾燥し、炉遇しそして
溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物をジクロロメタン
中に溶解させモしてヘキサンを添　。

加することにより沈殿させる工程を反復することにより
精製しそして薄層クロマトグラフィーにより検出した。

標記化合物８の収率：　２６　ｍＷ（０，０４１ミリモ
ル）２５６％。

分光データ： ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ４５）：　１．１３
　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ。

ＣＨ３−１４）、　１．２０　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ５．６
’＝６．５　Ｈｚ、ＣＨ３−６’入２．１８　　（ｓ、
５Ｈ，アセチル−ＣＨ３）、２．３３　　（Ｓ、３Ｈ，
Ｎ−ＯＨ５）。

２、ｆ３＋　（ｂｄ、　ＩＨｌＪ　５’、　２’ａ　＝
１１．７　Ｈｚ、Ｈ−３’入３．７１　（ｓ。

３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）、４．２１　　（ｑ　ｅ　ＩＨ＊
Ｊ５’、　６’　＝６．５　Ｈｚ　＊Ｈ−５’入４＝２
９　（ｓ−ＩＨ＊Ｈ−１０）、４．３８　（ｓ、ＩＨ，
○Ｈ−９）、５．１８（ｓ。

ｉＨ，Ｈ−４９、５，２５（ｄ　ｙ　Ｉ　Ｈ−Ｊ　７　
、　Ｂ−２：２　　Ｈｚ　＊　Ｈ−７）、　　５−５２
（ｄ、ＩＨｅＪ１’、２’＝３．４　Ｈｚ、Ｈ−１’　
）、７：２９　（Ｓ、２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３）。

実施例　９ ７−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−ε−イソロドマイシノン（化合物９）クロロホルム
／メタノール（２０：１）混合物（３１０葱）中の７−
０−α−り一ロドサミニルーε−イソロドマイシノン（
化合物２）（ｌａｇ＝０．１０３ミＪ’モル）の溶液を
実施例８におけると同様にして光分解（二より脱メチル
化し、反応は薄層クロマトグラフィー（二より追跡した
。出発化合物が消費されたら、溶媒を回転蒸発器で除去
しそして反応生成物を反復してカラムクロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ用シリカシリカゲル６０１．２５〜４０μ
ｍ　、　Ｍｅｒｃｋ社製、溶離剤ニジ）７ｃｙロＪタン
／メタノール／水（８０：８：１））−二か（すだ。

シリカケ゛ル残留物を除去するには精製された固形生成
物をクロロホルムで数回抽出しそしてそれを合一したク
ロロホルム相から回収した。標記化合物９の収量：２７
ｍｇ（未最適化）。

分光データ： ＩＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ５）：　１．１３
　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ。

ｃＨｂ−１４）、　１．３７　　（＋Ｌ　３Ｈ，Ｊ５’
、　６’　＝６．５　Ｈｚ、ＣＨ３−６’　）、２．３
９　（ｂｓ、５Ｈ，Ｎ−ＯＨ５）、２．８１　（ｂｄｔ
ｌＨ＋Ｊ２’、３’約１０Ｈｚ　、　Ｈ−３’入　５．
７２　（ｓ　、５ＪＣＯＯＣＨ５）、　４．１０　　（
ｑｓ　Ｊ５’ｓ　６’＝６．５　Ｈｚ、Ｈ−５’　）、
４．２８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１０）、４．４３　（ｂｓ
。

Ｉ　Ｈ、ＯＨ−９）、５．２５　（（１，ＩＨ，Ｊ７，
６＝２．０　Ｈｚ、Ｈ−７）、５．４９（ｄｏ　ＩＩＬ
Ｊ　１１．２／　＝２５　Ｈｚ、Ｈ−ｉ’　）、７．３
０　（ｓ、２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−６）。

マススペクトルの分子ピーク（Ｍ十ｆ）−５８８）は計
算された分子質量５８７６　（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ１２）
と一致する。

実施例　１０ ７−０−（３’−Ｎ−アセチル−３′−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシ＝３４− ノン（化合物１０） 乾燥メタノール中の７−０−（４’−０−アセチル−３
’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−６−イソ
ロドマイシノン（１５＋ｇ＝０．０２４ミリモル）の溶
液を触媒量のナトリウムメチラートの存在下に異性化さ
せて３’−Ｎ−アセチル生成物となしそしてこの変換を
薄層りＵマドグラフィーにより追跡した。反応完結後、
強酸性イオン変換体ダ・つ、工・−ツ５ツクｌス５０Ｗ
Ｘ８を用いて反応混合物を中和し、ｐ過し干して溶媒を
回転蒸発器で除去した。

分光データ： ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚｓｃＤｃ／３）：１．１３　
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ。

ＣＨ３−１４）、１．２８　Ｃｄｅ５Ｈ＊Ｊ５’、６’
＝６．４　Ｈｚ、ＣＨ３−６’入１．４７（ｍ、１Ｈ，
Ｈ−１３ａ入　１．８４　　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１３β）
、２．０４（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ５）、　２．１
〜２．４　　（ｍ、ＣＨ２−８）、　２．９９（ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．７１　　（ｓ　、　５Ｈ，Ｃ
００ＣＨ５）、３．８１　　（ｂｓ。

ｉＨ，Ｈ−４’入４．１７　（ｑ、ＩＨ，Ｈ−５’　）
、４．６０　Ｃｓ、１＋、■−１０）、　５．２４　　
（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−７）、　５．５５　　（ｂｓ、１Ｈ
，Ｈ−１’　）、７．３１　　（ｓ、２Ｈ，Ｈ−２およ
びＨ−３）。

実施例　１１ ７−〇−α−Ｌ−ロトサミニルーε−イソロドマイシノ
ン（化合物２） ３０２９　（０，０５ミリモル）の化合物６をメタノー
ル１〇−中に溶解させた。６７チホルムアルデヒド水溶
液０．１−および水素化硼素シアノナトリウム５０　Ｑ
を添加したのち反応混合物を３時間攪拌した。これを次
に蒸発乾固させそして得られる残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィーすることにより精製した。６４ｑの化
合物２が得られた。ＨＰＬＣによる検査では、この化合
物は実施例２記載の化合物２と同一であることが示され
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、 Ｒ＾１はＣＨ＿３（ＣＨ＿２）ｎ基（ｎ＝０〜３）であ
   り、Ｒ＾２は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ＾３は水素原子、メチル基またはアシル保護基であり
   、そして Ｒ＾４は水素原子またはアシル保護基である〕を有する
   細胞増殖抑制作用を有する新規なアントラサイクリン誘
   導体およびその無機酸または有機酸との塩。 ２）式 I において、 Ｒ＾１はメチル基であり、 Ｒ＾２は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ＾３は水素原子、メチル基、トリフルオロアセチル基
   またはアセチル基であり、そして Ｒ＾４は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはｐ
   −ニトロベンゾイル基である、 特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリン誘導体
   。 ３）７−Ｏ−（４′−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ロドサミ
   ニル）−ε−イソロドマイシノンである化合物。 ４）７−Ｏ−（α−Ｌ−ロドサミニル）−ε−イソロド
   マイシノンである化合物。 ５）７−Ｏ−（３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−α−
   Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシノンである
   化合物。 ６）７−Ｏ−（４′−Ｏ−アセチル−３′−Ｎ−メチル
   −α−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシノン
   である化合物。 ７）７−Ｏ−（３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミ
   ニル）−ε−イソロドマイシノンである化合物。 ８）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中、Ｒ＾１はＣＨ＿３（ＣＨ＿２）ｎ基（ｎ＝０〜
   ３）である〕を有するアントラサイクリノンを式III ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、 Ｒ＾２は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ＾３はメチル基またはアシル保護基であり、 Ｒ＾４はアシル保護基であり、そして Ｒ＾５はアシル保護基である） を有する官能化されたダウノサミン誘導体と有機溶媒、
   触媒、および場合により酸捕集剤および乾燥剤の存在下
   に−７０℃〜＋３０℃の反応温度で反応させて式 I を
   有する化合物となし、場合により ｂ）工程ａ）の反応生成物中における炭水化物セグメン
   ト上に存在する保護基をそれ自体知られた方法により無
   機塩基または有機塩基を用いて溶媒中で部分的にまたは
   完全に除去し、そして場合により４′−ヒドロキシ基お
   よび／または３′−アミノ基または３′−メチルアミノ
   基に選択的に新たなアシル保護基を再び導入し、そして
   場合により ｃ）工程ａ）あるいは工程ｂ）で得られた３′−Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノ反応生成物中の窒素に結合したメチル
   基をそれ自体知られた方法で光分解法により溶媒の存在
   下に＋１０℃〜＋１００℃の反応温度で除去し、そして
   形成された３′−Ｎ−メチルアミノ誘導体を場合により
   Ｎ−アシル誘導体またはＮ−アシル−Ｏ−アシル誘導体
   に変換し、そして場合により ｄ）工程ｂ）で得られたダウノサミン反応生成物を、そ
   れ自体知られた方法によりＮ−メチル化して３−Ｎ−メ
   チルダウノサミン反応生成物となすかまたはＮ，Ｎ−ジ
   メチル化してロドサミン反応生成物となし、そして場合
   により ｅ）工程ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）で得られた生成物
   をそれ自体知られた方法により無機酸または有機酸との
   塩に変換する、 ことからなる特許請求の範囲第１項記載のアントラサイ
   クリン誘導体の製造法。 ９）ε−イソロドマイシノンを１，４−ジ−Ｏ−アセチ
   ル−α−Ｌ−ロドサミンと有機溶媒、触媒、および場合
   により酸捕集剤および乾燥剤の存在下に反応させ、場合
   によりメチル基を光分解により除去し、脱アシル化し、
   そして場合により再アシル化および塩形成させる、こと
   からなる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）ε−イソロドマイシノンを１，４−ジ−Ｏ−アセ
   チル−３−Ｎ−アセチル−α−Ｌ−ダウノサミンと有機
   溶媒、触媒および場合により酸捕集剤および乾燥剤の存
   在下に反応させ、そして生成物を場合により脱アシル化
   およびＮ−メチル化、ならびに場合により再アシル化お
   よび／または塩形成させる、 ことからなる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１）特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリン
   誘導体の医薬への使用。