JP2004525157A - Aidsの処置に有用なccr5アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、選択的CCR5アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を使用する治療方法に関する。本発明はまた、本発明のCCR5アンタゴニストとヒト免疫不全ウイルス(HIV)の治療で有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤との組合せの使用に関する。本発明は、さらに、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する際に、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、本発明のCCR−5アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
(背景)
HIV(これは、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因物質である)により引き起こされた全世界的な健康危機は、疑問の余地がなく、そして薬剤療法の最近の進歩は、AIDSの進行を遅らせることに成功してきたものの、依然として、このウイルスの蔓延を防ぐ、より安全で効率的で安価な方法を発見する必要がある。
【0003】
CCR5遺伝子は、HIV感染に対する抵抗において役割を果たすことが報告されている。HIV感染は、細胞レセプターCD4および二次ケモカインコレセプター分子との相互作用を介して、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および播種(dissemination)により、進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、マクロファージ向性HIVについては、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられ、その細胞にHIVが入るのに必要とされる主なケモカインレセプターは、CCR5である。従って、ウイルスレセプターCCR5とHIVとの間の相互作用の妨害は、HIVが細胞に入るのを阻止できる。本発明は、CCR5アンタゴニストである低分子に関する。
【0004】
CCR−5レセプターは、炎症性疾患(例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー)での細胞移動を媒介することが報告されており、このようなレセプターの阻害剤は、このような疾患の治療に有効であるとともに、他の炎症性疾患または状態(例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病)の治療にも有効であると期待されている。
【0005】
認知障害(例えば、アルツハイマー病)の治療で有用なムスカリン性アンタゴニストであるピペリジン誘導体は、米国特許第5,883,096号;同第6,037,352号;同第5,889,006号;同第5,952,349号;および同第5,977,138号において開示されている。
【0006】
AIDSの治療で有用なピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体は、WO00/66559およびWO00/66558で開示されている。
【0007】
A−M.VandammeらのAntiviral Chemistry & Chemotherapy,9:187〜203(1998)は、ヒトにおけるHIV−1感染の現在の臨床的な治療を開示しており、これらとしては、少なくとも3種類の薬剤組合せ、すなわち、Highly Active Antiretroviral Therapy(「HAART」)が挙げられ;HAARTは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(「NRTI」)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(「NNRTI」)およびHVIプロテアーゼ阻害剤(「PI」)の種々の組合せを含む。協力的で薬物を処置されていない(drug−naive)患者では、HAARTは、死亡率およびHIV−1のAIDSへの進行を減らすのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、HIV−1を排除せず、通常、長期的な処置の結果、多剤耐性が生じる。HIV−1の良好な治療法を提供するために、新たな薬剤療法を開発することが優先される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の要旨)
本発明は、構造式I:
【0009】
【化1】
で表わされるCCR5アンタゴニストとして有用な化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または異性体に関し、ここで:
Q、XおよびZは、別個に、CHおよびNからなる群から選択されるが、但し、QおよびZの一方または両方は、Nであり;
R、R4、R5、R6およびR7は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−、R9−アリール(C1〜C6)アルキル−、R9−ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C3〜C6)シクロアルキル−SO2−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−SO2−、R9−アリール−SO2−、R9−ヘテロアリール−SO2−、N(R22)(R23)−SO2−、(C1〜C6)アルキル−C(O)−、(C3〜C6)シクロアルキル−C(O)−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−C(O)−、R9−アリール−C(O)−、NH−(C1〜C6)アルキル−C(O)−またはR9−アリール−NH−C(O)−であり;
R2は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、そしてR3は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C10)−シクロアルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル−、R9−アリール、R9−アリール(C1〜C6)−アルキル−、R9−ヘテロアリールまたはR9−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−であるが、但し、XおよびZの両方がそれぞれNになることはなく;
またはR2およびR3は、一緒になって、=O、=NOR10、=N−NR11R12または=CH(C1〜C6)アルキルとなるが、但し、XおよびZの一方または両方がNのとき、R2およびR3は、一緒になって、=CH(C1〜C6)アルキルとなることはなく;
そしてXおよびZがそれぞれCHのとき、R3はまた、(C1〜C6)アルコキシ、R9−アリールオキシ、R9−ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル−C(O)O−、(C1〜C6)アルキル−NH−C(O)O−、N((C1〜C6)アルキル)2−C(O)O−、(C1〜C6)アルキル−C(O)−NR13−、(C1〜C6)アルキル−O−C(O)−NR13−、(C1〜C6)アルキル−NH−C(O)−NR13−またはN((C1〜C6)アルキル)2−C(O)−NR13−であり得;
R8は、(R14,R15,R16)置換フェニル、(R14,R15,R16)置換6員ヘテロアリール、(R14,R15,R16)置換6員ヘテロアリールN−オキシド、(R17,R18)置換5員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
【0010】
【化2】
であり;
R9は、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、CH3C(O)−、−CN、CH3SO2−、CF3SO2−および−N(R22)(R23)からなる群から別個に選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R10は、H、(C1〜C6)アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル−、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−またはN(R22)(R23)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−であり;
R11およびR12は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR11およびR12は、一緒になって、C2〜C6アルキレンとなり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する;
R14およびR15は、別個に、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、−NR22R23、−OH、−CF3、−OCH3、−O−アシルおよび−OCF3からなる群から選択され;
R16は、R14、水素、フェニル、−NO2、−CN、−CH2F、−CHF2、−CHO、−CH=NOR24、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−N(R24)CONR25R26、−NHCONH(クロロ−(C1〜C6)アルキル)、−NHCONH((C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル)、−NHCO(C1〜C6)アルキル、−NHCOCF3、−NHSO2N(R22)(R23)、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2CF3)2、−NHCO2−(C1〜C6)アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−SR27、−SOR27、−SO2R27、−SO2NH(R22)、−OSO2(C1〜C6)アルキル、−OSO2CF3、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−CONR24R25、−CON(CH2CH2OCH3)2、−OCONH(C1〜C6)アルキル、−CO2R24、−Si(CH3)3または−B(OC(CH3)2)2であり;
R17は、(C1〜C6)アルキル、−N(R22)(R23)またはR19−フェニルであり;
R13、R18、R22、R23、R24、R25およびR26は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R19は、H、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CO2R25、−CN、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R20およびR21は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されるか、またはR20およびR21は、それらが結合する炭素と一緒になって、3個〜6個の炭素原子を有するスピロ環を形成し;そして
R27は、(C1〜C6)アルキルまたはフェニルである。
【0011】
本発明の他の局面は、HIVの処置のための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を含有する。本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療するための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を含有する。
【0012】
本発明のさらに別の局面は、HIVを治療する方法であって、この方法は、このような治療が必要なヒトに、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する。本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法であって、この方法は、このような治療が必要なヒトに、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する。また、HIV、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する医薬を調製するための、式Iの少なくとも1種の化合物の使用も企図される。
【0013】
本発明のさらに別の局面は、AIDS治療用のヒト免疫不全ウイルスの治療において有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物の使用である。本発明のさらに別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するのに有用な1種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物の使用である。式Iの化合物および抗ウイルス薬または他の薬剤(これらは、前記組合せの成分である)は、単一投薬量形態で投与され得るか、または別々に投与され得る。従って、式Iの少なくとも1種の化合物と、HIVを治療するのに有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤とを含有する薬学的組成物が企図されているだけでなく、式Iの少なくとも1種の化合物と、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するのに有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤とを含有する薬学的組成物;HIV、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するための分離剤形の活性物質を含有するキットもまた、企図されている。
【0014】
(発明の詳細な説明)
Zが、CHであり、そしてQおよびXが、それぞれ、Nである式Iの化合物は、好ましい。R1が、R9−アリール(C1〜C6)アルキル−、R9−ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C3−C6)シクロアルキル−SO2−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−SO2−、R9−アリール−SO2−またはR9−アリール−NH−C(O)−である式Iの化合物もまた、好ましい。さらに好ましくは、R1は、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C3−C6)シクロアルキル−SO2−またはR9−アリール−SO2−である。好ましくは、R2は、水素であり、そしてR3は、(C1〜C6)アルキル、R9−アリール、R9−アリール(C1〜C6)アルキル、R9−ヘテロアリールまたはR9−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである。R2がアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基を含むとき、このアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、好ましくは、メチルである。R、R5およびR7は、好ましくは、水素である。XがNのとき、R4は、好ましくは、(C1〜C6)アルキルであり、さらに好ましくは、メチルであり;XがCHのとき、R4は、好ましくは、Hである。R6は、好ましくは、−CH3である。R9は、好ましくは、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシである。R1またはR3がアリール基またはヘテロアリール基を含むとき、好ましいアリール基は、フェニルであり、そして好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジルおよびピリミジルである。
【0015】
式Iの化合物では、R8は、好ましくは、(R14,R15,R16)−フェニル;(R14,R15,R16)−ピリジルまたはそれらのN−オキシド;あるいは(R14,R15,R16)−ピリミジルである。R8は、ピリジルであるとき、好ましくは、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、ピリミジルであるとき、好ましくは、5−ピリミジルである。これらのR14およびR15置換基は、好ましくは、その分子の残りの部分に環を接合する炭素に隣接した炭素環部分に結合され、そしてR16置換基は、残留している非置換炭素環メンバーのいずれかに結合され得る。それゆえ、好ましいR8置換基の構造は、以下:
【0016】
【化3】
のように示される。式Iの化合物に好ましいR14およびR15の置換基は、以下である:(C1〜C6)アルキル、特に、メチル;ハロゲン、特に、クロロ;そして−NH2;好ましいR16置換基は、水素である。
【0017】
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に指示がなければ、以下で定義したとおりである。
【0018】
アルキル(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含めて)は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を意味し、そして1個〜6個の炭素原子を含有する。
【0019】
フルオロアルキルとは、1個またはそれ以上のフルオレン原子で置換された上で定義のアルキル基を意味する。例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3などがある。
【0020】
ヒドロキシアルキルとは、1個〜3個の水酸基で置換された上で定義のアルキル基を意味する。
【0021】
アルケニルは、1個または2個の不飽和結合を有するC2〜C6炭素鎖を意味するが、但し、2個の不飽和結合は、互いに隣接していない。
【0022】
置換フェニルとは、そのフェニル基がフェニル環上の任意の利用可能位置で置換され得ることを意味する。
【0023】
アシルとは、以下の式を有するカルボン酸のラジカルを意味する:アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アラルキル−C(O)−、(C3〜C7)シクロアルキル−C(O)−、(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−C(O)−およびヘテロアリール−C(O)−であって、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【0024】
アリールは、フェニルまたはナフチルである。
【0025】
ヘテロアリールとは、5個または6個の原子の環式芳香族基または11個または12個の原子の二環式基を意味し、これらは、1個または2個のヘテロ原子を有し、これは、独立して、O、SまたはNから選択され、このヘテロ原子は、環状炭素構造を遮断し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有するが、但し、この環は、隣接酸素および/または硫黄原子を含有しない。窒素原子は、N−オキシドを形成し得る。R8にある六員環ヘテロアリール基については、利用可能な炭素原子は、R14基、R15基またはR16基で置換され得る。全てのレジオ異性体が企図され、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルがある。代表的な六員環ヘテロアリール環には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのN−オキシドがある。R8にある5員環ヘテロアリール環については、利用可能な炭素原子は、R17基またはR18基で置換され得る。R9置換ヘテロアリール環は、利用可能な炭素原子上にて、1個、2個または3個の別個に選択されたR9基で置換され得る。代表的な五員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルがある。1個のヘテロ原子を有する五員環は、その2位または3位を介して結合され得;2個のヘテロ原子を有する五員環は、好ましくは、その4位を介して結合される。二環式基は、代表的には、ベンゾ融合環系であり、これは、上で命名したヘテロアリール基から誘導され、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルがある。
【0026】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0027】
治療有効量のCCR5アンタゴニストとは、HIV−1−RNA血漿レベルを低くするのに十分な量である。
【0028】
抗HIV−1療法で有用な1種またはそれ以上(好ましくは、1〜4種)の抗ウイルス薬は、本発明の少なくとも1種(すなわち、1〜4種、好ましくは、1種)のCCR5アンタゴニスト化合物と組み合わせて使用され得る。この抗ウイルス薬は、単一剤形で、このCCR5アンタゴニストと組み合わされ得るか、CCR5アンタゴニストおよび抗ウイルス薬は、分離剤形で、同時または順次に投与され得る。本発明の化合物との併用が企図される抗ウイルス薬には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、およびこれらの分類に入らない下記の他の抗ウイルス薬が挙げられる。特に、HAARTとして公知の組合せは、本発明のCCR5アンタゴニストとの併用が企図される。
【0029】
本明細書中で使用する場合、用語「ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」(「NRTI」)は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似体(analogue)であって、HIV−1逆転写酵素(ウイルス性ゲノムHIV−1 RNAのプロウイルス性HIV−1 DNAへの転化を触媒する酵素)活性を阻害するものを意味する。
【0030】
代表的で適切なNRTI類としては、ジドブジン(AZT)(これは、Glaxo−Wellcome Inc.,Research Triangle,NC 27709から、RETROVIRの商品名で入手できる);ジダノシン(ddl)(これは、Bristol−Myers Squibb Co.,Princeton,NJ 08543から、VIDEXの商品名で入手できる);ザルシタビン(zalcitabine(ddC))(これは、Roche Pharmaceuticals,Nutley,NJ 07110から、HIVIDの商品名で入手できる);スタブジン(stavudine(d4T))(これは、Bristol−Myers Squibb Co.,Princeton,NJ 08543から、ZERITの商品名で入手できる);ラミブジン(lamivudine(3TC))(これは、Glaxo−Wellcome Research Triangle,NC 27709から、EPIVIRの商品名で入手できる);アバカビル(abacavir(1592U89))(これは、W096/30025で開示されており、そしてGlaxo−Wellcome Research Triangle,NC 27709から、ZIAGENの商品名で入手できる);アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)[ビス(POM)−PMEA](これは、Gilead Sciences,Foster City,CA 94404から、PREVONの商品名で入手できる);ロブカビル(lobucavir)(BMS−180194)(これは、Bristol−Myers Squibb,Princeton,NJ 08543が開発中でありEP−0358154およびEP−0736533で開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である);BCH−10652(これは、Biochem Pharma,Laval,Quebec H7V,4A7,Canadaが開発中の逆転写酵素阻害剤であり、BCH−10618およびBCH−10619のラセミ混合物の形状である);エミトリシタビン(emitricitabine)[(−)−FTC](これは、Emory Univ.の米国特許第5,814,639号に基づいて、Emory Universityからライセンス提供され、そしてTriangle Pharmaceuticals,Durham,NC 27707が開発中である);β−L−FD4(これはまた、β−L−D4Cと呼ばれ、そしてβ−L−2’,3’−ジクレオキシ−5−フルオロ−シチジンと命名されており、Yale UniversityからVion Pharmaceuticals,New Haven CT 06511にライセンス提供された);DAPD、プリンヌクレオチド、(−)−β−D−2,6−ジアミノ−プリンジオキソラン(これは、EP 0656778で開示されており、そしてEmory Universityおよびthe University of GeorgiaからTriangle Pharmaceuticals,Durham,NC 27707にライセンス提供された);およびロデノシン(lodenosine)(FddA)、9−(2,3−ジデオキシ−2−フルオロ−b−D−スレオ−ペントフラノシル)アデニン、酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤(これは、NIHにより発見され、そしてU.S.Bioscience Inc.,West Conshohoken,PA.19428が開発した)が挙げられる。
【0031】
本明細書中で使用する場合、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」(「NNRTI」類)は、HIV−1逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【0032】
代表的で適切なNNRTIとしては、ネビラピン(nevirapine)(BI−RG−587)(これは、Boehringer Ingelheim(Roxane Laboratories,Columbus,OH 43216の業者)から、VIRAMUNEの商品名で入手できる);デラビラジン(delaviradine)(BHAP、U−90152)(これは、Pharmacia&Upjohn Co.,Bridgewater NJ 08807から、RESCRIPTORの商品名で入手できる);エファビレンツ(efavirenz)(DMP−266)(これは、WO94/03440で開示されたベンゾキサジン−2−オンであり、そしてDuPont Pharmaceutical Co.,Wilmington,DE 19880−0723から、SUSTIVAの商品名で入手できる);PNU−142721、フロピリジン−チオ−ピリミド(これは、Pharmacia and Upjohn,Bridgewater NJ 08807が開発中である);AG−1549(以前は、Shionogi#S−1153である);5−(3,5−ジクロロフェニル)−チオ−4−イソプロピル−1−(4−ピリジル)メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチルカーボネート(これは、WO96/10019で開示されており、そしてAgouron Pharmaceuticals,Inc.,LaJolla CA 92037−1020が臨床開発中である);MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−(2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン)(これは、三菱化学(Mitsubishi Chemical Co.)が発見し、そしてTriangle Pharmaceuticals,Durham,NC 27707が開発中である);ならびに(+)−カラノリド(calanolide)A(NSC−675451)およびB,クマリン誘導体(これは、NIHの米国特許第5,489,697号で開示されており、Med Chem Researchにライセンス提供されたが、この会社は、経口投与製品として、Vita−Investと共に、(+)カラノリドAを共同開発している)が挙げられる。
【0033】
本明細書中で使用する場合、用語「タンパク質分解酵素阻害剤(「PI」)とは、HIV−1タンパク質分解酵素(すなわち、ウイルス性ポリタンパク質前駆体(例えば、ウイルス性GAGおよびGAG Polポリタンパク質)を感染性HIV−1で見られる個々の機能性タンパク質にするタンパク質分解性切断に必要とされる酵素)の阻害剤を意味する。HIVタンパク質分解酵素阻害剤には、擬ペプチド(peptidomimetic)構造、高分子量(7600ダルトン)および実質的なペプチド特性を有する化合物(例えば、CRIXIVAN(これは、Merckから入手できる))、ならびに非ペプチド性タンパク質分解酵素阻害剤(例えば、VIRACEPT(これは、Agouronから入手できる))が挙げられる。
【0034】
典型的で適切なPIには、サキナビル(Ro31−8959)(これは、Roche Pharmaceuticals,Nutley,NJ 07110−1199から、INVIRASEの商品名で硬質ゲルカプセルとして、およびFORTOVASEの商品名で軟質ゲルカプセルとして入手できる);リトナビル(ritonavir)(ABT−538)(これは、Abbott Laboratories,Abbott Park,IL 60064から、NORVIRの商品名で入手できる);インジナビル(indinavir)(MK−639)(これは、Merck & Co.,Inc.,West Point,PA 19486−0004から、CRIXIVANの商品名で入手できる);ネルフナビル(nelfnavir)(AG−1343)(これは、Agouron Pharmaceuticals,Inc.,LaJolla,CA 92037−1020から、VIRACEPTの商品名で入手できる);アンプレナビル(amprenavir)(141W94)(これは、非ペプチドタンパク質分解酵素阻害剤であり、AGENERASEの商品名で、Vertex Pharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA 02139−4211が開発中であり、そして拡張アクセスプログラムの下で、Glaxo−Wellcome,Research Triangle,NCから入手できる);ラジナビル(lasinavir)(BMS−234475)(これは、Bristol−Myers Squibb,Princeton,NJ 08543から入手できる(最初は、Novartis,Basel,Switzerland(CGP−61755)が発見した));DMP−450(Dupontが発見した環状尿素であり、これは、Triangle Pharmaceuticalsが開発した);BMS−2322623;アザペプチド(azapeptide)(これは、Bristol−Myers Squibb,Princeton,NJ 08543が第二世代HIV−1 PIとして開発中である);およびABT−378(これは、Abbott,Abbott Park,IL 60064が開発中である);およびAG−1549経口活性イミダゾールカーバメート(これは、塩野義が発見し(Shionogi#S−1153)、そしてAgouron Pharmaceuticals,Inc.,LaJolla CA 92037−1020が開発中である)が挙げられる。
【0035】
他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL−2、IL−12、ペンタフシド(pentafuside)およびYissum Project No.11607が挙げられる。ヒドロキシ尿素(Droxia)は、リボヌクレオチド三リン酸還元酵素阻害剤であり、その酵素は、T−細胞の活性化に関与しており、NClで発見され、Bristol−Myers Squibbが開発中である;前臨床研究では、それは、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが明らかとなり、また、スタブジンと共に研究されている。IL−2は、AjinomotoのEP-0142268,TakedaのEP−0176299およびChironの米国特許RE第33653号、同第4530787号、同第4569790号、同第4604377号、同第4748234号、同第4752585号および同第4949314号で開示されており、水で再構成し希釈してIV注入またはsc投与するための凍結乾燥粉末として、Chiron Corp.,Emeryville,CA 94608−2997から、PROLEUKIN(アルデスロイキン(aldesleukin))の商品名で入手できる;約1〜約2千万IU/日の用量でのscが好ましい;約1千5百万IU/日の用量でのscは、さらに好ましい。IL−12は、WO96/25171で開示されており、Roche Pharmaceuticals,Nutley,NJ 07110−1199およびAmerican Home Products,Madison,NJ 07940から入手できる;約0.5マイクログラム/kg/日〜約10マイクログラム/kg/日のsc用量が好ましい。ペンタフシド(DP−178、T−20)は、36−アミノ酸合成ペプチドであり、米国特許第5,464,933号で開示されており、Duke UniversityからTrimeris(Duke Universityと協力してペンタフルシドを開発中である)にライセンス提供された;ペンタフシドは、標的薄膜へのHIV−1の癒着を阻害することにより、作用する。ペンタフシド(3〜100mg/日)は、3剤組合せ療法に不応性のHIV−1陽性患者に対して、連続sc注入として、またはエファビレンツおよび2PIと一緒の注射として、与えられる;100mg/日で使用するのが好ましい。Yissum Project No.11607は、Yissum Research Development Co.,Jerusalem 91042,Israelが前臨床開発中のHIV−1 Vifタンパク質に基づいた合成タンパク質である。リバビリン、1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(これは、ICN Pharmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,CA)から入手可能である。その製造および処方は、米国特許第4,211,771号で記述されている。
【0036】
本明細書中で使用する「抗HIV−1療法」との用語は、ヒトにおいて、単独で、または多薬剤組合せ療法(特に、HAARTと呼ばれる3種および4種組合せ療法)の一部として、HIV−1感染を治療するのに有用であることが分かっている任意の抗HIV−1薬剤を意味する。典型的で適切な公知の抗HIV−1療法には、多薬剤組合せ療法(例えば、(i)2種のNRTI、1種のPI、2種のPIおよび1種のNNRTIから選択された少なくとも3種の抗HIV−1薬剤;および(ii)NNRTIおよびPIから選択された少なくとも2種の抗HIV−1薬剤)が挙げられるが、これらに限定されない。典型的で適切なHAART−多薬剤組合せ療法には、以下が挙げられる:
(a)3剤組合せ療法(例えば、2種のNRTIおよび1種のPI);または(b)2種のNRTIおよび1種のNNRTI;ならびに(c)3剤組合せ療法(例えば、2種のNRTI、1種のPIおよび第二PIまたは1種のNNRTI)。治療未経験患者では、3剤組合せ療法で抗HIV−1治療を開始するのが好ましい;2種のNRTIおよび1種のPIの使用は、PIに対する耐性がないなら、好ましい。薬剤に従順であることが必須である。そのCD4+およびHIV−1−RNA血漿レベルは、3〜6ヶ月ごとにモニターすべきである。ウイルスの負荷が停滞状態になるなら、第四の薬剤(例えば、1種のPIまたは1種のNNRTI)を添加できる。以下の表(ここでは、典型的な療法がさらに詳細に記述されている)を参照:
抗HIV−1多薬剤組合せ療法
A.3剤組合せ療法
1.2種のNRTI1+1種のPI2
2.2種のNRTI1+1種のNNRTI3
B.4剤組合せ療法4
2種のNRTI+1種のPI+第二PIまたは1種のNNRTI
C.代替療法5
2種のNTRI1
1種のNTRI5+1種のPI2
2種のPI6±1種のNRTI7またはNNRTI3
1種のPI2+1種のNRTI7+1種のNNRTI3
(表の脚注)
1.以下の1種:ジドブジン+ラミブジン;ジドブジン+ジダノシン;スタブジン+ラミブジン;スタブジン+ジダノシン;ジドブジン+ザルシタビン。
2.インジナビル、ネルフィナビル(nelfinavir)、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
3.ネビラピンまたはデラビルジン(delavirdine)。
4.A−M.VandamneらのAntiviral Chemistry&Chemotherapy 9:187、193〜197ページおよび図1+2を参照。
5.代替レジメンは、従順性に問題があったり毒性のために推奨レジメンを服用できない患者、および推奨レジメンが失敗したり再発する患者のためにある。2倍ヌクレオシド組合せにすると、多数の患者において、HIV耐性が生じたり、臨床的に失敗することがある。
6.サキナビルおよびリトナビル(各400mg片)を使って、殆どのデータが得られた。
7.ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【0037】
慢性関節リウマチ、移植、移植片対宿主病、炎症性腸疾患および多発性硬化症を治療するのに公知の薬剤であって本発明のCCR5アンタゴニストと組合せて投与できる薬剤には、以下がある:
固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病:免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリンおよびインターロイキン−10(IL−10)、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、OKT−3抗体およびステロイド);
炎症性腸疾患:IL−10(米国特許第5,368,854号を参照)、ステロイドおよびアズルフィジン;
慢性関節リウマチ:メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル;
多発性硬化症:インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
【0038】
本発明のある種のCCR5アンタゴニスト化合物は、異なる異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体)形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物(ラセミ混合物を含めて)の両方で、これらの異性体の全てを考慮する。
【0039】
ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)を使って形成された塩もまた、考慮される。
【0040】
ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩(例えば、酸付加塩)を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基(例えば、アミノ基)を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、従来の様式で、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希釈塩基水溶液(例えば、希釈NaOH水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、何らかのある物理的特性(例えば、極性溶媒中での溶解性)について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的について、それらの各個の遊離塩基形状と等価である。
【0041】
このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【0042】
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の手順(例えば、以下の反応スキームで記述した手順および下記の実施例で記述した方法)により、製造できる。
【0043】
これらの一般反応スキームおよび特定の実施例で使用される以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で表示する略語で呼ばれ得る:テトラヒドロフラン(THF);メタノール(MeOH);酢酸エチル(EtOAc);無水トリフルオロ酢酸(TFAA);ジメチルホルムアルデヒド(DMF);ベンゾトリアゾール(Bt);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT);トリエチルアミン(Et3N);ジエチルエーテル(Et2O);tert−ブトキシカルボニル(BOC);N,N,N−ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt);および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)。室温は、rtである。さらなる略語には、以下が挙げられる:フェニル(Ph);メチル(Me);エチル(Et);およびアセチル(Ac)。
【0044】
式Iaの化合物(ここで、Qは、Nであり、Zは、CHであり、Xは、Nであり、R2は、Hであり、R3は、Hではなく(しかし、R2がHのとき、上で定義したとおりである)、R6は、メチルであり、そしてR1およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームAに従って、調製される(R4は、メチルとして示されており、そしてR、R5およびR7は、Hとして示されているが、R、R4、R5およびR7が他の変数である化合物は、同様に調製できる):
【0045】
【化4】
式Iaの化合物を合成するには、アルコール1は、保護されて、アルデヒド2に酸化される。アルデヒド2、ベンゾトリアゾールおよびピペリジノピペラジン3の溶液は、水の除去と共に、トルエンまたはベンゼン中で加熱される。その溶液は、冷却され、そして真空中にて、溶媒が除去される。付加物4は、グリニヤール試薬(R3MgX1;ここで、R3は、上で定義したとおりであり、そしてX1は、例えば、BrまたはClである)で処理されて、式5の誘導体が得られる。4のBOC基は、除去され(HCL)、そのピペリジンNHは、アリール酸とカップリングされて、アミド6が得られる。6の4−メトキシベンジル基は、TFAAおよび1N NaOH水溶液で連続処理することにより、除去される。このピペリジンは、種々の試薬(例えば、R1SO2Clでの処理)で官能化でき、式Iaの化合物(ここで、R1は、R1−SO2−である)が得られる。
【0046】
類似の化合物(ここで、R6は、水素である)は、化合物3に代えてデスメチル−ピペリジノ−ピペラジンを使用することにより、調製できる。
【0047】
式Ibの化合物(ここで、Qは、Nであり、Zは、CHであり、Xは、Nであり、R2およびR3は、共に、Hであり、そしてR1およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームBに従って、調製される(R4およびR6は、メチルとして示されており、そしてR5およびR7は、Hとして示されているが、R4〜R7が他の定義のものは、同様に調製できる):
【0048】
【化5】
アルデヒド2は、ピペリジノ−ピペラジン3およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、誘導体7が得られる。この化合物は、5について上記と同様に処理されて、式Ibの化合物が得られる。
【0049】
式Icの化合物(ここで、Qは、NまたはCHであり、Zは、Nであり、Xは、CHであり、R2およびR3は、共に、Hであり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームCに従って、調製される:
【0050】
【化6】
アルデヒド8は、Na(AcO)3BHおよびピペラジン(Q=N)またはピペリジン(Q=CH)9と反応でき、化合物10が得られる。10のBoc基を除去して第二級アミンを標準アミド化(EDC/HOBT/R8CO2HまたはR8CO2H)した後、Ic型のアミドが調製される。
【0051】
式Idの化合物(ここで、QおよびZは、Nであり、Xは、CHであり、R2は、Hであり、R3は、Hではなく(しかし、R2がHのとき、上で定義したとおりである)、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームDに従って、調製される:
【0052】
【化7】
アルデヒド8は、ピペラジン14およびベンゾトリアゾールと反応して、付加物15を形成する。15にあるベンゾトリアゾール基は、グリニヤール試薬(R3MgX1)または有機亜鉛試薬(R3ZnX1)で置き換えられて、16が得られる。16にあるBOC基の除去に続いて、当業者に公知の標準カップリング条件により、アミド17が得られる。17にある4−メトキシベンジル基は、除去され、得られる第二級アミンは、標準条件に従って官能化されて、一般構造Idを有する化合物が得られる。
【0053】
式Idのピペラジニル化合物と類似の式Ieのピペリジニル化合物は、スキームEに従って、調製される:
【0054】
【化8】
アルデヒド8、ピペリジン18およびベンゾトリアゾールは、縮合されて、付加物19が形成される。ベンゾトリアゾール(Bt)基は、19で置換されて、化合物20が得られる。脱保護および標準アミド化により、化合物Ieが得られる。
【0055】
式Ifの化合物(ここで、Qは、Nであり、ZおよびXは、CHであり、R2は、Hであり、R3は、必要に応じて置換されたフェノキシまたはピリジルオキシであり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームFに従って、調製される:
【0056】
【化9】
アルデヒド8は、このグリニヤール試薬と反応されて、アルコール21が得られる。アルコール21は、ケトン22に酸化される。22にあるN−メチル基は、クロロギ酸1−クロロメチルで除去されて、ピペリジン23が得られる。23の還元に続いて、このピペリジンを還元アルキル化すると、誘導体24が得られる。塩基の存在下にて、アルコール24をハロゲン化フェニルまたピリジルで処理することにより、アリールオキシ(およびヘテロアリールオキシ)化合物25が得られる。25にあるBoc保護アミンは、脱保護され、対応するピペリジンは、標準アミド化条件(R8COOH、EDClまたはDEC、およびHOBT、またはR8C(O)Cl)に供される。26にある4−メトキシベンジル基は、除去され、その遊離ピペリジニルNHは、ハロゲン化アルキル、塩基アシル、クロロギ酸アルキル、イソシアン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、および還元アルキル化方法(Na(AcO)3BH/アルデヒドまたはケトン)で誘導体化されて、式Ifの化合物が得られる。
【0057】
式Igの化合物(ここで、Qは、Nであり、ZおよびXは、CHであり、R2は、Hであり、R3は、アルキル−C(O)O−、アルキル−NH−C(O)O−または−OC(O)−N(アルキル)2であり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームGに従って、調製される:
【0058】
【化10】
24にある水酸基は、ハロゲン化アルキル、塩化アシル、クロロギ酸アルキルおよびイソシアン化物を使用して誘導体化されて、化合物28が得られる。27の脱保護/アミド化により、アミド28が得られる。28にあるベンジル基の脱保護およびピペリジンの誘導体化により、式Igの化合物が得られる。
【0059】
式Ihの化合物(ここで、Qは、Nであり、ZおよびXは、CHであり、R2は、Hであり、R3は、アルキル−C(O)O−NH−、アルキル−NH−C(O)NH−または−NH−C(O)−N(アルキル)2であり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームHに従って、調製される。
【0060】
【化11】
アルコール24は、ケトン29に酸化される(DMSO/塩化オキサリル、Swern条件)。29の脱保護/標準アミド化により、アミド30が得られる。ケトン30は、CH3ONH2HClで縮合されて、オキシムが得られる。このオキシムは、BH3S(CH3)2で還元されて、アミン31が得られる。アミン31は、クロロギ酸塩、酸塩化物またはイソシアン化物と反応されて、それぞれ、式32のカーバメート、エステルおよび尿素(ここで、Gは、上で定義したとおりである)が得られる。32にあるベンジル基の脱保護およびピペリジンの誘導体化により、式Ihの化合物が得られる。
【0061】
式Iiのオキシム(ここで、Qは、Nであり、ZおよびXは、CHであり、R2およびR3は、一緒になって、=NOR10であり、そしてR10、R、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームIに従って、調製される:
【0062】
【化12】
ケトン30は、置換ヒドロキシルアミンで縮合されて、オキシム33が得られる。33にある4−メトキシ基は、先に記述したようにして、除去され官能化されて、式Iiの化合物が得られる。
【0063】
式Ijの化合物(ここで、Q、ZおよびXは、それぞれ、Nであり、R2およびR3は、一緒になって、=Oであり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、以下の反応スキームJに従って、調製される:
【0064】
【化13】
ピペリジノ−ピペラジン34は、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(DSC)およびピペラジン14と連続的に反応されて、尿素35が得られる。Boc誘導体35は、スキームAで記述した条件を使用して、36およびIjに処理される。
【0065】
式Ikの化合物(ここで、Qは、NまたはCHであり、ZおよびXは、それぞれ、Nであり、R2およびR3は、一緒になって、=NHであり、そしてR、R1、R4、R5、R6、R7およびR8は、上で定義したとおりである)は、いくつかの方法(例えば、以下の反応スキームK)に従って、調製される:
【0066】
【化14】
ピペリジノ−ピペラジン34は、上で示した方法により、グアニジン39に変換できる。グアニジン39は、スキームAで記述した方法により、式Ikのアミドに変換できる。
【0067】
本発明で有用な化合物は、以下の調製実施例で例示されているが、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなり得る。
【実施例】
【0068】
(実施例1)
【0069】
【化16】
(工程1)
アルコール1(2.0g、17mmol)、4−メトキシベンズアルデヒド(2.5ml、21mmol)およびNa(AcO)3BH(4.4g、21mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、そして25℃で、22時間攪拌した。その溶液をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOH水溶液で洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、Et2Oと、1M HClとの間で分配した。その酸性水層をEt2Oで抽出した。この水層を、0℃まで冷却した。pH=11〜12になるまで、固形NaOHペレットを加えた。この塩基性水層をCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、ベンジル保護ピペルジノ−アルコール(2.92g、73%)を得た。
【0070】
DMSO(1.3ml、19mmol)をCH2Cl2(80ml)に溶解し、得られた溶液を−40℃(CO2/CH3CN)まで冷却した。−40℃で、その溶液に、塩化オキサリル(1.6ml、19mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を、40℃で、0.5時間攪拌させた。このN−(4−メトキシベンジル)−ピペルジノ−アルコール(2.92g、12mmol)を、CH2Cl2(15ml)の溶液として、−40℃で、その反応混合物に加えた。得られた溶液を、−40℃で、0.5時間攪拌した。−40℃で、その溶液に、Et3N(5.2ml、37mmol)を加えた。得られた白色スラリーを、その温度で、20分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOH水溶液で洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(2.8g、97%)として、アルデヒド2を得た。
【0071】
(工程2)
アルデヒド2(392mg、1.68mmol)、ピペリジノ−ピペラジン3(500mg、1.68mmol)およびベンゾトリアゾール(200mg、1.68mmol)をトルエン(20ml)に溶解し、そして水を除去しつつ(ディーンスタークトラップ(Dean−Stark trap))、還流状態で加熱した。2時間後、この溶液を冷却し、そして濃縮して、淡褐色ゴム状物として、1.0g(100%)のベンゾトリアゾール付加物4を得た。
【0072】
(工程3)
【0073】
【化17】
工程2の生成物(300mg、0.48mmol)を、N2雰囲気下にて、THF(4ml)に吸収した。25℃で、その溶液に、PhMgBrの溶液(0.4ml、Et2O中で3.0M)を加えた。この溶液を、その温度で、2時間攪拌した。その反応混合物を、EtOAcと飽和NH2Clとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAcをブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。その物質を分取薄層クロマトグラフィー(2/1のヘキサン/アセトン、SiO2)で精製して、黄色オイルとして、207mg(73%)の化合物5aを得た。
【0074】
(工程4)
【0075】
【化18】
化合物5a(200mg、0.34mmol)および4.0M HCl(ジオキサン(1ml)中)をMeOH(5ml)に吸収し、そして25℃で、2時間攪拌した。その溶液を濃縮して、その三塩酸塩として、189mg(93%)の脱保護ピペリジンを得た。
【0076】
この塩(189mg、0.32mmol)、EDC(92mg、0.48mmol)、HOBT(65mg、0.48mmol)、4,6−ジメチル−3−ピリジンカルボン酸(73mg、0.48mmol)、iPr2NEt(0.4ml、2.24mmol)をDMF(5ml)に吸収し、そして25℃で、17時間攪拌した。その溶液を、EtOAcと1N NaOHとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、その粗生成物が得られた。分取薄層クロマトグラフィー(95/5のEtOAc/Et3N、SiO2)で精製すると、無色オイルとして、144mg(72%)のアミドが得られた。HRMS(MH+)実測値:625.4222。
【0077】
(工程5)
【0078】
【化19】
化合物6a(129mg、0.21mmol)およびiPr2NEt(0.11ml、0.63mmol)をCH2Cl2(6ml)に吸収した。その溶液に、TFAA(0.080ml、0.31mmol)を加えた。この溶液を、25℃で、0.5時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をMeOHに吸収し、その溶液に、1N NaOHを加えた。この溶液を、25℃で、2.5時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物を、CH2Cl2と1N NaOHとの間で分配した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、実施例6bおよび4−メトキシベンジルアルコールの混合物を得た。対応するHCl塩の結晶化により、実施例6bを精製した。HRMS(MH+)実測値:505.3661。
【0079】
実施例6bの遊離塩基(42mg、0.08mmol)およびMeSO2Cl(0.020ml)を、CH2Cl2と1N NaOHとの間で分配した。その溶液を、25℃で、4時間攪拌した。層分離し、その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。その残留物を薄層クロマトグラフィー(95/5のEtOAc/Et3N、SiO2)で精製して、無色オイルとして、表題化合物を得た。この遊離塩基をEtOAcに溶解するのに続いてEt2O中の2M HClで倍散することにより、そのビス−HCl塩を形成した。HRMS(MH+)実測値:583.3425。
【0080】
類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
【0081】
【化20】
ここで、R1、R3およびR6は、以下の表で定義したとおりである:
【0082】
【表1】
1BFの調製の詳細:
(工程A)
【0083】
【化21】
実施例1、工程2の生成物(1.0g、1.6mmol)を、N2雰囲気下にて、THF(10ml)に吸収し、そして25℃で、臭化3−フルオロフェニルマグネシウム(13ml、Et2O中で0.5M)の溶液を加えた。この溶液を、25℃で、6時間攪拌した。その反応混合物を、分液漏斗(これは、25%クエン酸ナトリウム水溶液を含有する)に注いだ。その水層をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(3/1のヘキサン/アセトン、SiO2)で精製すると、黄色オイルとして、640mg(66%)の化合物5bが得られた。
【0084】
(工程B)
【0085】
【化22】
5b(640mg、1.05mmol)を、実施例1、工程4の手順に従って脱保護して、脱保護ピペリジンを得た。このピペリジン(533mg、0.32mmol)、EDC(400mg、0.48mmol)、HOBT(280mg、0.48mmol)、4,6−ジメチル−3−ピリミジン−5−カルボン酸(240mg、0.48mmol)およびiPr2NEt(0.72ml、2.24mmol)をDMF(5ml)に吸収し、そして工程4の上記条件にかけて、黄色オイルとして、414mg(62%)の6bを得た。
【0086】
(工程C)
【0087】
【化23】
6c(400mg、0.62mmol)を、実施例1、工程5の手順に従って処理して、6dを得た。遊離塩基6d(0.07g、0.13mmol)、塩化シクロプロピルスルホニル(0.02g、0.14mmol)およびEt3N(0.091ml)をCH2Cl2に吸収し、その溶液を、室温で、4時間攪拌した。この溶液を回転蒸発で濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー(10/1のEtOAc/EtOH、SiO2)で精製して、無色オイルとして、14mg(17%)の1BFを得た。6aについて上で記述したようにして、そのビス−HCl塩を形成した。融点=206〜210℃。
【0088】
(実施例2)
【0089】
【化24】
アルデヒド2(0.93g、4.0mmol)、ピペリジノ−ピペラジン3(1.0g、3.4mmol)およびNa(AcO)3BH(860mg、4.0mmol)をCH2Cl2(10ml)に吸収し、そして25℃で、18時間攪拌した。その溶液をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOHで洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(アセトン/CH2Cl2勾配2/5〜3/5、SiO2)で精製すると、無色オイルとして、1.24g(71%)の7が得られた。
【0090】
化合物7を、実施例1の工程4および5の手順に従って処理して、表題化合物を得た。HRMS(MH+)実測値:507.3122。
【0091】
類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
【0092】
【化25】
ここで、R1およびR6は、以下の表で定義したとおりである:
【0093】
【表2】
(実施例3)
【0094】
【化26】
(工程1)
【0095】
【化27】
アルコール1(2.0g、17.4mmol)、N−Boc−4−ピペリドン11(3.5g、17.4mmol)およびTi(OiPr)4(5.7ml、19mmol)をCH2Cl2(60ml)に吸収し、そして25℃で、64時間攪拌した。25℃で、その反応混合物に、シアン化ジエチルアルミニウム(1.0Mトルエン溶液42ml、42mmol)を加えた。その溶液を、25℃で、さらに24時間攪拌した。この溶液を、0℃で、フラスコ(これは、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を含む)に注いだ。その混合物をセリットのプラグで濾過した。層分離し、その水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルとして、その粗シアン化物(4.87g、87%)が得られた。
【0096】
このシアン化物(4.87g、15mmol)をTHF(75ml)に吸収した。0℃で、その反応混合物に、CH3MgBr(3.0M Et2O溶液25ml)を加えた。その溶液を25℃まで暖め、その温度で、18時間攪拌した。この溶液を、25重量%クエン酸得ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAcをブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(95/5〜90/10のEtOAc/MeOH、SiO2)で精製すると、黄色ゴム状物として、3.7g(79%)のピペリジノ−ピペリジン12が得られた。
【0097】
(工程2)
【0098】
【化28】
DMSO(1.26ml、17.8mmol)をCH2Cl2(140ml)に吸収した。その溶液を−40℃まで冷却した(CH3CN/CO2)。この溶液に、−40℃で、塩化オキサリル(1.6ml、17.8mmol)を滴下した。この溶液を、その温度で、0.75時間攪拌した。−40℃で、その反応混合物に、CH2Cl2中のアルコール12(3.7g、11.9mmol)を加えた。得られた溶液を、その温度で、0.75時間攪拌した。−40℃で、この反応混合物に、Et3N(5.0ml、35.7mmol)を加えた。その白色スラリーを、−40℃で、0.5時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOHで洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Ns2SO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、3.5g(95%)のアルデヒド13を得た。
【0099】
(工程3)
【0100】
【化29】
ピペラジン14a(133mg、0.65mmol)、アルデヒド13(200mg、0.65mmol)およびNa(AcO)3BH(165mg、0.78mmol)をCH2Cl2に吸収し、そして25℃で、20時間攪拌した。その溶液をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOHで洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1/1のヘキサン/アセトン、SiO2)で精製すると、オイルとして、160mg(46%)の15aが得られた。
【0101】
(工程4)
【0102】
【化30】
15aにあるBoc基を除去し、得られたピペリジンを、図式A、工程4で記述したようにピリミジン酸とカップリングして、オイルとして、表題化合物を得た。HRMS(MH+)実測値:535.3765。
【0103】
他のR1誘導体は、その4−メチルベンジル基の脱保護に続いて、図式Aで先に記述したように誘導体化することにより、調製し得る。
【0104】
(実施例4)
【0105】
【化31】
(工程1〜2)
【0106】
【化32】
(工程1)
N−Boc−(S)−メチルピペラジン40(4.35g、21.8mmol)、ベンズアルデヒド(2.2ml、22mmol)およびベンゾトリアゾール(2.59g、21.8mmol)をベンゼンに吸収し、そして水を除去しつつ(ディーンスタークトラップ(Dean−Stack trap))、還流状態で加熱した。110℃で4時間加熱した後、その溶液を冷却し、そして濃縮して、泡状物として、8.9g(定量)のベンゾトリアゾール付加物41を得た。
【0107】
(工程2)
41(1.4g、3.4mmol)をTHF(25ml)に吸収した。25℃で、41に、ピペリジルグリニヤール(1.0M溶液13.7ml)のTHF溶液を加えた。この溶液を、その温度で、5時間攪拌した。その反応混合物を分液漏斗(これは、EtOAcおよび25重量%クエン酸ナトリウムを含む)に注いだ。水溶液をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(CH3OH中の15/1のCH2Cl2/7N NH3、SiO2)で精製すると、異性体混合物として、954mg(72%)のピペラジン−ピペリジン42が得られた。
【0108】
(工程3〜4)
【0109】
【化33】
(工程3)
42(954mg、2.46mmol)をCH3OH(15ml)に吸収し、そしてジオキサン中の4.0M HCl溶液3mlを加えた。この溶液を、25℃で、18時間攪拌し、次いで、濃縮して、そのHCl塩として、脱保護ピペラジンを得た。その粗生成物(2.46mmol)を、EtOAcと水との間で分配した。その混合物に、K2CO3(2.0グラム、14.8mmol)およびクロロギ酸アリル(0.34ml、3.2mmol)を加えた。この混合物を、25℃で、20時間激しく攪拌した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、異性体の混合物として、アリルオキシカルボニル(Alloc)保護ピペラジン43が得られた。
【0110】
(工程4)
43を1,2−ジクロロエタンに吸収した。クロロギ酸1−クロロ−エチル(0.5ml、4.9mmol)およびポリスチレン結合ヒューニッヒ塩基(PS−DIEA;DIEAは、ジイソプロピルエチルアミドである)(2.7g)を、90℃で、1.5時間加熱した。その溶液を冷却し、そして濃縮した。その残留物をCH3OHに吸収し、そして1時間還流した。この溶液を濃縮し、その残留物を、CH2Cl2と1N NaOH(水溶液)との間で分配した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、異性体の混合物として、752mg(85%)の44を得た。
【0111】
(工程5〜6)
【0112】
【化34】
(工程5)
44(752mg、2.10mmol)、ジ−t−ブチル−ジカーボネート(550mg、2.5mmol)およびK2CO3(870mg、6.3mmol)を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過し濃縮すると、黄色オイルとして、粗N−Bocピペリジン45が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(4/1のヘキサン/EtOAc、SiO2)で精製すると、無色泡状物として、606mg(63%)の45が得られた。
【0113】
(工程6)
45(606mg、1.3mmol)、Et2NH(2.7ml、26.5mmol)および3,3’,3”−ホスフィニジン−トリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩(30mg、0.052mmol)をCH3CN/H2O(1/1、40ml)に吸収した。Pd(OAc)2(6mg、0.026mmol)を加え、その溶液を、25℃で、3時間攪拌した。この溶液を濃縮し、その残留物を、EtOAcと1N NaOH(水溶液)との間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、異性体の混合物として、500mg(99%)の46が得られた。
【0114】
(工程7〜8)
【0115】
【化35】
(工程7)
46(500mg、1.3mmol)、p−アニスアルデヒド(1.2ml、1.6mmol)およびNa(AcO)3BH(340mg、1.6mmol)をCH2Cl2に吸収し、そして25℃で攪拌した(18時間)。その溶液をCH2Cl2で希釈し、そして1N NaOH(水溶液)で洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、異性体の混合物として、粗p−メトキシベンジル(PMB)保護ピペラジン47を得た。フラッシュクロマトグラフィー(6/1のヘキサン/EtOAc、SiO2)で精製すると、半固形物(異性体の混合物)として、713mgの47が得られた。再結晶(ヘキサン/CH2Cl2)により精製すると、白色針状物として、220mg(34%)の(S,S)異性体47が得られた。
【0116】
(工程8)
47(220mg、0.45mmol)およびジオキサン(2ml)中の4.0M HClをCH3OHに吸収し、そして25℃で攪拌した(4時間)。その溶液を濃縮し、その残留物を、CH2Cl2と1N NaOH(水溶液)との間で分配した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、無色オイルとして、182mg(100%)の48が得られた。
【0117】
(工程9〜10)
【0118】
【化36】
(工程9)
実施例3,工程1の手順を使用して、48を49に誘導体化した。
【0119】
(工程10)
49にあるBoc基を除去し(HCl)、得られたピペリジンを、図式Aで記述したようにピリミジン酸とカップリングして、黄色オイルとして、表題化合物を得た。HRMS(MH+)実測値:625.4235。
【0120】
類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
【0121】
【化37】
ここで、R1は、以下の表で定義したとおりである:
【0122】
【表3】
(実施例5)
【0123】
【化38】
(工程1)
【0124】
【化39】
化合物3(2g、6.7mmol)、クロロギ酸アリル(0.93ml、8.7mmol)およびK2CO3(5.6g、40mmol)を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。その混合物を、25℃で、激しく攪拌した(24時間)。層分離し、その水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、濃い黄色オイルとして、2.6g(100%)のAlloc保護ピペラジンを得た。
【0125】
そのBoc基を除去し、得られたピペリジンを、図式A、工程4で記述したようにピリミジン酸とカップリングして、黄色泡状物として、2.3g(3から85%)のピペリジン−アミド50を得た。
【0126】
(工程2〜3)
【0127】
【化40】
50にあるAlloc基を、実施例4で上記45から46に変換することについて記述した条件に従って除去して、ピペラジン51を得た。
【0128】
51(450mg、1.36mmol)、塩化イミドリル52(360mg、1.36mmol)およびiPr2NEt(1.2ml、6.8mmol)をCH2Cl2に吸収し、そして25℃で攪拌した(18時間)。その溶液をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、粗アミド−オキシム53が得られた。分取薄層クロマトグラフィー(95/5のEtOAc/Et3N、SiO2)で精製すると、異性体の混合物として、550mg(72%)のアミド−オキシム53が得られた。
【0129】
(工程4)
【0130】
【化41】
53(550mg、0.99mmol)、EtI(0.16ml、1.98mmol)およびBu4NHSO4(3mg、0.01mmol)を、トルエンと50%NaOH水溶液との間で分配した。その混合物を、25℃で、激しく攪拌した(18時間)。この混合物をEtOAcおよび水で希釈した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。分取薄層クロマトグラフィー(95/5のEtOAc/Et3N、SiO2)で精製すると、黄色オイル(異性体の混合物)として、457mg(79%)の54が得られた。
【0131】
(工程5)
54にあるBoc基を、図式4A、工程4で記述したようにHClで除去した。得られたピリミジンを、実施例1、工程5、第二段落で記述した手順に従って、塩化3−クロロベンゼンスルホニルと反応させて、黄色オイルとして、実施例5を得た。HRMS(MH+)実測値:660.3089。
【0132】
類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
【0133】
【化42】
ここで、R1は、以下の表で定義したとおりである:
【0134】
【表4】
以下のアッセイは、本発明の化合物のCCR5阻害活性およびCCR5アンタゴニスト活性を決定するために、使用し得る。
【0135】
(CCR5膜結合アッセイ)
CCR5膜結合アッセイを利用する高スループットなスクリーニングは、RANTES結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトCCR5ケモカインレセプターを発現するNIH 3T3細胞(これは、このレセプター用の天然リガンドであるRANTESに結合する能力がある)から調製した膜を利用する。96ウェルのプレートフォーマットを使用して、1時間にわたって、化合物の存在下または非存在下で、膜調製物を125I−RANTESでインキュベートする。0.001μg/ml〜1μg/mlの広範囲にわたって、化合物を連続希釈し、そして3回試験する。ガラス繊維フィルターによって、反応混液を収集し、そして十分に洗浄する。複製物の総数を平均し、全125I−RANTES結合の50%を阻害するのに必要な濃度としてデータ報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、第二細胞ベースのHIV−1エントリーおよび複製アッセイでさらに特徴付ける。
【0136】
(HIV−1エントリーアッセイ)
Connorら、Virology,206(1995),p.935〜944で記述されているように、数個のHIV−1エンベロープ遺伝子のうちの1個をコードするプラスミドと共に、HIV−1のNL4−3株をコードするプラスミド(これは、そのエンベロープの突然変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により、改変されている)の同時形質移入により、複製欠陥HIV−1レポータービリオンを生成する。リン酸カルシウム沈殿により2個のプラスミドを形質移入することに続いて、これらのウイルス上清を3日目で収集し、機能的なウイルス力価を決定する。これらのストックは、次いで、CD4およびケモカインレセプターCCR5(これらは、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、予めインキュベートされている)を安定に発現するU87細胞を感染させるのに使用される。感染を、37℃で、2時間実行し、それらの細胞を洗浄し、化合物含有新鮮培地と培地交換する。これらの細胞を3日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果は、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度として、報告する。
【0137】
(HIV−1複製アッセイ)
このアッセイは、安定なU87−CCR5細胞系の原発末梢血単核細胞を使用して、原発HIV−1株の感染を阻止する抗CCR5化合物の効果を決定する。これらの原発リンパ球を正常で健康なドナーから精製し、そして感染の3日前に、インビトロで、PHAおよびIL−2で刺激する。96ウェルプレートフォーマットを使用して、37℃で、1時間にわたって、細胞を薬剤で前処理し、引き続いて、M−トロピックHIV−1単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残留種菌を除去し、そして化合物の存在下にて、4日間培養する。培養物の上清を収集し、そしてウイルスp24抗原濃度の決定により、ウイルス複製を測定する。
【0138】
(カルシウムフラックスアッセイ)
HIVコレセプターCCR5を発現する細胞に、化合物または天然CCR5リガンドの添加前に、カルシウム感受性色素をロードする。アゴニスト特性を備えた化合物は、細胞中にて、カルシウムフラックスシグナルを誘導するのに対して、CCR5アンタゴニストは、それ自体ではシグナル伝達を誘導しないがネイティブリガンドRANTESによるシグナル伝達をブロックできる化合物として、同定されている。
【0139】
(GTPγS結合アッセイ(2次膜結合アッセイ))
GTPγS結合アッセイは、CCR5リガンドによるレセプター活性化を測定する。このアッセイは、35S標識GTPのレセプター結合Gタンパク質への結合(これは、適切なリガンドによるレセプター活性化の結果として起こる)を測定する。このアッセイでは、このCCR5リガンドであるRANTESは、CCR発現細胞由来の膜とインキュベートされ、そしてレセプター活性化のための結合(すなわち、結合)を、35S結合標識に対するアッセイにより決定する。このアッセイは、化合物がレセプターの活性化を誘導することによるアゴニスト特性を示すかどうか、あるいは、競争または非競争様式でRANTES結合の阻害を測定することによるアンタゴニスト特性を示すかどうかを定量的に決定する。
【0140】
(走化性アッセイ)
この走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニストの特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトCCR5(BaF−550)を発現する非付着性マウス細胞系が試験化合物または天然のリガンド(すなわち、RANTES、MIP−1β)のいずれかに応答して膜を横切って移動する性能を測定する。細胞は、隔膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かう。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘導できないうえに、公知のCCR5リガンドに応答した細胞移動を阻害できる。
【0141】
炎症疾患でのCCR−5レセプターのようなCCケモカインレセプターの役割は、以下のような刊行物で報告されている:Immunology Letters,57,(1997),117〜120(関節炎);Clinical & Experimental Rheumatology,17(4)(1999),p.419〜425(慢性関節リウマチ);Clinical & Experimental Immunology,117(2)(1999),p.237〜243(アトピー性皮膚炎);International Journal of Immunopharmacology,20(11)(1998),p.661−7(乾癬);Journal of Allergy & Clinical Immunology,100(6,Pt2)(1997),p.S52−5(喘息);およびJournal of Immunology,159(6)(1997),p.2962−72(アレルギー)。
【0142】
HIV複製を決定するアッセイでは、本発明の化合物は、約0.1〜約1000nMのIC50の活性範囲であり、好ましい化合物は、約0.1〜約100nMの活性範囲、さらに好ましくは、約0.1〜10nMの活性範囲を有する。
【0143】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセルおよび坐剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約5%〜約95%の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(著),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18版、(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaで見出され得る。
【0144】
液体形状調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液および経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形状調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【0145】
吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および散剤形状固形物が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性圧縮気体(例えば、窒素))と組合せ得る。
【0146】
また、固体形状調製物も含まれ、これらは、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形状調製物に転化することが意図されている。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0147】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的で当該技術分野で通例のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。
【0148】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【0149】
好ましくは、この製薬調製物は、単位投薬形状である。このような形状では、この調製物は、適切な大きさの単位用量(これは、適切な量(例えば、所望の目的を達成するのに有効な量)の活性成分)に細分される。
【0150】
単位用量の調製物中での本発明の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約10mg〜約500mg、好ましくは、約25mg〜約300mg、さらに好ましくは、約50mg〜約250mg、最も好ましくは、約55mg〜約200mgで、変えられ得るかまたは調節され得る。
【0151】
使用する式Iの化合物の実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全1日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【0152】
本発明の化合物および/またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨1日投薬レジメンは、2回〜4回に分割した用量で、約100mg/日〜約300mg/日の範囲、好ましくは、約150mg/日〜約250mg/日の範囲、さらに好ましくは、約200mg/日であり得る。
【0153】
CCR5アンタゴニスト化合物と併用されるNRTI、NNRTI、PIおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および健康状態および治療する病気の重症度を考慮して、添付文書にある認可用量および投薬レジメン、またはそのプロトコルで述べられているように、担当医により決定される。
【0154】
本発明のHIV−1療法の目標は、HIV−1−RNAウイルスの負荷を検出可能限界以下に低減することにある。本発明に関連した「HIV−1−RNAの検出可能限界」とは、定量的な多サイクル逆転写酵素PCR手順で測定したとき、患者の血漿1mlあたり、約200〜約50コピーより少ないHCV−1−RNAが存在することを意味する。HIV−1−RNAは、好ましくは、本発明では、Amplicor−1 Monitor 1.5(これは、Roche Diagnsoticsから入手できる)またはNuclisens HIV−1 QT−1の手順により、測定される。
【0155】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
Claims (13)
- 構造式Iで表わされる化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または異性体であって:
Q、XおよびZは、別個に、CHおよびNからなる群から選択されるが、但し、QおよびZの一方または両方は、Nである;
R、R4、R5、R6およびR7は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R1は、H、(C1〜C6)アルキル−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−、R9−アリール(C1〜C6)アルキル−、R9−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C3〜C6)シクロアルキル−SO2−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−SO2−、R9−アリール−SO2−、R9−ヘテロアリール−SO2−、N(R22)(R23)−SO2−、(C1〜C6)アルキル−C(O)−、(C3〜C6)シクロアルキル−C(O)−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−C(O)−、R9−アリール−C(O)−、NH−(C1〜C6)アルキル−C(O)−またはR9−アリール−NH−C(O)−である;
R2は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、そしてR3は、H、(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C10)−シクロアルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル−、R9−アリール、R9−アリール(C1〜C6)アルキル−、R9−ヘテロアリールまたはR9−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−であるが、但し、XおよびZの両方がそれぞれNになることはない;
またはR2およびR3は、一緒になって、=O、=NOR10、=N−N−R11R12または=CH(C1〜C6)アルキルとなるが、但し、XおよびZの一方または両方がNのとき、R2およびR3は、一緒になって、=CH(C1〜C6)アルキルとなることはない;
そしてXおよびZがそれぞれCHのとき、R3はまた、(C1〜C6)アルコキシ、R9−アリールオキシ、R9−ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル−C(O)O−、(C1〜C6)アルキル−NH−C(O)O−、N((C1〜C6)アルキル)2−C(O)O−、(C1〜C6)アルキル−C(O)−NR13−、(C1〜C6)アルキル−O−C(O)−NR13−、(C1〜C6)アルキル−NH−C(O)−NR13−またはN((C1〜C6)アルキル)2−C(O)−NR13−であり得る;
R8は、(R14,R15,R16)置換フェニル、(R14,R15,R16)置換6員ヘテロアリール、(R14,R15,R16)置換6員ヘテロアリールN−オキシド、(R17,R18)置換5員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
R9は、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、CH3C(O)−、−CN、CH3SO2−、CF3SO2−および−N(R22)(R23)からなる群から別個に選択される1個、2個または3個の置換基である;
R10は、H、(C1〜C6)アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル−、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−またはN(R22)(R23)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−である;
R11およびR12は、別個に、H、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR11およびR12は、一緒になって、C2〜C6アルキレンとなり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する;
R14およびR15は、別個に、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、−NR22R23、−OH、−CF3、−OCH3、−O−アシルおよび−OCF3からなる群から選択される;
R16は、R14、水素、フェニル、−NO2、−CN、−CH2F、−CHF2、−CHO、−CH=NOR24、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、−N(R24)CONR25R26、−NHCONH(クロロ−(C1〜C6)アルキル)、−NHCONH((C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル)、−NHCO(C1〜C6)アルキル、−NHCOCF3、−NHSO2N(R22)(R23)、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2CF3)2、−NHCO2−(C1〜C6)アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−SR27、−SOR27、−SO2R27、−SO2NH(R22)、−OSO2(C1〜C6)アルキル、−OSO2CF3、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−CONR24R25、−CON(CH2CH2OCH3)2、−OCONH(C1〜C6)アルキル、−CO2R24、−Si(CH3)3または−B(OC(CH3)2)2である;
R17は、(C1〜C6)アルキル、−N(R22)(R23)またはR19−フェニルである;
R13、R18、R22、R23、R24、R25およびR26は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R19は、H、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CO2R25、−CN、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択される1個、2個または3個の置換基である;
R20およびR21は、別個に、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されるか、またはR20およびR21は、それらが結合する炭素と一緒になって、3個〜6個の炭素原子を有するスピロ環を形成する;そして
R27は、(C1〜C6)アルキルまたはフェニルである、
化合物。 - Zが、CHであり、そしてQおよびXが、それぞれ、Nである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R9−アリール(C1〜C6)アルキル−、R9−ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C3−C6)シクロアルキル−SO2−、フルオロ−(C1〜C6)アルキル−SO2−、R9−アリール−SO2−またはR9−アリール−NH−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素であり、そしてR3が、(C1〜C6)アルキル、R9−アリール、R9−アリール(C1〜C6)アルキル、R9−ヘテロアリールまたはR9−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R、R5およびR7が、それぞれ、水素であり、そしてR6が、−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、(R14,R15,R16)−フェニル;(R14,R15,R16)−ピリジルまたはそれらのN−オキシド;または(R14,R15,R16)−ピリミジルである、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、HIVを治療するのに有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するのに有用な1種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- ヒト免疫不全ウイルスを処置するための医薬を調製するための、単独で、あるいはヒト免疫不全ウイルスの処置で有用な1種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせた、請求項1に記載の化合物の使用。
- 固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する医薬を調製するための、単独で、あるいは固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するのに有用な1種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の使用。
- 別個の容器に、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用して使用するための単一パッケージで薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、一方の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中にヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な有効量の抗ウイルス薬または他の薬剤を含有する1種またはそれ以上の薬学的組成物を含む、キット。
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