JP2010513521A - ４−置換１−シクロプロパン−スルホニル−ピペリジニル化合物を利用する、ｃｃｒ−５レセプターアンタゴニストを調製するためのプロセス - Google Patents

４−置換１−シクロプロパン−スルホニル−ピペリジニル化合物を利用する、ｃｃｒ−５レセプターアンタゴニストを調製するためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、４−置換 １−シクロプロパン−スルホニル−ピペリジニル化合物を調製するための新規プロセスを開示する。この化合物は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストを調製するための有用な中間体であり、したがって、ＨＩＶウィルスに感染した哺乳類の処置に有用である。具体的には、４−［４−［（Ｒ）−［１−［シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］（３−フルオロフェニル）メチル］−３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］−４−メチルピペリジン］化合物を合成するための新規プロセスを開示する。

Description

本出願は、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストである、４−［４−［（Ｒ）−［１−［シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］（３−フルオロフェニル）メチル］−３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］−４−メチルピペリジンの合成の新規プロセスを開示する。
４−［４−［（Ｒ）−［１−［シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］（３−フルオロフェニル）メチル］−３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］−４−メチルピペリジン］、すなわち以下に示される構造を有する式Ｉｄの化合物：
Figure 2010513521
 この式Ｉｄの化合物は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストであり、ＡＩＤＳおよび関連したＨＩＶ感染の処置に有用である。ＣＣＲ５レセプターは、また炎症性疾患（例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）における細胞移入を媒介することが報告されてきており、このようなレセプターの阻害剤は、このような疾患の処置において、そして他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性の腸疾患、多発性硬化症、実質臓器移植における拒絶反応（ｓｏｌｉｄ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）および対宿主性移植片病）の処置において有用であることが期待される。この化合物は、特許文献１の実施例１ＢＦ中に記述および請求されており、この特許文献１の開示全体は、本明細書中において参考として援用される。特許文献１は、式Ｉｄの化合物への「左半分」の中間体４−アルデヒド−置換ピペリジン、および式Ｉｄの化合物への「右半分」の中間体４−置換ピペラジンを構築する、逐次の合成スキームを利用する式Ｉｄの化合物の合成を記述している。この左半分および右半分の中間体は、ベンゾトリアゾール存在下における後のアミド化反応で結合され、式Ｉｄの化合物を形成するためのさらなる誘導化反応を受ける中間体を提供する。式Ｉｄの化合物を調製するための改善された合成スキームは、公開された国際出願、特許文献２に記述され、以下のスキームＩに例示される。
Figure 2010513521
 特許文献２に記載される合成法は中間体化合物Ｖを利用しており、中間体化合物Ｖは、ＰＭＢ保護基およびＣＢＺ保護基によってそれぞれ保護される２つのアミノ基を有する。上記合成法は、２つの保護基の反応性の違いを利用して、中間体のさらなる代用を可能とし、式Ｉｄの化合物を提供する。特許文献２の開示内容は、本明細書中でその全体が参考として援用される。上記合成プロセスは多くの工程を利用して、所望されるＣＣＲ５レセプターアンタゴニストを提供する。上記プロセスに記載される各プロセスは、低い取扱い適性を有する中間体を経由して行われ、商業スケールへのプロセスのスケールアップを問題のあるものとする。上記プロセス中のいくつかの工程は低収率という特徴があり、所望されるレセプターアンタゴニスト化合物の、費用効果の高い生産を問題のあるものとする。いくつかのプロセスにおいて、追加の精製工程（例えば、化合物の亜硫酸水素塩付加物の沈殿および精製）が必要とされ、この追加工程は、物質の利用および処理時間の観点から、プロセスの効率をさらに減少させる。
米国特許第６，７２０，３２５号明細書 国際公開第２００６／０７４２７０号パンフレット
（目的）
前出の点から考えて、必要とされるものは、式ＩｄのＣＣＲ５インヒビター化合物を調製することに対し有用であって、必要とされる工程がより少なく、より安全、および／またはより扱いやすい物質を利用し、そして、商業スケールでの調製に適したバッチサイズへの実践的スケールアップを提供する反応スキームを提供する、合成スキームである。これらおよび他の、目的ならびに／または利点は本発明により提供される。
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2010513521
 を調製するためのプロセスであって、このプロセスは以下の工程を包含する：
スキーム１ｃに従って、
Figure 2010513521
 （ａ）化合物Ａ３：
Figure 2010513521
 ［ここで、「Ｙ」は（ｉ）−ＣＮ；（ｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４（ここで、Ｒ４はアルキルおよびアリールから選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）トリアゾール：
Figure 2010513521
 および、ベンゾトリアゾール：
Figure 2010513521
 から選択される］を、連続して（１）３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；（２）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；そして（３）ＨＢｒと反応させることにより、化合物Ａ４
Figure 2010513521
 を合成する、工程；
（ｂ）工程「ａ」で形成される中間体化合物Ａ４の遊離塩基形態を、式Ｄ１の化合物
Figure 2010513521
 と、形態「Ｅ−Ｇ」を有する反応物の存在下でカップリングさせ、それにより式ＩＸの化合物
Figure 2010513521
 を形成する工程であって、
ここで、「Ｅ−Ｇ」試薬については、「Ｇ」は（ｉ）ＣＮ；（ｉｉ）式［−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１］のスルホネートエステル（ここで、Ｒ１は、アルキル基またはアリール基から選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）；および、（ｖ）ベンゾトリアゾリルから選択され、そして、ここで「Ｅ」は、式Ｄ１の化合物のケトンのカルボニル炭素を求核攻撃する際に、対応するカルボニル基の酸素を捕捉可能な求電子剤である、工程；ならびに
（ｃ）適した溶媒中で式ＩＸの化合物と、Ｒ１０部分（ここで、Ｒ１０は脂肪族部分および芳香族部分から選択される）を供給する有機金属試薬とが反応し、続いて後処理がされ、式Ｉの化合物を与える、工程。
いくつかの実施形態において、好ましくは、式Ａ３の化合物は、式Ａ３’の化合物である。
Figure 2010513521
 いくつかの実施形態において、好ましくは、工程「ｃ」で使用される有機金属試薬は、アルキル（例えば、メチル）、アリール、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）（例えば、ベンジル）、アルケニル（例えば、アリル）、アレニル、およびアルキニル（例えば、プロパルギル）から選択されるＲ１０部分を供給する有機金属試薬から選択される。いくつかの実施形態において、マグネシウム有機金属試薬、リチウム有機金属試薬、亜鉛有機金属試薬、およびスズ有機金属試薬からＲ１０部分を供給する有機金属試薬を選択することが好ましい。より好ましくは、有機金属試薬はマグネシウム有機金属試薬であり、さらに好ましくは、アルキルグリニャール試薬である。いくつかの実施形態において、工程「ｃ」で有機金属試薬としてメチルグリニャールを使用することが好ましく、それゆえ、式Ｉの化合物における「Ｒ１０」は（メチル−）である。
いくつかの実施形態において、シアン化剤（ｃｙａｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物；酢酸と、ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を伴うＨ２ＳＯ４と、シアニド供給源（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮ）との混合物；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル（ｇｌｙｃｏｌｏｎｉｔｒｉｌｅ）；マンデロニトリル；グリシノニトリル（ｇｌｙｃｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリル））から、化合物Ｅ−Ｇを選択することが好ましい。より好ましくは、Ｅ−Ｇ化合物はアセトンシアノヒドリンである。
いくつかの実施形態において、以下を包含するプロセスにより、式Ａ３の化合物を提供することが好ましい：
（ａ）式Ａ１のスルホンアミド：
Figure 2010513521
 ［ここで、置換基「Ａ」は：（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで、「Ｘ」は、ハロゲン、トリアルキルシラン、ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は、水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって１つの環を形成する）；ならびに、−Ｓ−Ｒ１および−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族部分（アルキル、アルキルアリール（ａｌｋｙａｒｙｌ）を含む）、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−ＣＨＣ（Ｒ２０）２のアルキル−アルケニル−置換基（ここで、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、およびアリールから独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨ、から選択される］
を、式Ａ２ｂのアルデヒド化合物
Figure 2010513521
 へ変換する工程；および、
（ｂ）式Ａ２ｂのアルデヒドをベンゾトリアゾールと反応させ、式Ａ３のベンゾトリアゾール付加物を形成する工程。
いくつかの実施形態において、例えば、式Ａ１の化合物における置換基「Ａ」がＣＮであるとき、またはカルボニル炭素を含むとき、例えば：「Ａ」がＣ（Ｏ）−Ｘであるとき（ここで、「Ｘ」はハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は水素、および脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）；ならびに、「Ａ」が式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３の置換基であるときであって、Ｒ２およびＲ３が上に定義される通りである場合、アルデヒド中間体を調製するために、還元条件（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉｂＡｌＨ）を用いる処理に続いて、水性の後処理）を使用することが好ましい。いくつかの実施形態において、例えば、式Ａ１の化合物における「Ａ」がアルコール（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）であるとき、アルデヒド中間体を調製するために酸化条件を使用することが好ましい。酸化条件の例としては、酵素的アルコールデヒドロゲナーゼ、デス−マーチンペルヨーデート（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）、Ｓｗｅｒｎ酸化、モファット酸化、無機触媒が媒介する酸化（例えば、ＲｕＣｌ３により媒介されるＮ−メチルモルホリンオキシドを用いる酸化）、および、有機触媒が媒介する酸化（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）により触媒される次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化）による処理が挙げられる。
「Ａ」がアルキル−アルケニル−部分であることが選択されるいくつかの実施形態において、オゾンを用いる酸化に続いて、適した後処理を実行することが好ましい。適した後処理の例としては、ジメチルスルフィドを用いる還元的後処理、およびジヒドロキシル化に続くジオール開裂が挙げられる。
いくつかの実施形態において、スキームＩＩＡに従って、式Ａ１ｃの化合物から式Ａ１の化合物を提供することが好ましい。
Figure 2010513521
 ここで、置換基「Ａ」は：（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで、「Ｘ」はハロゲン；トリアルキルシラン；ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、１つの環を形成する）；ならびに、−Ｓ−Ｒ１および−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素、脂肪族部分（アルキル、アルキルアリールを含む）、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−ＣＨＣ（Ｒ２０）２のアルキル−アルケニル−置換基（ここで、Ｒ２０はＨ、アルキル、およびアリールから独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨ、から選択される。
いくつかの実施形態において、スキーム１Ｂ１に従って、
Figure 2010513521
 式Ａ１の化合物が式Ａ２ａのニトリル置換化合物であることを選択し、ニトリル置換化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いる反応、続く酸性の後処理によりアルデヒドへ変換し、対応する式Ａ３のベンゾトリアゾール付加物をインサイチュでアルデヒドから調製することが好ましい。
いくつかの実施形態において、式Ａ１ａの対応するスルホンアミド−４−アミド化合物を脱水する（例えば、スキーム１Ｂ２に従って、オキシ塩化リンを用いて処理する）ことにより、式Ａ２ａの化合物を提供することが好ましい。
Figure 2010513521
 いくつかの実施形態において、スキームＩＩＢに従って、中間体化合物Ａ３を提供することが好ましく、
Figure 2010513521
Figure 2010513521
 合成スキームＩＩＢは、以下の工程を包含する：
（ｉ）イソニペコタミド（化合物２Ｂａ）を、３−クロロプロパン−スルホニルクロリドと反応させ、付加化合物２Ｂｂを形成する工程；
（ｉｉ）経路Ａをたどり、化合物２Ｂｂのアミド置換基をニトリル付加物へ変換し、それにより、化合物２Ｂｃを形成する工程、またはその代わりに、経路Ｂをたどり、スルホンアミド置換基のクロロプロピル部分を環化させ、化合物２Ｂｄを形成する工程；
（ｉｉｉ）工程２において経路Ａを経たとき、化合物２Ｂｃのスルホアミド置換基上の３−クロロプロピル置換基を環化させ、化合物Ａ２ａを形成する工程、および、工程２において経路Ｂを経たとき、化合物Ｂｄのアミド置換基をニトリル置換基へ変換する工程；ならびに
（ｉｖ）化合物Ａ２ａを、（１）シアノ置換基を対応するアルデヒドに還元する、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉｂＡｌＨ）；（２）水性クエン酸；および、（３）ベンゾトリアゾール、と連続して反応させ、ベンゾトリアゾール付加化合物Ａ３形成する工程。
スキームＩＩＢのいくつかの実施形態において、工程１のスルホアミドの形成において、溶媒としてアセトニトリル（ＡＣＮ）を、そして塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ）を利用することが好ましい。スキームＩＩＢを利用するいくつかの実施形態において、アセトニトリル中で化合物２Ｂｂまたは２Ｂｄをオキシ塩化リンで処理することにより、式２Ｂｄまたは２Ｂｂの化合物中のアミド置換基の、ニトリル置換基への変換を実行することが好ましい。いくつかの実施形態において、他の脱水剤（例えば、塩化チオニル、ホスゲン、五酸化リン、および塩化オキサリル）を利用してニトリルへの変換を実行することが好ましい。代替の脱水剤を用いてこの変換を実行するいくつかの実施形態において、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＮＹ １９９９、１９８３〜１９８５頁に記載される条件が使用される（この文献は、本明細書中で参考として援用される）。スキームＩＩｂを利用するいくつかの実施形態において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中で化合物２Ｂｃをカリウムｔ−ブトキシドで処理することにより、環化を実行し、シクロプロパン置換基を形成することが好ましい。
いくつかの実施形態において、工程２の経路Ｂを経る、スキームＩＩＢの代替の形態を実行することが好ましい。
いくつかの実施形態において、以下の工程を包含するプロセスにより、式Ｉｄの化合物を調製することが好ましい：
Figure 2010513521
 （ｉ）イソニペコタミドを３−クロロプロパン−スルホニルクロリドと反応させ、付加化合物２Ｂｂを形成する工程；
Figure 2010513521
 （ｉｉ）化合物２Ｂｂのアミド置換基をニトリルへ変換し、それにより化合物２Ｂｃを形成する工程；
Figure 2010513521
 （ｉｉｉ）化合物２Ｂｃのスルホアミド置換基上の３−クロロプロピル置換基を環化させ、化合物Ａ２ａを形成する工程；
Figure 2010513521
 （ｉｖ）ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いるニトリル置換基の還元、続く酸性の後処理により、化合物Ａ２ａを対応するアルデヒドへ変換し、その後、インサイチュでベンゾトリアゾールとアルデヒドを反応させ、式Ａ３：
Figure 2010513521
 のベンゾトリアゾール付加化合物を形成する工程；
（ｖ）化合物Ａ３：
Figure 2010513521
 を（ｉ）３−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；（ｉｉ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；そして、（ｉｉｉ）ＨＢｒと連続して反応させることにより、化合物Ａ４：
Figure 2010513521
 を合成する工程；
（ｖｉ）工程「ｖ」において調製される臭化水素塩から化合物Ａ４の遊離塩基を遊離させる工程；
（ｖｉｉ）工程「ｖｉ」において遊離させた遊離塩基を、式Ｄ１の化合物：
Figure 2010513521
 と、式「Ｅ−Ｇ」の部分
［ここで、「Ｅ」は、式Ｄ１の化合物のケトンのカルボニル基のカルボニル炭素を求核攻撃する際に、対応するカルボニル基の酸素を捕捉可能な求電子剤であり、「Ｇ」はＣＮ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−Ｒ１（ここで、Ｒ１はアルキル基またはアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＸ３（ここで「Ｘ」はハロゲンである）、およびベンゾトリアゾリルからなる群から選択される脱離基である］
の存在下、反応させ、式ＩＸの化合物：
Figure 2010513521
 を形成する工程であって、ここで、「Ｇ」は選択されるＥ−Ｇ試薬に対して上で定義される通りである、工程；ならびに
（ｖｉｉｉ）式ＩＸの化合物を、メチルグリニャール試薬と反応させ、式Ｉｄの化合物が与えられる工程。
本発明のいくつかの実施形態において、以下の化合物を提供し：
Figure 2010513521
 ここで、「Ａ」は上で定義される通りであり、Ｔは（ｉ）ＣＮ；（ｉｉ）式［−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１１］のスルホネートエステル（ここで、Ｒ１１はアルキル基またはアリール基から選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）；（ｖ）トリアゾール；ならびに、（ｖｉ）ベンゾトリアゾールから選択され、Ｒｚはハロゲンおよび、またはＯ−Ｒ１３（ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４はＨ、脂肪族部分、および芳香族部分である）、から選択される。
（発明の詳細な説明）
上記、および、公開された国際出願第２００６／０７４２７０号に記載のように、式Ｉｄの化合物は、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストであり、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置において有用であり得、他の疾患の処置（例えば、炎症性疾患）において有用であり得る。別に述べられる場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。これらの定義は、用語がそれ自体、または他の用語との組み合わせによって使用されるかどうかに関係なく適用される。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｃ（Ｏ）−などを意味する。親部分への結合は、カルボニルを通してである。
「アルキル」は、直線状であっても分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味し、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直線状であっても分枝状であってもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基上の１つ以上の水素原子が、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基によって置換され得ることを意味し、それぞれの置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適したアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキル−アルケニル−」は、二重結合を有する炭化水素部分（例えば、−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ２）であって、ここでＲは、それぞれに対して本明細書中で言及される任意の置換基から独立して選択される）に結合する、約１〜約２０個の炭素原子の１つ以上の脂肪族炭化水素基を意味する。
「アルキルスルホネート」は、アルキル基が前に記載された通りであるアルキル−Ｓ（Ｏ２）−Ｏ−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、酸素を通してである。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。アリール基は、本明細書中で定義される通りである、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適したアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「Ｃｂｚ」は、カルボベンジルオキシを意味する。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系、または非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。
用語「ハロゲン化物」、「ハロ」、および「ハロゲン」は、フルオロ部分、クロロ部分、ブロモ部分、またはヨード部分を意味する。
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環（の）」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約４〜約７個の環原子を含む非芳香族飽和単環系または非芳香族多環系を指し、上記環系中の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄であって、単独またはその組み合わせ）であり、ただし、隣り合う酸素原子および／または硫黄原子は環系中に存在しない。好ましいヘテロシクリル基は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のいずれの−ＮＨも、保護された形態（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ｃｂｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基）で存在し得る。そのような保護もまた、本発明の一部分とみなされる。
本明細書中で使用される場合の用語「ヘテロ環（の）」はまた、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの芳香環中に、少なくとも１個、最大で約４個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を有する１つ以上の芳香環を含む化学的に実現可能な、単環系、二環系、または多環系である、ヘテロアリールを含む。代表的には、ヘテロアリール基は、５もしくは６個の原子を含む環状基、または９もしくは１０個の原子を含む二環基、あるいは、それぞれの環が、約４〜約６個の原子（その内の少なくとも１つは炭素である）を含み、そして、十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環に割り込み、芳香族特性を提供する少なくとも１つの酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を有する、多縮合環系を表す。
代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族の）基としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、およびインドリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意の置換可能な炭素または窒素での結合を通して分子の残り部分へ結合され得る。
「ＰＭＢ」は、ｐ−メトキシベンジルを意味する。
「トリフレート」は、トリフルオロメタンスルホニルを意味する。
化合物と組み合わせて使用される用語「その誘導体」は、元の分子上に存在する１つ以上の官能基、または、元の分子上に存在する基から誘導可能な１つ以上の官能基の一般的化学変換により得られる構造的関連化合物を意味する。
本発明は、式ＩのＣＣＲ５レセプターアンタゴニスト化合物を調製するための改良プロセスである。好ましくは、ここで、Ｒ１０はＣＨ３であり、それゆえ、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物である。
Figure 2010513521
 １つの実施形態において、本発明は、式Ａ４の中間体化合物:
Figure 2010513521
 を調製するための改良プロセスである。スキームＩＩＩに従って、式Ｉの化合物が式Ａ４の中間体化合物から調製される。
Figure 2010513521
 ここで、Ｒ１０−ＭはＲ１０を供給する有機金属試薬であり、好ましくは、有機金属試薬はメチルグリニャールであり、Ｒ１０はメチルである。式Ｉの化合物を調製するためのスキームＩＩＩのプロセスは、公開された国際公開番号ＷＯ２００６／０７４２７０（本明細書中では以後「’２７０公報」）に記載される。この’２７０公報の開示内容は、本明細書中で参考として援用される。よって、スキームＩＩＩは、式Ｉの化合物が式Ａ４の化合物を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）で処理することにより、（式Ａ４ｆｂの化合物としてスキームＩＩＩに示される）遊離塩基形態へ変換することによって調製されることを示す。遊離塩基化合物Ａ４ｆｂが得られると、容易に脱離する基（Ｇ）、および、付加反応の間にピペリジン−４−オン部分の酸素を捕捉可能な求電子基（Ｅ）を有する反応物の存在下、ピペリジン−４−オン化合物２Ｂと反応させる（スキームＩＩＩの工程２）。’２７０公報に記載されるように、そのようなＥ−Ｇ構造を有する化合物の例としては、シアン化剤（例えば、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物；酢酸、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５、および、シアニド供給源（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮ）の混合物；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；ならびに、ジメチルアミノアセトニトリル）が挙げられる。最も好ましくは、Ｅ−Ｇ試薬は、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニトリル：
Figure 2010513521
 （アセトンシアノヒドリン）である。
理論により束縛されるのを望まないが、Ｅ−Ｇ化合物を反応混合物へ提供することが、ピペリジン環の４位炭素への、化合物Ａ４の窒素基の付加を促進させると考えられる。さらに、Ｅ−Ｇ試薬は、反応の過程において、ピペリジン環の４位炭素へ転移する脱離しやすい基を付随して供給すると考えられる。したがって、Ｅ−Ｇ試薬は、式ＩＸの中間体と、Ｒ１０を供給する有機金属試薬との反応を経由するカルボアニオンＲ１０基によって、後の工程において容易に置換される式ＩＸの中間体化合物へ、置換基を供給する。好ましい有機金属試薬はメチルグリニャール試薬であり、Ｒ１０がメチルである式Ｉｄの化合物を形成する−ＣＨ３を供給する。
１つの実施形態において、本発明は、スキーム１ｃに従って、環の１位の窒素上にＣＢＺ保護基を有する３−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと、式Ａ３の化合物との反応により、Ａ３上のベンゾトリアゾール部分を置換し、化合物Ａ４を提供する。この反応の生成物を、続いてインサイチュで３−フルオロ−ベンジル−グリニャール試薬（例えば、３−フルオロマグネシウムブロミド）と反応させ、続いて反応混合物をＨＢｒと処理し、ＣＢｚ保護基を除去し、生成物（式Ａ４の化合物）をＨＢｒ塩として沈殿させる。
Figure 2010513521
 スキーム１ｃに示される反応は、好ましくは、公開された条件（例えば、公開された国際公開番号ＷＯ０３／０８４９４２に記載されるもの。この文献はまた、３−メチル−ピペラジン−１−ＣＢＺの調製も記載する。）に従って実行される。上記反応を実行するための好ましい条件は、共沸して水を除去しながら、ｐ−トルエンスルホン酸によって触媒される、還流するトルエン中での反応の工程１を実行することを含む。工程２は、約０℃〜約５℃の温度に保持された反応混合物を用いて優先的に実行される。工程３は、反応混合物への水性ＨＢｒの添加、１０分間の撹拌後、水層の除去、続いて、約７０℃に３時間加熱することにより、優先的に実行される。続いて、冷却そしてイソプロパノールの添加により、Ａ４のＨＢｒ塩を沈殿させることが好ましい。
したがって、本発明の方法は、２つの異なる保護基を有する前駆体を提供する必要無しに、単離されるベンゾトリアゾール付加物（式Ａ３の化合物）から、スルホンアミドとして化合物Ａ４を直接提供する。２つの異なる保護基は、連続して除去され、所望される窒素へのスルホンアミド基の付加を可能にし、スルホンアミド基が適切に場所に置かれた後に、他の窒素をさらなる反応に利用可能とする。
スキーム１ｃに示されるように、ピペラジン部分の１位窒素は、好ましくは、Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ部分）、酸に不安定な窒素保護基により保護される。あるいは、酸に不安定な他の窒素保護基、例えば、ＣＺ３ＣＯ（ここで、Ｚはハロゲンである）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、ＲＣＯ（ここで、ＲはＣ１〜６アルキルである）、ベンゾイル、および他の一般的なアシル基が使用され得る。あるいは、ピペラジン部分のＮ−１窒素は、塩基に不安定な保護基（例えば、９−フルオレニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ））で保護され得、塩基に不安定な保護基は、後に酸ではなく塩基での処理により除去されることが理解される。他の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，Ｗ．Ｔｈｅｏｄｏｒａ，ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ １９９９，ｐｐ５０４〜６１５（この文献は、本明細書中でその全体が参考として援用される）に記載されるものは、本プロセス中で代わりに使用され得ることが理解される。また、保護基により初めに保護される窒素部分の脱保護は、ＨＢｒでの処理以外の方法（例えば、他のプロトン性酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４）での処理；ルイス酸（例えば、ＡｌＸ３およびＢＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである））での処理）を用いて実行され得ること；ならびに、水素化（例えば、水素化触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下、Ｈ２を用いて化合物を処理）によって、実行され得ることが理解される。
本発明の１つの実施形態において、式Ａ３の化合物は、スキーム１ｂ２に従って、式Ａ１化合物からアルデヒド中間体（Ａ２ｂ）を調製することにより提供される。式Ａ１の化合物は、存在する「Ａ」置換基に応じて、酸化または還元のいずれかをされ、中間体アルデヒド（化合物Ａ２ｂ）を提供する。この中間体アルデヒドは、今度はベンゾトリアゾールと反応し、中間体Ａ３を提供する。このように、Ａ３はスキーム１ｂ２にしたがって調製される。
Figure 2010513521
 ここで、置換基「Ａ」は、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで「Ｘ」はハロゲン；トリアルキルシラン；ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって１つの環を形成する）；ならびに、−Ｓ−Ｒ１および−Ｏ−Ｒ１（ここでＲ１は、水素、脂肪族部分（アルキル、アルキルアリールを含む）、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−ＣＨＣ（Ｒ２０）２のアルキル−アルケニル−置換基（ここで、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、およびアリールから独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨ、から選択される。好ましくは、「Ａ」置換基は、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで、「Ｘ」はハロゲン；トリアルキルシラン；および、−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素、および、脂肪族部分、芳香族部分、またはヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３の置換基（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨから選択される。
式Ａ２ｂの中間体アルデヒドの調製のために、還元条件は、「Ａ」置換基が−ＣＮであるか、ピペラジン環に結合するカルボニル基を含む（例えば、「Ａ」がＣ（Ｏ）−Ｘである）とき選択される。好ましくは、還元試薬は、ヒドリド還元試薬（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（ＲＥＤ−Ａｌ（登録商標））、およびリチウムアルミニウムヒドリド）から選択される。「Ａ」が酸ハロゲン化物であるとき、還元は、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下、水素を用いて実行され得る。「Ａ」が、例えば、アルコール（例えば、ＣＨ２ＯＨ）であるとき、いくつかの実施形態において、例えば、式Ａ１の化合物中の「Ａ」がアルコール（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）であるとき、酸化条件を使用し、アルデヒド中間体を調製することが好ましい。酸化条件の例としては、酵素的アルコールデヒドロゲナーゼ、デス−マーチンペルヨーデート、Ｓｗｅｒｎ酸化、モファット酸化、無機触媒が媒介する酸化（例えば、ＲｕＣｌ３により媒介されるＮ−メチルモルホリンオキシドを用いる酸化）、および、有機触媒が媒介する酸化（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）により触媒される次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化）による処理が挙げられる。
「Ａ」が−アルケニル部分であることが選択されるいくつかの実施形態において、オゾンでの酸化、続いて適した後処理を実行することが好ましい。適した後処理の例としては、ジメチルスルフィドを用いる還元的後処理、およびジヒドロキシル化に続くジオール開裂が挙げられる。
化合物Ａ２ａ上に見られる種類の置換基を、アルデヒド官能基へ酸化または還元するための、周知である文献記載の手順は、以下の文献中に見出される： 酸からアルデヒドへ：”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，（１９９１），Ｖｏｌ ８，ｐａｒｔｓ １．１１および１．１２，ｐｐ２５９−３０６； エステルからアルデヒドへ：Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｋ．Ｓ．ら Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４ １１６，９０１９−９０２６； チオエステルからアルデヒドへ：Ｈｏ，Ｐ．Ｔ．；Ｎｇｙ，Ｋ−ｙ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３；５８，２３１３−２３１６； アミドからアルデヒドへ：Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｍ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９２，１１４，６５７０−６５７１； ニトリルからアルデヒドへ：Ｇｕｉｌａｒｄ，Ｇ．ら Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９９２，１１４，９８７７−９８８９；アシルシランからアルデヒドへ：Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，４５７−４６０； 酸ハロゲン化物からアルデヒドへ：Ｃｈｅｎ，Ｃ−ｙ．ら Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３７３８−３７４１； アルコールからアルデヒドへ：酵素：Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｙ．；Ｈｏｓｏｎｏ，Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８８，２９，５７６９−５７７０； アルコールからアルデヒドへ：化学的：Ｌｅａｎｎａ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｏｗｉｎ，Ｔ．Ｊ．．；Ｍｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｅ． Ｔｅｔｒａｈｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９２，３３，５０２９−５０３２； アルケンからアルデヒドへ：オゾン：Ｍａｒｃｈ Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐｐ１１７７から； ジヒドロキシル化およびジオール開裂：同書、ｐ８２２から，ｐ１１７４から（上記これらすべての文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される）。
本発明の１つの実施形態において、Ａ１の構造の化合物がスルホンアミドアミド化合物Ａ１ａ（ピペリジン環の４位炭素上に１級アミド置換基を有するスルホンアミド）であることが好ましい。スキーム１ｂ１に従って、
Figure 2010513521
 中間体化合物Ａ３を提供することが好ましい。
ここで、Ａ１ａの１級アミド置換基は、ＰＯＣｌ３での処理により、対応するニトリル化合物（Ａ２ａ）へと脱水される。好ましくは、脱水はアセトニトリル溶媒中で実行される。この実施形態において、好ましくは、ニトリル化合物Ａ２ａは、続いて、トルエン中でジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いた後、水性クエン酸による後処理をし、対応するアルデヒドへ還元される。このアルデヒド中間体は、続いて、上記の通りベンゾトリアゾールと反応し、中間体化合物Ａ３を与える。式Ａ１ａの化合物のアミド基の、ニトリル基への変換はまた、他の脱水剤（例えば、塩化チオニル、ホスゲン、五酸化リン、および塩化オキサリル）を用いて実行され得ると理解される。代替の脱水剤を用いてこの変換を実行するいくつかの実施形態において、公知の条件、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＮＹ １９９９，１９８３〜１９８５頁に記載される条件が使用される（この文献は、本明細書中で参考として援用される）。
スキーム１ｂ１の１つの実施形態において、反応は、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液をＡ１ａのテトラヒドロフラン溶液へ、−１５℃と０℃の間の温度で加えることにより実行される。ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加に続き、反応混合物は、約２０℃に反応混合物の温度を維持したまま、約２時間撹拌される。反応混合物はクエン酸水溶液を用いて、一般的には、反応混合物をクエン酸溶液と（例えば、１時間）攪拌することにより、クエンチされる。次いで、混合物の有機層（トルエン／ＴＨＦ）および水層は分離され、化合物のＡ２ａのトルエン／ＴＨＦ溶液は後のベンゾトリアゾールでの処理のために保持される。第３工程は、ベンゾトリアゾールのＴＨＦ溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元により提供されるアルデヒド化合物Ａ２ａの溶液へ加えることにより実行される。ＴＨＦは留去され、反応混合物は、還流される（還流温度は約１１０℃）。反応が完結した後、反応混合物は約２０℃〜約３０℃の温度に冷却され、その冷却の間にベンゾトリアゾール付加物Ａ３は溶液から沈殿する。次いで、付加物Ａ３はろ過され、トルエンで洗われ、乾燥される。
必要に応じて、中間体アルデヒド化合物Ａ２ａは、溶媒の除去により単離され得、その後、ベンゾトリアゾール付加物Ａ３を形成し得、光沢のある低融点固体を与え得る。次いで、Ａ２ａ化合物は、ベンゾトリアゾール付加物を調製するために使用されるまで、酸化を防ぐために不活性雰囲気下で保存され、取り扱われる。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ａ３の中間体化合物は、式Ａ３’の化合物であり、スキームＩＩＢに従って、式Ａ３’の中間体化合物を調製することが好ましい。
Figure 2010513521
Figure 2010513521
 従って、合成スキームＩＩＢは以下の工程を包含する：
（ｉ）イソニペコタミド（化合物２Ｂａ）を３−クロロプロパン−スルホニルクロリドを反応させ、付加化合物２Ｂｂを形成する工程；
（ｉｉ）化合物２Ｂｂのアミド置換基をニトリル置換基へ変換し、それにより化合物２Ｂｃを形成する工程；
（ｉｉｉ）化合物２Ｂｃのスルホンアミド置換基上の３−クロロプロピル置換基を環化させ、化合物Ａ２ａを形成する工程；そして
（ｉｖ）化合物Ａ２ａをベンゾトリアゾールと反応させ、ベンゾトリアゾール付加化合物Ａ３’を形成する工程。
あるいは、化合物２Ｂｂで始める場合、工程２および工程３は逆になり得、式２Ｂｂの化合物を金属アルコキシドで処理することにより、スルホンアミド部分上のクロロプロピル置換基を環化させ、式２Ｂｄのシクロプロピルスルホンアミドアミド化合物：
Figure 2010513521
 が与えられる。次いで、式２Ｂｄの化合物を三塩化リンで処理し、アミド官能基をニトリルへ変換し、式Ａ２ａの化合物が提供される。その代わりに、式２Ｂｄの化合物中のアミド基の変換は、他の脱水剤（例えば、限定されないが、塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン、および塩化オキサリル）を用いて達成され得る。代替の脱水剤を用いてこの変換を実行するいくつかの実施形態において、公知の条件、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＮＹ １９９９，１９８３〜１９８５頁に記載される条件が使用される（この文献は、本明細書中で参考として援用される）。
また、スキームＩＩＢ上の変化としては、スキームＩＩＢの代替プロセスか、代替でないプロセスのいずれかに使用するために、２Ｂａの代わりに、異なる官能性のピペリジン化合物を利用することが挙げられる。したがって、例えば、化合物２Ｂａ−１は、スキームＩＩＢ−１：
Figure 2010513521
 に従って、上記のプロセス、または、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＮＹ １９９９，ｐｐ１９８３〜１９８５（この文献は、本明細書中で参考として援用される）に記載のプロセスに従って、一級アミド官能基をニトリルへ変換することにより、調製され得る。２Ｂａの代わりに２Ｂａ−１がスキームＩＩＢの工程１において使用されるとき、式２Ｂｃの化合物を直接提供する。スキームＩＩＢの代替の実施形態において、それが使用されるとき、工程１において式Ａ２ａの化合物を直接提供する。式ＩＩＡのスキーム（以下に記載）において、それが化合物Ａ１ｃとして使用されるとき、式Ａ２ａのシクロプロピルスルホンアミドニトリル化合物もまた直接提供する。
（スキームＩＩＢに示されるような）式２Ｂｂのスルホンアミド化合物を形成後にシクロプロピル環を環化する方法を提供することにより、シクロプロピルスルホニルクロリドを調製する必要性が除去される。スキームＩＩＢを実行するとき、溶媒としてアセトニトリル、および、塩基として、工程（ｉ）においてスルホンアミド形成を触媒するトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用することが好ましい。スキームＩＩＢを利用するいくつかの実施形態において、アセトニトリル中、化合物２Ｂｂをオキシ塩化で処理することによりアミド置換基をニトリル置換基へ変換する工程（ｉｉ）を実行することが好ましい。スキームＩＩｂを利用するいくつかの実施形態において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中、化合物２Ｂｃをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することにより、シクロプロパン化工程（ｉｉｉ）を実行することが好ましい。同様またはより大きいプロトン親和性を有する他の公知の塩基性化合物が使用され、式２Ｂｂの化合物中か、または、式２Ｂｃの化合物中のいずれかに存在するクロロプロピル部分を環化させるために使用され得ることが理解される。
上で考察されたように、本発明のいくつかの実施形態において、式Ａ３の中間体化合物はまた、式Ａ１のスルホンアミド化合物から調製される。ここで、置換基「Ａ」は（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで「Ｘ」はハロゲン；トリアルキルシラン；ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって１つの環を形成する）；ならびに、−Ｓ−Ｒ１および−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素、脂肪族部分（アルキル、アルキルアリールを含む）、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−ＣＨＣ（Ｒ２０）２のアルキル−アルケニル−置換基（ここで、Ｒ２０はＨ、アルキル、およびアリールから独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨ（ここで、式Ａ１の化合物は、合成スキームＩＩＡ：
Figure 2010513521
 に従って調製される）から選択される。
置換基「Ａ」が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、化合物Ａ１ｃは市販の物質である。上に列挙された置換基以外の残りの置換基は、１つ以上のこれらの市販の物質から調製され得ることが理解される。シクロプロパンスルホニルクロリドの調製は公知である。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｕｌｆｕｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．３６．Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ： ｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｍｅｄｉａ，Ｋｉｎｇ，Ｊａｍｅｓ Ｆ．；Ｌａｍ，Ｊｏｅ Ｙ．Ｌ；Ｆｅｒｒａｚｚｉ，Ｇａｂｒｉｅｌｅ． Ｄｅｐ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｎｉｖ．Ｗｅｓｔ．Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＯＮ，Ｃａｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３）５８（５），１１２８−３５中に記載される手順である。
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語により参照され得る：
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＮａＨＭＤＳ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第三級ブトキシカルボニル：ｔ−ＢＯＣ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
メチルｔ−ブチルエーテル：ＭＴＢＥ
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ジメチルスルホキシドｄ６：ＤＭＳＯ
重水素化クロロホルム：ＣＤＣｌ３
酸化重水素：Ｄ２Ｏ
モル：ｍｏｌ．
ミリモル：ｍｍｏｌ
ヘルツ：Ｈｚ
化学シフト（ＮＭＲ）：δ
シングレット＝ｓ
ダブレット＝ｄ
トリプレット＝ｔ
ブロード＝ｂ
融点＝ＭＰ。
（実施例１：スルホンアミド−アミドＡ１ａの調製）
Figure 2010513521
 上記スキームＩＩＢ（ここで、工程２において経路Ｂを経る）を参照しながら、化合物２Ｂａ（イソニペコタアミド（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）、市販品であり、受け取り時のまま使用される）（３６．５ｇ，２８５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、および、飽和炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）を、１リットル被覆容器（ｊａｃｋｅｔｅｄ ｖｅｓｓｅｌ）へ加えた。この混合物へ３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４０．０ｇ，２８５ｍｍｏｌ）を加え、温度を１５℃と２５℃の間に保った。次いで、反応混合物を約１５分間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、生じた沈殿生成物Ａ１ａをろ別し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を２０℃〜３０℃で減圧オーブンにて乾燥し、５１．２ｇ（７７．３％）の生成物Ａ１を白色固体として得た。
Figure 2010513521
 （実施例２：Ａ１ａからスルホンアミド−ニトリルＡ２ａの調製）
Figure 2010513521
 化合物Ａ１ａ（５０．０ｇ，２１５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を１リットル被覆容器へ入れ、５５℃〜６０℃に加熱した。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３，５０．１ｇ，３２３ｍｍｏｌ）を加え、温度を約６０℃に保った。反応混合物を６０℃に約６時間保った後、トルエン（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃に冷却し、水性飽和炭酸水素カリウム（３５０ｍＬ）を用いてゆっくりとクエンチし、３０℃未満に温度を保った。層を分離させ、水層をトルエン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、有機層をろ過し、溶媒を減圧下除去し、４２．１ｇ（９１．３％）の化合物Ａ２ａをオフホワイトの固体として得た。
Figure 2010513521
 （実施例３：開鎖状スルホンアミド−アミド２Ｂｂの調製）
Figure 2010513521
 スキームＩＩＢ（最初のスキーム）の工程１を参照しながら、化合物２Ｂａ（イソニペコタミド）（５４．７ｇ，４２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（４７．２ｇ，４６６ｍｍｏｌ）を２リットル被覆フラスコ（ｊａｃｋｅｔｅｄ ｆｌａｓｋ）へ入れ、約２０℃で撹拌した。フラスコに、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中に溶かした３−クロロプロパンスルホニルクロリド（７５．０ｇ，４２４ｍｍｏｌ）を、約２０℃に反応混合物の温度を保ちながら追加用ロートを通して１時間掛けて加え、添加後、４〜５時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら、そこへ１０％水性クエン酸（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、下側の水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水性クエン酸（４００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。バッチを減圧下濃縮し、生じた固体をＭＴＢＥで洗浄し、５３．０ｇ（４６．５％）の化合物２Ｂｂをオフホワイトの固体として得た。
Figure 2010513521
 （実施例４：開鎖状スルホンアミド−ニトリル２Ｂｃの調製）
Figure 2010513521
 スキームＩＩＢ（代替でない方法）を参考にしながら、実施例３で調製された化合物２Ｂｂ（５．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、およびオキシ塩化リン（４．２８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに入れ、６０℃に加熱した。反応混合物を約４時間６０℃に保ち、次いで、２０℃〜２５℃に冷却した。反応を、１０％水性クエン酸ナトリウムをゆっくりと加えることによりクエンチした。クエンチ後、反応混合物のｐＨを、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより４〜５に調節し、生じた混合物を、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶媒を減圧下除去し、４．０９ｇ（８７．７％）の化合物２Ｂｂをオフホワイトの固体として得た。
Figure 2010513521
 （実施例５：２Ｂｃからスルホンアミド−ニトリルＡ２ａの調製）
Figure 2010513521
 スキームＩＩＢ（上記）の工程３を参考にしながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、−１５℃に冷却した。化合物２Ｂｃをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に別個に溶かし、追加用ロートに充填した。次いで、テトラヒドロフラン中の化合物２Ｂｃを、温度を０℃未満に保ちながら、約１０分をかけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液へ加えた。反応混合物を−１５℃で約１〜２時間撹拌し、１０％水性クエン酸（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、粗製化合物Ａ２ａを得た。次いで、この粗製化合物をＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、２．０１ｇ（７８．２％）の化合物Ａ２ａを得た。１Ｈスペクトルは、実施例２で形成された化合物Ａ２ａのスペクトルと一致した。
（実施例６：Ａ２ａから化合物Ａ３の調製）
Figure 2010513521
 上記スキーム１Ｂ１を参照しながら、化合物Ａ２ａ（１０７ｇ，５００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６４０ｍＬ）を、３リットル被覆フラスコへ充填し、固体が全て溶解するまで２０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を約−１０℃に冷却した。次いで、反応混合物を−１５℃と０℃の間に保ちながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉＢＡＬ−Ｈ、４００ｍＬの１．５Ｍトルエン溶液、６００ｍｍｏｌ）を加えた。ＤｉＢＡＬ−Ｈの添加後、反応混合物をこの温度範囲で２時間撹拌し、次いで、４０℃未満にクエンチ温度を保ちながら、２５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）中でクエンチした。クエンチしたバッチを、２０℃で１時間撹拌し、次いで、静置し、分離した。下側の水層をトルエン（６００ｍＬ）で抽出し、有機層を貯め、水（２００ｍＬ）で洗浄した。
別の容器中に、ベンゾトリアゾール（５９．６ｇ，５００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ベンゾトリアゾール溶液をバッチへ加え、バッチを加熱し還流させた。次いで、バッチを大気圧下で蒸留して約１．１Ｌ（Ａ２ａと比較して１０倍の体積）を得、約６０℃に冷却した。次いで、トルエン（５００ｍＬ）を加え、バッチを大気圧下再蒸留し１．１Ｌを得た。次いで、バッチを２０℃〜３０℃に冷却し、その後、固体Ａ３を結晶化させた。次いで、トルエン（５００ｍＬ）を加え、バッチをろ過し、トルエン（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、１４５ｇ（８６．４％）の化合物Ａ３を白色固体として得た。
Figure 2010513521
 （実施例７：Ａ３から化合物Ａ４の調製）
Figure 2010513521
 上記スキーム１ｃを参考にしながら、実施例６で調製された化合物Ａ３（２０．０ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４．６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１２ｇ）、およびトルエン（２４０ｍｌ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップ（ｗａｔｅｒ ｔｒａｐ）、機械的撹拌機、および温度計を備えた１Ｌ３首フラスコ中に入れた。混合物を加熱して１８時間還流させた。次いで、混合物を蒸留し、体積を１０分の１（２００ｍＬ）に減少させた。混合物を０℃〜５℃に冷却し、この混合物へ３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、６４ｍｌ）を加えた。次いで、クエン酸ナトリウム水溶液（１７．６ｇ／８０ｍｌ）を混合物へ加え、２時間撹拌した。反応混合物を静置し、分離し、下側の水層を除去した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を水性ＨＢｒ（水性４８％，６０ｍｌ）で抽出した。ＨＢｒ水溶液を８０℃〜９０℃で４時間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、この混合物へイソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に２時間保持し、次いで、５℃に冷却し、５℃に１８時間保持し、結晶化を終えた。生成物をろ過し、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を５５℃の減圧オーブン中で１８時間乾燥し、２１．２ｇ（７４．８％）の化合物Ａ４を白色固体として得た。
Figure 2010513521
 本発明の上記記載は、例示であって、限定しないことが意図されている。本明細書中に記載される実施形態における様々な変化または改変は、当業者に思い浮かび得る。これらの変化は、本発明の範囲または意図から逸脱すること無しになされ得る。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2010513521
     を作るためのプロセスであって：
    スキーム１ｃに従って、
    Figure 2010513521
     （ａ）化合物Ａ３：
    Figure 2010513521
     を、連続して（ｉ）４Ｎ−ＣＢＺ保護２−メチルピペリジン；（ｉｉ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；そして（ｉｉｉ）ＨＢｒ、と反応させることにより、化合物Ａ４：
    Figure 2010513521
     を合成する、工程；
    （ｂ）該工程「ａ」で形成される中間体化合物Ａ４の遊離塩基形態を、式Ｄ１の化合物：
    Figure 2010513521
     と、形態「Ｅ−Ｇ」を有する反応物の存在下でカップリングさせ、それにより式ＩＸの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程であって、
    ここで、該「Ｅ−Ｇ」試薬については、「Ｇ」は（ｉ）ＣＮ；（ｉｉ）式［−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１］のスルホネートエステル（ここで、Ｒ１は、アルキル基またはアリール基から選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）；および、（ｖ）ベンゾトリアゾリルから選択され、そして、ここで「Ｅ」は、式Ｄ１の化合物のケトンのカルボニル炭素を求核攻撃する際に、対応するカルボニル基の酸素を捕捉可能な求電子剤である、工程；ならびに
    （ｃ）適した溶媒中で式ＩＸの化合物と、Ｒ１０部分（ここで、Ｒ１０は脂肪族部分および芳香族部分から選択される）を供給する有機金属試薬とが反応し、続いて後処理がされ、式Ｉの化合物を与える工程
    を包含する、プロセス。
  2. 前記Ｅ−Ｇ化合物は、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物；酢酸と、ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５から選択される塩と混合されるＨ２ＳＯ４と、ＮａＣＮおよびＫＣＮから選択されるシアニド供給源との混合物；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；ならびに、ジメチルアミノアセトニトリルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記工程「ｃ」における有機金属試薬は、Ｒ１０部分を供給するマグネシウム有機金属試薬、リチウム有機金属試薬、亜鉛有機金属試薬、およびスズ有機金属試薬、有機金属試薬から選択される、請求項１および２のいずれかに記載のプロセス。
  4. 前記Ｒ１０部分は、アルキル（例えば、メチル）、アリール、アルカリール（例えば、ベンジル）、アルケニル（例えば、アリル）、アレニル、およびアルキニル（例えば、プロパルギル）から選択される、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記有機金属試薬はアルキルグリニャールである、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記グリニャール試薬はメチルグリニャールであり、それゆえ、前記Ｒ１０部分が−メチルである、請求項５に記載のプロセス。
  7. 前記Ｅ−Ｇ化合物がアセトンシアノヒドリンである、請求項３〜６のいずれかに記載のプロセス。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載のプロセスであって、合成工程である前記工程「ａ」のスキーム１ｃの反応において：前記工程１は、ｐ−トルエンスルホン酸によって触媒され、還流するトルエン中で実行され；前記工程２は、約０℃〜約５℃の温度で実行され；そして、前記工程３は、該反応混合物への水性ＨＢｒの添加により実行される、プロセス。
  9. 式Ａ３の化合物：
    Figure 2010513521
     を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）式Ａ１のスルホンアミド：
    Figure 2010513521
     ［ここで、置換基「Ａ」は：（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｘの置換基であって、ここで、「Ｘ」は、ハロゲン；トリアルキルシラン；ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２は水素、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、Ｒ３は、水素、Ｏ−Ｒ２、ＮＲ２ ２、脂肪族部分、芳香族部分、およびヘテロ環部分から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって１つの環を形成する）；ならびに、−Ｓ−Ｒ１および−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族部分（アルキル、アルキルアリールを含む）、芳香族部分、およびヘテロ環部分から選択される）から選択される、置換基；（ｉｉ）式−ＣＨＣ（Ｒ２０）２のアルキル−アルケニル−置換基（ここで、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、およびアリールから独立して選択される）；（ｉｉｉ）−ＣＮ；ならびに（ｉｖ）−ＣＨ２ＯＨ、から選択される］
    を、式Ａ２ｂのアルデヒド化合物：
    Figure 2010513521
     へ変換する工程、そして；
    （ｂ）式Ａ２ｂの該アルデヒドをベンゾトリアゾールと反応させ、式Ａ３のベンゾトリアゾール付加物を形成する工程
    を包含する、プロセス。
  10. 前記式Ａ１のスルホンアミド化合物上の「Ａ」置換基がＣＮであり、したがって、式Ａ２ａの化合物であり、前記変換工程（ａ）が、式Ａ１の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉｂＡｌＨ）を用いて還元し、続いて酸性の後処理をすることにより実行される、請求項９に記載のプロセス。
  11. 請求項１０に記載のプロセスであって、前記式Ａ１の化合物が式Ａ２ａのシアニド化合物：
    Figure 2010513521
     であり、該シアニド化合物は、式Ａ１ａの化合物：
    Figure 2010513521
     を、塩化チオニル、ホスゲン、五酸化リン、および塩化オキサリルから選択される脱水剤で処理することにより提供される、プロセス。
  12. 請求項１０に記載のプロセスであって、前記式Ａ１の化合物が式Ａ２ａのシアニド化合物：
    Figure 2010513521
     であり、該シアニド化合物は、式Ａ１ａの化合物：
    Figure 2010513521
     を、オキシ塩化リンで処理することにより提供される、プロセス。
  13. 式Ａ１の化合物：
    Figure 2010513521
     （ここで、置換基「Ａ」はＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびその誘導体から選択される）
    を調製するためのプロセスであって、式Ａ１ｃの化合物：
    Figure 2010513521
     を、シクロプロピルスルホニルクロリドと反応させ、式Ａ１の化合物（ここで、「Ａ」は上に定義される通りである）を形成する、プロセス。
  14. 式Ａ１の化合物：
    Figure 2010513521
     を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）工程１に従って、イソニペコタミド（化合物２Ｂａ）を３−クロロプロパン−スルホニルクロリドと反応させ、付加化合物２Ｂｂを形成する工程；
    Figure 2010513521
     （ｂ）三塩化リンと処理し、対応する式２Ｂｃのニトリル化合物を提供する経路Ａ、および、カリウムｔ−ブトキシドと処理し、クロロプロピル部分を環化させ、対応するクロロプロピルスルホンアミド化合物２Ｂｄを提供する経路Ｂから選択される工程２のスキームに従って、式２Ｂｂの化合物を反応させる工程；
    Figure 2010513521
     （ｃ）（ｉ）工程２において経路Ａを経るとき、化合物２Ｂｃのスルホンアミド置換基上の３−クロロプロピル置換基を環化させ、化合物Ａ２ａを形成する工程；および、（ｉｉ）工程２において経路Ｂを経るとき、化合物２Ｂｄのアミド置換基をニトリル置換基へ変換し、Ａ２ａの化合物を提供する工程から、工程３に従って、反応を選択する工程
    Figure 2010513521
     ；そして
    （ｄ）工程４に従って、化合物Ａ２ａをベンゾトリアゾールと反応させ、ベンゾトリアゾール付加化合物Ａ３を形成する工程、
    Figure 2010513521
     を包含する、プロセス。
  15. 式Ａ３の化合物：
    Figure 2010513521
     を提供するためのプロセスであって、
    （ａ）式２Ｂａのイソニペコタミド：
    Figure 2010513521
     を、３−クロロ−ｎ−プロパン−スルホニルクロリドと反応させ、式２Ｂｂの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｂ）該工程（ａ）において形成された式２Ｂｂの化合物を、オキシ塩化リンと反応させ、式２Ｂｃの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｃ）該工程（ｂ）において形成された式２Ｂｃの化合物上の３−クロロ−プロパン置換基を、金属アルコキシド塩基で処理することにより環化させ、式Ａ２ａの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｄ）式Ａ２ｂのアルデヒド：
    Figure 2010513521
     を提供するために、該工程（ｃ）において調製された式Ａ２ａの化合物を還元し、続いて、酸性の後処理をすることにより式Ａ２ｂのアルデヒドを形成する工程；そして、
    （ｅ）該工程（ｄ）で形成された式Ａ２ｂの化合物を、ベンゾトリアゾールと反応させ、式Ａ３の化合物を形成する工程
    を包含する、プロセス。
  16. 前記スルホンアミドを形成する工程（ａ）は、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒中で実行され、塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在により触媒される、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記ニトリル形成する工程（ｂ）はアセトニトリル溶媒中で実行される、請求項１５および１６のいずれかに記載のプロセス。
  18. 前記シクロプロパン化工程（ｃ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中で化合物２Ｂｃをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することにより実行される、請求項１５〜１７のいずれかに記載のプロセス。
  19. 式Ｉｄの化合物：
    Figure 2010513521
     を調製するためのプロセスであって、
    （ｉ）イソニペコタミドを３−クロロプロパン−スルホニルクロリドと反応させ、付加化合物２Ｂｂ：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    ａ．該化合物２Ｂｂのアミド置換基を、ニトリル置換基へ変換し、それにより化合物２Ｂｃ：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    ｂ．該化合物２Ｂｃの該スルホンアミド置換基上の３−クロロプロピル置換基を環化させ、化合物Ａ２ａ：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｉｉｉ）シアノ置換基を、ＤｉｂＡｌＨを用いて還元し、続いて酸性の後処理をすることにより、化合物Ａ２ａを対応するアルデヒドへ変換し、その後、該アルデヒドをインサイチュでベンゾトリアゾールと反応させ、式Ａ３のベンゾトリアゾール付加化合物
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｉｖ）該工程（ｉｉｉ）において形成された式Ａ３の化合物を、連続して（ａ）４Ｎ−ＣＢＺ保護２−メチルピペリジン；（ｂ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；そして（ｃ）ＨＢｒと反応させることにより、式Ａ４の化合物：
    Figure 2010513521
     を合成する工程；
    （ｖ）該工程「ｉｖ」において調製された該臭化水素酸塩から、化合物Ａ４の遊離塩基を遊離させる工程；
    （ｖｉ）該工程「ｖ」において遊離させた遊離塩基を、式Ｄ１の化合物：
    Figure 2010513521
     と、式「Ｅ−Ｇ」の部分
    ［ここで、「Ｅ」は、式Ｄ１の化合物のケトンのカルボニル基のカルボニル炭素を攻撃する際に、対応するカルボニル基の酸素を捕捉可能な求電子剤であり、「Ｇ」はＣＮ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−Ｒ１（ここで、Ｒ１はアルキル基またはアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＸ３（ここで「Ｘ」はハロゲンである）、およびベンゾトリアゾリルからなる群から選択される脱離基である］
    の存在下反応させ、式ＩＸの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程であって、ここで、「Ｇ」は、ＣＮ、Ｚ、スルホネートエステル［Ｒ１Ｓ（Ｏ）３］（ここで、Ｒ１は、アルキル基またはアリール基、ハロゲン、および−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）から選択される）から選択される、工程；ならびに
    （ｖｉｉ）該工程（ｖｉ）において形成された式ＩＸの化合物を、適した溶媒中でメチルグリニャール試薬と反応させ、続いて後処理をし、式Ｉｄの化合物が与えられる工程
    を包含する、プロセス。
  20. 式Ａ３の化合物：
    Figure 2010513521
     を提供するためのプロセスであって、
    （ａ）式２Ｂａのイソニペコタミド：
    Figure 2010513521
     を、３−クロロ−ｎ−プロパン−スルホニルクロリドと反応させ、式２Ｂｂの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｂ）該工程（ａ）において形成された式２Ｂｂの化合物を、塩化チオニル、ホスゲン、五酸化リン、および塩化オキサリルから選択される脱水剤と反応させ、式２Ｂｃの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｃ）該工程（ｂ）において形成された式２Ｂｃの化合物上の３−クロロ−プロパン置換基を、塩基で処理することにより、式Ａ２ａの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；
    （ｄ）式Ａ２ｂのアルデヒド化合物：
    Figure 2010513521
     を提供するために、該工程（ｃ）において調製された式Ａ２ａの化合物を還元し、続いて、酸性の後処理をすることにより、式Ａ２ｂのアルデヒドを形成する工程；ならびに
    （ｅ）該工程（ｄ）において形成された式Ａ２ｂの化合物を、ベンゾトリアゾールと反応させ、式Ａ３の化合物を形成する工程
    を包含する、プロセス。
  21. 式Ｉの化合物：
    Figure 2010513521
     を作るためのプロセスであって、
    （ａ）スキーム１ｃ：
    Figure 2010513521
     に従って、化合物Ａ３：
    Figure 2010513521
     を、連続して（ｉ）４Ｎ−保護２−メチルピペリジン；（ｉｉ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；そして（ｉｉｉ）ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｌＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）、ＢＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）から選択される酸を用いる処理によって、または、水素化触媒の存在下、水素ガスを用いる水素化によって、保護基「ＰＧ」（ここで、「ＰＧ」は、酸に不安定な窒素保護基、または、水素還元により除去可能な窒素保護基である）を該４−Ｎ部分から除去するものと反応させることにより、化合物Ａ４：
    Figure 2010513521
     を合成する工程；
    （ｂ）該工程「ａ」において形成された中間体化合物Ａ４の遊離塩基形態と、式Ｄ１の化合物：
    Figure 2010513521
     とを、「Ｅ−Ｇ」形態を有する反応物
    ［ここで、該「Ｅ−Ｇ」試薬については、「Ｇ」は、（ｉ）ＣＮ；（ｉｉ）式［−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１］のスルホネートエステル（ここで、Ｒ１は、アルキル基またはアリール基から選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）；および（ｖ）ベンゾトリアゾリルから選択され、ここで、「Ｅ」は、式Ｄ１の化合物のケトンのカルボニル基のカルボニル炭素を求核攻撃する際に、対応するカルボニル基の酸素を捕捉可能な求電子剤である］
    の存在下、カップリングさせ、それにより式ＩＸの化合物：
    Figure 2010513521
     を形成する工程；ならびに
    （ｃ）式ＩＸの化合物を、適した溶媒中で、Ｒ１０部分（ここで、Ｒ１０は脂肪族部分および芳香族部分から選択される）を提供する有機金属試薬と反応させ、続いて後処理をし、式Ｉの化合物が与えられる工程
    を包含する、プロセス。
  22. 以下の化合物：
    Figure 2010513521
     であって、ここで、「Ａ」は上で定義される通りであり、Ｔは（ｉ）ＣＮ；（ｉｉ）式［−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１１］のスルホネートエステル（ここで、Ｒ１１はアルキル基またはアリール基から選択される）；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＸ３（ここで、「Ｘ」はハロゲンである）；（ｖ）トリアゾール；および、（ｖｉ）ベンゾトリアゾールから選択され、Ｒｚはハロゲンおよび、またはＯ−Ｒ１３（ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４はＨ、脂肪族部分、および芳香族部分である）から選択される、化合物。
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