JPH04225980A - ６−置換プリニルピペラジン誘導体の光学活性異性体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化７】 の化合物の光学活性異性体の製造法に関する。本方法に
よつて製造される光学活性異性体は、正のイノトロピツ
ク（ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）活性を有し、急性及び慢性の
心臓欠陥における心臓の噴出を改善するための強心剤と
して特に有用である。また光学活性異性体は心臓の不整
脈の処置又は予防のための抗不整脈剤としても有用であ
る。これらの光学異性体の１つは所望の製薬学的性質を
含むことがわかつた。

【０００３】本質的に多くの化学物質が光学活性である
。即ちそれらはそれぞれ右手又は左手の鏡像のいずれか
である。これらの物質の多くは生物学的過程において重
要な役割を演じ、例えば炭水化物、アミノ酸、ペプチド
、蛋白質、酵素、アルカロイドなどがある。この光学活
性系の立体特異性は、生物学的活性の化合物の開発に重
要な役割を果す。例えばＥ．Ｊ．アリエンス（Ａｒｉｅ
ｎｓ）編、薬剤の立体化学と生物学的活性（Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ）、［ブラツク
ウエル（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）、１９８３年］。

【０００４】６置換プリニルピペラジン誘導体のラセミ
体混合物を製造するための公知の方法は米国特許第４，
８７６，２５７号に記述されており、これは下に示す通
りである：

【０００５】

【化８】 この方法はエピクロルヒドリン（１）を置換ピペラジン
（２）に付加して生成物（３）を製造し、続いてこれを
プリン誘導体と縮合させてラセミ体生成物（４）を製造
することを含んでなる。

【０００６】薬理学的に興味ある化合物の合成において
、光学活性を達成するにはいくつかの方法がある。光学
異性体の化学的分離は光学分割である。しかしながらこ
の方法はラセミ体出発物質のために理論的には高々半分
の所望の光学異性体しか与えないという主な欠点を有す
る。

【０００７】別の方法は、微生物学的に（酵素で）又は
化学的に（非対称テンプレート分子を用いて）達成しう
る不斉変換である。更に随意には、高立体特異的合成法
においてキラルな構築ブロツクを用いること（キラル合
成）により製造しうるというものである。

【０００８】現代流の技術［シヤープレス（Ｓｈａｒｐ
ｌｅｓｓ）ら、Ｊ．オルグ・ケム（Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
）５４、１２９５（１９８９）］は、いくつかの親核剤
例えばフエノール及びハロゲン化銅によつて触媒された
有機金属試剤を注意深く制御された条件下に（２Ｒ）−
（−）−グリシジルトシレート又は（２Ｒ）−（−）−
グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート及び（２Ｓ
）−（＋）−グリシジルトシレート又は（２Ｓ）−（＋
）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートのいず
れかと反応させて、光学的に純粋な物質を高対掌体過剰
率（ｅｅ）で含む生成物を得るということを教示してい
る。シヤープレスらは、フエノールのナトリウム塩を、
溶媒ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で用いると、高
光学純度の純粋な生成物の得られることも教示している
。

【０００９】本発明は、式

【００１０】

【化９】 ［式中、Ｒは

【００１１】

【化１０】 であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアル
キル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキニル、エポキシプロピル又は環式エーテルであり；
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２であり、但しＲ２はＣ１〜Ｃ
４アルキルであり；ＹはＮ又はＣ＝であり；Ａｒ１、Ａ
ｒ２及びＡｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフエニル、
置換フエニルであり、但しこの置換基はＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオルメチル、ハ
ロ例えばフルオル、クロル、ブロム、ヨード又はパーハ
ロ、ナフチル、ピリジル又はチエニルであり、またＡｒ
１、Ａｒ２又はＡｒ３の少くとも１つは芳香族であり；
Ｚは水素、ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３であり、但しＲ３は水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲン例えば
フルオル、クロル又はブロムであり；そしてＱは水素、
ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシ
であり；なおＹがＣ＝である時Ａｒ３は存在しない］の
化合物の光学活性異性体を製造するに当つて、ａ）式

【００１２】

【化１１】 ［式中、Ａｒは４−メチルフエニル基又は３−ニトロフ
エニル基である］の光学活性なグリシジル誘導体を、あ
る溶媒中において、式

【００１３】

【化１２】 ［式中、ＭはＮａ、Ｋ、又はＬｉであり、そしてＹ、Ａ
ｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は上述の定義通りである］のピ
ペラジン誘導体と反応させて、式

【００１４】

【化１３】 の光学活性なエポキシピペラジン誘導体を製造し；そし
てｂ）この光学活性なエポキシピペラジン誘導体を式

【
００１５】

【化１４】 のプリン誘導体のナトリウム塩と反応させる、工程を含
んでなる該光学活性異性体の製造法に関する。

【００１６】本方法によつて製造される光学活性な異性
体は心臓脈管剤、特に強心剤として有用である。この異
性体は抗不整脈剤としても有用である。

【００１７】本発明は、その最も広い意味において、６
−置換プリニルピペラジン誘導体の光学活性異性体の製
造法に関する。これらの光学活性異性体は正のイノトロ
ピツク活性を示す。

【００１８】光学活性異性体の１つの製造法をスキーム
１に概述する。

【００１９】スキーム１

【００２０】

【化１５】 本方法においては、光学活性グリシジルエーテル誘導体
［（２Ｒ）−（−）−６α＝グリシジルトシレート；（
２Ｒ−（−）−６ｂ＝グリシジル３−ニトロベンゼンホ
ルムアミド］をある溶媒中においてピペラジン誘導体の
塩（２−Ｍ塩）と反応させて、随時活性なエポキシピペ
ラジン誘導体［（２Ｓ）−（−）−５］を得る。このピ
ペラジン誘導体の塩はＮａ又はＫであり、有用な溶媒は
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）を含む。光学活性なエポキシピペラジン誘
導体［（２Ｓ）−（−）−５］を続いてプリン誘導体の
ナトリウム塩（７）と反応させて、光学活性な６−置換
プリニルピペラジン誘導体［（２Ｓ）−（＋）−４］を
得る。

【００２１】最終生成物は一般に（２Ｓ）：（２Ｒ）対
掌体の約８３：１７の割合の混合物で存在する。この割
合は、ピバロエート誘導体の分離のために充填したキラ
ルなカラムを用いることにより高速流体クロマトグラフ
イー（ＨＰＬＣ）で定量した。

【００２２】（２Ｓ）−（−）−５のプリン誘導体のナ
トリウム塩（７）への付加はキラルな場所で起こらない
から、（２Ｓ）−（＋）−４：（２Ｒ）−（−）−４の
比は、（２Ｒ）−（−）−６ａ又は（２Ｒ）−（−）−
６ｂの２−Ｍ塩との縮合の立体選択性の程度の直接的な
結果である。斯くして、最終生成物［（２Ｓ）−（＋）
−４］の生成に先立つては、光学活性な中間体［（２Ｓ
）−（−）−５］も不純物のより少ない対掌体過剰率で
存在する。

【００２３】別法において、（２Ｓ）−（＋）−４に対
する出発物質（キラルなシントン）は（２Ｓ）−（＋）
−６ａ＝グリシジルトシレート又は（２Ｓ）−（＋）−
６ｂ＝グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートであ
つてよい。これらのキラルなシントンを出発物質として
用いる場合には、２−ＭのＬｉ塩を使用して中間体の光
学活性なエポキシピペラジン誘導体及び究極的には光学
活性な最終生成物を製造する。

【００２４】他に（２Ｓ）−（＋）−６ａを第１法にお
いて或いは（２Ｒ）−（−）−６ａを上述した別法にお
いて用いることにより、相対する対掌体の最終生成物（
２Ｒ）−（−）−４を製造することができる。

【００２５】キラルなシントン［（２Ｒ）−（−）−６
ａ、（２Ｒ）−（−）−６ｂ、（２Ｓ）−（＋）−６ａ
及び（２Ｓ）−（＋）−６ｂ］はアルドリツチ・ケミカ
ル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）か
ら市販されており、またその合成はシヤープレスら、Ｊ
．オルグ・ケム、５１、３７１０（１９８６）及び５４
、１２９５（１９８９）に記述されている。

【００２６】本方法の最終生成物のある特性及びその収
率における相違は、出発物質と溶媒の異なる組合せを用
いる場合に認められる。これらの特性及び最終生成物の
収率の相違を表１及び２並びに図１に示し、以下に議論
する。

【００２７】最終生成物の収率における相違を比較する
ために、２−Ｍ塩に対して用いるピペラジン誘導体は常
に４−［ビス（４−フルオルフエニル）メチル］ピペラ
ジンであり、またプリン誘導体（７）は常に６−メルカ
プトプリンであつた。このようにしてキラルなシントン
を変化させ、２−Ｍ塩をＮａ、Ｋ及びＬｉ間で変化させ
、そして溶媒をＴＨＦ及びＤＭＦ間で変化させたが、定
量すべき最終生成物の収率は常に同一の化合物、即ち（
２Ｓ）−（＋）−又は（２Ｒ）−（−）−６−［１−（
１−（ビス（４−フルオルフエニル）メチル）ピペラジ
ン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ
］プリンに対するものであつた。

【００２８】（２Ｒ）−（−）−６ａ出発物質及びカリ
ウム塩２−Ｍ（Ｍ＝Ｋ）をＤＭＦ中で用いた場合、予期
されない及び劇的な相違が起こつた。所望の生成物［（
２Ｓ）−（＋）−４］は非常に高い光学純度で得られた
。（２Ｓ）対称体の量は上述の分析法によると９７．２
％であつた（参照、バツチＤ、表１）。

【００２９】ナトリウム（Ｍ＝Ｎａ）又はカリウム（Ｍ
＝Ｋ）塩２−Ｍを用いる場合、グリシジル化合物（２Ｒ
）−（−）−６は下記の如くＣ−１が攻撃される（図１
）。これに対し、リチウム塩２−ＬｉはＣ−３で反応し
て光学活性系の相対する対掌体を与える（図１；表１及
び２）。従つて（２Ｓ）−（＋）−４生成物を得るため
にリチウム塩２−Ｌｉをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中で用いると、相対する対掌体（２Ｓ）−（＋）−６ａ
が必要とされ、（２Ｓ）−（＋）−４が９３．３％で生
成する（表１、バツチＥ）。リチウム塩２−Ｌｉの場合
、対イオン（Ｌｉ対Ｎａ）又は溶媒（ＴＨＦ対ＤＭＦ）
或いは双方はＭ＝Ｎａ（表１、バツチＡ）の結果と比較
して高められた光学収率に寄与する。

【００３０】（２Ｒ）−（−）−６ｂ（即ちグリシジル
３−ニトロベンゼンスルホネート、良好な脱離基を含む
シントン）をＤＭＦ中ナトリウム塩２−Ｍ（Ｍ＝Ｎａ）
と反応される場合、最終生成物［（２Ｓ）−（＋）−４
］は（２Ｓ）対掌体を９４．１％含む。（表１、バツチ
Ｇ）。ＤＭＦ中カリウム塩２−Ｍ（Ｍ＝Ｋ）及び（２Ｒ
）−（−）−６ｂを用い且つ続いてプリン誘導体（７）
との反応を行なえば、（２Ｓ）−（＋）対掌体を９８．
８％で含有する（２Ｓ）−（＋）−４を更に高い光学純
度で与える（バツチＫ）。ナトリウムからカリウム対イ
オンに変えることによる光学的収率の改善が（２Ｒ）−
（−）−６ｂの良好な脱離基を含む化合物を用いる場合
、より劇的でなくなるということは特記すべきである（
表１、バツチＡとバツチＤ並びにバツチＧとバツチＨを
比較）。

【００３１】最良の光学収率は、（２Ｒ）−（−）−６
ｂ及びナトリウム塩２−Ｍ（Ｍ＝Ｎａ）又はカリウム塩
２−Ｍ（Ｍ＝Ｋ）をＴＨＦ中で用いることによつて得ら
れた。この反応順序で得られる（２Ｓ）−（＋）−４は
それぞれ（２Ｓ）対掌体を９９．８％及び９８．８％含
有した。（表１、バツチＩとＫ）。即ち２−Ｍとの反応
に対して、優れたキラルなシントン（２Ｒ）−（−）−
６ｂをＤＭＦ中よりもＴＨＦ中で用いることにより、カ
リウム又はナトリウム対イオンのいずれかが優秀な結果
を与える。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】 要約すれば、本発明は現在の文献に記述されているより
も非常に複雑なグリシドールの誘導体を用いる不斉合成
を教示する。特に本明細書においては、ＤＭＦよりもむ
しろＴＨＦの使用が、生物学的利用に十分な光学純度の
有用な生成物を製造するのに必須である。第２に対イオ
ンの性質は、グリシドール誘導体の親核反応の過程にお
いて並びに本方法の光学収率において双方に劇的な役割
を演ずる。最後に流行の技術はグリシドール誘導体との
反応が良好な光学収率を達成するために酸素又は炭素の
親核剤に限定されることを示唆するけれど、本発明は生
物学的目的に対して光学的に純粋な化合物を優秀な収率
で与えるために窒素の親核剤も使用しうることを示す。

【００３４】本発明の方法を用いて製造される化合物を
活性成分として、製薬学的担体と良く混合して含有する
製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合技術によって製
造しうる。担体は投与例えば静脈内、経口又は非経口に
所望の調製物の形態に依存して種々の形をとることがで
きる。また組成物はエーロゾルを用いて投与することも
できる。組成物を経口投薬形で製造する場合、有用な製
薬学的媒体のいずれか、例えば経口液体調製物（例えば
懸濁液剤、エリキサー剤及び溶液剤）では水、グリコー
ル、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤など或い
は経口固体調製物（例えば粉末剤、カプセル及び錠剤）
では担体例えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などが使用しうる。投与が容易なために錠
剤及びカプセル剤は、明らかに固体の製薬学的担体が使
用される最も有利な経口投薬単位形である。所望により
錠剤は標準的な技術によつて糖衣にされていても、又は
腸で溶解するもので被覆されていてもよい。非経口物の
場合担体は普通無菌水を含んでなるが、例えば溶解の補
助又は保存の目的のために他の成分も含有させうる。適
当な液体担体、懸濁剤などが使用しうる注射用懸濁液剤
も製造できる。本製薬学的組成物は一般に活性成分が約
０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約
１０ｍｇ／ｋｇの投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉
末剤、注射剤、茶さじ剤である。

【００３５】次の実施例は、更に特別に本発明を記述す
るが、本発明を例示するものであつて、これを限定する
ことを意図しない。実施例中の化合物のいくつかは水和
物として得られた。この水はその化合物の融点以下の温
度で乾燥することにより水和物から除去することができ
る。

【００３６】

【実施例１】（２Ｓ）−（＋）−６−［１−（１−（ビ
ス−（４−フルオルフエニル）メチル）ピペラジン−４
−イル）−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリ
ンの合成 磁気撹拌棒、窒素導入口、温度計及び滴下濾斗を備えた
５００ｍｌの３ツ口フラスコに、５０％水素化ナトリウ
ム（１．６３ｇ、０．０３４モル）を窒素流下に添加し
た。次いでヘキサンで２回洗浄（各２０ｍｌ）して油を
除去した。このフラスコにＤＭＦ（１５０ｍｌ）を添加
し、懸濁液を撹拌しながら５℃まで冷却した。次いで６
−メルカプトプリン水和物（５．７９ｇ、０．０３４モ
ル）を１回で添加した。水素の発生後、メルカプチドア
ニオンの溶液を５℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで
暖めた。これに、１時間にわたつて撹拌しながら、（２
Ｓ）−（−）−（１，２−エポキシプロピル）−４−［
ビス（４−フルオルフエニル）メチル］ピペラジン（７
．９ｇ、０．０２３モル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液
を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次い
で酢酸（２．０４ｇ、０．０３４モル）を添加して反応
を停止した。不溶性の沈澱をセライトを通して濾別した
。濾液を６０℃（１ｍｍ）で蒸発させてＤＭＦを除去し
、残渣を１０％メタノール／塩化メチレン（３００ｍｌ
）中に入れた。生成した不溶性の物質セライトを通して
濾別し、濾液から溶媒を蒸発させた。この残渣を塩化メ
チレン（３００ｍｌ）中に入れ、不溶性物質を再びセラ
イトを通して濾別した。濾液を蒸発させて黄色の泡状物
を得、これを５％メタノール／塩化メチレンを用いるシ
リカゲル６０（２３０〜４００メツシユ）３００ｇのク
ロマトグラフイーで処理した。溶媒の除去後６０℃（１
ｍｍ）で乾燥することにより、標題の化合物６．４ｇ（
５５％）を白色の泡状物として得た：融点１１７−１２
２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６０２、１５６８、１５０６ｃ
ｍ−１；ＵＶ　λ　ｍａｘ（エタノール）３３１ｎｍ（
ε８７０）、２９１ｎｍ（ε１４８００）；ＭＳ（化学
的イオン化）４９７（ＭＨ＋）；［α］２２Ｄ＋８．７
°（１％エタノール中）；キラルな　ＨＰＬＣ、９９．
８％（２Ｓ）−異性体；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７
．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、４．３５
（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、
１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．７（ｍ、
１０Ｈ）。

【００３７】元素分析、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯＳ・１
／２　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ、５９．３９；Ｈ、５．３８
；Ｎ、１６．６２。

【００３８】実験値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、５．３０；
Ｎ、１６．４７。

【００３９】

【実施例２】（２Ｓ）−（−）−６−［１−（１−（ビ
ス−（４−フルオルフエニル）メチル）ピペラジン−４
−イル）−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］−プ
リンの合成 磁気撹拌棒、窒素導入口、温度計及び滴下濾斗を備えた
５００ｍｌの３ツ口フラスコに、５０％水素化ナトリウ
ム（２．２６ｇ、０．０４７モル）を窒素流下に添加し
た。次いでヘキサンで２回洗浄（各２０ｍｌ）して油を
除去した。このフラスコに６−メルカプトプリン水和物
（８．０ｇ、０．０４７モル）を１回で添加した。水素
の発生後、メルカプチドアニオンの溶液を５℃で２０分
間撹拌し、次いで室温まで暖めた。これに、１時間にわ
たつて撹拌しながら、（２Ｓ）−（＋）−（１，２−エ
ポキシプロピル）−４−［ビス（４−フルオルフエニル
）メチル］ピペラジン（１０．８ｇ、０．０３１モル）
のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を
室温で７２時間撹拌し、次いで酢酸（２．８２ｇ、０．
０４７モル）を添加して反応を停止した。不溶性の沈澱
をセライトを通して濾別した。濾液を６０℃（１ｍｍ）
で蒸発させてＤＭＦを除去し、残渣を１０％メタノール
／塩化メチレン（４００ｍｌ）中に入れた。沈澱をセラ
イトを通して濾別し、溶媒を蒸発させた。この残渣を塩
化メチレン（４００ｍｌ）中に入れ、不溶性の物質を再
びセライトを通して濾別し、濾液を蒸発させて黄色物を
泡状物として得た。この残渣を、５％メタノール／塩化
メチレンを用いるシリカゲル６０（２３０〜４００メツ
シユ）４００ｇでのクロマトグラフイーにより処理し、
そして溶媒を除去することにより、標題の化合物１１．
２ｇ（７２％）を６０℃（１ｍｍ）での乾燥後に白色の
泡状物を得た：融点１１７−１２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）
１６０２、１５６８、１５０６ｃｍ−１；ＵＶ　λ　ｍ
ａｘ（エタノール）３３１ｎｍ（ε７５９）、２９１ｎ
ｍ（ε１６７００）；ＭＳ（化学的イオン化）４９７（
ＭＨ＋）；［α］２２Ｄ−９．０°（１％、エタノール
中）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ
、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ
）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３
．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３０
（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．７（ｍ、１０Ｈ）。

【００４０】元素分析、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯＳ・１
／２　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ、５９．３９；Ｈ、５．３８
；Ｎ、１６．６２。

【００４１】実験値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、５．２０；
Ｎ、１６．９３。

【００４２】

【実施例３】（２Ｒ）−（＋）−（１，２−エポキシプ
ロピル）−４−［ビス（４−フルオルフエニル）メチル
］ピペラジンの合成 機械的撹拌機、窒素導入口、温度計及び滴下濾斗を備え
た１ｌの３ツ口フラスコに、５０％水素化ナトリウム（
２．６４ｇ、０．０５５モル）を窒素流下に添加した。 次いで油をヘキサンで２回（各２５ｍｌ）洗浄して除去
した。このフラスコにＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び４，４
′−ジフルオルベンズヒドリルピペラジン（１４．４２
ｇ、０．０５モル）を添加した。この混合物に、２０〜
２５℃で撹拌しながら、予じめ再結晶した（２Ｓ）−（
＋）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（１
２．９６ｇ、０．０５モル）の溶液を添加した。反応混
合物を室温で２４時間撹拌し、４，４′−ジフルオルベ
ンズヒドリルピペラジン（１．０ｇ、０．００３５モル
）を更に添加した。

【００４３】混合物を更に２４時間撹拌し、セライトを
通して濾過して不溶性の物質を除去した。溶媒の蒸発後
、粗残渣を、１０％アセトン／塩化メチレンを用いるシ
リカゲル６０（２３０〜４００メツシユ）１ｋｇでのク
ロマトグラフイーにより精製した。６０℃（１ｍｍ）で
の溶媒の除去後に黄色の油として得られた精製生成物の
収量は１３．４ｇ（７８％）であつた：ＩＲ（ニート）
２８１２、１６０３、１５０６ｃｍ−１；ＵＶ　λ　ｍ
ａｘ（エタノール）２７４ｎｍ（ε１１２９）、２６７
ｎｍ（ε１４３０）、２２２ｎｍ（ε９３５５）；ＭＳ
（化学的イオン化）３４５（ＭＨ＋）；［α］２２Ｄ＋
１２．３°（１％、エタノール中）；キラルなＨＰＬＣ
、９９．９％（２Ｒ）−異性体；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）
、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．
２−２．７５（ｍ、１２Ｈ）。

【００４４】元素分析、Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ：計算
値：Ｃ、６９．７５；Ｈ、６．４４；Ｎ、８．１３。

【００４５】実験値：Ｃ、６９．５２；Ｈ、６．６４；
Ｎ、８．０４。

【００４６】

【実施例４】（２Ｒ）−（−）−（１，２−エポキシプ
ロピル）−４−［ビス（４−フルオルフエニル）メチル
］ピペラジンの合成 機械的撹拌機、窒素導入口、温度計及び滴下濾斗を備え
た１ｌの３ツ口フラスコに、５０％水素化ナトリウム（
１．７８ｇ、０．０３７モル）を窒素流下に添加した。 次いで油をヘキサンで２回（各２５ｍｌ）洗浄して除去
した。このフラスコにＴＨＦ（１５０ｍｌ）及び４，４
′−ジフルオルベンズヒドリルピペラジン（９．７５ｇ
、０．０３４モル）を添加した。この混合物に、２０〜
２５℃で撹拌しながら２時間にわたり、予じめ再結晶し
た（２Ｓ）−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼンス
ルホネート（８．７５ｇ、０．０３４モル）のＴＨＦ（
２００ｍｌ）に溶解した溶液を添加した。反応混合物を
室温で２０時間撹拌し、セライトを通して濾過して沈澱
物を除去した。溶媒の蒸発後、粗残渣を、１０％アセト
ン／塩化メチレンを用いるシリカゲル６０（２３０〜４
００メツシユ）３００ｇでのクロマトグラフイーにより
精製した。６０℃（１ｍｍ）での溶媒の除去後に黄色の
油として得られた精製生成物の収量は８．０ｇ（６８％
）であつた：［α］２２Ｄ−１１．９°（１％、エタノ
ール中）；キラルなＨＰＬＣ、９９．７５％（２Ｓ）−
異性体；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ、
４Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）
、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．７５（ｍ、１２
Ｈ）。

【００４７】本発明の特徴及び態様は以下の通りである
；１．式

【００４８】

【化１６】 ［式中、Ｒは

【００４９】

【化１７】 であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアル
キル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキニル、エポキシプロピル又は環式エーテルであり；
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２であり、但しＲ２はＣ１〜Ｃ
４アルキルであり；ＹはＮ又はＣ＝であり；Ａｒ１、Ａ
ｒ２及びＡｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフエニル、
置換フエニルであり、但しこの置換基はＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオルメチル、ハ
ロ例えばフルオル、クロル、ブロム、ヨード又はパーハ
ロ、ナフチル、ピリジル又はチエニルであり、またＡｒ
１、Ａｒ２又はＡｒ３の少くとも１つは芳香族であり；
Ｚは水素、ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３であり、但しＲ３は水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲン例えば
フルオル、クロル又はブロムであり；そしてＱは水素、
ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシ
であり；なおＹがＣ＝である時Ａｒ３は存在しない］の
化合物の光学活性異性体を製造するに当つて、ａ）式

【００５０】

【化１８】 ［式中、Ａｒは４−メチルフエニル基又は３−ニトロフ
エニル基である］の光学活性なグリシジル誘導体を、あ
る溶媒中において、式

【００５１】

【化１９】 ［式中、ＭはＮａ、Ｋ、又はＬｉであり、そしてＹ、Ａ
ｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は上述の定義通りである］のピ
ペラジン誘導体と反応させて、式

【００５２】

【化２０】 の光学活性なエポキシピペラジン誘導体を製造し；そし
てｂ）この光学活性なエポキシピペラジン誘導体を式

【
００５３】

【化２１】 のプリン誘導体のナトリウム塩と反応させる、工程を含
んでなる該光学活性異性体の製造法。

【００５４】２．溶媒がテトラヒドロフラン又はジメチ
ルホルムアミドである上記１の方法。

【００５５】３．Ｒが

【００５６】

【化２２】 であり、ＭがＮａ又はＫであり、そしてグリシジル誘導
体が（２Ｒ）−（−）−対掌体である上記１の方法。

【００５７】４．Ａｒが３−ニトロフエニル基であり、
そして溶媒がテトラヒドロフランである上記３の方法。

【００５８】５．Ｒが

【００５９】

【化２３】 であり、ＭがＬｉであり、そしてグリシジル誘導体が（
２Ｓ）−（＋）−対掌体である上記１の方法。

【００６０】６．溶媒がテトラヒドロフランである上記
５の方法。

【００６１】７．化合物（２Ｓ）−（＋）−６−［１−
（１−ビス（４−フルオルフエニル）メチル）ピペラジ
ン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ
］プリン。

【００６２】８．化合物（２Ｓ）−（−）−６−［１−
（１−（ビス（４−フルオルフエニル）メチル）ピペラ
ジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチ
オ］プリン。

【００６３】９．化合物（２Ｓ）−（＋）−（１，２−
エポキシプロピル）−４−［ビス（４−フルオルフエニ
ル）−メチル］ピペラジン。

【００６４】１０．化合物（２Ｓ）−（−）−（１，２
−エポキシプロピル）−４−［ビス（４−フルオルフエ
ニル）−メチル］ピペラジン。

【図面の簡単な説明】

【図１】図面は、本発明の方法におけるグリシジル化合
物の攻撃を受ける位置を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中、Ｒは 【化２】 であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアル
   キル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキニル、エポキシプロピル又は環式エーテルであり；
   ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２であり、但しＲ２はＣ１〜Ｃ
   ４アルキルであり；ＹはＮ又はＣ＝であり；Ａｒ１、Ａ
   ｒ２及びＡｒ３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフ
   エニル、置換フエニルであり、但しこの置換基はＣ１〜
   Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオルメ
   チル、ハロ例えばフルオル、クロル、ブロム、ヨード又
   はパーハロ、ナフチル、ピリジル又はチエニルであり、
   またＡｒ１、Ａｒ２又はＡｒ３の少くとも１つは芳香族
   であり；Ｚは水素、ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３であり、但しＲ
   ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲ
   ン例えばフルオル、クロル又はブロムであり；そしてＱ
   は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はヒ
   ドロキシであり；なおＹがＣ＝である時Ａｒ３は存在し
   ない］の化合物の光学活性異性体を製造するに当つて、
   ａ）式 【化３】 ［式中、Ａｒは４−メチルフエニル基又は３−ニトロフ
   エニル基である］の光学活性なグリシジル誘導体を、溶
   媒中において、式 【化４】 ［式中、ＭはＮａ、Ｋ、又はＬｉであり、そしてＹ、Ａ
   ｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は上述の定義通りである］のピ
   ペラジン誘導体塩と反応させて、式 【化５】 の光学活性なエポキシピペラジン誘導体を製造し；そし
   てｂ）この光学活性なエポキシピペラジン誘導体を式【
   化６】 のプリン誘導体のナトリウム塩と反応させる、工程を含
   んでなる該光学活性異性体の製造法。