PT99492B

PT99492B - Processo para a preparacao de n-glicidil-antraciclinas semissinteticas diastereomericamente puras e de composicoes farmaceuticas citostaticas que as contem

Info

Publication number: PT99492B
Application number: PT99492A
Authority: PT
Inventors: Dieter Hoffmann; Manfred Gerken; Ernst Raab; Monika Grimon; Reiner Straub
Original assignee: Behringwerke Ag
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1999-04-30
Also published as: GR3030021T3; AU8777891A; DK0485894T3; AU643847B2; DE4036155A1; US5602108A; JP3299293B2; EP0485894A1; EP0485894B1; ATE176480T1; PT99492A; JPH04330036A; DE59109094D1; KR920009817A; ES2128305T3; KR100192855B1; CA2055334A1; IE913953A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de BEHRIHGWERKE AKTIENGESELLSOHAET, alemã, industrial e comercial, com sede em D-3550 Marburg, República Eederal Alemã, (inventores: Dr. Manfred Gerken, Monika Grimon, Ernst Raab, Dr. Dieter EEoffmann e Reiner Straub, residentes na República Eede ral Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAQÃO DE K-GIiICIDIL-ARTRACIQL·!nas SEMISSIUTEIIOAS. diastereomerioaΜΕΝΤΕ PURAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS OITOSTÁTIOAS QUE AS CONTÉM

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a N-(r)-glicidil-antraciclinas e a R-(S)-glicidil-antraciclinas citostaticamente activas de fórmula geral I

I

na qual

B? é hidrogénio ou um grupo hidroxi, p

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo alquiloxi em

R^ ê hidrogénio, um grupo hidroxi ou um agrupamento com a fórmula de estrutura II

R⁴ é GH₂OH₅, GOGH^, COCHES, GHOHGH^ ou GHOHGHgOH,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxi, um grupo metoxi-carbonilo ou um agrupamento com a formula de estrutura II, em que ou R^ bu R^ ou ambos devem ser um agrupamento com a fórmula de estrutura II,

Εθ é hidrogénio, um grupo alquilo em G^-G^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituido por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo ,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo alilo ou um grupo benzilo ou grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituido por metiloxi e

R ê um grupo com uma das fórmulas de estrutura III qu IV

III

CH_O

CL

OH OH,

IV /

e a um processo para a preparação estéreo-selectiva de derivados de N-glicidil-antraciclina diasteriomerieamente puros, em especial, de 7-O-(3-N-metil-3-R-(R)-glicidil- cc-L-daunosaminiP), - p -rodomicinona e de 7-O-(3-^-m.etil-3-^-(S)-glicidil-c-L-daunosaminil)-^-rodomicinona, que são apropriados para tratamento de doenças cancerosas em virtude da sua actividade citostática.

A preparação de 7-O-(3-^-Dietil-3-li-(R/S)-glicidil-cf -L-daunosaminil)-.p -rodomicinona e a sua actividade citotóxica são descritas no Pedido de Patente de Invenção Alemã BE 3819092 Al oomo síntese estéreo-não específica. Este processo parte de epibromo-hidrina racémica, que é adicionada ao grupo N-metilamino da daunosamina na antraciclina.

Besta forma, obtêm-se os compostos de acordo com a presente invenção sob a forma de mistura de diastereómeros, que se pode separar por meio de métodos cromatográficos múltiplos dispendiosos e que originam muitas perdas. Bfo entanto, neste caso, verificou-se que, por causa da enorme instabilidade dos compostos, a cromatografia da mistura de diastereómeros R/S não pode fornecer os diastereómeros puros com o grau de pureza necessário nem nas quantidades necessárias, porque uma grande parte da substância fica ligada irreversivelmente ao suporte de gel de sílica durante a preparação.

Por meio da Patente de Invenção Norte-Americana US 4408063, de J. Org. Chem. 43, 4876 - 4878 (1978) e de J. Org. Chem. 47, 3581 - 3585 (1982), é conhecida a preparação de R-epibromo-hidrina e de S-epibromo-hidrina, por meio de uma síntese em muitos andares, dispendiosa, que, ao ser reproduzida nos nossos laboratórios, originou apenas rendimentos insuficientes com uma pureza óptica insuficiente em R-epibromo-hidrina e em S-epibromo-hidrina.

Foi constatado de maneira completamente surpreendente o facto de que, na reacção de 7-O-(3-E-metil- 3 - cC-L-daunosaminil)-/^-rodomicinona (DE 3641835 Àl) com um produto intermediário obtido na síntese da epibromo-hidrina, nomeadamente 3-bromo-l-tosiloxi-2-(R)-propanol (J. Org. Chem. 47, 3581 - 3585 (1982)), se obteve directamente a 7-0-(3-ίΓ-metil-3-N-(S)-glicidil- oC-L-daunosaMnil)- β-rodomicinona.

A requerente descobriu ainda surpreendentemente que, por epoxidação de Sharpless e subsequente tosilação, se podem fazer reagir (R)-glicidil-tosilato e (S)-glicidil-tosilato que se podem preparar de maneira simples e sob uma forma enantioméricamente e pura a partir de álcool alílico (J. Org. Ohem. 51, 3710 - 3712 (1986)) igualmente com 7-0-(3-N-metil- oc-L-daunosaminil)- ^-rodomicinona com obtenção de 7-0-(3-^-Hetil-3-^-(S)-glicidil- <x-L-daunosaminil)-p> -rodomicj.no na.

Surpreendentemente, foi possível realizar a purificação cromatográfica dos produtos da reacção com gel de sílica previamente tratado e desactivado com tampão ácido aquoso, sem que se ligassem inreversivelmente grande quantidades de subs tância.

A presente invenção tem como objectivo, a partir deste estado actual da técnica, desenvolver um novo processo que proporciona R-(R)-glicidil-antraciclinas e N-(S)-glicidil-antraciclinas numa síntese estéreo-selectiva com bons rendimentos e com um grau de pureza maior do que 96%, que constitui uma simplificação em relação aos processos conhecidos

Este objectivo é atingido de acordo com a presente invenção pelo processo para a preparação de N-(R)-glicidil-antraciclinas ou de R-(S)-glicidil-antraciclin_as de fórmula geral I

na qual

R^ é hidrogénio ou um grupo hidroxi, *

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo alquiloxi em C^,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um agrupamento com a formula de estrutura II

II

R ê ch₂oh₅, coch^, cooh₂oh, OHOHOH^ ou ohohoh₂oh, é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxi-carbonilo ou um agrupamento com a fórmula de estrutura II, em que ou Sr ou R·' ou ambos devem ter a formula de estrutura II, é hidrogénio, um grupo alquilo em 0^-0^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropirani lo, é hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

OH-0Ξ_ο /

' Ο ⁷

-GH_O \ ²

IV OH-0H_o

No/ caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de antraciclina com a fórmula de X 2 7t estrutura I, em que E, R^ e E^ são como se definiu acima e E^ ê hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo com a fórmula de estrutura V

E^ é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxi-carbonilo ou um grupo com a fórmula de estrutura V, em que ou E^ ou E^ ou ambos devem ser um grupo com a fórmula de estrutura V, e 2^ e R? são como se definiu acima, com um (R)-glicidil-sulfonato ou com um (S)-glicidil-sulfonato, por exemplo (R)- ou (S)-glicidil-tosilato, (R)- ou (S)-glicida. -mesilato, (R)- ou (S)-glicidil-brosilato ou (R)- ou (S)-glicidil-trifluormetano-sulfonato e se recuperar o produto assim obtido.

- 6 Pode agitar-se a mistura reaccional na ' presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina, e no seio de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes orgânicos apropriados, por exemplo, N,N-dimetil-formamida ou acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre 20°0 e a temperatura de refluxo do dissol vente, durante uma a quarenta e oito horas, e depois processar -se a solução reaccional. Por exemplo, o processamento pode consistir em, a partir da solução, eventuaimente depois de neutralização, se obter o produto bruto por concentração ou extracção e eventuaimente purificar, de preferência por separação cromatográfioa com um gel de sílica desactivado com solução aquosa de tampão, obtendo-se o produto de fórmula geral I com um grau de pureza superior a 96 %.

Preferem-se compostos de fórmula geral I preparados de acordo com o processo da presente invenção, em que

R^* é um grupo hidroxi,

R ê um grupo hidroxi ou um grupo metiloxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II

R⁴ é CH₂0H₅, COGH^ ou 000H₂0R,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi-carbonilo,

R^ é hidrogénio ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio ou metilo,

- 7 8 é um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV

OH,

III

OH'

OH,

IV

CH_O \²

oh₂

São também objecto da presente invenção derivados de N-glicidil-antraciclina que correspondem à fórmula geral I com as significações em seguida indicadas'e os seus sais derivados de um ácido inorgânico ou orgânico, nos quais

R^ é Hidrogénio ou um grupo Hidroxi,

R é Hidrogénio, um grupo Hidroxi ou um grupo alquiloxi em 0-^-0^, x , ,

Ir e Hidrogénio, um grupo Hidroxi ou um agrupamento com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é 0H₂0H₅, OOCH^, 000H₂0H, GHOGGH^ ou OHOHGH^H,

R^ é Hidrogénio, um grupo Hidroxi, um grupo metoxi-carbonilo ou um agrupamento com a fórmula de estrutura II, x 5 , em que ou R^ ou R ou ambos devem ser um grupo com a for mula de estrutura II,

R⁶ é Hidrogénio, um grupo alquilo em G-^-G^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-Hidropiranilo,

R? é Hidrogénio, um grupo alquilo em G^-G^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído por metiloxi e

R ê um grupo com. as fórmulas de estrutura III ou IV. Preferem-se os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I em que

R é hidrogénio ou um grupo hidroxi, p

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um agrupamento com a fórmula de estrutura II, r⁴ é ch₂ch₅, GOGH^, gogh₂oh, GHOHGH^ ou ghohgh₂oh,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxi-carbonilo ou um agrupamento com a fórmula de estrutura II,

Εθ é hidrogénio, um grupo alquilo em G-^-G^, nm grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo, ~s7 é hidrogénio, um grupo alquilo em G-^-0^, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissobstituído por metiloxi e

R é um agrupamento com uma das fórmulas de estrutura III ou IV;

os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I, em que

R¹ é hidrogénio ou um grupo hidroxi,

Ε^ώ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

Ir e um grupo com a formula de estrutura II,

R⁴ é OH₂OH₃, GOGH^, G0GH₂0H, GHOHGH^ ou GH0HGH₂0H, c

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi-carbonilo,

Εθ é hidrogénio, um grupo alquilo em G^-O^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra

-hidropiranilo,

um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metilóxi e

R ê um agrupamento com uma das fórmulas de estrutura III ou IV;

os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I, em que

R^ é hidrogénio, r2 ê hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é CH₂GH₃, COCHj, GOCHgOH ou GHOHGHgOH,

R^ é hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo metoxi-carbonilo, r

R° é hidrogénio ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em G-^-G^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

R° é um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV;

os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral· I em que

Ί

R é hidrogénio,

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ e um grupo com a formula de estrutura II,

R⁴ é GH₂CH₃, CQOH^, GOGHgQH, GHOHOH^ ou OHOHGHgOH,

e

os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I em que

Ε é hidrogénio,

R é um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é 0H_o0H₇ , 000H-. ou C0CH_o0H,

3 3 2

R^ g hidrogénio ou um grupo hidroxi,

Ε^ é hidrogénio,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo alilo e

O

E é um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV;

os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I em que

S^· é hidrogénio,

R é um grupo hidroxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ ê 0H₂0H₅, θ um grupo hidroxi,

R° é hidrogénio,

R? é um grupo metilo e

O

R é um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV; e os derivados de N-glicidil-antraciclina de fórmula geral I em que

R Ó hidrogénio,

R é um grupo hidroxi,

R e um grupo com a formula de estrutura II,

R⁴ é 0H₂0H₅;

R^ é um grupo hidroxi,

R⁶ é hidrogénio,

R? é um grupo metilo e o

R é um grupo com a fórmula de estrutura III.

Os Exemplos seguintes esclarecem mais pormenorizadamente a invenção, sem lhe limitarem o âmbito.

EXEMPLOS

Exemplo 1

7-O-(3-^-Metil-3-^-(R)-glicidil- cc-L-daunosaminil)~ -rodomi cinpna

À uma solução de 7-O-(3-H-metil-c£-Ii-daunosaminil)- p-rodomicinona (1,25 gramas, 2,36 milimoles) em N,N-dimetil-£ormamida isenfa de água (20 ml) adicionam-se sucessivamente (R)-glicidil-tosilato (2,7 gramas, 11,83 mili moles) e carbonato de potássio (3,2 gramas, 23,9 milimoles)

e agita-se a suspensão a 85°0 durante 2,5 boras. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, despeja-se a solução reaccional em água (300 ml), neutraliza-se com ácido acético concentrado e extrai-se com clorofórmio (5 x 50 ml). Lavam-se com água (100 ml) os extractos orgânicos depois de reunidos e concentram-se em alto vácuo a baixa temperatura. Purifi ca-se a substância por cromatografia em coluna (gel de sílica 50, 0,040 - 0,063 mm, Merck 9385» desactivado por agitação com tampão aquoso de triêtilamina/fosfato de pH 3 e subsequente secagem por filtração sob sucção) (agente eluente: diclorometano /isopropanol/acetonitrilo - 80/12/8). Realiza-se a purificação final por cromatografia sob média pressão (gel de sílica Hucleosil 100-1525 Macherey & Hagel, desactivado por agitação com tampão aquoso de trietilamina/fosfato, pH 3 θ subsequente secagem por filtração sob sucção) (agente eluente: diclorometano/isopropanol/acetonitrilo - 80/12/8).

Rendimento : 150 mg (11 %); pureza > 98 %.

Propriedades ffísicas

Valor de Rf: 0,30 (eluente: diclorometano / isopropanol / acetonitrilo 80 / 12 / 8).

Ponto de fusão: 120°C (decomposição) /or? ^D = +335° (e 3 0,02 em OHClJ.

⁷ •hl-NMR (200 MHz em ODOl^) :

£ 13 »61 (s, IH, OH-11), 12,83 (s, 1Ξ, 0Ξ-6), 12,15 (s, IH, OH-4), 7,88 (dd, IH, J_lj2 = 7,5 Hz , = 1,1 Hz, H-l) ,

7,72 (t, 1Ξ, J_1>2 = J_2>^ = 7,5 Hz, H-2), 7,32 (dd, IH,

J_lí5 = 1,1 Hz, J_2>5 = 7,5 Hz, H-3), 5,52 (bs, IH, H-l»),

5,30 (dd, IH, = 1,4 Hz, J _Qb = 4,1 Hz, H-7), 4,90 (s, IH, H-10), 4*09 (q, IH, 5. = 6,5 Hz, H-5‘), 4,02 (s, IH, OH), 3,72 (bs, IH, H-4)’, 2,99 (m, IH, H-2), 2,79 (dd, IH, ^T^La.^rí ~ ~H »6 Hz, ₂„ = 3,4 Hz, H—la”) ,

2,75 (t, J_3at,’_3b„ = J₂„_j5a„= 4,3 Hz, IH, H-3a), 2,55

- 13 (π, 1Η , Η—3¹), 2,45 (dd, 1Η, ^2”,3ΐ)” ⁼ ^Z ’ ^3a” ,3b” ⁼

4,9 Hz, H-3b), 2,37 (dd, 1H, ^/Lb ⁼ ^U’^{6 Hz} ’ ^lb,2 = 3,1 Hz, H-lb), 2,36 (s, 3H, NOH^), 2,25 (dd, 1H, _8a = 1,4 Hz, J_8a)8b = -11,0 Hz, H-8á), 2,15 (dd, 1H, J_{? 8}ζ «

4,1 Hz, J_{Qa 8}ζ = -11,1 Hz, H-Sb), 1,82 (m, 4H, H-13a’,

H-13b, H-2a’, H-2e»), 1,41 (d, 3H, ₅, = 6,5 Hz, H-6'),

1,12 (t, 3H, J_{15 u} = 7,5 Hz, H-14) ppm.

¹⁵G-NMR (50 MHz em ODOl^í <^190,6 (0-5), 186,1 (0-12), 162,6 (0-4), 157,2 (0-11),

156,7 (0-6), 138,6 (0-10a) , 137,1 (0-2), 134,9 (0-6a),

133,2 (0-12a), 124,9 (0-3), 119,7 (0-1), 115,9 (0-4a),

112,0 (0-5a), 111,4 (O-lla), 101,3 (0-1*), 71,8 (0-9),

70,8 (0-7), 66,7 (0-5‘), 66,5 (0-10), 66,3 (0-4’), 57,9 (0-3’), 54,9 (0-1”), 50,3 (o-2«), 45,3 (0-3), 39,1 (O-NOH₅), 32,8 (0-8), 30,3 (0-13), 28,5 (C-2«), 17,0 (0-6’), 6,6 (0-14) ppm.

Espectro de massa: PAB-M.S m/z 586 (M+).

Espectro de UV.: A_m^^Me0H m (£) 230 (25,200), 292 (10,000), 494 (17,200), 528 (13,500), 587 (4,400).

Espectro de IV: (EBr)cm~¹ 3440 (^_max), 2964, 1600, 1460,1437 1405, 1291, 1237, 1198, 1165, 1130, 1067, 1022, 983.

A determinação da configuração do radical glicidilo realiza-se procedendo da seguinte maneira:

Realiza-se a abertura do grupo epóxido do composto do Exemplo 1 em meio ácido aquoso de acordo com as indicações da literatura (por exemplo, Parker e col., Chem. Rev. 737 (1959) de modo que se abre a ligação 0-0 substituída mais forte e se obtém 0 diol 2 passando pelo estado de transição 3· Has condições de reacção básicas de

preparação do composto do Exemplo 1, obtém-se, em pequenas quantidades, o produto secundário 4, que resulta da abertura do epóxido em meio básico com separação da ligação 0-0 menos intensamente substituída de acordo com a literatura (por exemplo, Parker e col., Obem. Rev. 59, 737 (1959)). Este carbonato cíclico pode ser transformado no diol 6 por tratamento com metanolato de sódio.

Os diõis 2 e 6 foram preparados por outra via, de acordo com a Patente de Invenção Àlemã DE 3641833 Ál, a partir do glicerilaldeído opticamente puro e oompararam-se por meio de análise de HPLC com os produtos obtidos por abertura do epóxido.

A partir da obtenção dos produtos 2 e 6, deve concluir-se que o produto do Exemplos 1 no ra dical glicidilo tem a configuração R.

Exemplo 2

7-0-(5-H-Metil-3-^-(8)-glicidil- cC-L-daunosaminil)- β -rodomicinona

Fez-se reagir 7-0-(3-H-metil-cc-L-d.aunosamir.il)-β -rodomicinona com (S)-glicidil-tosilato de maneira correspondente ao Exemplo 1, processou-se e purificou-se.

Propriedades Físicas

Valor de Rf: 0,35 (eluente: diclorometano / isopropanol / acetonitrilo 80 / 12 / 8).

Ponto de fusão: 212-215°0·

Zoç_7 ^D20 ^{= +187}° ^{= 0,075 em chc1}5^· ^Ή-ΜΚ (400 MIz em ODOl^):

& 15,58 (s, 1Ξ, OH-11), 12,81 (s, IH, 0H-6) , 12,11 (s, IH, OH-4), 7,87 (άά, 1Ξ, J_1>2 = 7,5 Hz, J_lj5 = 1,1 Hz, H-l) ,

7.71 (t, XH, J_li2 = J₂₀ = 7,5 Hz, H-2), 7,51 (dd, IH,

J_T = 1,1 Hz, = 7,5 Hz, H-5), 5,51 (bs, IH, H-l'),

5,14 (dd, IH, J_?í8a = 1,8 Hz, J_?j8b = 4,0 Hz, H-7) , 4,90 (s, IH, H-10), 4,08 (q, IH, = 6,6 Hz, H-5'), 4,05 (s, IH, OH), 5,69 (bs, IH, Ξ-4) , 2,99 (mm, IH, H-2), 2,95 (dd, IH, ⁼ “Ί^ί^ Hz, ^ρθ^ι^ιι ⁼ 2,8 Hz, Ξ—la) ,

2.72 (dd, J_5a„_í3b» “ 4,8 Hz, J₂„_í3a„ = 4,1 Hz, IH,

H-5a), 2,54 (m, 1Ξ, H-5'), 2,49 (dd, IH, J₂„_?5b„ = 2,5 Hz, J_5a,_S5b„ = 4,8 Hz, H-5b), 2,52 (dd, IH, J_la„_ílb« =

-14,4 Hz, J_lb.. 2»· = 5,7 Hz, H-lb), 2,51 (s, 5H, HOH^),

2,24 (dd, IH, J? g_a = 1,8 Hz, J_{ga gb} = -14,0 Hz, H-8a) ,

2,11 (dd, IH, J_?j8b = 4,0 Hz, Jg_aj8b = -14,0 Hz, H-8b),

1.82 (m, 4H, H-15a, H-15b, H-2a», H-2e'), 1,41 (d, 5H,

J₅«_}5. = 6,6 Hz, H-6»), 1,12 (t, 5H, J_{l5 14} = 7,5 Hz,

H-14) ppm.

¹³O-HME (100 MHz em OLOl^)i <f 190,5 (0-5), 186,0 (0-12), 162,5 (0-4), 157,0 (0-11),

156.6 (0-6), 158,4 (C-lOa), 156,9 (0-2), 154,7 (0-6a),

153,0 (0-12a), 124,8 (0-5), 119,5 (0-1), 115,7 (c-4a),

111,9 (0-5a), 111,2 (O-lla), 101,1 (0-1*), 71,7 (0-9),

70.6 (0-7), 66,5 (0-5*), 66,4 (0-10), 66,0 (0-4’), 57,6 (0-5'), 54,4 (0-1), 50,4 (0-2 9, 44,5 (0-5), 39,1 (O-HOH₃), 52,6 (0-8), 50,2 (0-15), 28,4 (0-2‘), 16,8 (0-6*), 6,4 (0-14) ppm.

Espectro de massa: EAB-MS m/z 586 (M⁺).

Espectro de.: l_maX ^Me°^H “m (f ) 255 (62,800), 295 (15,900), 512 (18,500), 541 (21,700), 586 (17,400).

Espectro de IV: (KBr) cm”¹ 5446 C^_max) , 2928, 1602, 1460, 1457, 1404, 1290, 1256, 1198, 1166, 1150, 1067, 1024, 982.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de S-(R)-gli cidil-antraquinonas e de R-(S)-glicidil-antraquinonas de fór mula I na qual

R¹ ó hidrogénio ou um grupo hidroxi,
2 , ,

R e hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo alquiloxi em ^Ol-°4’

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um agrupamento com a fórmula de estrutura

R⁴ é 0H₂0H, COOHj, OOCHgOH, CHOH ou 0H0HGH₂0H,

- 19 R^ ê hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxicarbonilo ou um grupo com a fórmula de estrutura II, podendo ou

R^ ou R^ _ou ambos ser um grupo de fórmula II,

R⁵ é hidrogénio, um grupo alquilo em 0.^-0^, nm grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em 0^-0^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monos substituído ou dissubstituído por metiloxi, e fi

R ê um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV

III

0H_o\ ²

OH-OH

-0H_o \ d

IV CH-0H_o

X /

-o caracterizado por se fazer reagir um derivado de antraciclina 1 P Zl com a fórmula de estrutura I, na qual R , R e R são como se definiu acima e

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo com a fórmula V

R^ é hidrogénio, um grupo . 3 5 ou um grupo de formula V, devendo ou R ou R ou ambos ser um grupo com a fórmula de estrutura V e e R^r sao como se definiu acima, com um (R)-glicil-sulfonato ou um (S)-glicidil-sulfonato e se recuperar o produto.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como glicidil-sulfonato, se empregar, (R)-glicidil-tosilato, (S)-glicil-tosilato, (R)-glicidil-mesilato, (S)-glicidil-mesilato, (R)-glicidil-brosilato, (S)-glicidil-brosilato, (R)-glicidil-trifluormetanossulfonato ou (S)~ -glicidil-metanossulfonato.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para se efectuar a reacção, se agitar o glicidil-sulfonato com o derivado de antraciclina em presença duma base no seio de um dissolvente orgânico ou de uma misturs. de dissolventes orgânicos apropriados a uma temperatura compreendida entre 20°0 e a temperatura de refluxo do dissolvente e se processar a solução reaccional.

- 4ã _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no processamento, se misturar a solução reaccional com água, eventualmente se neutralizar com um ácido carboxílico orgânico, se extrair com um dissolvente que contém halogéneo como por exemplo clorofórmio, diclorometano ou dicloroetano, se concentrar a solução em alto vácuo a temperatura baixa e se obter o produto por separação por cromatografia.

i.

- 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, durante a purificação, se realizar uma operação de separação por cromatografia com gel de sílica previamente tratado, sendo o gel de sílica desactivado por tratamento com uma solução aquosa de tampão.

- 6â Processo de aoordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar a purificação de tal maneira que se efectua uma separação por cromatografia grosseira com gel de sílica previamente tratado (deactivado por agitação com tampão aquoso de trietilamina/fosfato de pH 3 θ subsequente aspiração até secar) e, em seguida, se efectuar uma separação fina por cromatografia a média pressão igualmente com gel de sílica (desactivado por agitação com tampão aquoso de trietilamina/fosfato de pH 3 e subsequente aspiração até secar).

- 7ã _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar o processamento e a purificação de tal maneira que se mistura a solução reaccional com água, eventualmente se neutraliza com um ácido carboxílico orgânico e se eextrair com um dissolvente que contém halogéneo como por exemplo clorofórmio, diclorometano ou dicloroetano, depois do que se concentra a solução em alto vácuo e a baixa temperatura e se realiza uma separação cromatográfica grosseira em gel de sílica previamente tratado (desactivado por agitação com tampão aquoso de trietilamina/fosfato de pH 3 e subsequente aspiração até secar), depois do que se segue uma ou várias separações finas por cromatografia sob média pressão em gel de sílica igualmente previamente tratato (desactivado por agitação con. tampão aquoso de trietilamina/fosfato de pH 3 e subsequente as22 - piração até secar) em que se utilizam misturas de agentes eluentes que podem conter por exemplo tolueno, isopropanol, acetonitrilo ou diclorometano.

- 8â Processo de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I em que

R^ é hidrogénio ou um grupo hidroxi, p

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo oom a fórmula de estrutura II,

R⁴ é 0H₂0H₅, OOGH^, COOH^OH, CHOHGH^ ou GHOHGHgOH,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxioarbonilo ou um grupo com a fórmula de estrutura II,

Βθ é hidrogénio, um grupo alquilo em 0-^-G^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em ¹¹¹¹¹ S^npo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

8 z

R° é um grupo com uma das fórmulas de estrutura III ou IV,

- 9ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por,, como produto final, se obter um composto de fórmula I, em que r! é hidrogénio ou um grupo hidroxi,

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

Z , r

R e um grupo com a formula de estrutura II,

- 23 R⁴ é CHJIEL·, OOGH-, GOGH„OH, GHOHOEL ou GHOHOHJGH, ά 5 2 d. ? c.

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxicarbonilo,

Ρθ é hidrogénio, um grupo alquilo em O^-G^, ¹¹¹¹¹ S^ruP° alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo

R*7 é hidrogénio, um grupo alquilo em 0-^-0^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

Q

R ê um grupo oom a fórmula de estrutura III ou IV.

- 10ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I, em que

R^ é hidrogénio,

2 . ,

R e hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é GH₂GH₅, GOOH^, G0GH₂0H, GHOHGH^ ou GHOHOHgOH, c

R² é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxicarbonilo

6 z

R é hidrogénio, um grupo alquilo em G^-0^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em 0-^-0^, ^um S^ruP° alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

8 z z

R é um grupo com a fórmula de estrutura III ou IV.

- llã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I em que

R é hidrogénio,

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é CH₂OH₅, GOGH^, GOOH₂OH, GHOHCH^ ou CH0HGH₂0H,

R^ é hidrogénio, um grupo hidroxi ou metoxicarbonilo,

Ρθ é hidrogénio ou um grupo tetrahidropiranilo ,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo alilo, um grupo benzilo ou um grupo benzilo ou um grupo benzilo monossubstituído ou dissubstituído por metiloxi e

8 z

R é um grupo com a fórmula de estrutura de fórmula III ou IV.,

- 12ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I, em que r! é hidrogénio,

2 z

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é GB^GH^, GOGH^, 00CH₂0H, GHOHGH^ ou GH0HGH₂0H,

Ir é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxicarbonilo, r6 é hidrogénio ou um grupo tetra-hidropiranilo,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em G^-G^ ^{ou 11111} S^ruPO alilo, e

Q

R é um grupo com a fórmula de estrutura III ou IV.

- 25 - 13ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter nm composto de fórmula I, em que

R^ é hidrogénio, p

R é um grupo hidroxi ou um grupo metoxi, é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é CH₂OH₅, GOGH^ ou OOGHgOH r^ é hidrogénio ou um grupo hidroxi,

R^ é hidrogénio,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em G^-C^ ou um grupo alilo; e

O

R é um grupo de fórmula de estrutura III ou IV.

- 14â Processo de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I, em que

R^ ê hidrogénio,

R é um grupo hidroxi ou um grupo metoxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ é 0Ξ_ο0Η_ζ, GO GEL ou G0GH_o0H 2 3 5 2

R^ é hidrogénio ou um grupo hidroxi,

Ρθ é hidrogénio,

R? é hidrogénio, um grupo alquilo em 0^-0^ ou um grupo alilo, e

8 z z

R é um grupo com a fórmula de estrutura III ou IV,

26 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um composto de fórmula I, em que

R^ é hidrogénio, o

R é um grupo hidroxi,

R^ é um grupo com a fórmula de estrutura II,

R⁴ ó OH₂OH₅,

R^ é um grupo hidroxi,

R^ é hidrogénio,

7 #

R¹ e um grupo metilo, e

R é um grupo com a fórmula de estrutura III ou IV.

- 16* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula I em que

R é hidrogénio,

R é um grupo ^idroxi,

R e um grupo com a formula de estrutura II,

R⁴ é GíteOte,

2 2 c

R^y é um grupo hidroxi,

R é hidrogénio,

R? é um grupo metilo, e

R é um grupo com a fórmula de estrutura III.

- 27 C ? - I7ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas, com acção citostática, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, numa mistura veicular contendo os diluentes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

À requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 14 de Novembro de 1990, sob o Ne. p 40 36 155-1.