JPH0631297B2 - 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 - Google Patents
新規なアントラサイクリン類およびその製造方法Info
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- JPH0631297B2 JPH0631297B2 JP60121633A JP12163385A JPH0631297B2 JP H0631297 B2 JPH0631297 B2 JP H0631297B2 JP 60121633 A JP60121633 A JP 60121633A JP 12163385 A JP12163385 A JP 12163385A JP H0631297 B2 JPH0631297 B2 JP H0631297B2
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- JP
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- amino
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングコシド誘導体、それら
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物並びに上
記グリコシドの製造に有用な中間体に関するものであ
る。
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物並びに上
記グリコシドの製造に有用な中間体に関するものであ
る。
本発明は一般式ＩまたはII ［式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ２
は水素原子または水酸基を表し、Ｒ４はアミノ基または
保護されたアミノ基を表し、そしてＲ５はフツ素原子、
ヒドロキシル基またはトリフルオロメチルスルホニルオ
キシ基を表す。］ で示されるアントラサイクリングリコシド類または薬学
的に許容されるその酸付加塩を提供するものである。
は水素原子または水酸基を表し、Ｒ４はアミノ基または
保護されたアミノ基を表し、そしてＲ５はフツ素原子、
ヒドロキシル基またはトリフルオロメチルスルホニルオ
キシ基を表す。］ で示されるアントラサイクリングリコシド類または薬学
的に許容されるその酸付加塩を提供するものである。
適当な酸付加塩としては、ハロゲン化水素酸のような無
機酸とりわけ塩化水素酸の塩および有機カルボン酸並び
にスルホン酸とりわけ酢酸の塩を含むものである。
機酸とりわけ塩化水素酸の塩および有機カルボン酸並び
にスルホン酸とりわけ酢酸の塩を含むものである。
したがって、本発明は糖部分にフツ素原子を有するダウ
ノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するもの
であり、より詳細には、天然のアントラサイクリノン
類、ダウノマイシノン類およびアドリアマイシノン類や
全合成法による４−デメトキシダウノマイシノン類およ
び４−デメトキシアドリアマイシノン類のC-7OHが新規
な糖類2,3,4,6,−テトラデオキシ−３−アミノ−４−フ
ルオロ−Ｌ−アラビノヘキソピラノースIIIおよび2,3,
5,6−テトラデオキシ−３−アミノ５−フルオロ−Ｌ−
アラビノヘキソフラノースまたは2,3,5,6−テトラデオ
キシ−３−アミノ−５−フルオロ−Ｄ−キシロヘキソフ
ラノースIVとグリコシド結合したダウノルビシンおよび
ドキソルビシン類縁体を提供するものである。糖IVに対
する上述した命名法は、フツ素原子を有する炭素の絶対
配置が不確定であることによるものである。
ノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するもの
であり、より詳細には、天然のアントラサイクリノン
類、ダウノマイシノン類およびアドリアマイシノン類や
全合成法による４−デメトキシダウノマイシノン類およ
び４−デメトキシアドリアマイシノン類のC-7OHが新規
な糖類2,3,4,6,−テトラデオキシ−３−アミノ−４−フ
ルオロ−Ｌ−アラビノヘキソピラノースIIIおよび2,3,
5,6−テトラデオキシ−３−アミノ５−フルオロ−Ｌ−
アラビノヘキソフラノースまたは2,3,5,6−テトラデオ
キシ−３−アミノ−５−フルオロ−Ｄ−キシロヘキソフ
ラノースIVとグリコシド結合したダウノルビシンおよび
ドキソルビシン類縁体を提供するものである。糖IVに対
する上述した命名法は、フツ素原子を有する炭素の絶対
配置が不確定であることによるものである。
本発明は一般式ＩおよびIIの化合物の製造に有用な、反
応図式に示した化合物２〜７をも提供するものである。
更にまた、本発明は、式Ｉ′またはII′： （式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表し、そし
てＲ２は水素原子または水酸基を表す） で示される化合物の製造方法であって、 式（１ａ，ｂ） （式中、Ｒ１は上記と同義である）で示される化合物の
アミノ基を保護し、これをトリフルオロメタンスルホン
酸無水物で処理して対応する４′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホネートを得、これを無水フッ化ｎ−テトラブ
チルアンモニウムで処理して４′−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基をフッ素に変換して式Ｉ′およびI
I′（R2=H）のアミノ基の保護された誘導体の混合物を
得、次いでアミノ保護基を除去する反応に付した後、Ｒ
２が水素である式Ｉ′及びII′の化合物を単離し、要す
れば、９−アセチル基をヒドロキシアセチル基に変換
し、場合によっては、その後、薬学的に許容される酸付
加塩を形成する方法を提供するものである。本発明の方
法は、要約すると下記の反応図式となる。
応図式に示した化合物２〜７をも提供するものである。
更にまた、本発明は、式Ｉ′またはII′： （式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表し、そし
てＲ２は水素原子または水酸基を表す） で示される化合物の製造方法であって、 式（１ａ，ｂ） （式中、Ｒ１は上記と同義である）で示される化合物の
アミノ基を保護し、これをトリフルオロメタンスルホン
酸無水物で処理して対応する４′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホネートを得、これを無水フッ化ｎ−テトラブ
チルアンモニウムで処理して４′−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基をフッ素に変換して式Ｉ′およびI
I′（R2=H）のアミノ基の保護された誘導体の混合物を
得、次いでアミノ保護基を除去する反応に付した後、Ｒ
２が水素である式Ｉ′及びII′の化合物を単離し、要す
れば、９−アセチル基をヒドロキシアセチル基に変換
し、場合によっては、その後、薬学的に許容される酸付
加塩を形成する方法を提供するものである。本発明の方
法は、要約すると下記の反応図式となる。
新規なアントラサイクリン類６−９ａ，ｂを製造するた
めの出発物質は、４′−エピ−ダウノルビシン１ａ［エ
フ・アルカモネら（Ｆ．Arcamone et al.），ジェイ・
メド・ケム・（Ｊ．Med.Chem.）１８，703(1975)参照］
および４−デメトキシ−４′−エピ−ダウノルビシン１
ｂ［エイ・ディ・マルコら（A.Di Marco et al.）、カ
ンサー・トリート・レプ（Cancer Treat.Rep.62,375(19
78)参照］である。
めの出発物質は、４′−エピ−ダウノルビシン１ａ［エ
フ・アルカモネら（Ｆ．Arcamone et al.），ジェイ・
メド・ケム・（Ｊ．Med.Chem.）１８，703(1975)参照］
および４−デメトキシ−４′−エピ−ダウノルビシン１
ｂ［エイ・ディ・マルコら（A.Di Marco et al.）、カ
ンサー・トリート・レプ（Cancer Treat.Rep.62,375(19
78)参照］である。
フルオロ誘導体を形成するためには、糖部分のアミノ基
をベンゾフェノンシッフ塩基として保護する（２ａ，
ｂ）。次いで無水の塩化メチレン中乾燥ピリジンのよう
な有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物で処理することにより、ほぼ定量的な収率で対応す
る４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネ
ート３ａ，ｂを生成することができる。
をベンゾフェノンシッフ塩基として保護する（２ａ，
ｂ）。次いで無水の塩化メチレン中乾燥ピリジンのよう
な有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物で処理することにより、ほぼ定量的な収率で対応す
る４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネ
ート３ａ，ｂを生成することができる。
３ａ，ｂを非プロトン性溶媒中フツ素化物塩と反応させ
ると、生成物４−５ａ，ｂの混合物が得られる。
ると、生成物４−５ａ，ｂの混合物が得られる。
Ｎ−ジフェニルメチレン保護基を穏和な酸性条件で加水
分解することにより、新規なダウノルビシン誘導体６−
７ａ，ｂが得られ、これらはクロマドグラフィーにより
分離される。
分解することにより、新規なダウノルビシン誘導体６−
７ａ，ｂが得られ、これらはクロマドグラフィーにより
分離される。
化合物６−７ａ，ｂの対応するドキソ類縁体８−９ａ，
ｂへの変換は、ダウノルビシンの１４−ブロム誘導体を
経てドキソルビシンへの変換について、米国特許第3,80
3,124号に記載されているようにして行なうことができ
る。グリコシド６ａ（R1=OCH3）、６ｂ（R1=H）、７ａ
（R1=OCH3）、７ｂ（R1=H）並びにこれらに対応するド
キソ誘導体８ａ（R1=OCH3）、８ｂ（R1=H）、９ａ（R1=
OCH3）および９ｂ（R1=H）は抗腫瘍剤として有用であ
る。
ｂへの変換は、ダウノルビシンの１４−ブロム誘導体を
経てドキソルビシンへの変換について、米国特許第3,80
3,124号に記載されているようにして行なうことができ
る。グリコシド６ａ（R1=OCH3）、６ｂ（R1=H）、７ａ
（R1=OCH3）、７ｂ（R1=H）並びにこれらに対応するド
キソ誘導体８ａ（R1=OCH3）、８ｂ（R1=H）、９ａ（R1=
OCH3）および９ｂ（R1=H）は抗腫瘍剤として有用であ
る。
更に、本発明は、活性成分としての一般式ＩまたはIIの
アントラサイクリングリコシド類または薬学的に許容さ
れるこれらの酸付加塩とそれらに対する薬学的に許容さ
れる担体とからなる医薬組成物を提供するものである。
アントラサイクリングリコシド類または薬学的に許容さ
れるこれらの酸付加塩とそれらに対する薬学的に許容さ
れる担体とからなる医薬組成物を提供するものである。
上記組成物は、従来の方式で従来の担体を用いて構成す
ることができる。
ることができる。
式ＩおよびIIの化合物は、ダウノルビシンおよびドキソ
ルビシンに対して用いられるような従来の用法および用
量で治療学的に有効量投与することができる。
ルビシンに対して用いられるような従来の用法および用
量で治療学的に有効量投与することができる。
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物体の治療処置方法にお
いて有用である。特に式ＩおよびIIの化合物は抗腫瘍剤
として有用である。
いて有用である。特に式ＩおよびIIの化合物は抗腫瘍剤
として有用である。
以下本発明と実施例に基づき説明する。
実施例１ ４′−エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ダウノルビ
シン2aの製造 ４′−エピ−ダウノルビシン1a 2gの塩化メチレン80ml
溶液を35℃でベンゾフェノンイミン1gで処理した。４時
間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を先ずヘキサンと共
にすりつぶして痕跡量のベンゾフェノンイミンを除去
し、次いでジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化させ
ると、2aを生成した。
シン2aの製造 ４′−エピ−ダウノルビシン1a 2gの塩化メチレン80ml
溶液を35℃でベンゾフェノンイミン1gで処理した。４時
間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を先ずヘキサンと共
にすりつぶして痕跡量のベンゾフェノンイミンを除去
し、次いでジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化させ
ると、2aを生成した。
融点 190-195℃，FD-MSスペクトル691(M+) Ｒｆ値 ０．３５［シリカゲルＦ254（メルク社製）の
薄層クロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／ア
セトンの8/2(V/V)混合溶媒を用いて］ 実施例２ ４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネー
ト−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ダウノルビシン3aの
製造 窒素雰囲気下、-10℃に保持した４′−エピ−Ｎ−（ジ
フェニルメチレン）−ダウノルビシン2aの無水塩化メチ
レン40mlおよび乾燥ピリジン0.3ml溶液に、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物0.6mlの無水塩化メチレン10m
l溶液を加えた。30分後、反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水、冷0.1NHCl、冷５％NaHCO3水溶液および水
で洗浄した。
薄層クロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／ア
セトンの8/2(V/V)混合溶媒を用いて］ 実施例２ ４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネー
ト−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ダウノルビシン3aの
製造 窒素雰囲気下、-10℃に保持した４′−エピ−Ｎ−（ジ
フェニルメチレン）−ダウノルビシン2aの無水塩化メチ
レン40mlおよび乾燥ピリジン0.3ml溶液に、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物0.6mlの無水塩化メチレン10m
l溶液を加えた。30分後、反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水、冷0.1NHCl、冷５％NaHCO3水溶液および水
で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し溶媒を減
圧下除去すると3aを生成した。
圧下除去すると3aを生成した。
Ｒｆ値 ０．６［シリカゲルＦ254（メルク社製）の薄
層クロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／アセ
トンの95/5(V/V)混合溶媒を用いて］ ＰＭＲ スペクトル(200MHz,CDCl3):1.39(d,J＝6.2Hz,3
H,CH 3),1.79(dd,J＝5.3,13.6Hz,1H,H2′eq)2.07-2.2(m,
1H,H2′ax),2.34(s,3H,COCH3),3.86(ddd,J＝5.3,9.5,1
2.0Hz,1H,H-3′),3.96(dq,J＝6.2,9.5Hz,1H,H-5′),4.0
7(s,3H,OCH3),4.97(dd,J=9.5,9.5Hz,1H,H-4′),5.26(d
d,J＝2.4,3.6Hz,1H,H-7),5.46(dd,J＝＜1,3.5Hz,1H,H-
1′),7.00-7.63(m,10H,(Ph)2C＝N) 実施例３ ２′，３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′−アミ
ノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル
−ダウノルビシン6aおよび２′，３′，５′，６′−テ
トラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソ
フラノシル−ダウノルビシン7aの製造 無水塩化メチレン８ml中に溶解させた４′−エピ−４′
−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフェ
ニルメチレン）−ダウノルビシン3a １．５ｇに無水フ
ッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム2gの無水アセトニト
リル８ml溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下撹拌
しながら０℃に24時間保持し、次いで酢酸エチル500ml
に注いだ。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。4a および5aを含む粗製の混合物を室温で１時間、０．１
Ｎ NC1メタノール溶液で処理し、次いで水で稀釈し、
アグリコン類を除去するために塩化メチレンで抽出し
た。
層クロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／アセ
トンの95/5(V/V)混合溶媒を用いて］ ＰＭＲ スペクトル(200MHz,CDCl3):1.39(d,J＝6.2Hz,3
H,CH 3),1.79(dd,J＝5.3,13.6Hz,1H,H2′eq)2.07-2.2(m,
1H,H2′ax),2.34(s,3H,COCH3),3.86(ddd,J＝5.3,9.5,1
2.0Hz,1H,H-3′),3.96(dq,J＝6.2,9.5Hz,1H,H-5′),4.0
7(s,3H,OCH3),4.97(dd,J=9.5,9.5Hz,1H,H-4′),5.26(d
d,J＝2.4,3.6Hz,1H,H-7),5.46(dd,J＝＜1,3.5Hz,1H,H-
1′),7.00-7.63(m,10H,(Ph)2C＝N) 実施例３ ２′，３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′−アミ
ノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル
−ダウノルビシン6aおよび２′，３′，５′，６′−テ
トラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソ
フラノシル−ダウノルビシン7aの製造 無水塩化メチレン８ml中に溶解させた４′−エピ−４′
−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフェ
ニルメチレン）−ダウノルビシン3a １．５ｇに無水フ
ッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム2gの無水アセトニト
リル８ml溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下撹拌
しながら０℃に24時間保持し、次いで酢酸エチル500ml
に注いだ。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。4a および5aを含む粗製の混合物を室温で１時間、０．１
Ｎ NC1メタノール溶液で処理し、次いで水で稀釈し、
アグリコン類を除去するために塩化メチレンで抽出し
た。
分離した水層を０．１Ｎ NaOHでpH８に調整し、塩化メ
チレンで抽出した。
チレンで抽出した。
有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去して濃縮した。混合物を０．
１Ｍリン酸ナトリウムでpH７に緩衝化させたシリカゲル
のカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノールを
用いてクロマトグラフィーにより分離し、遊離塩基とし
て単離されるフルオロ誘導体6a 融点 215℃ FD-MS スペクトル529(M+) Rf値 0.31［シリカゲルＦ254（メルク社製）の薄層ク
ロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／エタノー
ルの9/1(V/V)混合溶媒を用いて］ PMR スペクトル(200MHz,CDCl3):1.31(dd,3H,6.2Hz),1.
59(ddd,1H,J＝4.0,13.0,13.0Hz,H-2′ax),2.03(dddd,J
＝＜1,5.0,5.0,13.0Hz,1H,H-2′eq),2.41(s,3H,COCH3),
3.1-3.3(m,1H,H-3′),3.85(ddd,J＝50.0,9.4,9.4Hz,1H,
H-4′),3.9-4.1(m,1H,H-5′),4.07(s,3H,OCH3),5.27(d
d,J＝2.2,4Hz,1H,H-7),5.44(ddd,J＝＜1,3.0,4.0Hz,1H,
H-1′) および遊離塩基としてのフルオロ誘導体7a 融点 210℃（分解） FD-MS スペクトル 529(M+) Rf値 0.20［シリカゲルＦ254（メルク社製）の薄層ク
ロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／エタノー
ルの9/1(V/V)混合溶媒を用いて］ PMR スペクトル(200MHz,CDCl3):1.45(dd,J=6.4,24.8H
z,3H,CH 3CHF),1.83-1.96(m,1H,H-2′),2.17(ddb,J＝6.
0,13.0Hz,1H,H-2′),2.39(s,3H,COCH3),3.57-3.82(m,2
H,H-3′,H-4′),4.06(s,3H,OCH3),4.78(ddq,J=50.0,6.
4,6.4Hz,1H,H-5′),5.17(dd,J=2.9,4.0Hz,1H,H-7),5.68
(bd,J=5.5Hz,1H,H-1′)． を得た。
燥し、減圧下で溶媒を留去して濃縮した。混合物を０．
１Ｍリン酸ナトリウムでpH７に緩衝化させたシリカゲル
のカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノールを
用いてクロマトグラフィーにより分離し、遊離塩基とし
て単離されるフルオロ誘導体6a 融点 215℃ FD-MS スペクトル529(M+) Rf値 0.31［シリカゲルＦ254（メルク社製）の薄層ク
ロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／エタノー
ルの9/1(V/V)混合溶媒を用いて］ PMR スペクトル(200MHz,CDCl3):1.31(dd,3H,6.2Hz),1.
59(ddd,1H,J＝4.0,13.0,13.0Hz,H-2′ax),2.03(dddd,J
＝＜1,5.0,5.0,13.0Hz,1H,H-2′eq),2.41(s,3H,COCH3),
3.1-3.3(m,1H,H-3′),3.85(ddd,J＝50.0,9.4,9.4Hz,1H,
H-4′),3.9-4.1(m,1H,H-5′),4.07(s,3H,OCH3),5.27(d
d,J＝2.2,4Hz,1H,H-7),5.44(ddd,J＝＜1,3.0,4.0Hz,1H,
H-1′) および遊離塩基としてのフルオロ誘導体7a 融点 210℃（分解） FD-MS スペクトル 529(M+) Rf値 0.20［シリカゲルＦ254（メルク社製）の薄層ク
ロマトグラフ上、溶離剤として塩化メチレン／エタノー
ルの9/1(V/V)混合溶媒を用いて］ PMR スペクトル(200MHz,CDCl3):1.45(dd,J=6.4,24.8H
z,3H,CH 3CHF),1.83-1.96(m,1H,H-2′),2.17(ddb,J＝6.
0,13.0Hz,1H,H-2′),2.39(s,3H,COCH3),3.57-3.82(m,2
H,H-3′,H-4′),4.06(s,3H,OCH3),4.78(ddq,J=50.0,6.
4,6.4Hz,1H,H-5′),5.17(dd,J=2.9,4.0Hz,1H,H-7),5.68
(bd,J=5.5Hz,1H,H-1′)． を得た。
遊離のアミノ塩基6aおよび7aをHClメタノール溶液で処
理することにより対応する塩酸塩に変換した。
理することにより対応する塩酸塩に変換した。
実施例４ ２′，３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′−アミ
ノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘキソピラノシル−
ドキソルビシン8aの製造 米国特許第3,803,124号に記載されているように、メタ
ノールとジオキサンとの混合物中の6aの溶液を臭素で処
理すると14−ブロモ誘導体が得られ、これを蟻酸ナトリ
ウムで処理すると8aを生成し、8aをHClメタノール溶液
で処理して塩酸塩に変換した。
ノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘキソピラノシル−
ドキソルビシン8aの製造 米国特許第3,803,124号に記載されているように、メタ
ノールとジオキサンとの混合物中の6aの溶液を臭素で処
理すると14−ブロモ誘導体が得られ、これを蟻酸ナトリ
ウムで処理すると8aを生成し、8aをHClメタノール溶液
で処理して塩酸塩に変換した。
実施例５ ２′，３′，５′，６′−テトラデオキシ−３′−アミ
ノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシル−ドキソルビシ
ン9aの製造 実施例４に記載した操作法に従って、7aをそのドキソル
ビシン類縁体に変換し、これをHClメタノール溶液で処
理して塩酸塩として単離した。
ノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシル−ドキソルビシ
ン9aの製造 実施例４に記載した操作法に従って、7aをそのドキソル
ビシン類縁体に変換し、これをHClメタノール溶液で処
理して塩酸塩として単離した。
実施例６ ４−デメトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロ
メタンスルホネート−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ダ
ウノルビシン3bの製造 ４−デメトキシ−４′−エピ−ダウノルビシン1bを出発
物質とし、実施例１に記載したようにして製造されるそ
のＮ−ジフェニルメチレン誘導体2bを経て標記化合物を
製造した。2b を無水塩化メチレンおよび乾燥ピリジン中トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物で処理し、溶媒を除去する
と、４−デメトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−トリフル
オロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフェニルメチレン）
ダウノルビシン3bが得られた。
メタンスルホネート−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ダ
ウノルビシン3bの製造 ４−デメトキシ−４′−エピ−ダウノルビシン1bを出発
物質とし、実施例１に記載したようにして製造されるそ
のＮ−ジフェニルメチレン誘導体2bを経て標記化合物を
製造した。2b を無水塩化メチレンおよび乾燥ピリジン中トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物で処理し、溶媒を除去する
と、４−デメトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−トリフル
オロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフェニルメチレン）
ダウノルビシン3bが得られた。
実施例７ ４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシル−ダウノルビシン6bおよび４−デメト
キシ−２′−３′−５′−６′−テトラデオキシ−３′
−アミノ−５′−フルオロヘキソフラノシル−ダウノル
ビシン7bの製造 化合物3bを、実施例３に記載したように、無水塩化メチ
レンと無水アセトニトリルとの混合物中、無水フツ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムで処理することによりその
フルオロ誘導体6bおよび7bに変換した。
キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシル−ダウノルビシン6bおよび４−デメト
キシ−２′−３′−５′−６′−テトラデオキシ−３′
−アミノ−５′−フルオロヘキソフラノシル−ダウノル
ビシン7bの製造 化合物3bを、実施例３に記載したように、無水塩化メチ
レンと無水アセトニトリルとの混合物中、無水フツ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムで処理することによりその
フルオロ誘導体6bおよび7bに変換した。
混合物を酸性で加水分解し、ｐｈ７に緩衝化させたシリ
カゲルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノ
ールを用いてクロマトグラフィーにより分離した後、純
粋な４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テトラ
デオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシル−ダウノルビシン6bおよび４−デ
メトキシ−２′，３′，５′，６′−テトラデオキシ−
３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシル−ダ
ウノルビシンン7bを得た。
カゲルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノ
ールを用いてクロマトグラフィーにより分離した後、純
粋な４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テトラ
デオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシル−ダウノルビシン6bおよび４−デ
メトキシ−２′，３′，５′，６′−テトラデオキシ−
３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシル−ダ
ウノルビシンン7bを得た。
両化合物をHClメタノール溶液で処理することにより塩
酸塩誘導体に変換した。
酸塩誘導体に変換した。
実施例８ ４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシル−ドキソルビシン8bの製造 標記化合物を米国特許第3,803,124号に記載された操作
に従って6bから製造し、HClメタノール溶液で処理する
ことにより塩酸塩に変換した。
キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシル−ドキソルビシン8bの製造 標記化合物を米国特許第3,803,124号に記載された操作
に従って6bから製造し、HClメタノール溶液で処理する
ことにより塩酸塩に変換した。
実施例９ ４−デメトキシ−２′，３′，５′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキサフラノシ
ル−ドキソルビシン9bの製造 標記化合物を米特許第3,803,124号に記載された操作に
従って7bから製造し、HClメタノール溶液で処理するこ
とにより塩酸塩に変換した。
キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキサフラノシ
ル−ドキソルビシン9bの製造 標記化合物を米特許第3,803,124号に記載された操作に
従って7bから製造し、HClメタノール溶液で処理するこ
とにより塩酸塩に変換した。
Claims (14)
- 【請求項１】一般式ＩまたはII ［式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ２
は水素原子または水酸基を表し、Ｒ４はアミノ基または
保護されたアミノ基を表し、そしてＲ５はフツ素原子、
ヒドロキシル基またはトリフルオロメチルスルホニルオ
キシ基を表す。］ で示されるアントラサイクリングリコシド類または薬学
的に許容されるその酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ４がアミノ基であり、Ｒ５がフツ素原子
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ４がアミノ基であり、Ｒ５がヒドロキシ
基であり、Ｒ２が水素原子である式Ｉで示される特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ４がジフェニレンイミノ基であり、Ｒ２
が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】上記化合物が２′，３′，４′，６′−テ
トラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−ア
ラビノヘキソピラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的
に許容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項６】上記化合物が４′−デメトキシ−２′，
３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−
４′−フルオロ−Ｌ−ヘキソピラノシル−ダウノルビシ
ンまたは薬学的に許容されるその酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】上記化合物が２′，３′，４′，６′−テ
トラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−ア
ラビノヘキソピラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的
に許容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項８】上記化合物が４−デメトキシ−２′，
３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−
４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘキソピラノシル−ドキ
ソルビシンまたは薬学的に許容されるその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】上記化合物が２′，３′，５′，６′−テ
トラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソ
フラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的に許容される
その酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項１０】上記化合物が４−デメトキシ−２′，
３′，５′，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−
５′−フルオロ−ヘキソフラノシルーダウノルビシンま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】上記化合物が２′，３′，５′，６′−
テトラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキ
ソフラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的に許容され
るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項１２】上記化合物が４−デメトキシ−２′，
３′，５′，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−
５′−フルオロ−ヘキソフラノシルードキソルビシンま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１３】式Ｉ′またはII′： （式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表し、そし
てＲ２は水素原子または水酸基を表す）で示される化合
物の製造方法であって、 式（１ａ，ｂ） （式中、Ｒ１は上記と同義である）で示される化合物の
アミノ基を保護し、これをトリフルオロメタンスルホン
酸無水物で処理して対応する４′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホネートを得、これを無水フツ化ｎ−テトラブ
チルアンモニウムで処理して、４′−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基をフツ素に変換して式Ｉ′および
II′（Ｒ２＝Ｈ）のアミノ基の保護された誘導体の混合
物を得、次いでアミノ保護基を除去する反応に付した
後、Ｒ２が水素である式Ｉ′及びII′の化合物を単離
し、要すれば、９−アセチル基をヒドロキシアセチル基
に変換し、場合によっては、その後、薬学的に許容され
る酸付加塩を形成することを特徴とする方法。 - 【請求項１４】４′−エビ−ダウノルビシンまたはその
４−デメトキシ類縁体を塩化メチレンに溶解して、３５
℃でベンゾフェノンイミンと反応させて対応する４′−
エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）誘導体を得；次いで
この誘導体を窒素雰囲気下−１０℃の温度で無水塩化メ
チレン中乾燥ピリジンを存在させて、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物で処理して対応する４′−エピ−Ｎ
−（ジフェニルメチレン）−４′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホネートを得；これを窒素雰囲気下０℃の温度
で無水塩化メチレン中無水フツ化ｎ−テトラブチルアン
モニウムと２４時間反応させることにより、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基をフッ素原子に置換させ
て、式Ｉ′およびII′（Ｒ１＝Ｈ，ＯＣＨ３；Ｒ２＝
Ｈ）のアミノ基の保護された誘導体の混合物を得；この
混合物を穏和な酸性条件で加水分解し；このようにして
得られた遊離のグリコシド塩基を緩衝させたシリカゲル
のカラムでクロマトグラフィーにより分離し、これらを
それぞれの塩酸塩として単離し；もし必要であれば、こ
れらを９−ブロモアセチル誘導体を経、次いで蟻酸ナト
リウムによる加水分解でそれぞれの対応する９−ヒドロ
キシアセチル誘導体として単離する式Ｉ′およびII′
（Ｒ１＝Ｈ，ＯＣＨ３；Ｒ２＝ＯＨ）のドキソルビシン
類縁体を製造する特許請求の範囲第１３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414619 | 1984-06-08 | ||
| GB848414619A GB8414619D0 (en) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | Anthracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611697A JPS611697A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0631297B2 true JPH0631297B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=10562109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60121633A Expired - Lifetime JPH0631297B2 (ja) | 1984-06-08 | 1985-06-06 | 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631297B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3520469A1 (ja) |
| GB (1) | GB8414619D0 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| CN100354561C (zh) | 2001-12-11 | 2007-12-12 | 萱场工业株式会社 | 电磁比例流量控制阀 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4345068A (en) * | 1979-11-22 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
-
1984
- 1984-06-08 GB GB848414619A patent/GB8414619D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-06 JP JP60121633A patent/JPH0631297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 DE DE19853520469 patent/DE3520469A1/de not_active Ceased
- 1985-06-07 BE BE0/215148A patent/BE902610A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE902610A (fr) | 1985-09-30 |
| GB8414619D0 (en) | 1984-07-11 |
| DE3520469A1 (de) | 1985-12-12 |
| JPS611697A (ja) | 1986-01-07 |
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