NO176963B

NO176963B - Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive isomerer av 6-substituerte purinylpiperazinderivater

Info

Publication number: NO176963B
Application number: NO911585A
Authority: NO
Inventors: Donald L Barton; Zoltan G Hajos; Jeffrey B Press; Rebecca A Sawyers
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1995-03-20
Also published as: HU210195B; CN1055930A; NZ237766A; HUT58099A; NO911585D0; NO911585L; PT97435A; CA2040886A1; FI911939A; FI911939A0; CN1033326C; IE911345A1; MY104804A; JPH04225980A; IL97911A0; ZA912997B; EP0454385A1; HU911327D0; NO176963C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive isomerer av forbindelser med formelen:

som beskrevet nedenfor. De optisk aktive isomerer som fremstilles ved denne fremgangsmåte har positiv inotropisk aktivitet og er spesielt brukbare som kardiotoniske midler for å forbedre kardialinjeksjonen ved akutt og kronisk hjertefeil. De optisk aktive isomerer er også brukbare som antiarytmiske midler for behandling eller prevensjon av kardialarytmi. En av disse optiske isomerer ble funnet å inneholde de ønskede farmasøytiske egenskaper.

Mange kjemiske stoffer i naturen er optisk aktive, det vil si at de er enten høyre- eller venstre speilbilder av hverandre. Mange av disse stoffer spiller viktige roller i biologiske prosesser, for eksempel karbohydrater, aminosyrer, peptider, proteiner, enzymer, alkaloider og så videre. Denne stereo-spesifisitet for de optisk aktive systemer spiller en viktig rolle ved utvikling av forbindelser med biologisk aktivitet, for eksempel "Stereochemistry and Biological Activity of Drugs", E.J. Ariens utg. (Blackwell, 1983).

En kjent fremgangsmåte for fremstilling av racemiske blandinger av 6-substituerte purinylpiperazinderivater er beskrevet i US-PS 4 876 257 og er vist nedenfor.

Denne prosess omfatter tilsetning av epiklorhydrin (l)til et substituert piperazin (2) for derved å gi et produkt (3) som derefter kondenseres med et purinderivat for å gi det racemiske sluttprodukt (4) som vist nedenfor.

Det finnes mange måter for oppnåelse av optisk aktivitet ved syntese av forbindelser av farmakologisk interesse. Kjemisk separering av de optiske isomerer resulterer i optisk oppløsning. Imidlertid har denne fremgangsmåte den hoved-mangel at den teoretisk ikke gir mer enn halvparten av den ønskede optiske isomer, basert på det racemiske utgangs-materialet.

En alternativ prosedyre er asymmetrisk transformering som kan oppnås enten mikrobiologisk (enzymer) eller kjemisk (ved bruk av asymmetriske sjablonmolekyler). En ytterligere mulighet er at de optisk aktive forbindelser kan fremstilles ved å benytte chirale oppbygningsblokker (chirale syntoner) i en sterkt stereospesifikk syntetisk prosess.

Den kjente teknikk [Sharpless et al., "J. Org. Chem.", 54., 1295 (1989)] beskriver også at noen nukleofiler som fenoler og metallorganiske reagenser, katalysert av kobberhaloge-nider, vil reagere med enten (2R)-(-)-glycidyltosylat eller (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat og (2S)-(+)-glycidyltosylat eller (2S)-(+)-glycidyl-3-benzensulfonat under omhyggelig kontrollerte betingelser for derved å gi produkter med et høyt enantiomert overskudd (eo) av optisk rene stoffer. Sharpless et al. lærer også bruken av natriumsalter av fenoler i oppløsningsmidlet dimetylformamid, DMF, for å gi optisk meget rene produkter.

Foreliggende oppfinnelse er som antydet ovenfor rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive isomerer av 6-substituerte purinylpiperazinderivater med den generelle formel:

der R kan være eller

R^ kan være hydrogen, C1_4~alkyl, cykloalkyl, benzyl, c1_4_ alkenyl, C^^-alkynyl, epoksypropyl eller cyklisk eter;

X kan være S, 0, NH eller NR2 der Eg kan vaere C^^-alkyl;

Y kan være N eller C=;

Ar^, Arg og Ar3 uavhengig kan være hydrogen, C1_4~alkyl, fenyl, substituert fenyl der substituenten er C^^-alkyl, C1_4-alkoksy, trifluormetyl, halogen som fluor, klor, brom og jod eller perhalogen, naftyl, pyrldyl eller tienyl, der minst en av Ar^, Arg eller Ar3 er aromatisk;

Z kan være hydrogen, CN eller CO2R3 der R3 kan være hydrogen, C1_4~alkyl, hydroksy eller halogen som fluor, klor eller brom; og

0 kan være hydrogen, halogen, amino, C1_4~alkyl eller hydroksy;

forutsatt at når Y er C=, er Ar3 ikke til stede.

Fremgangsmåten for fremstilling av disse forbindelser karakteriseres ved at den omfatter: a) omsetning av et optisk aktivt glycidylderivat med formelen: eller der Ar er en 4-metylfenylgruppé eller en 3-nitrofenyl-gruppe, med et piperazinderivatsalt med formelen: der M er Na, K eller Li, i et oppløsningsmiddel valgt blant dimetylformamid eller tetrahydrofuran for å gi et optisk aktivt epoksypiperazinderivat med formelen: b) omsetning av det optisk aktive epoksypiperazinderivat med et natriumsalt av et purinderivat med formelen:

De optiske aktive isomerer som fremstilles ved denne fremgangsmåte er brukbare som kardiovaskulære midler og spesielt som kardiotoniske midler. Isomerene er også brukbare som antiarytmiske midler.

Oppfinnelsen angår således rent generelt en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive, isomerer av 6-substituerte purinylpiperazinderivater. Disse optisk aktive isomerer oppviser positiv inotropisk aktivitet.

Fremgangsmåten for fremstilling av en av de optisk aktive isomerer er skissert nedenfor i reaksjonsskjema 1:

Ved denne prosess blir et optisk aktivt glycidylderivat ((2E)-(-)-6a = glycidyltosylat; eller (2R)-(-)-6b = glycidyl-3-nitrobenzensulfonat) omsatt med et salt av et piperazin-derivat (2-M-salt) i et oppløsningsmiddel for derved å gi et optisk aktivt epoksypiperazinderivat ((2S-(-)-5). Piperazin-derivatsaltene kan være av natrium eller kalium og brukbare oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, THF, eller dimetylformamid, DMF. Det optisk aktive epoksypiperazinderivat ((2S)-(-)-5) blir så omsatt med natriumsaltet av et purinderivat (7) og man oppnår et optisk aktivt 6-substituerte purinylpiperazinderivat ((2S )-( + )-4 ).

Sluttproduktet er generelt til stede i et forhold på ca. 83:17 for (2S):(2R)-enantiomerene. Dette forhold bestemmes ved HPLC ved bruk av en chiralkolonnepakning for separering av pivaloatderivatene.

Fordi tilsetningen av (2S)-(-)-5 til natriumsaltet av purinderivatet (7) ikke opptrer på et chiral sete, er forholdet (2S )-(+ )-4:(2R )-(-)-4 en direkte konsekvens av graden av regioselektiviteten for kondensasjonen av (2R)-(-)-6a eller (2R)-(-)-6b med 2-M-saltet. Således er det altså et konkomitant lavere enantiomert overskudd (eo) for det optisk aktive mellomprodukt ((2S)-(-)-5) før dannelsen av sluttproduktet ((2S)-(+)-4).

I en alternativ prosess kan utgangsmaterialene (chirale syntoner) for (2S)-(+)-4 være (2S)-(+)-6a = glycidyltosylat eller (2S)-(+)-6b = glycidyl-3-nitrobenzensulfonat. Mr disse chirale syntoner benyttes som utgangsstoffer, benyttes litiumsaltet av 2-M for å produsere det mellomliggende optisk aktive epoksypiperazinderivat og til slutt det optisk aktive sluttprodukt.

Alternativt kan det motsatte enantiomere sluttprodukt (2R)-(-)-4 fremstilles ved å benytte enten (2S)-(+)-6a i den første prosess eller (2R)-(-)-6a i den alternative prosess som beskrevet ovenfor.

De chirale syntoner ((2R)-(-)-6a, (2R)-(-)-6b, (2S)-( + )-6a og (2S)-(+)-6b) er kommersielt tilgjengelige fra Aldrich Chemical Company og deres syntese er beskrevet av Sharpless et al. i "J. Org. Chem.,", 51, 3710 (1986) og i "J. Org. Chem.", 54» 1295 (1989).

Visse karakteristika og forskjeller når det gjelder utbyttene for sluttproduktene ved denne fremgangsmåte er notert når forskjellige kombinasjoner av utgangsstoffer og oppløsnings-midler benyttes. Disse karakteristika og forskjeller i sluttproduktutbyttet er angitt i tabellene 1 og 2 så vel som i figur 1 og i den følgende diskusjon.

For å sammenligne forskjellene i sluttproduktutbyttene var piperazinderivatet som ble benyttet som 2-M-salt alltid 4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin, og purinderivatet (7) var alltid 6-merkaptopurin. På denne måte kunne de chirale syntoner varieres, 2-M-saltet kunne varieres mellom Na, K og Li og oppløsningsmidlet kunne varieres mellom THF og DMF, allikevel ville sluttproduktutbyttet som skulle bestemmes alltid være for de samme forbindelser, det vil si (2S)-(+)-eller (2R)-(- )-6-[l-(1-(bis(4-fluorfenyl)metyl)piperazin-4-yl)-2-hydroksy-3-propanyltio]purin.

En uventet og dramatisk forskjell inntrådte når (2R)-(-)-6a-utgangsmaterialet og kaliumsalt 2-M (M = K) ble benyttet i DMF; det ønskede produkt ((2S)-(+)-4) ble oppnådd med meget høyere optisk renhet. Mengden av (2S)-enantiomeren var 97, 2% ved den ovenfor nevnte analytiske metode (se sats D i tabell 1 nedenfor).

Når natrium- og (M = Na) eller kalium- (M = K) salt 2-M ble benyttet, ble glycidylforbindelsen (2R)-(-)-6 angrepet på C-l som beskrevet nedenfor (figur 1). I motsetning til dette angriper litiumsalt 2-Li på C-3, noe som resulterer i den motsatte enantiomer av det optisk aktive system (figur 1; tabellene 1 og 2). For således å oppnå (2S)-(+)-4-produktet når litiumsaltet 2-Li benyttes i THF, trenger man den motsatte enantiomer (2S)-(+)-6a; (2S)-(+)-4 dannes i et utbytte på 93,3$ (tabell 1, sats E). Når det gjelder litiumsalt 2-Li, kan motionet (Li kontra Na) eller oppløs-ningsmidlet (THF kontra DMF) eller begge deler bidra til de økede optiske utbytter sammenlignet med resultatene som oppnås når M = Na (tabell 1, sats A).

Når (2R)-(-)-6b (det vil si glycidyl-3-nitrobenzensulfonat, syntonet inneholdende en bedre avspaltbar gruppe) ble omsatt med natriumsalt 2-M (M = Na) i DMF inneholdt sluttproduktet ((2S)-( + )-4) 94,156 av (2S )-enant iomeren (tabell 1, sats G). Ved bruk av kaliumsaltet 2-M (M = K) og (2R)-(-)-6b i DMF og efterfølgende reaksjon med purinderivatet (7) oppnådde man (2S)-(+)-4 med sågar ennu høyere optisk renhet, inneholdende 98, 8% (sats K) av (2S)-(+)-enantiomeren. Man skal merke seg at forbedringen i optisk utbytte ved å gå fra natrium- til kaliummotionet er mindre dramatisk ved bruk av (2R)-(-)-6b, forbindelsen som inneholder den bedre avspaltbare gruppe (tabell 1, sammenlign sats A mot sats D og sats G mot sats

H).

Det beste optiske utbyttet ble oppnådd ved bruk av (2R )-(-)-6b og enten natriumsaltet 2-M (M = Na) eller kaliumsaltet 2-M (M = K) i THF. Det (2S)-( + )-4 som stammet fra denne reak-sjonssekvens inneholdt 99,8% henholdsvis 98,8% av (2S)-enantiomeren (tabell 1, satsene I og K). Ved således å benytte et overlegent chiralt synton (2R)-(-)-6b i THF i stedet for DMF for reaksjonen med 2-M, ga kalium- eller natriummotionene utmerkede resultater.

Som en oppsummering viser foreliggende oppfinnelse at chiralsyntese ved bruk av derivater av glycidol er meget mer kompleks enn det som er angitt i den tilgjengelige litte-ratur. Spesielt, i de her gitte eksempler, er bruken av THF i stedet for DMF vesentlig for dannelsen av et brukbart produkt med tilstrekkelig optisk renhet for biologisk anvendelighet. For det andre, spiller arten av motionet en vesentlig rolle både under den nukleofile reaksjon av glycidolderivatene så vel som på det optiske utbyttet av prosessen. Mens til slutt dagens teknikk foreslår at omsetningen med glycidolderivater er begrenset til oksygen-eller karbonnukleofiler for å oppnå gode optiske utbytter, viser foreliggende oppfinnelse at nitrogennukleofiler kan benyttes for å oppnå utmerkede utbytter av optisk rene forbindelser for biologiske formål.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse fremstilt under anvendelse av en forbindelse som er fremstilt ved bruk av oppfinnelsens fremgangsmåte som aktiv bestanddel i grundig blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles i henhold til konvensjonelle farmasøytiske teknikker. Bæreren kan ha et vidt spektrum av former avhengig av den tilsiktede administreringsform for preparatet, for eksempel intravenøs, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerosol. Ved fremstilling av preparatet i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preservativer, farvestoffer og lignende når det gjelder orale preparater som suspensjoner, eliksirer og oppløsninger; eller bærere som stivel-ser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende når det gjelder orale, faste preparater som pulvere, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering er tabletter og kapsler den mest foretrukne orale enhetsdoseform, i hvilket tilfelle man selvfølgelig fortrinnsvis benytter faste, farmasøytiske bærere. Hvis ønskelig kan tabletter sukkerbelegges eller belegges enterisk ved standardteknikker. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann selv om andre bestanddeler som oppløsningshjelpemidler eller preserveringsmidler kan være innarbeidet; injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede "bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. De farmasøytiske preparater vil vanligvis inneholde en enhetsdoseform, for eksempel tabletter, kapsler, pulvere, sprøyter, teskjeer og lignende, i en mengde fra 0,01 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg av den aktive bestanddel.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

Noen av forbindelsene i eksemplene ble oppnådd som hydrat. Vannet kan fjernes fra hydratene ved tørking ved temperaturer under forbindelsens smeltepunkt.

Eksempel 1

Syntese av ( 2S)-(+)- 6- ri-( l-( bis-( 4- fluorfenvlImetvl)-piperazin- 4- yl )- 2- hydroksy- 3- propanyltio" lpurin

Til en 500 ml 3-halskolbe utstyrt med magnetrører, nitrogen-innløp, termometer og tilsetningstrakt, ble det satt 50 %-ig natriumhydrid (1,63 g, 0,034 mol) under en nitrogenstrøm. Oljen ble fjernet ved to vaskinger på 20 ml heksan hver. Til kolben ble det satt 150 ml DMF og suspensjonen ble avkjølt under omrøring til 5°C. Til kolben ble det så satt 6—mer-kaptopurinhydrat (5,79 g, 0,034 mol) i en andel. Efter hydrogenutvikling ble oppløsningen av merkaptidanionet omrørt ved 5°C i 20 minutter og så oppvarmet til romtemperatur. Til denne ble det under omrøring over en times periode satt en oppløsning av (2S)-(-)-(1,2-epoksypropyl)-4-[bis(4-fluor-fenyl )metyl]piperazin 0(7,9 g, 0,023 mol) i 150 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og så bråkjølt ved tilsetning av eddiksyre (2,04 g, 0,034 mol). Et uoppløselig precipitat ble fjernet ved filtrering gjennom Celite®. Filtratet ble fordampet ved 60°C under 1 mm Hg for å fjerne DMF og resten ble tatt opp i 300 ml 10 %-ig metanol/metylenklorid. Det uoppløselige, dannede materialet ble fjernet ved filtrering gjennom Celite® og oppløsnings-midlet fordampet fra filtratet. Resten ble tatt i 300 ml metylenklorid og uoppløselig materiale ble fjernet igjen ved filtrering gjennom Celite®. Filtratet ble fordampet og man oppnådde et gult skum som ble kromatografert på 300 g silikagel 60 (230-400 mesh) ved bruk av 5% metanol/metylenklorid. Fjerning av oppløsningsmiddel ga 6,4 g tilsvarende 55% tittelforbindelse som et hvitt skum efter tørking ved 60°C og 1 mm Hg, med smeltepunkt 117-122°C.

IR (KBr): 1602, 1568, 1506 cm-<1>;

UV X maks. (etanol): 331 nm (c 870), 291 nm (c 14800);

MS (kjemisk ionisering): 497 (MH<+>);

[o(]§<2> = +8,7° (1% i etanol);

chiral HPLC, 99,8% (2S)-isomer:

<1->B-NMR (DMS0-d6) S 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) ,

7,42 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,1-2,7 (m, 10H).

Analyse for C25H26F2N60S"'/2H20:

Beregnet: C 59,39; H 5,38; N 16,62.

Funnet: C 59,73; H 5,30; N 16,47.

Eksempel 2

Syntese av ( 2R)-(- )- 6- fl-( bis-( 4- f. luorfenyl ) metyl Ipiperazin-4- yl )- 2- hydroksy- 3- propanyltiolpurin

Til en 500 ml 3-halskolbe utstyrt med magnetrører, nitrogen-innløp, termometer og tilsetningstrakt, ble det satt 50 %-ig natriumhydrid (2,26 g, 0,047 mol) under en nitrogenstrøm. Oljen ble fjernet ved to vaskinger på 20 ml heksan hver. Til kolben ble det satt 6—merkaptopurinhydrat (8,0 g, 0,047 mol) i en porsjon. Efter hydrogenutviklingen ble oppløsningen av merkaptidanionet omrørt ved 5°C i 20 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Dertil ble det under omrøring i en en-times-periode satt en oppløsning av (2R)-(+)-(l,2-epoksypropyl)-4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin (10,8 g, 0,031 mol) i 200 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og så bråkjølt ved tilsetning av eddiksyre (2,82 g, 0,047 mol). Det uoppløselig precipitat ble fjernet ved filtrering gjennom Celite®. Filtratet ble fordampet ved 60°C og 1 mm Hg for å fjerne DMF og resten ble tatt opp i 400 ml 10 %-ig metanol/metylenklorid. Precipitatet ble fjernet ved filtrering gjennom Celite® og oppløsnings-midlet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 400 ml metylenklorid, det uoppløselige materiale ble fjernet igjen ved filtrering gjennom Celite® og filtratet ble fordampet til et gult skum. Kromatografien for denne rest gjennom 400 g silikagel 60 (230-400 mesh) ved bruk av 5 %-ig metanol/- metylenklorid og fjerning av oppløsningsmidlet ga 11,2 g tilsvarende 72% av tittelforbindelsen som et hvitt skum efter tørking ved 60°C og 1 mm Hg, med smeltepunkt 117-125°C.

IR (KBr): 1602, 1568, 1506 cm-<1>;

UV X maks. (etanol): 331 nm (c 759), 291 nm (c 16700);

MS (kjemisk ionisering): 497 (MH<+>);

[a]§<2> = -9,0° (1% i etanol);

%-NMR (DMS0-d6) å 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),

7,45 (m, 4H), 7,12 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,1-2,7 (m, 10H).

Analyse for CgsHgfc<F>gNcfOS^ÆHgO:

Beregnet: C 59,39; H 5,38; N 16,62.

Funnet: C 59,58; H 5,20; N 16,93.

Eksempel 3

Syntese av ( 2R)-(+)-( 1, 2- epoksypropyl)- 4-|" bis( 4- fluorfenvl)-metyl1 piperazln

Til en 1 1, 3-halskolbe utstyrt med mekanisk røreverk, nitrogeninnløp, termometer og tilsetningstrakt, ble det satt 50 %-ig natriumhydrid (2,64 g, 0,055 mol) under nitrogen. Oljen ble fjernet ved to vaskinger med 25 ml heksan hver. Til kolben ble det så satt 250 ml THF og 4,4'-dif luorbenz-hydrylpiperazin (14,42 g, 0,05 mol). Til denne blanding ble det så under omrøring ved 20-25 °C satt en oppløsning av tidligere omkrystallisert (2S)-(+)-glycidyl-3-nitro-benzensulfonat (12,96 g, 0,05 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og en ytterligere porsjon 4,4'-difluorbenshydrylpiperazin (1,0 g, 0,0035 mol) ble tilsatt.

Blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer og filtrert gjennom Celite® for å fjerne uoppløselig materiale. Efter oppløsningsmiddelfordamping ble råstoffet renset ved kromatografi på 1 kg silikagel 60 (230-400 mesh) ved bruk av 10% aceton/metylenklorid. Utbyttet av det rensede produkt som ble oppnådd som en gul olje efter fjerning av oppløsnings-midlet ved 60°C og 1 mm Hg, var 13,4 g tilsvarende 78% : IR (ren): 2812, 1603, 1506 cm-<1>;

UV X maks. (etanol): 274 nm (c 1129), 267 nm (c 1430),

222 nm (c 9355);

MS (kjemisk ionisering): 345 (MH<+>);

[a]g<2> = +12,3° { 1% i etanol);

chiral HPLC, 99,9% (2R)-isomer:

%-NMR (CDC13) S 7,33 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,23 (s, 1H),

3,07 (m, 1H), 2,2-2,75 (m, 12H).

Analyse for C2oH22^2N20:

Beregnet: C 69,75: H 6,44; N 8,13. Funnet: C 69,52; H 6,64; N 8,04.

Eksempel 4

Syntese av ( 2S )-(-)-( 1, 2- epoksypropyl )- 4- l" bis( 4- f luorf enyl )-metvllpiperazin

Til en 1 1, 3-halskolbe utstyrt med mekanisk røreverk, nitrogeninnløp, termometer og tilsetningstrakt, ble det satt 50 %-ig natriumhydrid (1,78 g, 0,037 mol) under en nitrogen-strøm. Oljen ble fjernet ved to vaskinger med 25 ml heksan hver. Til kolben ble det så satt 150 ml THF og 4,4'-difluor-benzhydrylpiperazin (9,75 g, 0,034 mol). Til denne blanding ble det under omrøring og ved 20-25°C i løpet av en 2 timers-periode satt en oppløsning av tidligere omkrystallisert (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (8,75 g, 0,034 mol) oppløst i 200 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og filtrert gjennom Celite® for å fjerne precipitatet. Efter oppløsningsmiddelfordamping ble den urene rest renset ved kolonnekromatografi på 300 g silikagel 60 (230-400 mesh) ved bruk av 10% aceton/metylenklorid. Utbyttet av det rensede produkt som ble oppnådd som en gul olje efter oppløsningsmiddelfjerning ved 60°C og 1 mm Hg, var 8,0 g tilsvarende 68%.

[cx]<g2> = -11,9° (1% i etanol);

chiral HPLC, 99,75% (2S)-isomer:

<1>H-NMR (CDC13) 5 7,33 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,23 (s, 1H),

3,07 (m, 1H), 2,2-2,75 (m, 12H).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive isomerer av en forbindelse med formelen: der R kan være eller Ri kan være hydrogen, C^_4-alkyl, cykloalkyl, benzyl, C-[_4-alkenyl, C1_4-alkynyl, epoksypropyl eller cyklisk eter; X kan være S, 0, NH eller NRg der Rg kan være C1_4-alkyl; Y kan være N eller C=; Ari» Ar2°S Ar3 uavhengig kan være hydrogen, C1_4-alkyl, fenyl, substituert fenyl der substituenten er C^_4-alkyl, C1_4~alkoksy, trifluormetyl, halogen som fluor, klor, brom "og jod eller perhalogen, naftyl, pyridyl eller tienyl, der minst en av Ar^, Arg eller Ar3 er aromatisk; Z kan være hydrogen, CN eller CO2R3 der R3 kan være hydrogen, C1_4~alkyl, hydroksy eller halogen som fluor, klor eller brom; og

0 kan være hydrogen, halogen, amino, C1_4-alkyl eller hydroksy; forutsatt at når Y er C=, er Af3 ikke til stede, karakterisert ved at den omfatter: a) omsetning av et optisk aktivt glycidylderivat jned f ormelen: der Ar er en 4-metylfenylgruppe eller en 3-nitrofenyl-gruppe, med et piperazinderivatsalt med formelen: der M er Na, K eller Li, i et oppløsningsmiddel valgt blant dimetylformamid eller tetrahydrbfuran for å gi et optisk aktivt epoksypiperazinderivat med formelen: b) omsetning av det optisk aktive epoksypiperazinderivat med et natriumsalt av et purinderivat med formelen:

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at M er Na eller K og glycidylderivatet er en (2R)-(- )-enantiomer•

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man benytter forbindelser der Ar er 3-nitrofenyl-gruppen og oppløsningsmidlet er tetrahydrofuran.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at M er Li og glycidylderivatet er en (2S)-(+)-enantiomer.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav H, karakterisert ved at man som oppløsningsmiddel benytter tetrahydrofuran.