JP3299293B2 - 半合成のジアステレオマー的に純粋なｎ−グリシジルアントラサイクリンの立体選択的な製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、細胞増殖抑制活性を有する式Ｉ

【化８】 のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラサイクリンおよびＮ
−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンおよびジアス
テレオマー的に純粋なＮ−グリシジルアントラサイクリ
ン誘導体、特に７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−
（Ｒ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロードマイシノンおよび７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３
−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）
−β−ロードマイシノンの立体選択的な製法に関するも
のであって、これらの化合物は、その細胞増殖抑制活性
のために、癌の治療に適している。

【０００２】上記式において、Ｒ¹は、水素またはヒド
ロキシル基であり、Ｒ²は、水素、ヒドロキシル基また
はアルキルオキシ基（Ｃ₁〜Ｃ₄）であり、Ｒ³は、水
素、ヒドロキシル基または式II

【化９】 の構造の基であり、Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、Ｃ
ＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ
であり、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシル基、メトキシカル
ボニル基または式IIの構造の基であり（Ｒ³もしくはＲ⁵
のどちらか一方またはこれらの両方は式IIの構造の基で
あらねばならない）、Ｒ⁶は、水素、アルキル基（Ｃ₁〜
Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ
−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル
基であり、Ｒ⁷は、水素、アルキル基（Ｃ_l〜Ｃ₄）、ア
リル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオ
キシ置換ベンジル基であり、そしてＲ⁸は式IIIまたはIV

【化１０】 の構造の基である。

【０００３】７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｒ
／Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロードマイシノンの製造およびその細胞毒活性は、立体
非特異的合成法として特許出願ＤＥ ３,８１９,０９２
Ａ１に記載されている。この方法は、ラセミエピブロモ
ヒドリンから出発し、これをアントラサイクリン上のダ
ウノサミンのＮ−メチルアミノ基上に付加させる。この
方法は、ジアステレオマーの混合物として本発明による
化合物を与え、このジアステレオマーの混合物は、多数
の錯雑なクロマトグラフィーを使用して多量の損失をも
って分離することができるにすぎない。このことから、
化合物の大なる不安定性のために、Ｒ／Ｓジアステレオ
マーの混合物のクロマトグラフィー処理は、必要な純度
の純粋なジアステレオマーを与えることができないこと
および分離中に大なる物質の量がシリカゲル支持体に非
可逆的に結合するために、必要な量を与えることができ
ないという事実が明らかである。

【０００４】ＵＳ ４,４０８,０６３、J. Org. Chem.
４３、４８７６〜４８７８（１９７８）およびJ. Org.
Chem. ４７、３５８１〜３５８５（１９８２）は、Ｒ−
およびＳ−エピブロモヒドリンの製造を開示している。
これらの方法は、多工程の錯雑な合成法であって、この
方法は、再生産において、不十分な光学的純度のＲ−お
よびＳ−エピブロモヒドリンの不十分な収量を与えるに
すぎない。

【０００５】完全に驚くべきことには、エピブロモヒド
リン合成からの中間体、すなわち３−ブロモ−１−トシ
ルオキシ−２−（Ｒ）−プロパノール〔J. Org. Chem.
４７、３５８１〜３５８５（１９８２）〕と７−Ｏ−
（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロ
ードマイシノン（ＤＥ３,６４１,８３３ Ａ１）との反
応によって、直接、７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ
−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β
−ロードマイシノンが得られるということが見出され
た。

【０００６】さらに、驚くべきことには、アリルアルコ
ールからシャープレスエポキシ化および次のトシル化に
より容易に且つ非常にエナンチオマー的に純粋に製造す
ることのできる（Ｒ）−グリシジルトシレートおよび
（Ｓ）−グリシジルトシレート〔J. Org. Chem. ５１、
３７１０〜３７１２（１９８６）〕は、同様に、７−Ｏ
−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロードマイシノンと反応させて７−Ｏ−（３−Ｎ−メチ
ル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミ
ニル）−β−ロードマイシノンを得ることができるとい
うことが見出された。

【０００７】驚くべきことには、大なる物質の量がシリ
カゲルに非可逆的に結合することなしに、酸性の水性緩
衝液で予備処理しそして不活性化したシリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理によって反応生成物を精製するこ
とができる。

【０００８】本発明の目的は、この従来の技術から出発
して、良好な収量で且つ９６％以上の純度で立体選択的
合成法でＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラサイクリンお
よびＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンを与え
ることができそして既知の方法に比較して簡単である新
規な方法を開発せんとするものである。

【０００９】この目的は式Ｉ

【化１１】 〔式中、Ｒ¹は、水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ²
は、水素、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基（Ｃ
₁〜Ｃ₄）であり、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル基または
式II

【００１０】

【化１２】 の構造の基であり、Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、Ｃ
ＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ
であり、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシル基、メトキシカル
ボニル基または式IIの構造の基であり（Ｒ³もしくはＲ⁵
のどちらか一方またはこれら両方は式IIの構造の基であ
らねばならない）、Ｒ⁶は、水素、アルキル基（Ｃ₁〜Ｃ
₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−
メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル基
であり、Ｒ⁷は、水素、アルキル基（Ｃ_l〜Ｃ₄）、アリ
ル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキ
シ置換ベンジル基であり、そしてＲ⁸は、式IIIまたはIV

【００１１】

【化１３】 の構造の基である〕のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラ
サイクリンまたはＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイ
クリンの製法によって本発明により達成され、そしてこ
の目的は、構造Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は上記定
義の通りであり、Ｒ³は水素、ヒドロキシル基または式
Ｖ

【００１２】

【化１４】 の構造の基であり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル基、メト
キシカルボニル基または式Ｖの構造の基であり（Ｒ³も
しくはＲ⁵のどちらか一方またはこれらの両方は式Ｖの
構造の基であらねばならない）、そしてＲ⁶およびＲ⁷は
上記定義の通りである〕のアントラサイクリン誘導体を
（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルスルホネート、例え
ば（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルトシレート、
（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルメシレート、（Ｒ）
−または（Ｓ）−グリシジルブロシレートまたは（Ｒ）
−または（Ｓ）−グリシジルトリフルオロメタンスルホ
ネートと反応させそして次に生成物を単離することから
なる。

【００１３】この目的のために、反応混合物を塩基、例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの
存在下そして適当な有機溶剤または溶剤の混合物、例え
ばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中で、２０℃〜溶剤の還流温度で１〜４８時間撹拌しそ
して次に反応溶液を処理することができる。必要に応じ
中和後濃縮または抽出により溶液から粗製生成物を単離
し、そして必要に応じ好ましくは緩衝剤水溶液で不活性
化したシリカゲル上のクロマトグラフィーによりそれを
精製することによって処理して９６％より大なる純度で
式Ｉの生成物を得ることができる。

【００１４】好ましくは、本発明による方法によって製
造される式Ｉの化合物は、Ｒ¹が、ヒドロキシル基であ
り、Ｒ²が、ヒドロキシル基またはメチルオキシ基であ
り、Ｒ³が、式II

【００１５】

【化１５】 の構造の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、Ｃ
ＯＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシル基また
はメトキシカルボニル基であり、Ｒ⁶が、水素またはテ
トラヒドロピラニル基であり、Ｒ⁷が、水素またはメチ
ルであり、Ｒ⁸が、式IIIまたはIV

【００１６】

【化１６】 の構造の基である化合物である。

【００１７】本発明は、またＲ¹が、水素またはヒドロ
キシル基であり、Ｒ²が、水素、ヒドロキシル基または
アルキルオキシ基（Ｃ₁〜Ｃ₄）であり、Ｒ³が、水素、
ヒドロキシル基または式IIの構造の基であり、Ｒ⁴が、
ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ
₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ⁵が、水素、ヒド
ロキシル基、メトキシカルボニル基または式IIの構造の
基であり（Ｒ³もしくはＲ⁵のどちらか一方またはこれら
の両方は式IIの構造の基であらねばならない）、Ｒ
⁶が、水素、アルキル基（Ｃ₁〜Ｃ₄）、アリル基、ベン
ジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ⁷が、水
素、アルキル基（Ｃ₁〜Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基ま
たはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基で
あり、そしてＲ⁸が、式IIIまたはIVの構造の基である式
Ｉに相当するＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体
および無機または有機酸とのその塩に関するものであ
る。

【００１８】次の化合物が好ましい。Ｒ¹が、水素また
はヒドロキシル基であり、Ｒ²が、水素、ヒドロキシル
基またはメトキシ基であり、Ｒ³が、式IIの構造の基で
あり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂Ｏ
Ｈ、ＣＨＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ
⁵が、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基ま
たは式IIの構造の基であり、Ｒ⁶が、水素、アルキル基
（Ｃ₁〜Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もし
くはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピ
ラニル基であり、Ｒ⁷が、水素、アルキル基（Ｃ₁〜
Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ−またはジ−
メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ⁸が、式I
IIまたはIVの構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアン
トラサイクリン誘導体。

【００１９】Ｒ¹が、水素またはヒドロキシル基であ
り、Ｒ²が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基で
あり、Ｒ³が、式IIの構造の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₃または
ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシル
基、メトキシカルボニル基であり、Ｒ⁶が、水素、アル
キル基（Ｃ₁〜Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ
−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒ
ドロピラニル基であり、Ｒ⁷が、水素、アルキル基（Ｃ_l
〜Ｃ₄）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくは
ジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ
⁸が、式IIIまたはIVの構造の基である式ＩのＮ−グリシ
ジルアントラサイクリン誘導体。

【００２０】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、水素、ヒドロ
キシル基またはメトキシ基であり、Ｒ³が、式IIの構造
の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ
₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであ
り、Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニ
ル基であり、Ｒ⁶が、水素、テトラヒドロピラニル基で
あり、Ｒ⁷が、水素、アルキル基（Ｃ_l〜Ｃ₄）、アリル
基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ
置換ベンジル基であり、そしてＲ⁸が、式IIIまたはIVの
構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアントラサイクリ
ン誘導体。

【００２１】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、水素、ヒドロ
キシル基またはメトキシ基であり、Ｒ³が、式IIの構造
の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ
₂ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであ
り、Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニ
ル基であり、Ｒ⁶が、水素、テトラヒドロピラニル基で
あり、Ｒ⁷が、水素、アルキル基（Ｃ_l〜Ｃ₄）、アリル
基であり、そしてＲ⁸が、式IIIまたはIVの構造の基であ
る式ＩのＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。

【００２２】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、ヒドロキシル
基またはメトキシ基であり、Ｒ³が、式IIの構造の基で
あり、Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃またはＣＯＣＨ₂
ＯＨであり、Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシル基であり、Ｒ⁶
が、水素であり、Ｒ⁷が、水素、アルキル基（Ｃ_l〜
Ｃ₄）、アリル基であり、そしてＲ⁸が、式IIIまたはIV
の構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアントラサイク
リン誘導体。

【００２３】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、ヒドロキシル
基であり、Ｒ³が、式IIの構造の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ
₂ＣＨ₃であり、Ｒ⁵が、ヒドロキシル基であり、Ｒ⁶が、
水素であり、Ｒ⁷が、メチル基であり、そしてＲ⁸が、式
IIIまたはIVの構造の基である式ＩのＮ−グリシジルア
ントラサイクリン誘導体。

【００２４】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、ヒドロキシル
基であり、Ｒ³が、式IIの構造の基であり、Ｒ⁴が、ＣＨ
₂ＣＨ₃であり、Ｒ⁵が、ヒドロキシル基であり、Ｒ⁶が、
水素であり、Ｒ⁷が、メチル基であり、そしてＲ⁸が、式
IIIの構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアントラサ
イクリン誘導体。

【００２５】以下の実施例は、本発明を限定することな
しに、本発明をより詳細に説明するものである。

【００２６】実施例１ ７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｒ）−グリシジ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン

【化１７】 （Ｒ）−グリシジルトシレート（２.７ｇ、１１.８３ミ
リモル）および炭酸カリウム（３.２ｇ、２３.９ミリモ
ル）を、順次乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０m
l）中の７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサ
ミニル）−β−ロードマイシノン（１.２５ｇ、２.３６
ミリモル）の溶液に加えそしてこの懸濁液を８５℃で
２.５時間撹拌する。室温に冷却した後反応溶液を水
（３００ml）に注加し、濃酢酸で中和しそしてクロロホ
ルム（５×５０ml）で抽出する。合した有機抽出液を再
び水（１００ml）で洗浄しそして高真空下低温度で濃縮
する。この物質を、カラムクロマトグラフィー（水性ト
リエチルアミン／ホスフェート緩衝液（pH３）とともに
撹拌することにより不活性化しそして次に吸引乾燥し
た、シリカゲル６０、０.０４０〜０.０６３mm、Merck
No.９３８５）(移動相：ジクロロメタン／イソプロパノ
ール／アセトニトリル ８０／１２／８）により予備精
製する。最終精製は、中圧クロマトグラフィー（水性ト
リエチルアミン／ホスフェート緩衝液（pH３）とともに
撹拌することにより不活性化しそして次に吸引乾燥し
た、シリカゲルMacherey & Nagel Nucleosil １００〜
１５２５）（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノー
ル／アセトニトリル ８０／１２／８）により実施す
る。収量：１５０mg（１１％）。純度 ＞９８％。

【００２７】物理的データ： Rf：0.30（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール
／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：１２０℃（分解）。 〔α〕^D ₂₀＝＋３３５°（ＣＨＣｌ₃中 ｃ＝０.０２）。

【００２８】¹H-NMR（200MHz、 CDCl₃中）：δ13.61(s,
1H, OH-11)、 12.83(s, 1H, OH-6)、 12.15(s, 1H, OH-
4)、 7.88(dd, 1H, J₁,₂=7.5Hz, J₁,₃=1.1Hz, H-1)、 7.7
2(t, 1H, J₁,₂=J₂,₃=7.5Hz, H-2)、 7.32(dd, 1H, J₁,₃=
1.1Hz, J₂,₃=7.5Hz, H-3)、 5.52(bs, 1H, H-1′)、 5.30
(dd,1H, J₇,_8a=1.4Hz, J₇,_8b=4.1Hz, H-7)、 4.90(s, 1
H, H-10)、 4.09(q, 1H, J₅′,₆′=6.5Hz, H-5′)、 4.02
(s, 1H, OH)、 3.72(bs, 1H, H-4)、 2.99(m, 1H, H-
2″)、 2.79(dd, 1H, J_1a″,_1b″=-11.6Hz, J_1a″,₂″=
3.4Hz, H-1a″)、 2.75(t, J_3a″,_3b″=J₂″,_3a″=4.3H
z, 1H, H-3a″)、 2.55(m, 1H, H-3′)、 2.45(dd, 1H,
J₂″,_3b″=2.7Hz, J_3a″,_3b″=4.9Hz, H-3b″)、 2.37(d
d, 1H, J_1a″,_1b″=-11.6Hz, J_1b″,₂″=3.1Hz, H-1
b″)、 2.36(s, 3H, NCH₃)、 2.25(dd, 1H, J₇,_8a=1.4Hz,
J_8a,_8b=-11.0Hz, H-8a)、 2.15(dd, 1H, J₇,_8b=4.1Hz,
J_8a,_8b=-11.1Hz, H-8b)、 1.82(m, 4H, H-13a, H-13b, H
-2a′, H-2e′)、 1.41(d, 3H, J₅′,₆′=6.5Hz, H-
6′)、 1.12(t, 3H, J₁₃,₁₄=7.5Hz, H-14) ppm。

【００２９】¹³C-NMR（50MHz, CDCl₃中） δ190.6(C-5)、 186.1(C-12)、 162.6(C-4)、 157.2(C-1
1)、 156.7(C-6)、 138.6(C-10a)、 137.1(C-2)、 134.9(C-
6a)、 133.2(C-12a)、 124.9(C-3)、 119.7(C-1)、 115.9(C
-4a)、 112.0(C-5a)、 111.4(C-11a)、101.3(C-1′)、 71.8
(C-9)、 70.8(C-7)、 66.7(C-5′)、 66.5(C-10)、 66.3(C-
4′)、 57.9(C-3′)、 54.9(C-1″)、 50.3(C-2″)、 45.3
(C-3″)、 39.1(C-NCH₃)、 32.8(C-8)、 30.3(C-13)、 28.5
(C-2′)、 17.0(C-6′)、 6.6(C-14) ppm。

【００３０】 質量スペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ m／z ５８６(Ｍ⁺）。 ＵＶスペクトル：λ_max ^MeOH nm（ε）230(25,200)、 29
2(10,000)、 494(17,200)、 528(13,500)、 587(4,400)。

【００３１】IRスペクトル：(KBr)cm^-1 3440(ν_max)、 2
964、 1600、 1460、 1437、 1405、 1291、 1237、 1198、 116
5、 1130、 1067、 1022、 983。

【００３２】グリシジル基における配置は、次のように
して決定された。実施例１の化合物のエポキシドを、文
献〔例えば、Parker等：Chem.Rev. ５９、７３７（１９
５９）〕に記載されているように水性酸媒質中において
開裂すると、それによって、開裂がほとんどの置換され
たＣ−Ｏ結合において行われそしてジオール５が遷移状
態３を経て得られる。実施例１からこの化合物を製造す
る塩基性反応条件下においては、文献〔例えば、Parker
等：Chem. Rev. ５９、７３７（１９５９）〕に記載さ
れているように最小の置換されたＣ−Ｏ結合の開裂を伴
う塩基性エポキシド開裂により生成される小量の副生物
４が得られる。この環状カーボネートは、ナトリウムメ
タノレートで処理することによりジオール６に変化する
ことができる。

【００３３】このジオール５および６を、光学的に純粋
なグリセルアルデヒドから特許ＤＥ３,６４１,８３３
Ａ１に記載されているような異なる方法により製造しそ
してＨＰＬＣ分析によってエポキシド開裂から得られた
生成物と比較する。生成物５および６の形成から、実施
例１からの生成物はグリシジル基においてＲ配置を有す
るものであると結論される。

【００３４】

【化１８】

【００３５】実施例２ ７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン

【００３６】

【化１９】 実施例１にしたがって、７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノンを
（Ｓ）−グリシジルトシレートと反応させ、処理しそし
て精製する。

【００３７】物理的データ： Rf：0.35（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール
／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：２１２〜２１５℃。 〔α〕^D ₂₀＝＋187°（CHCl₃中 c＝0.075）。

【００３８】¹H-NMR（400MHz、 CDCl₃中）：δ13.58(s,
1H, OH-11)、 12.81(s, 1H, OH-6)、 12.11(s, 1H, OH-
4)、 7.87(dd, 1H, J₁,₂=7.5Hz, J₁,₃=1.1Hz, H-1)、 7.7
1(t, 1H, J₁,₂=J₂,₃=7.5Hz, H-2)、 7.31(dd, 1H, J₁,₃=
1.1Hz, J₂,₃=7.5Hz, H-3)、 5.51(bs, 1H, H-1′)、 5.14
(dd,1H, J₇,_8a=1.8Hz, J₇,_8b=4.0Hz, H-7)、 4.90(s, 1
H, H-10)、 4.08(q, 1H, J₅′,₆′=6.6Hz, H-5′)、 4.03
(s, 1H, OH)、 3.69(bs, 1H, H-4)、 2.99(m, 1H, H-
2″)、 2.95(dd, 1H, J_1a″,_1b″=-14.4Hz, J_1a″,₂″=
2.8Hz, H-1a″)、 2.72(dd, J_3a″,_3b″=-4.8Hz, J₂″,
_3a″=4.1Hz, 1H, H-3a″)、 2.54(m, 1H, H-3′)、 2.49
(dd, 1H, J₂″,_3b″=2.3Hz, J_3a″,_3b″=4.8Hz, H-3
b″)、 2.32(dd, 1H, J_1a″,_1b″=-14.4Hz, J_1b″,₂″=
5.7Hz, H-1b″)、 2.31(s, 3H,NCH₃)、 2.24(dd, 1H,J₇,
_8a=1.8Hz, J_8a,_8b=-14.0Hz, H-8a)、 2.11(dd, 1H, J₇,
_8b=4.0Hz, J_8a,_8b=-14.0Hz, H-8b)、 1.82(m, 4H, H-13
a, H-13b, H-2a′, H-2e′)、 1.41(d, 3H, J₅′,₆′=6.
6Hz, H-6′)、 1.12(t, 3H, J₁₃,₁₄=7.5Hz, H-14) ppm。

【００３９】¹³C-NMR（100MHz, CDCl₃中） δ190.5(C-5)、 186.0(C-12)、 162.5(C-4)、 157.0(C-1
1)、 156.6(C-6)、 138.4(C-10a)、 136.9(C-2)、 134.7(C-
6a)、 133.0(C-12a)、 124.8(C-3)、 119.5(C-1)、 115.7(C
-4a)、 111.9(C-5a)、 111.2(C-11a)、101.1(C-1′)、 71.7
(C-9)、 70.6(C-7)、 66.5(C-5′)、 66.4(C-10)、 66.0(C-
4′)、 57.6(C-3′)、 54.4(C-1″)、 50.4(C-2″)、 44.5
(C-3″)、 39.1(C-NCH₃)、 32.6(C-8)、 30.2(C-13)、 28.4
(C-2′)、 16.8(C-6′)、 6.4(C-14) ppm。

【００４０】 質量スペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ m／z ５８６(Ｍ⁺）。 ＵＶスペクトル：λ_max ^MeOH nm（ε）235(62,800)、 29
5(13,900)、 512(18,500)、 541(21,700)、 586(17,400)。

【００４１】IRスペクトル：(KBr)cm^-1 3446(ν_max)、 2
928、 1602、 1460、 1437、 1404、 1290、 1236、 1198、 11
66、 1130、 1067、 1024、 982。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・ホフマン ドイツ連邦共和国デー−3550マルブル ク．フオイエルドルンヴエーク12 (72)発明者 ライナー・シユトラウプ ドイツ連邦共和国デー−3550マルブル ク．インデアヴアン60 (56)参考文献 特開 平２−25497（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−279887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−133983（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，1988，Ｖｏ ｌ．44，Ｎｏ．11，Ｐ3289−3294 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/252 C07B 53/00 A61K 31/704 C07M 7:0 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中 Ｒ¹は、水素またはヒドロキシル基であり、 Ｒ²は、水素、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）であり、 Ｒ³は、水素、ヒドロキシル基または式II 【化２】 の構造の基であり、 Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ
   ＯＨＣＨ₃またはＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基
   または式IIの構造の基であり（Ｒ³またはＲ⁵または両方
   は式IIの構造の基であらねばならない）、 Ｒ⁶は、水素、アルキル基（Ｃ₁〜Ｃ₄）、アリル基、ベ
   ンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベ
   ンジル基、テトラヒドロピラニル基であり、 Ｒ⁷は、水素、アルキル基（Ｃ_l〜Ｃ₄）、アリル基、ベ
   ンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベ
   ンジル基であり、そして Ｒ⁸は、式IIIまたはIV 【化３】 の構造の基である〕のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラ
   サイクリンおよびＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイ
   クリンの製造において、 構造Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は上記定義の通りで
   あり、Ｒ³は水素、ヒドロキシル基または式Ｖ 【化４】 の構造の基であり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル基、メト
   キシカルボニル基または式Ｖの構造の基であり（Ｒ³も
   しくはＲ⁵のどちらか一方または両方は、式Ｖの構造の
   基であらねばならない）そしてＲ⁶およびＲ⁷は上記定義
   の通りである〕のアントラサイクリン誘導体を（Ｒ）−
   または（Ｓ）−グリシジルスルホネートと反応させそし
   て次に生成物を単離することからなるＮ−（Ｒ）−グリ
   シジルアントラサイクリンまたはＮ−（Ｓ）−グリシジ
   ルアントラサイクリンの製法。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルト
   シレート、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルメシレ
   ート、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルブロシレー
   トまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルトリフル
   オロメタンスルホネートをグリシジルスルホネートとし
   て使用する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 反応に際して、グリシジルスルホネート
   を、塩基の存在下、適当な有機溶剤または溶剤の混合物
   中において２０℃〜溶剤の還流温度で１〜４８時間撹拌
   しそして次に反応溶液を処理する請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 反応溶液を水と混合し、必要に応じ有機
   カルボン酸で中和しそして例えばクロロホルム、ジクロ
   ロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン−含有
   溶剤で抽出し、その後溶液を高真空下低温度で濃縮しそ
   して生成物をクロマトグラフィー分離により得ることに
   よって、処理を行う請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 シリカゲルを緩衝剤水溶液による処理に
   より不活性化した予備処理したシリカゲル上でクロマト
   グラフィー分離を行うことによって精製を行う請求項１
   記載の方法。
6. 【請求項６】 予備的クロマトグラフィー分離を、予備
   処理したシリカゲル（水性トリエチルアミン／ホスフェ
   ート緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活
   性化しそして次に吸引乾燥した）上で実施し、その後、
   中圧クロマトグラフィーによる最終分離を同様に予備処
   理したシリカゲル（水性トリエチルアミン／ホスフェー
   ト緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活性
   化しそして次に吸引乾燥した）上で行うような方法で、
   精製を実施する請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 反応溶液を水と混合し、必要に応じ有機
   カルボン酸で中和しそして例えばクロロホルム、ジクロ
   ロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン−含有
   溶剤で抽出し、その後溶液を高真空下低温度で濃縮し、
   そして例えばトルエン、イソプロパノール、アセトニト
   リルまたはジクロロメタンを含有する移動相混合物を使
   用して、予備的クロマトグラフィー分離を予備処理した
   シリカゲル（水性トリエチルアミン／ホスフェート緩衝
   液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活性化しそ
   して次に吸引乾燥した）上で実施し、その後中圧クロマ
   トグラフィーによる１回または２回以上の最終分離を同
   様に予備処理したシリカゲル（水性トリエチルアミン／
   ホスフェート緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することに
   より不活性化しそしてその後吸引乾燥した）上で実施す
   るような方法で、処理および精製を実施する請求項１記
   載の方法。