PT97435A - Processo para a preparacao de isomeros opticamente activos de derivados de purinil-piperazina substituidos na posicao c - Google Patents

Description

Descrição referente á patente de invenção de ORTHQ PHARMACEUTICAL CORPORATION, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em lí.S. Route 202, Raritan, New Jersey, Estados Unidos da América (inventores: Donald L. Barton, Zoltan G. Hajos Jeffrey B, Press e Rebecca A. Sawyers residentes nos E, U. A. > , para 11PROCESSO_PARA A_PREPARAÇÃO_DE.JLS6MERQS. 6E1IGA1CBMTB......AQI11QS... PB......PgBiyAPQS.....ΏΒ. PURINIL-PIPBRAZINA SUBSTITUÍDOS NA.

PHCÍTrXn PM D B S C R.......I--Ç Ã 0

1 MENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de isómeros activos de compostas de formula:

- 1 - mais adiante descrito em pormenor. Os isómeros opticamente activos preparados peio processo da presente invenção possuem actividade inotrópica positiva e são especialmente úteis como agentes cardiotónicos para melhorar a injecção cardíaca nos casos de deficiência cardíaca aguda e crónica. Os isómeros opticamente activos também são úteis como agentes anti-arri-tmia para o tratamento ou para evitar a arritmia cardíaca. Descobriu-se que um desses isómeros opticos possuía as propriedades farmacêuticas desejadas.

DESCRIÇÃO-, .ΏΑ .IÉCIXCA. AKTERIQR

Muitas das substâncias químicas naturais são opticamente activas, isto é, são representáveis por imagens perfeitamente simétricas. Muitas dessas substâncias desempenham funções importantes em processos biológicos, por exemplo, os hidratas de carbono, os amino ácidos, os peptidos as proteínas, as enzimas, os alcaloides, etc.. Esta estereoes-pecificidade dos sistemas opticamente activas desempenham uma função importante no desenvolvimento de compostos biológicamente activos, por exemplo , "Stereochemistry and Biological Activity of Drugs, E.J. Ariens ed. (Blachwell, 1983).

Existe um processo conhecido para a preparação de misturas racemicas de derivados de piperasína substituída por purinilo na posição 6, o qual se encontra descrito na Patente llorte-Americana ST2 4876257, e que se representa a seguir.

CS fiste processo consiste em adicionar epicloridrina (1) a uma piperasina substituída (2) para proporcionar um produto (3) que é depois condensado com um derivado da purina para proporcionar o produto final racemico <4> representado a seguir. nsistaa vários processos para se conseguir actividade optica na síntese de compostas com interesse xarmcológico. A separaçao química dos isómeros opticos origina a resolução optica. Todavia, este procedimento possui uma grande desvantagem a qual reside no facto de teóricamente proporcionar não mais do que metade do isómero optica desejado tomando como base o material inicial racemico.

Existe um procedimento alternativo que consiste na t2'ansformação assimétrica que luode ser conseguida microb1α1ógicamente (através de-enzimas) ou quimicamente Cuti— Usando moléculas de matris assimétrica) Existe outra opção que reside no facto de os compostos opticamaate activos poderem ser preparados utilizando blocos de construção tiralicos (sintõas quirálicos) em conformídade com um processo da síntese altamente estareospecí fico. A técnica actual (Sharpless et al.. J. Qrg. Cbem...5.4., 1925 (1939) revela também que alguns nucleófiloe tais como os fenois e reagentes organomatálicos catalisados par haletos de cobre reagirão com tosilato de (2r>-(-)-glici-dilo ou com 3-nitrobsts,zeno~sulfonato de <2r>-<*)-glicidilo e com tosilato de Í2s>-{+)-glicidilo ou com S-benseno-sulfanato de í.2s>-<-!->-glicidilo sob condições cuidadosasaente controladas para proporcionar produtos com elevada excesso enantiamérico <ee> de mteriaís opticamants puros. Sharpless e.t_..al revela também que a utilização da sais sódicos de fenois em solvente dl ma t i 1 - f ormami da (DlíF) proporcionam produtos opticamen-tc puros de elevada pureza. simaxojiiL_iJ0E2asa 4 A presente invenção visa um processo para a preparação de isómeros opticamente activos de derivados de piperazina substituídos por purinilo na posição 6 de formula geral;

em que

H OH H OH R pode representar ou RI pode representar Hidrogénio, alquilo, (C1-C4), ciclo--alquilo <C1-C4>, benzilo, alquenilo ÍC1-C4), alquinilo CC1-C4), epoxipropilo ou éter cíclico; X pode representar S, O, 3STH, ou 5TS2, em que R2 pode representar um grupo alquilo <G1-C4); Y pode representar Έ ou C=;

Arl, Ar2 e Ar3 podem representar independentemente hidrogénio, alquilo CC1-C4), fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é alquilo <C1-C4), alcoxi <G1-G4) trifluoro-me-tilo, halo tal como flúor, cloro, bromo e iodo ou per-halo, naftilo, piridilo ou tienilo, em que pelo menos um dos radicais Arl, Ar2 ou Ar3 é aromático; Z pode representar hidrogénio, CM ou C02R3 em que R3 pode representar hidrogénio, alquila <C1-C4>, ou hidróxi ou halo-géneo tal como fluor, cloro ou bromo; e 5 Q pode representar hidrogénio, halogéneo, amino, alquilo (C1-C4), ou hidroxi; com a condição de no caso de Y ser C=, então Ar3 não está presente, O processo consiste nos passas seguintes,* a> Fazer reagir um derivado de glicidilo opticamente activo de formula

em que Ar representa um grupo 4-metil-fenilo ou um grupo 3--nitrofenilo com um sal derivado de piperazina de formula

em que M representa Ja, K, ou Li, num solvente, para proporcionar um derivado de eposi-piperazina opticamente activo de formula;

e b) fazer reagir o derivado de epoxi-piperazina opticamen— te activo com um sal sódico de um derivado de purina de formula 6

Os isómeros opticamente activos preparados por este processo constituem úteis agentes cardiovasculares e em particular são úteis agentes cardiotónicos. Os isómeros também são úteis como agentes anti-arritmia.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA ISVBffÇÃQ

Sos seus aspectos mais amplos a invenção refere-se a um processa para a preparação de isómeros opticamente activos de derivados de piperazina substituídos por purinilo na posição 6. Esses isómeros opticamente activos exibem actividade inótropica positiva. O processo para a preparação dos isó-meros opticamente activos encontra-se representado no esquema

ESQUEMA

- δ -

De acordo com este processo faz-^se reagir uia derivado de glicidilo opticamente activo < <2R)-<-)--6a » tosilato de glicidiloí ou <2R)-<-)-6b = 3-nitrobenzeno--sulfonato de glicidilo com um sal de um derivado de pipera-zina Csal 2-M) nul solvente para proporcionar um derivado de epoxi-piperazina opticamente activo <<2S)-<->-5). Os sais do derivado de piperazina podem ser mais de la ou K e os solventes úteis englobam o tetra-hidrofurano <THF> e a dimetil-for-mamida <DMF), Depois faz-se reagir o derivado de epoxipipera-zina opticamente activo <<2S)-C-)-5) com um sal sódico de um derivada de purina <7) para proporcionar um derivado de piperazina substituido por purinilo na posição 6 C <2S>- 0 produto final encontra-se presente geralmente numa proporção de 83:17 para a mistura de enantió-meros <2S) : <2R). Esta proporção determina-se por cromatogra- fia em liquido de elevada pressão ÍCLEF) utilizando uma carga em coluna quiralica para a separação dos derivados pivaloato.

Uma vez que a adição de <2S)-<-)-5 ao sal sódico do derivado de purina <7> não ocorre num centro quiralico, a proporção entre <2S>-¢+)-4:<2R>-<-)-4 é uma consequência directa do grau de regioselectividade da condensação de (2R>-C->-6a ou (2R)-<-)-6b com o sal 2—M. Deste modo, existe também concomitantemente um excesso enatiomérico inferior (ee) do intermediário opticamente activo <<2S>-<->-5> antes da formação do produto final <<2S>-(+)-4).

De acordo com um processo alternativo os materiais iniciais Csintões quiralicos) para <2S)-<+)-4 podem ser <2S)-(+)-6a = tosilato de glicidilo ou C2S)-<+>--6b = 3-nitrobenzeno-sulfonato de glicidilo, lo caso de esses sintões quiralicos serem utilizadas como material inicial, utiliza-se o sal Li de 2-M para proporcionar o derivado de epoxi-piperazina opticamente activo intermediária e finalmente o produto opticamente activo intermediária e finalmente o 9 produto opticamente activo pretendido.

Em alternativa, o produto final anan-tiomérico oposto (2R)-(-)-4 pode ser preparada utilizando (2S)-(+)~6a no primeira processo ou utilizando (2R)~(->-6a no processo alternativo anteriormente descrito.

Os siatoes quiralitos <<2R>-(-.>-6a, (2R)-(-)-6b, (2S)-(+)-6a e (2S)-(+)-6b) encontram-se comer cialmente disponiveis em "Aldrich Chemical Company”, c a sua

síntese foi descrita por Sharpless et al. em J. Qrg:,—Casio,_£lL 3710 (1986) e em J,......Qrg, Chem .54.. 1295 (1989).

Motam-se algumas caracteristicas e diferenças de rendimento na que diz respeito ao produto final desse processa quando se utiliza combinações diferentes de materiais de partida e de solventes. Essas caracteristicas e diferenças no que diz respeito ao rendimento em produto final encontram-se especificadas nos quadros 1 e 2, e também na figura 1 e na descrição que se segue. $fo sentido de se proceder á comparação das diferenças no que diz respeito final ao rendimento em produto o derivado de piperazina utilizada para a preparação do sal 2-M foi sempre o composto A-íbis(4-fluoro-feniI)metil3--piperazina, e o derivado de purina (7) foi sempre o composto 6-mercapta-purina. Pos este processo, é sempre possível variar os sintões quiralicos, é possivel variar o sal 2-M conforme se utilize Ha, K e Li, e é possível variar o solvente selec-cionanda-o entre THF e DMF, determinando-se sempre o rendimento em produto final relativamente aos mesmos compostas, isto é, (2S)-(+)- ou (2R)-(-)-6-[l-bis(4-fluaro-fenil^metil) piperazina-4-yl)-2-liidro2ci-3-propanil-tia3 purina.

Verificou-se a existência de uma diferença inesperada e extraordinária quando se utilizou o material de partida <2R)-(-)-6a e α sal potássio 2-M (Μ^Κ' em DMF; o produto desejado ((2S)-(+)-4) foi obtido com uma 10 pureza optica muito mais elevada, â quantidade de enantiomero (2S) foi de 97,2% utilizando o método analitico referida. <ver lote D, no quadro 1, que se segue).

Ao utilizar-se o sal 2-M sódioo (M+Ha) ou potássio (M=K), o composto de glicidilo (2R)-(-)-6 é atacado em C-l conforme a seguir descrito (Figura 1). Por outro lado, o sal de lítio 2-Li ataca em C-3 originando o enantiomero oposto do sistema opticamente activo (Figura 1 e 2).

Deste modo, para se obter o composto (2S)-(+)-4 quando se utiliza o sal de litio 2-Li em tetra-hidrofurano (THF), é necessário o enantiomero aposto (2S)-(+)-6a$ o composto (2S>-(+)-4 proporciona 93,3% (Quadra 1, late E>. SFo caso do sal de litio 2-Li, o ião simôetrico (Li vs Ha) ou o solvente (THF vs DMF) ou ambos podem contribuir para aumentar os rendimentos ópti-cos tomando por comparação os resultados no caso em que M = Ma (Quadro 1 , Lote A).

Quando se faz reagir o composto (2E>--<-)~6b (isto é, 3-nitrobenzeno-sulfonato de glicidilo, o sin-tião que contém um grupo removível melhor) com o sal sódico 2-M (M =Ha) em DMF, o produto final ((2S)-(+)-4) contém 94,1% do enantiomero (2S). (Quadro 1, Lote G), Utilizando o sal potássio 2-M (Μ = K) e <2R)-(-)-6b em DMF e fazendo a reacção posterior com o derivada de purina (7) obtémrse o composto (2S>-(+>-4 com uma pureza óptica ainda mais elevada contenda 96,8% (Lote K) do enantiomero <2S>-(+). Faz-se observar que a melhoria de rendimento ôptico ao mudar do ião simétrico de so-dio para potássio é menos extraordinária utilizando (28)-(-)--6b, o composto que contém o melhor grupo removivel. (Quadro 1 comparar o Lote A com o Lote D e o Lote G com o Lote H). 11 O melhor rendimento óptico obtém-se utilizando o composto (2R>-(->-6b e o sal sódico 2-M <M = Ma> ou o sal potássico 2-M <M = K) em THF. O composto (2S)-(+>-4 resultante desta sequência de reacção contém 99,8% e 98,8% de enatiomero de <2S>, respectivamente. (Quadro 1, Lotes I e K), Deste modo, utilizando o sintão quiral superior (2R>-<->--6b em THF em vez de DMF para a reacção com 2-M, tanto os iãos simétricas de potássio como os de sódio proporcionam resultados excelentes. QUADRO 1

Sintese Ouirálica de <2S> — (+>—4- Materiais Solvente lJii-Q,i.a,i,g. <lg......passo) c 2S>—4 Ljoíls. (2R>-(->-6a, 2-Ma DMF 83,0% A <2R>-<-)-6a, 2-K DMF 97,2% D <2S>-(-)-6b, 2-Ma DMF 94, 1% G (2R)-(-)-6b, 2-K DMF 97,6% H (2R>- í-)-6b, 2-Ma THF 99,8% I <2R)-<-)-6b, 2-K THF 98, 8% K (2S>~(-f)-ôa, 2-Li THF 93,3% s FIGURA 1

12

Resumindo, a presente invenção demonstra que a sintese quiralica utilizando derivados de glicidol é muito mais complexa do que o que se encontra descrito na literatura existente, Em particular,nos exemplos agora referenciados, a utilização de THF em vez de DMF é critica para a preparação de um produto útil com suficiente pureza óptica e com utilidade biológica. Em segundo lugar, a natureza do ião simétrico desempenha uma função extraordinária tanto no decurso da reacção nucleofilica dos derivados de glicidol como no rendimento óptico do processo. Finalmente, embora a técnica ac-tual sugira que a reacção com os derivados de glicidol está limitada aos nucleofilos do oxigénio ou do carbono no sentido de se conseguir bons rendimentos ópticos, a presente invenção demonstra que os nucleofilos do azoto podem ser utilizados para proporcionar excelentes rendimentos na obtenção de compostos ópticamente puros para fins biológicos. Ás composições farmacêuticas que contêm um composto preparado em conformidade com o processa da presente invenção α qual constitui o ingrediente activo que se mistura intimamente com um veículo farmacêutico, podem ser preparadas recorrendo a técnicas de preparação farmacêutica convencionais. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, intravenosa, oral ou parenteral. A composição também pode ser administrada por meio de um aero-sol. A fazer-se a preparação de composições sob uma forma de dosagem oral, é possível utilizar quaisquer meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, a água, os glicois, os óleos, os álcoois, os agentes aromatizan-tes, os conservantes, os agentes corantes e semelhantes e no caso das preparações líquidas orais Ctais como, por exemplo, as suspensões, os elixires e as soluções); ou veículos tais 13 como as amidas, os açucares, os diluentes, os agentes de granulação, os lubrificantes, os ligantes, os agentes de desintegração, e semelhantes no caso das preparações sólidas orais tais como por exemplo, os pós, as cápsulas e as pastilhas. Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas apresentam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos no estado sólido. Se desejado, as pastilhas podem ser revestidas com açúcar ou revestidas com um revestimento entérico recorrendo a técnicas normalizadas. Ho caso das formulações parenterais o veículo incorporá normalmente água esteril, embora seja possível utilizar outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade ou com fins conservantes; também é possivel preparar suspensões injectáveis utilizando-se nesse caso adequadamente veículos liquidos, agentes de suspensão e semelhantes, as composições farmacêuticas conterão geralmente uma unidade de dosagem, por exemplo, uma pastilha, uma cápsula, pó, uma injecção, uma colher de chã e semelhantes, que incorporam o ingrediente activo numa quantidade variavel entre 0,01 e 5Qmg/Kg aproximadamente e de preferencia entre O,1 e lOmg/Kg aproximadamente.

Os exemplos que se seguem descrevem a presente invenção com maior particularidade e pretendem constituir uma ilustração sem contudo limitarem a presente invenção. Alguns dos compostos dos exemplos foram obtidos sob a forma de hidrata, é possivel remover a água dos hidratos por secagem a temperaturas inferiores ao ponto de fusão do composto. .. EXEMPLA......1

Sintese de <2S>-<+)-6-E1-<1-<Bis-4--fluarofenil>metil>piperazina-4-il>--2-hidroxidQ-3-propanil-tio3_puri-na· 14 A um balão com a capacidade de 500 ml de 3 bocas» equipado com um agitador magnético, entrada de azoto, termómetro e funil da adição, adicionou-se bidreto de sódio a 50¾ <1,63 g; 0,034 mole) sob uma corrente de azoto. Removeu-se o óleo através de duas lavagens com hexano <20 ml cada). Intraduziu-se na balão DMF <150 ml) e arrefeceu-se a suspensão com agitação até à temperatura de 52 C. Depois introduziu-se no balão hidrato de 6-mercapto-purina <5,79 g; 0,034 mole) numa só porção. Após a libertação do hidrogénio agitou-se a solução do aniãa mercapto à temperatura de 52 C durante 20 minutos e depois aqueceu-se atá à temperatura ambiente, Seguidamente adicionou-se-lhe, sob agitação durante um período de uma hora, uma solução de <2S>-<-)-<1,2-epoxi--propil)-4-[ bis (4-fluoro-fenil)metilo3 piperazina <7, 9g; 0,023 mole) em DMF <150 ml). Agitou-se a mistura de reacção á temperatura ambiente durante 72 horas e depois temperou-se adicionando ácido aceptico <2,04 g; 0,034 mole).

Removeu-se o precipitado insolúvel por filtração através de Celite. Evaporou-se o filtrado à temperatura de 602 C <lmm Hg) para remover a DMF e extraiu-se o residuo com uma mistura de 10¾ de metanol/cloreto de meti— leno <300 ml). 0 material insolúvel que se formou foi removida por filtração através de Celite e evaporou-se o solven-te do filtrado. Removeu-se o resíduo com o cloreto de metileno (300 ml) e fez-se nova remoção do material insolúvel por filtração através de Celite. Evaporou-se o filtrado até se obter uma espuma amarela que foi submetida a cromatografia sobre 300 g de gel de silica 60 (malha 230-400) utilizando como eluente uma mistura de 5% de metanol/cloreto de metileno. A remoção do solvente proporcionou 6,4 g <55%) de composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma branca após secagem á temperatura de 602 C <1 e 117-1222 C; IV <KBr) 1602, 1568, 1506 cm-1; UV Xmax (etanol) 331 nm <eS70), 291nm <e 14800); em (ionização quimica) 497 <MH+); [ <xl 22D+8. 72 15 <1% em etanol); CLEP quiral, 99,6% de isomero (2S) ΈΜΕ-lH(DMSG-d6>58.63 <s, 1H), 8,42 <s, 1H), 7,42 <m, 4H> 7,11 dm, 4H), 4,35 (s, 1H>, 3,91 (m, 1H) 3,66 dm, 1H), 3,30 dm, 1H) 2.1-2.7 <m, 10H).

Anal. Calcd para C25H26F2M60S.K H20; C,59.39;H,5.38;F,16.62.

Encontrado: C,59. 73;H,5.30;H,16.47. EXEMPLO 2

Sintese de (2R>-(-)-6-[1-<1-(bis-<4-fluoro-fenil)metila)piperazina-4-il)--2-hidroxl-3-prQpanil-tlo] purlna. A um balão com a capacidade de 500 ml, de 3 bocas, equipado com um agitador magnético, entrada de azoto, termómetro e funil de adição adiciounou-se hidreto de sódio a 50% (2,26 g; 0,047 mole) sob uma corrente de azoto. Removeu-se o óleo através de duas lavagens com hexano (20 ml cada). Introduziu-se no balão hidrata de 6-mercapto-purina (8,0 g; 0,047 mole) numa só porção. Após a libertação de hidrogénio agitou-se a solução do anião mercaptido á temperatura de 52C durante 20 minutas e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente, A seguir adicionou-se-lbe, sob agitação durante um período de uma bora, uma solução de (2R)-(+)-(l,2--epoxi-propil)-4-í bis(4-fluoro-fenil)-metil3-piperazina (10,8g 0,031 mole). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 72 boras e depois temperou-se por adição de ácido acética (2,82 g; 0,047 mole). 0 precipitado insolúvel foi removido por filtração através de Celite. Evaporou-se o filtrado à temperatura de 602 c dl. , Hg) para a remoção da BMF e extraiu-se o resíduo com 10% de metanol/cloreto de meti-leno (400 ml). Removeu-se o precipitado por filtração através de Celite e evaporou-se o solvente. Extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno (400 ml) e removeu-se novamente α material 16 insolúvel por filtração através de Celite e evaporou-se o filtrado até se obter uma espuma amarela. A cromatografia deste residuo através de 400 g de gel de silica 60 (malha 230-400) utilizando como eluente uma mistura de 5% de metanol/cloreto de metilena e a remoção do solvente proporcionaram 11,2 g (72%) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca apos secagem ã temperatura de 6Q2 C (1 mm Hg): p.f, 117-1252 C; IV (KBr) 1602, 1568, 1506 cm-l; TJV X max (etanol) 331 nm (e 759), 291 nm (e 16700); EM (ionização química) 497 (MH+) Ca] 22D-9.02 (1% em etanol); RffiT-lH (DISG-D6) S 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 7,45 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 4.35 (s, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,30 (m, 1H), 2.1-2.7 (m, 10 H).

Anal., Calcd para C25H26F2H60S. K H2Q: C, 59.39; H, 5.38; F, 16.62. Encontrado: C, 59,58; H, 5,20; M, 16.93. EXEMPLO 3

Sintese de (2E)-(+)-(1,2-epoxi-propil)- -4—[ bis (4-f luoro-fenil)metil.o) piperaz.i.na A um balão com a capacidade de 1 1, de 3 bocas, equipado com um agitador mecânico, entrada de azoto, termémetro e funil de adição, adicionou-se hidreto de sódio a 50% (2,64 g; 0,055 mole) sob uma corrente de azoto. Removeu-se o óleo através de duas lavagens com hexano (25 ml cada). Depois introduziu-se no balão THF (250 ml) e 4,4’--difluoro-benzidril-piperazina (14, 42 g) 0,05 mole). A esta mistura adicionou-se-lhe, sob agitação a uma temperatura entre 20 e 252 C, uma solução de 3-nitrobenzeno—sulfonato de (2S)-(t)-glicidilo (12,6 g; 0,05 mole) previamente recrista-lizado. Agitou-se a mistura de reacção á temperatura ambiente durante 24 horas e depois adicionou-se-lhe outra porção de 4,4'-difluoro-benzidril-piperazina (1,0 g; 0,0035 mole). Agitou-se a mistura durante mais 24 horas e filtrou-se 17 através de Celite para remover as substâncias insolúveis. Após a evaporação do solvente purificou-se o resíduo impuro por cromatografia sobre 1 Kg de gel de silica 60 (malha 230-400) utilizando como eluente uma mistura de 10% de acetona?cloreto de metileno. A quantidade de produto purificada obtida sob a forma de um óleo amarelo após a remoção do solvente á temperatura de 60° C <lmm Hg) foi de 13,4 g <78%); IV ípuro) 2812, 1603, 1506 cm-1; UV λ max Cetanol) 274 nm <e 1129), 267 nm <e 1430), 222 nm (ε 9355); EM (ionização quimica) 345 <MH+); Ccc]22D + 12,32 <1% em etanol); CLEP quiral, 99,9% <de isomero <2S>; SM2J-1H <CDC13> 6 7.33 <m, 4 H), 6.95 <m, 4H), 4.23 <s, 1 H), 3.07 <m, 1H), 2,2-2.75 <m, 12H>.

Anal Calcd para C2GH22F2U2Q: C, 69.75; H, 6.44; Sf, 8.13.

Encontrado C, 69.52; H, 6.64; U, 8.04. _EXElEb-Q—4.

Sintese de <2S)~<-)-<1,2-epoxi-propil)- -4-Γbis(fluoro-fenil)meti13piperazina A um balão com a capacidade de 1 1, de 3 bocas, equipado com um agitador mecânico, entrada de azoto, termómetro e funil de adição, adicionou-se hidreto de s6odio a 50% <1,78 g; 0,037 mole) sob uma corrente de azoto. Hemoveu-se o óleo através de duas lavagens com hexano <25 ml cada). Depois introduziu-se no balão THF <15 ml) e 4,4’-di~ fluoro-benzidril-piperazina <9,75 g; 0,034 mole). Adicianou--se-lhe a esta mistura, sob agitação a uma temperatura entre 20 e 252 C e durante um período de 2 horas, uma solução de 3--nitrobenzeno-sulfonato de <2R)<-)-glicidilo <8,76 g; 0,034 mole) previamente recristalizado e dissolvido em THF <200 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de ambiente durante 20 horas e depois filtrou-se através de Celite para remover o precipitada. Após a evaporação do solvente purificou--se o produto impuro por cromatografia sobre 300 g de gel de silica 60 <malha 230-400) utilizando como eluente uma mistu-ra de 10% acetona/cloreto de metileno. A quantidade de produto 18

Claims (1)

1. purificado obtido sob a forma de um óleo amarelo após a remoção do solvente à temperatura de 602 c < Imm Hg) foi de 6,0 g <68%): t cd 22D-11,92 <1% em etanol); CLEP quiral, 99,75% de isomero <2S); RM1F-1H (CDC13) Ó 7.33 <m, 4 H), 6.95 <m, 4H), 4.23 <s, 1 H), 3.07 <m, 1H), 2.2-2.75 <m, 12 H). R E I ¥ I H P.......I C A Ç õ E S_ - 11 - Processo para a preparação de isome-ros ópticos ópticamente activos de compostos da fórmula

   na qual Ré H OH ou

   SI é hidrogénio, alquilo XC-t-C.*), ciclo-alquilo, benzilo, al-quenilo <Ct-Ca, epoxipropilo ou éter ciclico; X é S, 0, HH, UR» em que R2 é alquilo <Ci-C^); Y é Έ ou C-; AR·» , Ara e Ars são independentemente hidrogénio, alquil (C-t-CLO-fenilo, fenilo substituído em que o substituin-te é alquilo <Ct-C4>, alcoxi <Ci-Cxa.), trifluoro-metilo, halo-géneo tal como fluor, cloro, bromo, iodo ou per-halogéneo, naftilo, piridilo ou tienilo, em que pelo menos um de Ar, Ars» ou Ars é aromático; Z é hidrogénio, CH ou CChsRs em que Rs é hidrogénio, alquilo <C-»-CA>, hidroxi ou halogeneo, tal como fluor, cloro ou bromo; e 19 Q é hidrogénio, halogéneo, amino, alquila <C-i--Ca> ou hidroxi; com a condição de quando Y for C=, Ar® não estar presente, caracterizado por a> se fazer reagir um derivado glicidilo opticamente activo da formula

   em que Ar é um grupo 4-metil-fenilo ou um grupo-3-nitro-fenilo com um sal de derivado piperasinico da formula / \ /

   em que I€ é 2Ja, K ou Li e Y, Arf , Ar® e Ar® são como definidos anteriormente num solvente, para produzir um derivado de epo-xi-piperasina opticamente activo da formula

   Γ\

   20 - 2 0 b> fazer-se reagir o derivado de epoxi-piperazina ópticamen-te activo com um sal de sódio de um derivado de purina da formula

   _ -pa _ tw— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser tetra-hidrofurano ou dimetil-formamida. - 3â - Processa de acordo com a reivindicação 1, OH

   caracterizado por R ser M ser Ha ou K e o derivado de glicidilo ser um <2R) -(-)-enatiomero. - 4â - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Ar ser o grupo 3-nitro-fenilo e o solvente ser tetra-hidrofurano. - 5ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, H . OH caracterizado por E ser f M ser Li, e o derivado de glicidilo ser um <2S>-<+)-enatiomero. 21 * « - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o solvente ser tetra-hidrofurano. - 71 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter <2S>-(+>-6-E1-<1-(bis(4--fluoro-fenil)netil)piperazina-4-il>2-hidroxi-3-propanil-tio3 puridina. - 8ã -

   Processo de acordo com a reivindicação 1» caracterizado por se obter o composto (2K>-C-J-6-C1--il-(bis-(4-fluoro-fenil)metil>piperazina-4-il>—2-Lidroxi-3--propenil-tio]purina. _ ga _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter <2R)-(+>-(1,2-epoxi-propil)--4-E bis (4-fluoro-fen.il )metill piperazina. - lOã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter (2S>-(->-(1,2-epoxi-propil) — -4-C bis- (4-f luorefeniD-metill piperazina. J A requerente reivindica a prioridade do pedida norte-americano apresentado em 23 de Abril de 1990, sob o número de série 512, 703. Lisboa, 22 de Abril de 1991

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