CN1033326C

CN1033326C - 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法

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Publication number: CN1033326C
Application number: CN91102896A
Authority: CN
Inventors: 唐纳德·L·巴顿; 佐尔坦·G·豪约什; 杰弗里·B·普雷斯; 丽贝卡·A·索耶斯
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1996-11-20
Anticipated expiration: 2006-04-23
Also published as: JPH04225980A; NO911585L; HU210195B; PT97435A; MY104804A; NO911585D0; IE911345A1; FI911939A; CA2040886A1; HU911327D0; FI911939A0; NZ237766A; EP0454385A1; NO176963C; NO176963B; ZA912997B; HUT58099A; CN1055930A; IL97911A0

Abstract

本文介绍了合成6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法。由本方法制备的旋光异构体可用作强心剂和抗心律失常剂。

Description

6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法

本发明涉及制备以下式表示的化合物的旋光异构体的方法：详述如下。由本发明方法制备的旋光异构体具有增强收缩力的效能，主要用作强心剂以改善急性和慢性心力衰竭患者的贲门排出。该旋光异构体还用作抗心律失常剂以防治心律失常。已发现其中之一旋光异构体具有所要求的药物性质。

事实上，许多化学物质是旋光的，即，它们互为右手或左手镜像，其中多数在生物工程中起着重要作用，例如，碳水化合物，氨基酸、肽、蛋白质、酶和生物碱等。旋光体系的立体有择性在生物活性化合物的研制中起着重要作用，例如参见《药物的立体化学和生物活性》E.J.Ariens ed.(Blackwell，1983年)。

公知的制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的外消旋混合物的方法参见美国专利第4876257号，该方法如下所示：

该方法包括氯甲代氧丙环(1)与取代的哌嗪(2)加成得到产物(3)，产物(3)接着与嘌呤衍生物缩合成最终的外消旋产物(4)，如下所述。

在具药物性质的化合物的合成中，有许多途径可实现旋光性。用旋光拆分的方法可以对旋光异构体进行化学分离，但是这一方法的主要缺点是理论上只能得到外消旋起始化合物的至多一半的所需旋光异构体。

另一方法是不对称转化该转化既可以微生物(酶)又可以化学(用不对称模板分子)的方法实现。还有一方案是，可在高度立体有择合成过程中，利用手性建筑积木(手性合成单位)制备旋光化合物。

现有技术[见Sharpless等，J.Org.Chem.54，1295页(1989年)]还指出在仔细控制的条件下，某些亲核试剂如酚和由卤化铜催化的有机金属试剂与(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2R)-(-)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2S)-(+)-缩水甘油基3-苯磺酸盐反应，得到高过量对映体的旋光纯物质的产物。Sharpless等还指出使用在二甲基甲酰胺(DMF)中的酚的钠盐可得到高旋光纯的产物。

本发明涉及制备以下式表示的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法：式中：

R表示或

；

R₁表示氢、C_1-4烷基、环烷基、苄基、C_1-4链烯基、C_1-4炔基、环氧丙基或环醚；

X表示S、O、NH或NR₂，其中R₂是C_1-4烷基；

Y表示N或C＝；

Ar₁、Ar₂和Ar₃可以分别是氢、C_1-4烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、卤素(如氟、氯、溴和碘)或全卤、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ar₁、Ar₂或Ar₃之一是芳族的；

Z表示氢、CN或CO₂R₃，其中R₃是氢、C_1-4烷基、羟基或卤素(如氟、氯或溴)；

Q表示氢、卤素、氨基、C_1-4烷基或羟基；但必须当Y是C＝时，Ar₃不存在。

该方法包括下列步骤：

a)在溶剂中，使下式表示的旋光缩水甘油基衍生物：

与下式表示的哌嗪衍生物盐反应：

产生下式表示的旋光环氧哌嗪衍生物：

式中Ar是4-甲基苯基或3-硝基苯基，M是Na、K或Li；

b)旋光环氧哌嗪衍生物与下式表示的嘌呤衍生物的钠盐反应：

由这一方法制备的旋光异构体可用作心血管剂，特别用作强心剂，该异构体还可用作抗心律失常剂。

广义上说，本发明涉及制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法。这些旋光异构体显示出增强收缩力的效能。

制备这些旋光异构体之一的方法以路线1示意如下。

路线1

在这一方法中，旋光缩水甘油基衍生物((2R)-(-)-6a＝缩水甘油基甲苯磺酸盐；或(2R)-(-)-6b＝缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐)与哌嗪衍生物的盐(2-M盐)在溶剂中反应，得到旋光环氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)。该哌嗪衍生物盐可以是Na盐或K盐，可用的溶剂包括四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。然后，旋光环氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)与嘌呤衍生物的钠盐(7)反应，产生旋光6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物((2S)-(+)-4)。

最终产物的比例一般约为83∶17的(2S)∶(2R)对映体混合物，采用装有分离新戊酸酯衍生物的手性柱的高压液相色谱法(HPLC)测定该比例。

由于并不在手性位置发生(2S)-(-)-5对嘌呤衍生物的钠盐(7)的加成，因而(2S)-(+)-4∶(2R)-(-)-4的比例是(2R)-(-)-6a或(2R)-(-)-6b与2-M盐缩合配向性程度的直接结果。所以在最终产物((2S)-(+)-4)形成之前，还伴有低过量对映体的旋光中间体((2S)-(-)-5)。

在另一方法中，(2S)-(+)-4的起始原料(手性合成单位)可以是(2S)-(+)-6a＝缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2S)-(+)-6b＝缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐。当这些手性合成单位用作起始原料时，2-M的锂盐用来生产中间体旋光环氧哌嗪衍生物，并最后生成最终的旋光产物。

此外，采用上述第一方法的(2S)-(+)-6a或另一方法的(2R)-(-)-6a可制备最终的相对对映体的产品(2R)-(-)-4。

手性合成单位((2R)-(-)-6a、(2R)-(-)-6b、(2S)-(+)-6a和(2S)-(+)-6b)是市售商品(由Aldrich Chemical Company生产)，它们的合成方法参见Sharpless等的J.Org.Chem.51，3710页(1986年)和J.Org.Chem.54，1295页(1989年)。

当采用不同的起始原料和溶剂的结合时，应注意到这一方法的最终产物的成品中的某些特异性，在最终产品中产生的这些特异性列于表1、2，以及图1，并详述如下。

为比较最终产品的差别之处，用于2-M盐的哌嗪衍生物一直是4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪，而嘌呤衍生物(7)一直是6-巯基嘌呤。用这一方法，手性合成单位是可以改变的，2-M盐可在Na、K和Li盐之间改变，溶剂可在THF和DMF之间改变，还一直用同样的化合物即(2S)-(+)-或(2R)-(-)-6[1-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羟基-3-丙硫基]嘌呤测定最终产物。

当在DMF中使用(2R)-(-)-6a起始原料和钾盐2-M(M＝K)时，会发生意想不到的并令人注目的差异；得到的所需产物((2S)-(+)-4)的旋光纯度高得多。用上述分析方法测得(2S)对映体的量为97.2％(参见下文表1的批量D)。

当采用钠盐2-M(M＝Na)或钾盐2-M(M＝K)时，缩水甘油基化合物(2R)-(-)-6在C-1位起化学反应(见图1)，如下文所述。相比之下，锂盐2-Li在C-3位起化学反应，导致旋光体系的相对对映体(参见图1；表1和2)。因此，为获得(2S)-(+)-4产物，当采用锂盐2-Li的四氢呋喃(THF)溶液时，需要相对对映体(2S)-(+)-6a；形成(2S)-(+)-4为93.3％(表1，批量E)。在锂盐2-Li情况下，与M＝Na的结果(表1，批量A)相比，抗衡离子(Li对Na)或溶剂(THF对DMF)或两者可提供高旋光收率。

当(2R)-(-)-6b(即缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐、含较好离去基团的合成单位)与钠盐2-M(M＝Na)在DMF中反应时，最终产物((2S)-(+)-4)含94.1％(2S)对映体(表1，批量G)。利用钾盐2-M(M＝K)和(2R)-(-)-6b在DMF中反应，接着与嘌呤衍生物(7)反应，提供的(2S)-(+)-4具有更高的旋光纯度，含98.8％(2S)-(+)对映体(批量K)。应注意到使用(2R)-(-)-6b、含较好离去基团的化合物，从钠抗衡离子改变至钾抗衡离子的旋光收率改进极少引入注目(参见表1，比较批量A和批量D；批量G和批量H)。

通过(2R)-(-)-6b和钠盐2-M(M＝Na)或和钾盐2-M(M＝K)在THF中反应，可获得最佳旋光收率。由这一反应顺序得到的(2S)-(+)-4分别含99.8％和98.8％(2S)对映体(表1，批量I和K)。因此，利用超级手性合成单位(2R)-(-)-6b的THF(而不是DMF)溶液与2-M(或是钾抗衡离子或是钠抗衡离子)反应，能产生极好结果。

表1

(2S)-(+)-4的手性合成起始原料溶剂(第一步骤) (2S)-4 批量(2R)-(-)-6a，2-Na DMF 83.0％ A(2R)-(-)-6a，2-K DMF 97.2％ D(2R)-(-)-6b，2-Na DMF 94.1％ G(2R)-(-)-6b，2-K DMF 97.6％ H(2R)-(-)-6b，2-Na THF 99.8％ I(2R)-(-)-6b，2-K THF 98.8％ K(2S)-(+)-6a，2-Li THF 93.3％ E图1

表2

(2R)-(-)-5的手性合成起始原料 M (2S)-4 (2S)-4 反应机理(2S)-(+)-6a Na 17.0％ 83.0％ C-1起化学反应(2R)-(-)-6b Li 8.0％ 92.0％ C-3起化学反应

总之，首先本发明论证了用缩水甘油衍生物的手性合成比现有文献介绍的复杂得多，尤其在本文列举的实施例中，对于有足够旋光纯度可作生物应用的产物的生成来说，用THF而不用DMF是至关重要的。其次，抗衡离子的性质在发生缩水甘油衍生物的亲核反应和该过程的旋光收率方面起着惊人的作用。最后，尽管现有技术建议与缩水甘油衍生物的反应限于氧或碳亲核试剂，以达到良好的旋光收率，但本发明论证了可用氮亲核试剂得到极高产率的生物应用的旋光纯化合物。

可按常规药物配方技术制备含本发明方法制备的化合物作为活性成分与药用载体均匀混合的药物组合物。该载体根据给药(如静脉、口服或非肠道给药)所要求的制剂形式可采取各种形式。所述组合物还可藉气雾剂给药。就制备口服剂型组合物而言，可采用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂(如混悬液、酏剂和溶液)中，可采用如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂(如粉末、胶囊和片剂)中，可采用如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、分裂剂等载体。由于片剂和胶囊易于给药，它们代表最便利的口服单位剂型，在此情况下，显然采用固体药用载体。必要时，片剂可按标准技术包糖衣或包肠衣。就非肠道给药而言，载体通常包括无菌水，其它成分(如可包括辅助溶解性或防腐用途)；还可制备悬浮注射液，在此情况下，可采用适宜的液体载体、悬浮剂等。药物组合物一般含剂型单位(如片剂、胶囊、粉末、注射液、一茶匙等)的活性成分约为0.01至50mg/kg，最好为0.1至10mg/kg左右。

下述实施例更具体地叙述本发明，用以说明而非限制本发明。在这些实施例中得到的化合物，某些作为水合物形式，可在化合物的熔点以下的温度下干燥，从水合物中除去水分。

实施例1

(2S)-(+)-6-[1-(1-(双-4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羟基-3-丙硫基]嘌呤的合成

在氮气流下，向装有磁性搅拌棒、氮气入口、温度计和进料漏斗的500ml三颈烧瓶中加入50％氢化钠(1.63g，0.034摩尔)。用己烷两次(每次20ml)洗涤除油，然后向烧瓶中加入DMF(150ml)，该悬浮液搅拌冷却至5℃，然后一次加入6-巯基嘌呤水合物(5.79g，0.034摩尔)，接着放出氢，该巯醇盐阴离子溶液在5℃下搅拌20分钟，然后升温至室温，再将(2S)-(-)-(1，2-环氧丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(7.9g，0.023摩尔)的DMF(150ml)溶液在1小时内搅拌下加入其中。该反应混合物在室温下搅拌72小时，然后加入乙酸(2.04g，0.034摩尔)骤冷，通过硅藻土滤除不溶性沉淀。滤液在60℃蒸发(1mm)除去DMF，残留物用10％甲醇/二氯甲烷(300ml)吸收，经硅藻土滤除形成的不溶性物质，而溶剂从滤液蒸除。该残留物用二氯甲烷(300ml)吸收，再通过硅藻土滤除不溶性物质，滤液蒸发得黄色泡沫状物，经300g硅胶60(230-400目)色谱提纯，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，60℃干燥(1mm)后除去溶剂，得6.4g(55％)白色泡沫状标题化合物：mp 117-122℃；IR(KBr)1602，1568，1506cm^-1；UVλmax(乙醇)331nm(ε870)，291nm(ε14800)；MS(化学离子化)497(MH⁺)；[α]²² _D+8.7°(1％乙醇)；chiral HPLC，99.8％(2S)异构体；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.42(m，4H)，7.11(m，4H)，4.35(s，1H)，3.91(m，1H)，3.66(m，1H)，3.30(m，1H)，2.1-2.7(m，10H).元素分析 C₂₅H₂₆F₂N₆OS·_H₂O：理论值： C，59.39；H，5.38；N，16.62.实测值： C，59.73；H，5.30；N，16.47.

实施例2

(2R)-(-)-6-[1-(1-(双-4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羟基-3-丙硫基]嘌呤的合成

在氮气流下，向装有磁性搅拌棒、氮气入口、温度计和进料漏斗的500ml三颈烧瓶中加入50％氢化钠(2.26g，0.047摩尔)。用己烷两次(每次20ml)洗涤除油，然后一次加入6-巯基嘌呤水合物(8.0g，0.047摩尔)，接着放出氢，该巯醇盐阴离子溶液在5℃下搅拌20分钟，升温至室温，再将(2R)-(+)-(1，2-环氧丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(10.8g，0.031摩尔)的DMF(200ml)溶液在1小时内搅拌下加入其中。该反应混合物在室温下搅拌72小时，然后加入乙酸(2.82g，0.047摩尔)骤冷，通过硅藻土滤去不溶性沉淀。滤液在60℃蒸发(1mm)除去DMF，残留物用10％甲醇/二氯甲烷(400ml)吸收，再通过硅藻土滤除沉淀物，蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷(400ml)吸收，不溶性物质通过硅藻土滤除，滤液蒸发至呈黄色泡沫状。该残留物通过400g硅胶60(230-400目)色谱提纯，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，在60℃干燥(1mm)后除去溶剂，得11.2g(72％)白色泡沫状标题化合物：

mp 117-125℃；IR(KBr)1602，1568，1506cm^-1；UVλmax(乙醇)331nm(ε759)，291nm(ε16700)；MS(化学离子化)497(MH⁺)；[α]²² _D-9.0°(1％乙醇)；¹H NMR(DMSO-D₆)δ8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(m，4H)，7.12(m，4H)，4.35(s，1H)，3.94(m，1H)，3.69(m，1H)，3.30(m，1H)，2.1-2.7(m，10H).元素分析 C₂₅H₂₆F₂N₆OS·_H₂O：理论值： C，59.39；H，5.38；N，16.62.实测值： C，59.58；H，5.20；N，16.93.

实施例3

(2R)-(+)-(1，2-环氧丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪的合成

在氮气流下，向装有磁性搅拌棒、氮气入口、温度计和进料漏斗的1l三颈烧瓶中加入50％氢化钠(2.64g，0.0055摩尔)，用己烷两次(每次25ml)洗涤除油，然后加入THF(250ml)和4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(14.42g，0.05摩尔)，在20-25℃、搅拌下，将预先重结晶的(2S)-(+)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐(12.96g，0.05摩尔)加入所得混合物中，该反应混合物于室温搅拌24小时，加入另一份4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(1.0g，0.0035摩尔)。

该混合物再搅拌24小时，经硅藻土滤除不溶性物质，溶剂蒸发后，粗品残留物用1kg硅胶60(230-400目)色谱纯化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱。在60℃除去溶剂(1mm)后，得到黄色油状纯化产物13.4g(产率78％)：

IR(neat)2812，1603，1506cm^-1；UVλmax(乙醇)274nm(ε1129)，267nm(ε1430)，222nm(ε9355)；MS(化学离子化)345(MH⁺)；[α]²² _D+12.3°(1％乙醇)；手性HPLC，99.9％(2R)-异构体；¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(m，4H)，6.95(m，4H)，4.23(s，1H)，3.07(m，1H)，2.2-2.75(m，12H).元素分析C₂₀H₂₂F₂N₂O：理论值：C，69.75；H，6.44；N，8.13.实测值：C，69.52；H，6.64；N，8.04.

实施例4

(2S)-(-)-(1，2-环氧丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪的合成

在氮气流下，向装有磁性搅拌棒、氮气入口、温度计和进料漏斗的1l三颈烧瓶中加入50％氢化钠(1.78g，0.037摩尔)，用己烷两次(每次25ml)洗涤除油，然后加入THF(150ml)和4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(9.75g，0.034摩尔)，在20-25℃、搅拌下，于2小时内，将预先重结晶的(2R)-(-)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐(8.75g，0.034摩尔)的THF(200ml)溶液加到所得混合物中，该反应混合物在室温下搅拌20小时，通过硅藻土滤除沉淀物，溶剂蒸发后，粗品残留物经300g硅胶60(230-400目)色谱提纯，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱。在60℃除去溶剂(1mm)后，得到8.0g黄色油状纯化产物，产率68％：

[α]²² _D-11.9°(1％乙醇)；手性HPLC，99.75％(2S)-异构体；¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(m，4H)，6.95(m，4H)，4.23(s，1H)，3.07(m，1H)，2.2-2.75(m，12H).